专利名称：山楂叶总黄酮注射剂、制备方法及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种山楂叶总黄酮注射剂、其制备方法以及医药用途，具体地说，本发明涉及山楂叶总黄酮输液剂、山楂叶总黄酮水针剂、它们的制备方法以及在制备治疗心脑血管疾病药物中的用途。
背景技术：
山楂在我国分布广泛，主产于我国北方，是一种常用中药。临床上用于消食化滞、活血化瘀。在研究山楂的基础上，国内不少学者对山楂叶的黄酮类成分进行了大量的研究，并对其化学结构，药理作用进行了探讨，发现其主要成分黄酮类及黄酮甙类，有降压，增加冠脉血流量、降低血脂、耐缺氧、强心等作用。国家卫生部已将山楂叶引为药食两用物质，确定了山楂叶的药用地位，临床上已用于治疗心脑血管疾病。
目前，山楂叶药用制剂仅有片剂和胶囊，均为口服制剂，存在起效缓慢，用药周期长，生物利用度低，不适合于心脑血管疾病快速有效的治疗使用。同时，已有的山楂叶药物制剂中，多为山楂叶粗提取物，有效成分山楂叶总黄酮的含量低，从而导致用药剂量大，不方便患者用药。

发明内容
为解决现有技术中存在的上述缺陷，本发明对山楂叶总黄酮的药物制剂进行研究与开发。
本发明的目的之一在于提供一种可用于治疗心脑血管疾病的山楂叶总黄酮注射剂，该注射剂可直接用于静脉给药，起效快，疗效高。
本发明的目的之二在于提供上述山楂叶总黄酮注射剂的制备方法。
本发明的目的之三在于提供上述山楂叶总黄酮注射剂在制备防治心脑血管疾病药物中的用途。
为实现上述的发明目的，本发明采用下述的技术方案本发明提供一种山楂叶总黄酮注射剂，由下列配比原料制成山楂叶总黄酮输液剂每个基本包装为50毫升至500毫升，内含山楂叶总黄酮40毫克至400毫克；山楂叶总黄酮水针剂每个基本包装为5毫升至20毫升，内含山楂叶总黄酮40毫克至400毫克。
本发明的山楂叶总黄酮输液剂中还含有乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、烟酰胺、聚维酮K30、葡甲胺、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C中的一种或几种以及EDTA二钠、EDTA钙钠，或二者联合应用作为稳定剂；还可以有一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液以及盐酸、磷酸、醋酸、柠檬酸、硫酸及氨基酸中的一种或几种以调节输注液的pH值为4～9；同时有氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、山梨醇、葡萄糖、麦芽糖、果糖、右旋糖苷或甘氨酸中的一种或几种作为渗透压调节剂。
本发明山楂叶总黄酮水针剂中可含有一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液以及盐酸、磷酸、醋酸、柠檬酸、硫酸及氨基酸中的一种或几种，以及或/和乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、聚维酮K30、烟酰胺、葡甲胺、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠中的一种或几种，以起到溶助或稳定的作用。
本发明所用的山楂叶总黄酮原料，可以为用常规方法从山楂叶药材中提得的山楂叶总黄酮，也可以用市售的山楂叶总黄酮原料，但要求其中的总黄酮含量在90％以上。
本发明提供的山楂叶总黄酮注射剂的制备方法，包括以下过程将水溶性药用辅料，加入注射用水，加热溶解，保温，加入山楂叶总黄酮细粉充分溶解，冷却至室温，调pH至4～10，加入适量的吸附剂，在50～90摄氏度下保温10～50分钟，除去其中的吸附剂，测定中间体含量，补充注射用水至全量，精滤，得澄明液，按输液或水针工艺制作即得到所述的山楂叶总黄酮输液剂或山楂叶总黄酮水针剂。
本发明所用水溶性药用辅料，优选使用亚硫酸氢钠、EDTA二钠、EDTA钙钠、烟酰胺、聚维酮K30、葡萄糖、丙二醇、葡甲胺、甘露醇、乳糖中的一种或多种。
本发明所用的吸附剂，优选为活性炭，加入量为0.1％。
本发明山楂叶注射剂的制备方法简单，生产流程短，适于工业化规模的大生产。所生产的山楂叶总黄酮注射剂澄清透明，具有很好的稳定性，可以直接用于静脉方式给药。本发明药物具有起效快、疗效确切、生物利用度高等优点，具有显著抑制血栓形成、抗心肌缺血、缩小心肌梗塞面积的作用，可以用于治疗心脑血管疾病，尤其对高血压、高血脂、冠心病、心绞痛等心脑血管疾病具有很好的治疗效果。
具体实施例方式
下面结合实施例以及主要药效学试验对本发明作进一步的说明。
实施例1
山楂叶总黄酮40g葡萄糖 5kg丙二醇 100mlL-精氨酸30g亚硫酸氢钠 40gEDTA-2Na20g注射用水加至100000ml称取处方量的亚硫酸氢钠和EDTA-2Na，加入适量水中，使全部溶解，加入处方量的山楂叶总黄酮，搅拌成混悬液，加入处方量的L-精氨酸，使山楂叶总黄酮全部溶解，用盐酸调节pH至5.0，加水至8000ml，加入0.1％活性炭，70℃保温20分钟，过滤脱炭，制成5mg/ml的浓溶液，备用；准确处方量的葡萄糖加至10000ml、70℃的注射用水中使溶解，加入0.1％活性炭，保温(70℃)20分钟，过滤；将制备好的葡萄糖浓溶液，加到山楂叶总黄酮浓溶液中，边加入边搅拌，加注射用水定容至100000ml，精滤，测中间体含量(山楂叶总黄酮和葡萄糖)以及pH，合格后，灌装于100ml玻璃输液瓶中，加膜、加塞、轧盖，115℃、灭菌30分钟即得本发明输液剂。
实施例2山楂叶总黄酮 50g丙二醇100mlL-精氨酸 30g
亚硫酸氢钠 40gEDTA-2Na20g氯化钠 0.9kg注射用水加至100000ml称取处方量的亚硫酸氢钠和EDTA-2Na，加入适量水中，使全部溶解，加入处方量的山楂叶总黄酮，搅拌成混悬液，加入处方量的L-精氨酸，调节pH至9.05，使山楂叶总黄酮全部溶解，用冰醋酸调节pH至5.0，加水至10000ml，加入0.1％活性炭，70℃保温20分钟，过滤脱炭，制成5mg/ml的浓溶液，备用；准确处方量的氯化钠加至80000ml、80℃的注射用水中使溶解；将制备好山楂叶总黄酮浓溶液加入并不断搅拌，测定pH，使pH为5.0，加注射用水定容至100000ml，精滤，测中间体含量以及pH，合格后，灌装于100ml玻璃输液瓶中，压盖密封，115℃、灭菌30分钟即得本发明输液剂。
实施例3山楂叶总黄酮 50g葡萄糖5kg丙二醇120mlL-精氨酸 30g亚硫酸氢钠40gEDTA-2Na 25g注射用水加至 250000ml
称取处方量的亚硫酸氢钠和EDTA-2Na，加入适量水中，使全部溶解，加入处方量的山楂叶总黄酮，搅拌成混悬液，加入处方量的L-精氨酸，使山楂叶总黄酮全部溶解，用盐酸调节pH至4.5，加水至8000ml，加入0.1％活性炭，80℃保温30分钟，过滤脱炭，制成山楂叶总黄酮浓溶液，备用；准确处方量的葡萄糖加至10000ml、80℃的注射用水中使溶解，加入0.1％活性炭，保温(80℃)30分钟，过滤；将制备好的葡萄糖浓溶液，加到山楂叶总黄酮浓溶液中，边加入边搅拌，加注射用水定容至250000ml，精滤，测中间体含量(山楂叶总黄酮和葡萄糖)以及pH，合格后，灌装于250ml玻璃输液瓶中，加膜、加塞、轧盖，115℃、灭菌30分钟即得本发明输液剂。
实施例4山楂叶总黄酮60g丙二醇 120mlL-精氨酸30g亚硫酸氢钠 40gEDTA-2Na25g氯化钠 0.9kg注射用水加至250000ml称取处方量EDTA-2Na，加入适量水中，使全部溶解，加入处方量的山楂叶总黄酮，搅拌成混悬液，加入处方量的L-精氨酸，调节pH至9.0，使山楂叶总黄酮全部溶解，用冰醋酸调节pH至4.5，称取准确处方量的亚硫酸氢钠，加水至8000ml，加入0.1％活性炭，80℃保温15分钟，过滤脱炭，制成山楂叶总黄酮的浓溶液，备用；取处方量的氯化钠加至80000ml、80℃的注射用水中使溶解；将制备好山楂叶总黄酮浓溶液加入并不断搅拌，测定pH，使pH为4.5，加注射用水定容至250000ml，精滤，测中间体含量以及pH，合格后，灌装于250ml玻璃输液瓶中，压盖密封，115℃、灭菌30分钟即得本发明输液剂。
实施例5山楂叶总黄酮 100g葡萄糖5kg丙二醇200mlL-精氨酸 40g亚硫酸氢钠50gEDTA-2Na 4g注射用水加至 250000ml称取处方量的亚硫酸氢钠和EDTA-2Na，加入适量水中，使全部溶解，加入处方量的山楂叶总黄酮，搅拌成混悬液，加入处方量的L-精氨酸，使山楂叶总黄酮全部溶解，用盐酸调节pH至5.5，加水至8000ml，加入0.1％活性炭，80℃保温30分钟，过滤脱炭，制成山楂叶总黄酮浓溶液，备用；准确处方量的葡萄糖加至10000ml、80℃的注射用水中使溶解，加入0.1％活性炭，保温(80℃)30分钟，过滤；将制备好的葡萄糖浓溶液，加到山楂叶总黄酮浓溶液中，边加入边搅拌，加注射用水定容至250000ml，精滤，测中间体含量(山楂叶总黄酮和葡萄糖)以及pH，合格后，灌装于250ml玻璃输液瓶中，加膜、加塞、轧盖，115℃、灭菌30分钟即得本发明输液剂。
实施例6山楂叶总黄酮 400g丙二醇300mlL-精氨酸 60g亚硫酸氢钠50gEDTA-2Na 40g氯化钠0.9kg注射用水加至 500000ml称取处方量EDTA-2Na，加入适量水中，使全部溶解，加入处方量的山楂叶总黄酮，搅拌成混悬液，加入处方量的L-精氨酸，调节pH至9.25，使山楂叶总黄酮全部溶解，用冰醋酸调节pH至6.5，称取准确处方量的亚硫酸氢钠，加水至8000ml，加入0.1％活性炭，80℃保温15分钟，过滤脱炭，制成山楂叶总黄酮的浓溶液，备用；取处方量的氯化钠加至80000ml、80℃的注射用水中使溶解；将制备好山楂叶总黄酮浓溶液加入并不断搅拌，测定pH，使pH为6.5，加注射用水定容至500000ml，精滤，测中间体含量以及pH，合格后，灌装于500ml玻璃输液瓶中，压盖密封，115℃、灭菌30分钟即得本发明输液剂。
实施例7山楂叶总黄酮40g
烟酰胺40g聚维酮K30 10g取烟酰胺、聚维酮K30，加入注射用水中4500ml，搅拌溶解，升温。当温度升至，80℃时，加入处方量的山楂叶总黄酮，保温，搅拌，使山楂叶总黄酮全部溶解，冷却至室温，用10％柠檬酸调节pH至8.0，加水至5000ml，分别用0.65um和0.22um微孔滤膜过滤，得澄明液，澄明液检查合格后，按每支装量5ml灌装于5ml的安瓿中，充氮气，熔封。115℃热压灭菌30分钟，即得本发明水针剂。
实施例8山楂叶总黄酮 50g烟酰胺50g葡萄糖15g聚维酮K30 10g取烟酰胺、葡萄糖、聚维酮K30，加入注射用水中4800ml，搅拌溶解，升温。当温度升至，75℃时，加入处方量的山楂叶总黄酮，保温，搅拌，使山楂叶总黄酮全部溶解，冷却至25℃，用10％柠檬酸调节pH至8.0，加水至5000ml，分别用0.65um和0.22um微孔滤膜过滤，得澄明液，澄明液检查合格后，按每支装量5ml灌装于5ml的安瓿中，充氮气，熔封。115℃热压灭菌30分钟，即得本发明水针剂。
实施例9山楂叶总黄酮100g
烟酰胺 60g聚维酮K3020g1，2-丙二醇 250ml取烟酰胺、聚维酮K30、1，2-丙二醇加入注射用水中6000ml，搅拌溶解，升温。当温度升至，80℃时，加入处方量的山楂叶总黄酮，保温，搅拌，使山楂叶总黄酮全部溶解，冷却至室温，用10％柠檬酸调节pH至8.0，加注射用水至全量10000ml，分别用0.65um和0.22um微孔滤膜过滤，得澄明液，澄明液检查合格后，按每支装量10ml灌装于10ml的安瓿中，充氮气，熔封。115℃热压灭菌30分钟，即得本发明水针剂。
实施例10山楂叶总黄酮 400g烟酰胺100g聚维酮K30 50g1，2-丙二醇 1000ml亚硫酸氢钠50g取烟酰胺、聚维酮K30、亚硫酸氢钠、1，2-丙二醇，加入注射用水中10000ml，搅拌溶解，升温。当温度升至，80℃时，加入处方量的山楂叶总黄酮，保温，搅拌，使山楂叶总黄酮全部溶解，冷却至室温，用10％柠檬酸调节pH至8.0，加水至20000ml全量，分别用0.65um和0.22um微孔滤膜过滤，得澄明液，澄明液检查合格后，按每支装量20ml灌装于20ml的安瓿中，充氮气，熔封。115℃热压灭菌30分钟，即得本发明水针剂。
药效学实验一、山楂叶总黄酮注射剂对大鼠胸痹的影响实验方法体重200-300g Wistar种大鼠，雌雄各半，随机分4组，分别ip山楂叶总黄酮注射剂(SZYZHT)20、10、5mg/kg、复方丹参片(FDS)450mg/kg和同容积生理盐水(简称NS)，每天1次，连续给药14天，末次药后1小时，用0.64g/kg乌拉坦腹腔注射麻醉，背位固定，测标准II及V3导联心电图为梗塞前心电图，开胸后，用医用无捐伤缝合针(5个零号线)，在肺动脉圆锥与左心耳根部之间向下约1.5mm处，穿线结扎冠状动脉，造成急性心肌梗塞，迅速关胸。梗塞后1小时测心电图，取心电图有明显心肌缺血改变者实验用。于梗塞后8小时同前灌服药物1次，24小时测定心电图后，由眼眶静脉丛取血，测定血清肌酸磷酸激酶和乳酸含量，用红细胞电泳仪测定红细胞电泳速度，然后处死大鼠，摘取心脏，放-20℃冰箱中冷冻30分钟，沿冠状沟剪取心室，将心室横向切成5片、放N-BT液中38℃水浴保温15分钟，将各片心肌非兰染区(梗塞区)切下，称湿重，计算与心室重之比为心肌梗塞范围。
结果1、对心肌梗塞范围的影响。
NS心肌梗塞围为14.83％，给药各组梗塞范围显著缩小(P＜0.01)(见表1)，临床同效量的SZYZHT与FDS作用相近。表明SZYZHT有显著缩小心肌梗塞范围的作用，同时看到随剂量增加作用增强的量效关系。
表1 SZYZHT对结孔冠状脉大鼠梗塞范围的(X±SD)组别 剂量(mg/kg) 动物数心肌梗塞范围(梗塞区/心室，％)NS--9 15.90±2.90FDS 450 10 8.90±2.13*SZYZHT2010 5.58±1.19**SZYZHT109 7.14±1.56**SZYZHT5 9 9.23±2.25**与NS组比较**P＜0.012、对肌酸磷酸激酶、乳酸和红细胞电泳速度的影响测定给药组血清肌酸磷激酶为与NS组比较均有显著性差异(P＜0.01)；给药组乳酸含量与NS组比较差异显著(P＜0.01)，给药组红细胞电泳速度与NS组比较差异均显著(P＜0.01)。实验证明，SZYZHT具有显著降低肌酸磷酸激酶、降低乳酸含量和提高红细胞电泳速度，表明该药能显著降低心肌损伤，改善心肌无氧代谢和改善血液流变学。
表2 SZYZHT对结扎冠状动脉大鼠血清肌酸磷激酶、乳酸和红细胞电泳速度的影响(X±SD)剂量 肌酸磷酸激酶活性乳酸含量 红细胞电泳速度组别 动物数(g/kg) (u)(mg/dl) (μm/sec)NS -9 72.28±20.8554.55±16.64 5.24±1.05FDS 450 10 32.18±11.39**43.48±4.19**8.01±1.53**SZYZHT 20 9 28.06±7.71**40.12±5.35**7.88±1.27**SZYZHT 10 10 30.35±11.02**40.17±4.93**8.11 ±1.45**SZYZHT 59 32.87±13.2338.07±4.22 7.59±1.32与NS组比较**P＜0.013、对心和心电图的影响测定心肌梗塞前后II导联心电图计算心率变化；测定V3导联心电图T波高度变化，以梗塞前后T波高度差值进行统计，结果各组大鼠梗塞前后心率变化不明显(见表3)，NS组梗塞后略有增加，给药各组梗塞后1小时心率略有降低，24小时基本恢复正常，梗塞前后心率变化均无显著性差异(P＞0.05)；NS组梗塞后心电图T波明显增高，给药各组心电图T波抬高均明显减小(见表3)，表明该药对心率无明显影响，但能明显改善心肌梗塞所致的缺血性心电图。
表3 SZYZHT对结扎冠状动脉大鼠心率及心电图T波的影响(X±SD)剂量 动物 心率(次、分) T波(前后差值)组别(g/kg) 数 梗塞前 1(h) 24(h) 1(h)24(h)NS- 10 413.1±31.9 421.8±5.5442.6±43.50.41±031 0.15±0.17FDS 4509 432.8±75.3 410.3±35.1 457.5±39.20.17±0.24 0.57±0.30SZYZHT20 9 452.9±29.6 445.8±313457.1±41.10.14±0.18 -0.02±0.04*SZYZHT10 10 426.3±25.2 431.9±26.4 428.3±30.20.15±0.18 0.02±0.04*SZYZHT5 9 451.0±29.7 434.2±30.0 442.0±34.50.18±0.21 0.03±0.06*二、山楂叶总黄酮注射剂对大鼠脑卒中的治疗作用大鼠脑卒中模型SD大鼠，体重250-300g，雄性。按体重随机分成6组。将大鼠腹腔注射10％水合氯醛(0.4ml/100g)麻醉后仰卧固定，分离右侧股动脉并插管备用，然后将大鼠固定于立体定位仪上。沿正中线切开头皮，暴露右侧颞骨和顶骨。按文献确定右侧内囊的坐标值。在颅骨上钻一小孔，把固定在脑定位仪上的针头经此孔插入内囊处。用注射器自股静脉收集新鲜血液，在约100mmHg压力下把120ul血液注入右侧脑的内囊，缝合伤口，放入饲养笼，苏醒后自由饮食并腹腔注射山楂叶总黄酮注射剂，对照组给予等体积的生理盐水和尼莫地平注射液。
1.脑中风模型大鼠分组假手术组模型对照组山楂叶总黄酮注射剂小剂量组，5mg/kg山楂叶总黄酮注射剂中剂量组，10mg/kg山楂叶总黄酮注射剂中剂量组，20mg/kg尼莫地平注射液治疗组， 5mg/kg
2.给药方法本应尾静脉注射给区的，但由于大鼠的静脉难以给药，故改用腹腔注射液给药，每日一次，实验指标的观察均从造模当日至造模后第7日，共用药7天，各组以相应剂量按1ml/100g体重的给药量给药。
实验结果1.动物偏瘫体征造模后当日，各组动物均有明显的偏瘫体征；治疗后，尼莫地平组及山楂叶总黄酮注射剂大、中、小剂量组分别有不同数目的大鼠偏瘫体征消失，而以山楂叶总黄酮注射剂大、中剂量级为佳，而模型组大鼠偏瘫体征大部分为阳性。经卡方检验，各组动物偏瘫康复率的比较见表1。
表1、山楂叶总黄酮注射剂对动物偏瘫良复率的影响(X±S)偏瘫偏瘫康复 偏瘫 与模型组组别动物数动物数康复率(％)比较假手术组 0 0 0 -模型组102 20 -尼莫地平组107 70 P＜0.05SZYZHT小剂量组103 30 P＞0.05SZYZHT中剂量组104 40 P＞0.05SZYZHT大剂量组105 50 P＜0.052.脑指数及脑含水量从表1可以看出，模型组脑指数显著高于假手术组；尼莫地平组及山楂叶总黄酮注射剂各组脑指数仍高，但低于模型组，山楂叶总黄酮注射剂大、中剂量治疗组及尼莫地平组较模型组均显著降低。模型组右脑组织含水量均显著高于假手术组，左脑组织含水量接近正常，提示模型组造模侧脑水肿仍明显。山楂叶总黄酮注射剂大、中剂量治疗组及尼莫地平组的右脑组织含水量较模型组均显著降低。提示山楂叶总黄酮注射剂大、中剂量均有减轻脑水肿的作用。
表2山楂叶总黄酮注射剂对大鼠脑卒中后脑指数和离含水量的影响(x±s，n＝10)脑含水量(％)组别 脑指数左脑 右脑假手术组 0.423±0.012*75.00±0.4875.15±0.44*模型组0.453±0.018 75.58±0.7477.58±1.56尼莫地平组0.421±0.013*75.13±0.6276.12±1.01*SZYZHT小剂量组0.438±0.018 75.44±0.7076.42±1.35SZYZHT中剂量组0.425±0.011*75.23±0.8678.87±1.47**SZYZHT大剂量组0.421±0.017*75.15±0.6475.90±1.41*与模型组比较*P＜0.01；**P＜0.053.脑血管通透性的影响模型组的脑血管通透性明显增加，显著高于其他各组，药物治疗后，脑血管通透性明显降低，山楂叶总黄酮注射剂大、中、小剂量及尼莫地平的作用均显著，提示山楂叶总黄酮注射剂能够降低大鼠脑卒中后脑血管通透性。结果见表3。
表3.山楂叶总黄酮注射剂对大鼠脑卒中后脑血管通透性的影响(x±s)组别动物数伊文思蓝含(ug/g脑湿重)假手术组 11 2.10±0.76*模型组10 4.27±1.38尼莫地平组10 2.49±1.19*小剂量组 11 3.15±1.07**SZYZHT中剂量组12 2.62±0.73*SZYZHT大剂量组10 2.28±1.01*与模型组比较 P＜0.01；*P＜0.054.脑组织病理学的显微观察肉眼大体观察发现，模型组脑内血肿明显，而治疗各组脑内血肿缩小。显微观察模型组血肿明显，周围脑组织水肿，组织疏松，血肿周围有少量胶质细胞反应；神经元皱缩，缺血性改变明显；神经纤维排列紊乱、皱缩及断裂，出现空泡；山楂叶总黄酮注射剂小剂量组血肿呈散在分布，血肿中有大量胶质细胞浸润，并取代血肿，神经元的缺血性改变及神经纤维排列紊乱有所减轻。山楂叶总黄酮注射剂中剂量组血肿大部分被吸收，形成早期的胶质细胞瘢痕；脑组织水肿明显减轻；神经元缺血性改变及神经纤维排列紊乱现象明显减轻。山楂叶总黄酮注射剂大剂量组病灶区病变与中剂量相似，但病变较山楂叶总黄酮注射剂中剂量相轻。尼莫地平组病变与大剂量组类似。
小结以上试验表明经结扎大鼠冠状动脉所致急性心肌缺血实验证明，山楂叶总黄酮注射剂可显著缩小心肌梗塞面积，对缺血性心电图有明显改善，能显著降低该模型大鼠血清肌酸磷酸激酶活性和乳酸含量，显著提高红细胞电泳速度。山楂叶总黄酮注射剂对脑出血具有良好的治疗作用，明显改善脑出血所致的大鼠的偏瘫体征，缩小脑内血肿面积，降低大鼠脑脑出血后脑血管通透性，减轻脑水肿和神经细胞的继发性损害。
综上所述山楂叶总黄酮注射剂对心绞痛与脑中风均表现出较好的药理作用，为其在临床上应用于心脑血管病的治疗提供一定的药理学依据。
权利要求
1.一种山楂叶总黄酮注射剂，其特征是所说的注射剂是山楂叶总黄酮输液剂或水针剂，其中，所述的输液剂每个基本包装为50毫升至500毫升，内含山楂叶总黄酮40毫克至400毫克；所述的水针剂每个基本包装为5毫升至20毫升，内含山楂叶总黄酮40毫克至400毫克。
2.根据权利要求1所述的山楂叶总黄酮注射剂，其中所述的输液剂中还含有乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、聚维酮K30、烟酰胺、葡甲胺、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠中的一种或几种；如果需要，还可含有一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或者它们的水溶液，盐酸、磷酸、醋酸、柠檬酸、硫酸、氨基酸中的一种或几种，同时有氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、山梨醇、葡萄糖、麦芽糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的山楂叶总黄酮注射剂，其中所述的水针剂中还含有乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、聚维酮K30、烟酰胺、葡甲胺、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠中的一种或几种；如果需要，还可含有一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或它们的水溶液，盐酸、磷酸、醋酸、柠檬酸、硫酸、氨基酸中的一种或几种。
4.一种制备权利要求1-3任一项所述的山楂叶总黄酮注射剂的方法，其特征在于将水溶性的药用辅料加入注射用水，加热溶解，保温，加入山楂叶总黄酮细粉充分溶解，冷却至室温，调pH至4～10，加适量的吸附剂，在50～90摄氏度下保温10～50分钟后，去除其中的吸附剂，测中间体含量，补充注射用水至全量，精滤，得到澄明液，按输液剂或水针剂工艺制作得到山楂叶总黄酮输液剂或山楂叶总黄酮水针剂。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述的水溶性药用辅料选自亚硫酸氢钠、EDTA二钠、EDTA钙钠、烟酰胺、聚维酮K30、葡萄糖、丙二醇、葡甲胺、甘露醇、乳糖中的一种或多种。
6.根据权利要求4所述的方法，其中所述的吸附剂为活性炭。
7.权利要求1-3任一项所述的山楂叶总黄酮注射剂在制备治疗心脑血管疾病药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的用途，其中的心脑血管疾病为冠心病、心绞痛、高血压或高血脂。
全文摘要
本发明涉及一种含有山楂叶总黄酮注射剂，由下列配比的原料制成输液剂每个基本包装为50毫升至500毫升，内含山楂叶总黄酮40毫克至400毫克；水针剂每个基本包装为5毫升至20毫升，内含山楂叶总黄酮40毫克至400毫克。本发明还涉及了该注射剂的制备方法以及其医药用途。本发明制备方法简单，稳定性好，具有起效快、疗效确切、生物利用度高等优点，对高血压、高血脂、冠心病等心脑血管疾病具有很好的治疗效果。
文档编号A61P9/12GK1559399SQ20041000631
公开日2005年1月5日 申请日期2004年2月25日 优先权日2004年2月25日
发明者徐旭东 申请人:徐旭东