专利名称：吲哚并喹唑啉酮的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的吲哚并喹唑啉酮，它们的制备，它们作为药物和的用途以及包含它们的药物组合物。
更具体地，本发明提供游离碱或酸加成盐形式的式I的化合物 其中R为-(CH2)n-X，其中n为1、2或3，X为(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C2-7)链烯基、(C2-7)炔基、羧基、(C1-4)烷氧基羰基、氰基、四唑基、(C3-7)环烷基氨基或咪唑基(C1-4)烷基氨基，或者R为-CH2CON(R1)R2，其中R1和R2独立地为氢、羟基、(C1-4)烷基、苄基、二(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷基、(C2-7)链烯基、(C2-7)炔基、羟基(C1-4)烷基、二羟基(C1-4)烷基、氰基烷基、氨基甲酰基烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基(C1-4)烷基、2-氧代-3-四氢呋喃基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基羰基(C3-7)环烷基、萘基氨基(C1-4)烷基、咪唑基氨基(C1-4)烷基、吗啉基(C1-4)烷基、吡咯烷基(C1-4)烷基、哌啶基(C1-4)烷基或(C3-7)环烷基氨基(C1-4)烷基，或者R1和R2与它们连接的氮原子一起形成吗啉基、(C1-4)烷基-哌嗪基、羟基(C1-4)烷基-哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或对氯苯基(C1-4)烷基-哌嗪基。
另一方面，本发明提供一种制备式I化合物和及其盐的方法，所述方法包括以下步骤使其中的R如以上定义的式II化合物与甲醇钠反应， 并回收所得的游离碱或酸加成盐形式的化合物。
可以根据已知方法，例如在实施例1中所述的方法进行该反应。
可以使用常规方法，如实施例19(将酯水解成酸)、实施例22(由腈形成四唑)、实施例25-60(由酸形成酰胺)、实施例61(将酯还原成醇)、实施例64和65(将腈还原成伯胺)、实施例66(醇的甲磺酰化和仲胺的形成)或实施例69(叔胺的形成)所述的方法，将根据上述方法得到的式I化合物转化为另一种式I的化合物。
可以根据已知方法进行反应混合物的处理和如此得到的化合物的纯化。
酸加成盐可以已知的方式由游离碱生产，反之亦然。例如，根据本发明所用的适宜的酸加成盐包括盐酸盐。
可以通过以下方法生产式II的原料化合物使10-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f]吖庚因-5-甲腈与叔丁基钾反应，并使如此得到的11-氧代-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]吖庚因-10-甲腈与式III的化合物反应R-Hal III其中R如以上所述，Hal为卤素，优选碘或溴。
如此得到的式II化合物优选现场反应得到式I的化合物，如在实施例1中所述。
原料10-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f]吖庚因-5-甲腈和式III的化合物是已知的或可以类似于常规方法的方式生产。
式I的化合物和它们的药学上可接受的酸加成盐(下文称为本发明试剂)当进行体外和动物试验时表现出有价值的药理学性能并因而用作药物。
具体地，如在体外试验测得本发明试剂抑制核酸酶聚(腺苷5’-二磷酸-核糖)聚合酶[“聚(ADP-核糖)聚合酶”或PARP][例如参见I.U.Schraufstatter等人，J.Clin.Invest.77，1312-1320(1986)]，其中它们在浓度为大约1nM至大约1μM时表现出抑制作用。
因此，本发明试剂用作PARP抑制剂，用于预防和/或治疗由细胞损害导致的组织损害或由坏死或凋亡导致的死亡；由局部缺血和再灌注损害导致的神经组织损伤；神经病和神经变性疾病如帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、多发性硬化、细菌或病毒性脑膜炎、亨廷顿氏舞蹈病或肌萎缩性侧索硬化；用于预防或治疗血管性中风；用于治疗或预防心血管疾病如心肌梗塞、不稳定心绞痛、心肺分流术期间的心搏停止或其它相关类型的心肌局部缺血性再灌注损害；用于治疗或预防其它器官如骨胳肌、肾等的局部缺血性再灌注损害；用于治疗其它病症和/或疾病如与年龄相关的黄斑变性、AIDS和其它免疫衰老病、关节炎、动脉粥样硬化、恶病质、癌、涉及复制性衰老的骨骼肌变性疾病、炎性肠病(如结肠炎和克罗恩氏病)、肌营养不良、骨关节炎、骨质疏松症、慢性和急性疼痛(如神经病性疼痛)、肾衰、视网膜局部缺血、脓毒性休克(如内毒素性休克)和皮肤老化；用于延长细胞的寿命和增殖能力；用于改变衰老细胞的基因表达；或者用于辐射敏化缺氧肿瘤细胞。
在体内，如在戊巴比妥麻醉的兔心肌梗塞模型中证明了本发明试剂的心保护活性，其中在大约1至大约100μmol/kg给药时梗塞尺寸减小[关于模型，参见Ytrehus K.等人，Am.J.Physiol 267(Heart Circ.Physiol.36)H2383-H2390，1994和Haessler R.等人，Cardiov.Res.281574-1580，1994；关于PARP抑制剂的心保护作用，在此模型中证明，例如参见Thiemermann C.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94679-683，1997]。
对于上述适应症，适宜的剂量当然依赖于例如所用的化合物、宿主、给药模式和所治疗的病症的性质和严重程度而变。但是一般表明大约0.1至大约500、优选大约0.5至大约100mg/kg动物体重的日剂量在动物身上获得满意的结果。在更大的哺乳动物例如人类中，指示的日剂量范围为大约1至大约500，优选大约1至大约300mg的本发明试剂，例如以至多一日四次的单独剂量或以缓释的方式方便地给药。
本发明试剂可以通过任何常规途径给药，特别是肠内给药，优选口服，例如作为片剂或胶囊的形式，或者肠胃外给药，例如作为注射溶液或悬浮液的形式。
根据上述，本发明还提供一种本发明试剂用作药物，如用于治疗上述的疾病。
本发明还提供包含本发明试剂和至少一种药学载体或稀释剂的药物组合物。这些药物组合物可以常规方式制备。单位剂量形成例如包含大约0.25-150、优选0.25至大约25mg的本发明的化合物。
而且，本发明提供本发明试剂用于制备治疗任何上述病症的药物的用途。
本发明的另一方面提供一种治疗需要这种治疗的患者的上述任何病症的方法，所述方法包括给这种患者施用治疗有效量的本发明试剂。
优选的式I的化合物为7-(1H-四唑-5-基甲基)-6H-吲哚并[1，2-a]喹唑啉-5-酮(实施例22的化合物)。此化合物是一种在体外有效的PARP抑制剂(IC50＝12nM)。在上述戊巴比妥麻醉的兔心肌梗塞模型中，当它以3-70μmol/kgi.v.(对应于0.95-22.1mg/kgi.v.的碱)进行单一注射时，在再灌注开始之前5分钟根据剂量减小梗塞尺寸(在测试的最高剂量减小60％)。
以下实施例例示本发明。
实施例17-乙基-6H-吲哚并[1，2-a]喹唑啉-5-酮室温下在2小时内将固体叔丁基钾(62.3g，544mmole)分四份加到在2.5升1，2-二氯乙烷中的10-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f]吖庚因-5-甲腈(75g，320mmole)中。然后缓慢地加入乙酸(32.2ml)和300ml冰冷的水的混合物。将所得的悬浮液搅拌10分钟，加入环己烷(650ml)并在0℃下持续搅拌1小时。过滤收集沉淀，用水(300ml)和环己烷(300ml)洗涤。如此得到的11-氧代-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]吖庚因-10-甲腈(浅黄色结晶)在浓缩至1.2升时用2.5升煮沸的EtOH重结晶并缓慢冷却。m.p.195-197℃；ES-MS(+)235(M+1)；1H-NMR(CDCl3，200MHz)4.90(s，1H)；6.81(s br，1H)；6.95-7.18(m，3H)；7.29-7.35(m，2H)；7.49(td，1H)；7.65(dd，1H)；8.01(dd，1H)。
室温下将在4ml DMF中的11-氧代-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]吖庚因-10-甲腈(500mg，2.13mmol)、碳酸钾(359mg，2.6mmole)和碘乙烷(0.202ml，2.5mmole)的混合物搅拌18小时。
除去固体颗粒以后，加入甲醇钠的甲醇溶液(2ml，5.4M)，然后在65℃下加热5小时。将混合物倒入含有1ml AcOH的冰水(40ml)，用二氯甲烷(3×40ml)萃取，用MgSO4干燥有机层，然后蒸发。7-乙基-6H-吲哚并[1，2a]喹唑啉-5-酮(323.3mg，58％)从EtOH中自发地结晶出来，为浅黄色片晶。m.p.245-260℃；ES-MS(+)263(M+1)；1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)1.12(t，3H)；2.81(q，2H)；7.19-7.29(m，3H)；7.39(t，1H)；7.58(d，1H)；7.84(t，1H)；8.19(d，1H)；8.27(d，1H)；8.41(d，1H)；11.55(s br，1H)。
下面式I的化合物类似于实施例1制备
实施例19(5-氧代-5，6-二氢-吲哚并[1，2-a]喹唑啉-7-基)乙酸用1N氢氧化钠水溶液处理在DMSO(50ml)中的(5-氧代-5，6-二氢-吲哚并[1，2a]喹唑啉-7-基)甲基乙酸酯(5.0g，16.32mmole，实施例12)的悬浮液。用水(150ml)稀释混合物并通过加入乙酸(20ml)而使游离酸(黄色结晶)发生沉淀。m.p.dec.＞190℃；ES-MS(+)291(M+1)；1H-NMR(d6-DMSO，200MHz)3.83(s，2H)；7.21-7.30(m，2H)；7.35-7.52(m，2H)；7.85(td，1H)；8.15-8.30(m，2H)；8.42(d，1H)。
下面式I的化合物类似于实施例19制备
实施例227-(1H-四唑-5-基甲基)-6H-吲哚并[1，2-a]喹唑啉-5-酮100℃下将在1-甲基-2-吡咯烷酮(30ml)中的(5-氧代-5，6-二氢-吲哚并[1，2a]喹唑啉-7-基)-乙腈(1.2g，4.39mmole)(实施例15)、叠氮化钠(856.4mg，13.2mmole)和三乙胺盐酸盐(907 mg，6.6mmole)的溶液加热18小时。将混合物倒入冰水(500ml)，用2N盐酸酸化至pH1并搅拌15分钟。用乙酸乙酯萃取产物，用水和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。用己烷从MeOH中沉淀残余固体，得到一种褐色固体。m.p.262-265℃；ES-MS(-)315(M-1)；1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)4.52(s，2H)；7.16-7.30(m，2H)；7.38(t，1H)；7.52-7.58(m，1H)；7.85(t，1H)；8.15-8.30(m，2H)；8.42(d，1H)。
下面式I的化合物类似于实施例22制备
实施例25-60平行合成7-乙酰氨基-6H-吲哚并[1，2-a]喹唑啉5-酮衍生物在0.1mmol规模的平行合成装置中，用在1-甲基-2-吡咯烷酮中的N-(3-二甲基氨基丙基)-N‘-乙基-碳二亚胺-盐酸盐(EDC)和1-羟基-苯并三唑(HOBt)预活化(5-氧代-5，6-二氢-吲哚并[1，2a]喹唑啉-7-基)乙酸(实施例19)，然后将其分成25份并加到伯胺或仲胺中。三乙胺用作附加的碱以从EDC中收集HCl，并在使用胺的盐酸盐的情况下使用。(摩尔比酸0.1mmol；EDC，HOBt2eq.；Et3N4eq.胺1.0eq.)。振荡18小时后，将反应混合物过滤(0.45μ注射过滤器)并直接注射到制备型HPLC(反相C-18)中。收集在254nm处的最大峰，蒸发溶剂并用电喷雾MS法分析产物。在大部分情况下，产物在溶剂蒸发期间直接结晶。在80℃下将固体产物真空干燥18小时。

实施例617-(2-羟基-乙基)-6H-吲哚并[1，2-a]喹唑啉-5-酮室温下将硼氢化锂(0.62g，28.56mmole)的THF(25ml)溶液滴加到在THF(40ml)中的(5-氧代-5，6-二氢-吲哚并[1，2-a]喹唑啉-7-基)甲基乙酸酯(2.5g，8.16mmol)(实施例12)的悬浮液中。在75℃下将反应混合物加热18小时。然后冷却至10℃，随后加入乙醇(100ml)和水(20ml)。15分钟以后，将混合物急冷至0℃并用2N盐酸酸化(pH7)，得到深黄色悬浮液。过滤收集产物(1.6g，71％)，用水和乙醇洗涤并于60℃下真空干燥。m.p.248-252℃.ES-MS(+)279(M+1)；1H-NMR(d6-DMSO，200MHz)1.15(s br，1H)；2.90(t，2H)；3.60(t，2H)；7.15-7.30(m，2H)；7.38(t，1H)；7.53-7.61(m，1H)；7.85(td，1H)；8.13-8.31(m，2H)；8.43(d，1H)。
下面的化合物类似于实施例61制备
实施例647-(2-氨基-乙基)-6H-吲哚并[1，2-a]喹唑啉-5-酮将(5-氧代-5，6-二氢-吲哚并[1，2-a]喹唑啉-7-基)-乙腈(0.5g，1.83mmol)(实施例15)溶于DMF(25ml)和含有10％NH3(25ml)的MeOH中，并在50℃下用在乙醇中的阮内镍(0.2g)催化氢化9小时。过滤除去催化剂。产物自发地从滤液结晶，得到0.23mg(46％)浅绿色结晶。m.p.＞300℃.ES-MS(+)278(M+1)。
实施例657-(2-氨基-丁基)-6H-吲哚并[1，2-a]喹唑啉-5-酮类似于实施例64，使用(5-氧代-5，6-二氢-吲哚并[1，2-a]喹唑啉-7-基)-丁腈(实施例17)作为原料制备此化合物。m.p.165-195℃(dec.).ES-MS(+)306(M+1)。
实施例667-[2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-乙基]-6H-吲哚并[1，2-a]喹唑啉-5-酮二盐酸盐0℃下在加入甲磺酰氯时，由在吡啶中的7-(2-羟基-乙基)-6H-吲哚并[1，2a]喹唑啉-5-酮制备2-(5-氧代-5，6-二氢-吲哚并[1，2-a]喹唑啉-7-基)-乙基甲磺酸酯。室温下向所得的在1-甲基-2-吡咯烷酮(2ml)中的甲磺酸酯(0.2g，0.56mmol)的溶液加入4-(2-氨基乙基)吗啉(0.11ml，0.84mmole)，然后在65℃下加热4小时。冷却后，加入水(15ml)并用二氯甲烷萃取产物。用水和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，并蒸发溶剂。将所得的油溶于甲醇。加入在乙醇中的1N HCl导致二盐酸盐结晶。m.p.196-198℃.ES-MS(+)391(M+1)。
下面的式I化合物类似于实施例66制备
实施例697-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基]-6H-吲哚并[1，2-a]喹唑啉-5-酮0℃下将吡咯烷酮(0.131ml，1.71mmole)滴加到在DMF(1ml)中的氢化钠(0.048g，1.11mmole，55％油状悬浮液)中，然后加入2-(5-氧代-5，6-二氢-吲哚并[1，2-.a.]喹唑啉-7-基)-乙基甲磺酸酯(0.304g，0.85mmole，如实施例67所述制备)并在室温下搅拌过夜。加入冰水(80ml)并用叔丁基甲基醚萃取混合物。用水和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤，蒸发溶剂。用制备型反相(C-18)HPLC纯化残余物。m.p.154-155℃.ES-MS(+)347(M+1)。
权利要求
1.游离碱或酸加成盐形式的式I的化合物 其中R为-(CH2)n-X，其中n为1、2或3，X为(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C2-7)链烯基、(C2-7)炔基、羧基、(C1-4)烷氧基羰基、氰基、四唑基、(C3-7)环烷基氨基或咪唑基(C1-4)烷基氨基，或者R为-CH2CON(R1)R2，其中R1和R2独立地为氢、羟基、(C1-4)烷基、苄基、二(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷基、(C2-7)链烯基、(C2-7)炔基、羟基(C1-4)烷基、二羟基(C1-4)烷基、氰基烷基、氨基甲酰基烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基(C1-4)烷基、2-氧代-3-四氢呋喃基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基羰基(C3-7)环烷基、萘基氨基(C1-4)烷基、咪唑基氨基(C1-4)烷基、吗啉基(C1-4)烷基、吡咯烷基(C1-4)烷基、哌啶基(C1-4)烷基或(C3-7)环烷基氨基(C1-4)烷基，或者R1和R2与它们连接的氮原子一起形成吗啉基、(C1-4)烷基-哌嗪基、羟基(C1-4)烷基-哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或对氯苯基(C1-4)烷基-哌嗪基。
2.游离碱或酸加成盐形式的7-(1 H-四唑-5-基甲基)-6H-吲哚并[1，2-a]喹唑啉-5-酮。
3.制备如权利要求1所定义的式I化合物的方法，所述方法包括以下步骤使其中的R如权利要求1定义的式II化合物与甲醇钠反应， 并回收所得的游离碱或酸加成盐形式的化合物。
4.游离碱或药学上可接受的酸加成盐形式的权利要求1的化合物，所述化合物用作药物。
5.游离碱或药学上可接受的酸加成盐形式的权利要求1的化合物，所述化合物用于治疗任何与高水平的活化PARP有关的病症。
6.游离碱或药学上可接受的酸加成盐形式的权利要求1的化合物，所述化合物与药用载体或稀释剂联用。
7.游离碱或药学上可接受的酸加成盐形式的权利要求1的化合物，所述化合物作为用于治疗任何与高水平的活化PARP有关的病症的药物。
8.游离碱或药学上可接受的酸加成盐形式的权利要求1的化合物，所述化合物用于制备治疗任何与高水平的活化PARP有关的病症的药物。
9.一种治疗需要这种治疗的患者的任何与高水平的活化PARP有关的病症的方法，所述方法包括给该患者施用治疗有效量的游离碱或药学上可接受的酸加成盐形式的权利要求1的化合物。
全文摘要
本发明提供式(I)的化合物及其制备方法，其中R如说明书定义。式(I)的化合物用作药物，用于治疗任何与高水平的活化PARP有关的病症。
文档编号A61P37/04GK1441803SQ01812699
公开日2003年9月10日 申请日期2001年7月16日 优先权日2000年7月17日
发明者K·齐默尔曼, R·波特曼, D·F·里格尔 申请人:诺瓦提斯公司