专利名称：制备羟甲基(亚甲基环戊基)嘌呤和嘧啶的方法
本申请是1990年10月18日申请，申请号为599，568的申请的部分继续。
具有下式的化合物及其药物上可接受的盐表现出抗病毒活性。
在式1和整个说明书中，符号定义如下R1是
其中R2是氟、氯、溴、碘、氢、甲基、三氟甲基、乙基、正丙基、2-氟乙基、2-氯乙基、乙炔基、或
其中R3是氯、溴、碘、氢、甲基或三氟甲基;R4是烷基;R5是氢、烷基、取代的烷基、或芳基;以及R6和R7分别为氢、
优选的式1化合物是当R1为下列基团时的化合物
.
术语“烷基”是指直链和支链的基团，具有1至10个碳原子的基团是优选的。术语“取代的烷基”是指具有一个或多个，优选为1个取代基的烷基。优选的取代基是卤素、氨基、叠氮基、羟基、氰基、三烷基铵(其中每一个烷基具有1至6个碳原子)，1至6个碳原子的烷氧基，芳基和羧基。术语“芳基”是指苯基和用一个、二个或三个取代基，优选为一个取代基取代的苯基。优选的取代基是1至6个碳原子的烷基，1至6个碳原子的烷氧基，卤素、三氟甲基、氨基、1至6个碳原子的烷基氨基、二烷基氨基，其中每一个烷基具有1至6个碳原子、硝基、氰基、2至11个碳原子的链烷酰氧基、羧基、氨基甲酰基和羟基。
式1化合物及其药物上可接受的盐为抗病毒剂，它们可用于治疗哺乳动物类如家畜(例如狗、猫、马等等)和人，以及禽类(例如小鸡和火鸡)的病毒感染。其中R1为
的式1化合物对一种或多种下列病毒是有效的单纯性疱疹病毒1和2，水痘带状疱疹病毒，巨细胞病毒和人体免疫缺陷病毒(HIV)。它们还被认为对各种其它DNA和还原病毒具有活性。
除了上述的以外，典型的DNA病毒还包括其它疱疹病毒(例如Epstein-Barr病毒，假性狂犬病病毒、人体疱疹病毒6等等)，痘病毒(例如牛痘苗病毒、猴痘病毒和肌瘤病毒)，乳头多瘤空泡病毒(例如乳头状瘤病毒)，乙型肝炎病毒和腺病毒。除了上述的以外，典型的逆病毒还包括作用于人体逆病毒如人体T-细胞淋巴瘤病毒Ⅰ典型的还原病毒还包括作用于人体还原病毒如人体T-细胞淋巴瘤病毒Ⅰ和Ⅱ，以及作用于其它动物的还原病毒如猫白血病病毒，鼠白血病病毒和马传染性贫血病毒。所有的其它式Ⅰ化合物被认为对一种或多种下列病毒具有活性单纯性疱疹毒1和2，水痘带状疱疹病毒，巨细胞病毒以及上述的还原病毒和其它DNA病毒。
本发明的化合物可经肠胃外(例如通过静脉内、腹膜内或肌内注射)，口服或局部进行给药。
这些化合物可以以治疗传染病的有效量经口服或肠胃外给药。当然剂量要取决于感染的严重程度，但其可能是在约1.0至50mg/Kg体重范围内。所需剂量可以在合适的间隔每天给药几次。
对于眼睛或其它外部组织(例如口和皮肤)的传染病，这些组合物可以以软膏、乳膏、气雾剂、凝胶、粉剂、洗液、悬浮液或溶液(例如滴眼剂)形式局部施用于患者身体的感染部位。化合物在载体中的浓度自然将取决于感染的严重程度，但其可能是在约0.1至7%重量范围内。
a).将下式化合物
其中P是保护基如苄基、三苯甲基、取代的三苯甲基或甲硅烷基，与被任意保护的下式化合物R1H反应得到中间体
其中“Bn”是
P是保护基如苄基、三苯甲基、取代的三苯甲基(例如4-甲氧基三苯甲基或4，4′-二甲氧基三苯甲基)或甲硅烷基。术语甲硅烷基是指现有技术中公知的甲硅烷基保护基〔例如叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，(三苯甲基)二甲基甲硅烷基，甲基二异丙基甲硅烷基或三异丙基甲硅烷基〕。用苄基溴和氢化钠保护已知的下式化合物中的羟基
得到已知的式2化合物，其中P是苄基〔参见K.Biggadike等，J.Chem.Soc.Perkin Trans，1 549(1988)〕。用现有技术中的已知方法可完成用三苯甲基、取代的三苯甲基或甲硅烷基的保护。
其中R1是
保护式5化合物中的氨基(-NH2)得到下式化合物
其中保护基P1可以是三苯甲基或取代的三苯甲基(例如4-甲氧基三苯甲基或4，4′-二甲氧基三苯甲基)。该保护可在二氯甲烷中在三乙胺存在下(以及任选地在4-N，N-二甲基氨基吡啶存在下)用三苯甲基氯或取代的三苯甲基氯处理式5化合物来完成。氧化式6化合物中的羟基得到下式化合物
该氧化可采用现有技术中公知的方法来进行(例如，1，3-二环己基碳二亚胺/二甲亚砜/甲基膦酸的二氯甲烷或吡啶鎓重铬酸盐溶液/二氯甲烷中的分子筛)，用亚甲基化试剂如锌/四氯化钛/二溴甲烷的二氯甲烷溶液/四氢呋喃或亚甲基三苯正膦处理式7化合物得到下式化合物
除去式8化合物中的保护基得到其中R1是
R6和R7是氢的式1化合物。当保护基P和P1是三苯甲基或取代的三苯甲基时，除去三苯甲基P和P1可通过用无机酸的醇水溶液(例如盐酸的甲醇水溶液)或乙酸水溶液处理来完成。接着，用三氯化硼的二氯甲烷溶液处理可除去保护伯羟基的苄基。当保护基P是苄基，P1保护基是三苯甲基或取代的三苯甲基时，用无机酸的醇水溶液或乙酸水溶液处理可除去P1保护基，用三氯化硼可除去苄基保护基。当保护基P是甲硅烷基，P1是三苯甲基或取代的三苯甲基时，可用氟化物离子(例如氟化四丁铵的四氢呋喃溶液)处理首先除去甲硅烷基。接着，用无机酸的醇水溶液或乙酸水溶液处理可除去P1保护基，然后用三氯化硼处理可除去保护伯醇基的苄基。另一方法是可首先除去P1保护基，然后除去甲硅烷基保护基P，最后除去保护伯醇的苄基。
式1化合物(其中R1是
R6和R7是氢)的制备如下按类似用于制备式5化合物的方法，将式2化合物与下式化合物
进行反应得到下式化合物
按照类似用于制备式6化合物的方法，保护式10化合物中的氨基(-NH2)得到下式化合物
在类似用于制备式7化合物的条件下，氧化式11化合物中的醇基得到下式化合物
在类似用于制备式8化合物的条件下，亚甲基化式12化合物中的酮基得到下式化合物
最后，除去式13化合物的保护基得到其中R1是
R6和R7是氢的式1化合物。
当保护基P和P1是三苯甲基或取代的三苯甲基时，除去三苯甲基和嘌呤O-苄基保护基可通过用无机酸的醇水溶液(例如盐酸的甲醇水溶液)处理来完成。接着，用三氯化硼的二氯甲烷溶液处理可除去保护伯羟基的苄基。当保护基P是苄基，P1保护基是三苯甲基或取代的三苯甲基时，可用无机酸的醇水溶液处理首先除去P1保护基和嘌呤O-苄基保护基。接着，用三氯化硼处理可除去保护醇基的苄基。当保护基P是甲硅烷基，P1是三苯甲基或取代的三苯甲基时，可用氟化物离子(例如氟化四丁铵的四氢呋喃溶液)处理首先除去甲硅烷基，接着，用无机酸的醇水溶液处理可除去P1保护基和嘌呤O-苄基保护基。最后用三氯化硼处理可除去保护伯醇的苄基。另一方法是可首先除去P1和嘌呤O-苄基保护基，然后除去甲硅烷基保护基P，最后除去保护伯醇的苄基。
另一方法，该化合物可由其中R1是
R6和R7是氢的式1化合物，通过用酸水溶液(例如盐酸水溶液)水解其氯基来制备。
其中R1是
R6和R7是氢的式1化合物，可由其中P是甲硅烷基(例如叔丁基二苯基甲硅烷基)的式5化合物来制备。氢解该化合物(例如在甲醇中的甲酸铵和钯/碳;在乙醇中的氢氧化钯/碳和环己烯;或钯/碳，氢和乙醇)使其氯基还原并除去伯羟基上的苄基保护基得到下式化合物
通过在三乙胺和4-N，N-二甲基氨基吡啶存在下与三苯甲基氯或取代的三苯甲基氯的二氯甲烷溶液反应保护式14化合物中的伯羟基和氨基(-NH2)得到下式化合物
其中R1基团是三苯甲基或取代的三苯甲基。分别在类似用于制备式7和8化合物的条件下，依次氧化和亚甲基化式15化合物，接着除去保护基得到其中R1是
R6和R7是氢的式1化合物。
可用氟化物离子(例如氟化四丁铵的四氢呋喃溶液)处理首先除去甲硅烷基保护基P，然后用无机酸的醇水溶液(例如盐酸的甲醇水溶液)或乙酸水溶液处理可除去三苯甲基保护基P1。另一方法是可首先除去三苯甲基保护基P1，然后除去甲硅烷基保护基P。
另一方法，在类似用于制备式5化合物的条件下，将下式化合物
其中P1是三苯甲基或取代的三苯甲基，与式2化合物反应得到下式化合物
分别在类似用于制备式7和8化合物的条件下，依次氧化和亚甲基化式17化合物，接着除去保护基得到其中R1是
R6和R7是氢的式1化合物。
另一方法，将下式化合物
与式2化合物反应得到下式化合物
用三苯甲基或取代的三苯甲基保护其氨基(-NH2)得到式17化合物，然后可将其转化(如上所述)为其中R1是
R6和R7是氢的式1化合物。
其中R1是
R6和R7是氢的式1化合物，可用现有技术中已知的方法由式8化合物来制备。例如，当用热的氨甲醇溶液处理式8化合物(其中P是保护基如苄基、甲硅烷基、三苯甲基或取代的三苯甲基，P1是三苯甲基或取代的三苯甲基)时，其氯基将被氨基所取代。然后，可按照现有技术中已知的方法除去保护基。
另一方法，该式1化合物可用现有技术中已知的方法，由式1化合物(其中R1是
R6和R7是氢)来制备。(参见如J.C.Martin，等，J.Med.Chem.28，358(1985))。
式1化合物(其中R1是
R6和R7是氢)的制备是通过用醇钠处理式5化合物得到下式化合物
保护其氨基，氧化并且亚甲基化(按照类似用于制备化合物6、7和8的方法)，接着除去保护基得到其中R1是
R6和R7是氢的式1化合物。
另一方法，该式1化合物可用现有技术中已知的方法，由式1化合物(其中R1是
R6和R7是氢)来制备。参见如J.F.Gerster等，J.Amer.Chem.Soc.，87，3752(1965);K.K.Ogilvie，等.，Can.J.Chem.，62，2702(1984);M.R.Harnden，等.，J.Med.Chem.，30，1636(1987)。
另一方法，该式1化合物可用类似用于制备化合物5、6、7和8的方法，由下式化合物
和式2化合物，并接着除去保护基来制备。式21化合物可用现有技术中已知的方法由式4化合物来制备(例如参见W.A.Bowles等，J.Med.Chem.，6，471(1963);M.MacCoss等，Tetrahedron Lett.，26，1815(1985))。
式1化合物(其中R1是
R6和R7是氢)可按照类似用于制备化合物10、11、12和13的方法，由式2化合物和下式化合物
并接着除去保护基来制备。
式1化合物(其中R1是
R6和R7是氢)的制备如下按照类似用于制备式5化合物的方法，将下式化合物
与式2化合物反应得到下式化合物
用酰基P2(如乙酰基)选择性地保护式24化合物中的氨基(-NH2)得到下式化合物。
例如参见G.S.Ti等，J.Amer.Chem.Soc.，104，1316(1982))。按照类似用于制备化合物7和8的方法，氧化式25化合物并接着用锌/四氯化钛/二溴甲烷处理得到下式化合物
除去该化合物的保护基得到其中R1是
R6和R7是氢的式1化合物。
另一方法，按照类似用于制备化合物7和8的方法，氧化式25化合物并接着用亚甲基三苯正膦处理得到式26化合物其中氨基(-NH2)还具有酰基保护基P2。除去该化合物的保护基得到其中R1是
R6和R7是氢的式1化合物。(可通过使用甲醇钠的甲醇溶液或氨的甲醇溶液来完成除去酰基保护基P2)。
另一方法，该式1化合物可在类似用于制备式5化合物的条件下，将下式化合物
与式2化合物反应来制备。按照类似用于制备化合物7和8的方法，依次氧化和亚甲基化得到下式化合物
用热的氨的醇(如甲醇或乙醇)溶液处理式28化合物，接着除去保护基得到其中R1是
R6和R7是氢的式1化合物。
另一方法，该式1化合物可用现有技术中已知的方法，由式1化合物(其中R1是
R6和R7是氢)来制备。(例如参见J.C.Martin等，J.Med.Chem.，28，358(1985))。
式1化合物(其中R1是
R6和R7是氢)可通过除去式28化合物的保护基来制备。
式1化合物(其中R1是
R6和R7是氢)可用下列已知方法由式1化合物(其中R1是
R6和R7是氢)来制备。例如参见J.A.Montgomery等，“Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry”，Vol.1，W.W.Zorbach和R.S.Tipson，Eds.，Interscience Publishers(John Wiley和Sons)，N.Y.P.205，1968。
式1化合物(其中R1是
R6和R7是氢)，可通过酸水解(例如热的盐酸水溶液)或碱水解(例如氢氧化钠的甲醇水溶液)式1化合物(其中R1是
R6和R7是氢)来制备。
另一方法，该式1化合物可按照现有技术中已知的方法，用腺苷脱氨酶或亚硝酸处理式1化合物(其中R1是
R6和R7是氢)来制备。(例如，参见M.J.Robins等，J.Med.Chem.，27，1486(1984);K.K.Ogilvie等，Can.J.Chem.，62，241(1984);I.Iwai等，“Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry”Vol.1，W.W.Zorbach和R.S.Tipson，Eds.，Interscience Publishers(John Wiley和Sons)，N.Y.，P.135，1968;R.E.Holmes等，J.Amer.Chem.Soc.，86，1242(1964))。
下式化合物
(其中R2是氢、氟、甲基、乙基、正丙基、2-氯乙基或2-氟乙基)的制备是在碱如氢化锂、氢化钠或氢化钾存在下，于非质子极性溶液如二甲基甲酰胺、二甲亚砜或环丁砜中，将相应的下式化合物
与式2化合物反应得到下式化合物
用现有技术中已知的方法，氧化式31化合物中的羟基(例如，1，3-二环己基碳二亚胺/二甲亚砜/甲基膦酸的二氯甲烷或吡啶鎓重铬酸盐溶液/二氯甲烷中的分子筛)得到下式化合物
用亚甲基化试剂如锌/四氯化钛/二溴甲烷的二氯甲烷溶液/四氢呋喃或亚甲基三苯正膦处理式32化合物得到下列化合物
除去式33化合物的保护基得到相应的式29化合物。例如，当保护基P是苄基时，可用三氯化硼的二氯甲烷溶液处理除去两个苄基。当保护基P是三苯甲基或取代的三苯甲基时，可用乙酸水溶液或无机酸的醇水溶液(例如盐酸的甲醇水溶液)处理除去三苯甲基保护基，然后用三氯化硼处理可除去苄基保护基。当保护基P是甲硅烷基时，可用氟化物离子(例如氟化四丁铵的四氢呋喃溶液)来完成除去甲硅烷基保护基，然后用三氯化硼处理可除去苄基。另一方法是可首先除去苄基，然后除去甲硅烷基。
式30化合物(其中R2是2-氯乙基或2-氟乙基)可用现有技术中已知的方法来制备(H.Griengl等，J.Med.，30 1199(1987);J.Med.Chem.，28 1679(1985))。
其中R2是氟的式31化合物还可按照现有技术中已知的方法，通过用三氟甲基次氟酸盐氟化相应的化合物31(其中R2是氢，保护基P是苄基、三苯甲基或取代的三苯甲基)来制备。例如参见M.J.Robins等，J.Amer.Chem.Soc.，93 5277(1971);Chem.Communs.，18(1972);T.S.Lin等，J.Med.Chem.，26，1691(1983)。
式29化合物(其中R2是2-氯乙基和2-氟乙基)还可由下式化合物来制备。
其中P3是三苯甲基，取代的三苯甲基或甲硅烷基保护基。除去P3保护基得到式33化合物(其中P是苄基，R2是2-羟乙基)。用三苯膦-四氯化碳处理该化合物，接着用三氯化硼除去苄基保护基，得到其中R2是2-氯乙基的式29化合物。用三苯基膦/N-溴丁二酰亚胺或三苯基膦/N-溴丁二酰胺/碘化四丁铵代替三苯基膦/四氯化碳分别进行同样处理(例如参见H.Griengl等，J.Med.Chem.，28，1679(1985))得到式33化合物(其中P是苄基，R2是2-溴乙基或2-碘乙基)。然后用氟化物离子处理，接着除去苄基保护基，得到其中R2是2-氟乙基的式29化合物。另一方法是用二乙氨基三氟化硫处理式33化合物(其中P是苄基，R2是2-羟乙基)，除去苄基保护基后，得到其中R2是2-氟乙基的式29化合物。
用类似用于制备化合物31、32和33(例如其中R2是氢、甲基或乙基，P是苄基)的方法，由下式化合物
和式2化合物制备式34化合物。式35化合物可用现有技术中已知的方法，由相应的游离醇来制备。
下式化合物
其中R2是氢、氟、甲基、乙基、正丙基、2-氯乙基或2-氟乙基，可由相应的式33化合物(其中保护基P是苄基、三苯甲基、取代的三苯甲基或甲硅烷基)来制备。例如，在溶剂如吡啶中，用二氯膦酸4-氯苯基酯和1，2，4-三唑处理该化合物，接着在溶剂如二噁烷中，使所得的中间体和氢氧化铵反应，得到相应的下式化合物
例如，参见T.S.Lin等，J.Med.Chem.，26，1691(1983);P.Herdewijn等，J.Med.Chem.，28，550(1985)。除去式37化合物的保护基得到相应的式36化合物。例如，若P是苄基，则可用三氯化硼处理除去两个苄基保护基。若P是三苯甲基或取代的三苯甲基保护基，则可用无机酸的醇水溶液或乙酸水溶液除去P基团，然后用三氯化硼可除去保护伯醇的苄基。若P是甲硅烷基保护基，则可用氟化物离子除去P基团，接着除去苄基保护基。另一方法是可用三氯化硼除去苄基保护基，接着用氟化物离子除去甲硅烷基保护基。
另一方法，可使式33化合物(其中R2是氢，氟，甲基，乙基，正丙基，2-氯乙基或2-氟乙基，保护基P是苄基、三苯甲基，取代的三苯甲基或甲硅烷基)，与磺酰氯(例如对甲苯磺酰氯)在惰性溶剂(例如1，2-二氯乙烷或二噁烷)中，在碱如碳酸钾存在下进行反应，(对于其它磺酰氯和溶剂，参见如欧洲专利申请EP-204，264)。由此得到相应的下式化合物
将其在惰性溶剂(例如1，2-二氯乙烷或二噁烷)中用氨气处理，得到相应的式37化合物。除去式37化合物的保护基得到相应的式36化合物。
另一方法，式36化合物(其中R2是氟、氢、甲基、乙基、正丙基、2-氯乙基或2-氟乙基)，可用现有技术中已知的方法，由相应的式29化合物来制备。例如，参见T.S.Lin等，J.Med.Chem.，26，1691(1983);P.Herdewijn等，J.Med.Chem.，28，550(1985);欧洲专利申请EP360018。
另一方法，式36化合物(其中R2是氟、氢、甲基、乙基、正丙基、2-氯乙基或2-氟乙基)的制备是将相应的下式化合物
与式2化合物，在氢化锂、氢化钠或氢化钾的存在下，于非质子极性溶液如二甲基甲酰胺、二甲亚砜或环丁砜中进行反应得到下式化合物
用酰基P2(例如乙酰基)选择性地保护式40化合物中的氨基，得到下式化合物
(例如参见G.S.Ti等，J.Amer.Chem.Soc.，104，1316(1982))。氧化式41化合物，然后用锌/四氯化钛/二溴甲烷亚甲基化，接着或同时除去酰基保护基P2，得到式37化合物。除去该化合物的保护基得到式36化合物(其中R2是氟、氢、甲基、乙基、正丙基、2-氯乙基或2-氟乙基)。当保护基P是苄基时，可用三氯化硼的二氯甲烷溶液处理除去两个苄基。当保护基P是三苯甲基或取代的三苯甲基时，可用乙酸水溶液或无机酸的醇水溶液(如盐酸的甲醇水溶液)处理除去三苯甲基保护基，然后用三氯化硼处理可除去苄基保护基。当保护基P是甲硅烷基时，可用氟化物离子(例如，氟化四丁铵的四氢呋喃溶液)来完成除去甲硅烷基保护基，然后用三氯化硼处理可除去苄基。另一方法，可首先除去苄基，接着除去甲硅烷基。
另一方法，氧化式41化合物，接着用亚甲基三苯正膦处理，得到下式化合物
除去该化合物的保护基得到式36化合物(其中R2是氟、氢、甲基、乙基、正丙基、2-氯乙基或2-氟乙基)。可用甲醇钠的甲醇溶液或氨的甲醇溶液来完成除去酰基保护基P2。
另一方法，式40化合物(其中R2是氢、氟、甲基、乙基、正丙基、2-氯乙基或2-氟乙基，保护基P是苄基、三苯甲基或甲硅烷基)可用现有技术中已知的方法，由相应的式31化合物来制备。例如，参见T.S.Lin等，J.Med.Chem.，26，1691(1983);P.Herdewijn等，J.Med.Chem.，28，550(1985);欧洲专利申请EP360018和EP204264。
另一方法，式40或41化合物(其中R2是氟)可按照现有技术中已知的方法，用三氟甲基次氟酸盐氟化相应的式40或41化合物(其中R2是氢，保护基P是苄基、三苯甲基或取代的三苯甲基)来制备。例如，参见M.J.Robins等，J.Amer.Chem.Soc.，93，5277(1971)和Chem.Communs.，18(1972);T.S.Lin等，J.Med.Chem.，26，1691(1983)。
式29化合物(其中R2是氯、溴或碘)可由式31化合物(其中R2是氢，保护基P是苄基)来制备。用现有技术中已知的方法卤化式31化合物，得到相应的下式化合物
其中R2是氯、溴或碘。(例如参见P.Herdewijn等，J.Med.Chem.，28，550(1985);M.J.Robins等，J.Org.Chem.，48，1854(1983);T.S.Lin等，J.Med.Chem.，26，598(1983);T.Ueda等，Nucleotides and Nucleosides，4，401(1985);“Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry”Vol.1，W.W.Zorback和R.S.Tipson，Eds.，John Wiley和Sons，NY，P.491，1968)。氧化式43化合物，接着用锌/四氯化钛/二溴甲烷或亚甲基三苯正膦亚甲基化，得到下式化合物
其中R2是氯、溴或碘。(例如参见欧洲专利申请EP360018)。用三氯化硼处理除去式44化合物中的苄基保护基，得到式29化合物(其中R2是氯、溴或碘)。
式36化合物(其中R2是氯、溴或碘)可用现有技术中已知的方法，由相应的式44化合物来制备(类似用于将化合物33转化为化合物37的方法，例如其中的R2是氢、甲基或乙基)，并接着用三氯化硼除去苄基保护基。
另一方法，式36化合物(其中R2是氯、溴或碘)可用现有技术中已知的方法，由相应的式29化合物来制备。例如，参见T.S.Lin等，J.Med.Chem.，26，1691(1983);P.Herdewijn等，J.Med.Chem.，28，550(1985);欧洲专利申请EP360018和EP204264)。
其中R2是三氟甲基的式29化合物可通过用三氟甲基碘和铜处理其中R2是碘的式44化合物，接着用三氯化硼除去苄基保护基来制备。例如参见Y.Kobayashi等，J.Chem.Soc.Perkin 1，2755(1980);S.Lin等.，J.Med.Chem.，26，1691(1983)。
由其中R2是碘的式43化合物制备其中R2是三氟甲基的式29化合物的方法如下将其中R2是碘的式43化合物转化为下式化合物
其中R2是碘，保护基P4是三苯甲基，取代的三苯甲基或酰基(例如乙酰基)。按照现有技术中已知的方法，用三氟甲基碘和铜处理该式45化合物(例如参见Y.Kobayashi等，J.Chem.Soc.Perkin，2755(1980);S.Lin等;J.Med.Chem.，26，1691(1983))，并接着除去P4保护基，得到其中R2是三氟甲基的式43化合物。氧化其中R2是三氟甲基的式43化合物，接着用锌/四氯化钛/二溴甲烷或亚甲基三苯正膦处理，得到其中R2是三氟甲基的式44化合物。用三氯化硼处理除去式44化合物中的苄基保护基，得到其中R2是三氟甲基的式29化合物。
其中R2是三氟甲基的式36化合物，可用现有技术中已知的方法，由相应的式44化合物来制备(类似用于将化合物33转化为化合物37的方法，例如其中的R2是氢，甲基或乙基)，并接着用三氯化硼除去苄基保护基。
另一方法，其中R2是三氟甲基的式36化合物可用现有技术中已知的方法，由相应的式29化合物来制备。例如参见T.S.Lin等，J.Med.Chem.，26，1691(1983);P.Herdewijn等，J.Med.Chem.，28，550;(1985);欧洲专利申请EP360018和EP204264。
式29化合物(其中R2是
R3是氯、溴、碘、氢、甲基或三氟甲基)可由式43化合物(其中R2是碘或-HgCl)来制备。将式43化合物(其中R2是碘或-HgCl)经由有机钯中间体反应，得到式43化合物(其中R2是
R3是氯、溴、碘、氢、甲基或三氟甲基)，其中R2是-HgCl的式43化合物可由式31化合物(其中R2是氢，P是苄基保护基)来制备。例如，参见E.DeClercq等，Pharmac.Ther.，26，1(1984)中的参考文献;M.E.Perlman等，J.Med.Chem.，28，741(1985);P.Herdewijn等，J.Med.Chem.，28，550(1985);D.E.Bergstrom等，J.Med.Chem.，27，279(1984)。
氧化式43化合物(其中R2是
R3是氯、溴、碘、氢、甲基或三氟甲基)，接着用锌/四氯化钛/二溴甲烷或亚甲基三苯正膦处理，得到相应的式44化合物。用三氯化硼除去该化合物的苄基保护基，得到式29化合物(其中R2是
B3是氯、溴、碘、氢、甲基或三氟甲基)。
式36化合物(其中R2是
R3是氯、溴、碘、氢、甲基或三氟甲基)可用现有技术中已知的方法，由相应的式29化合物来制备。例如参见T.S.Lin等，J.Med.Chem.，26，1691(1983);P.Herdewijn等，J.Med.Chem.，28，550(1985);欧洲专利申请EP360018和EP204264。
另一方法，式36化合物(其中R2是
R3是氯、溴、碘、氢、甲基或三氟甲基)可用现有技术中已知的方法，由相应的式44化合物来制备(类似用于将化合物33转化为化合物37的方法，例如其中的R2是氢，甲基或乙基)，并接着用三氯化硼除去苄基保护基。
由式45化合物(其中R2是碘，保护基P4是酰基(例如乙酰基)，三苯甲基或取代的三苯甲基)制备其中R2是乙炔基的式29化合物的方法如下按照现有技术中已知的方法，用三甲基甲硅烷基乙炔/双(三苯基膦)氯化钯(Ⅱ)/碘化铜(Ⅰ)的三乙胺溶液处理式45化合物(其中R2是碘，P4是酰基)，接着用甲醇钠的甲醇溶液处理(例如参见E.DeClercq等，J.Med.Chem.，26，661(1983))，得到其中R2是乙炔基的式43化合物。另一方法，将式45化合物(其中R2是碘，P4是三苯甲基或取代的三苯甲基)进行类似的处理，接着例如用乙酸水溶液或无机酸的醇水溶液除去三苯甲基或取代的三苯甲基保护基P4，得到其中R2是乙炔基的式43化合物。氧化式43化合物，接着用锌/四氯化钛/二溴甲烷或亚甲基三苯正膦亚甲基化，得到其中R2是乙炔基的式44化合物，接着用三氯化硼除去苄基保护基，得到其中R2是乙炔基的式29化合物。
其中R2是乙炔基的式36化合物可用现有技术中已知的方法，由相应的式44化合物来制备(类似用于将化合物33转化为化合物37的方法，例如其中的R2是氢、甲基或乙基)，并接着用三氯化硼除去苄基保护基。
另一方法，其中R2是乙炔基的式36化合物可用现有技术中已知的方法，由相应的式29化合物来制备。例如参见T.S.Lin等，J.Med.Chem.，26，1691(1983);P.Herdewijn等，J.Med.Chem.，28，550(1985);欧洲专利申请EP360018和EP204264。
其中R1是
的式1化合物可用现有技术中已知的方法，由相应的其中R1是
的式1化合物来制备。
式1化合物(其中R6和R7中的一个或两者是
)可用现有技术中已知的方法，由相应的其中R6和R7是氢的式1化合物来制备。
酰化方法的实例参见“Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry”，Vol，1，W.W.Zorbach和R.S.Tipson，Eds.，John Wiley和Sons，1968;“Nucleic Acid Chemistry.”Part1，L.B.Townsend和R.S.Tipson，Eds.，John Wiley和Sons，1978;Y.Ishido等，Nucleosides and Mucleotides，5，159(1986);J.C.Martin等，J.Pharm.Sci.，76，180(1987);A.Matsuda等，Synthesis，385(1986)。
其中R1是
的式1化合物可用现有技术中已知的方法，由相应的其中R1是
的式1化合物来制备。例如参见A.Holy和J.Zemlicka，Collect.Czech.Chem.Commun.，32，3159(1967);K.K.Ogilvie等，Nucleosides and Nucleotides，4，507(1985);M.H.Caruthers等，J.Amer.Chem.Soc.，108，2040(1986)。
式1化合物(其中R6和/或R7是-PO3H2)可用现有技术中已知的方法，由相应的其中R6和R7是氢的式1化合物来制备。例如参见H.Schaller等，J.Amer.Chem.Soc.，85，3821(1963);J.Beres等，J.Med.Chem.，29，494(1986);R.Noyori等，Tet.Lett.，28，2259(1987);W.Pfeiderer等，Helv.Chim.Acta.，70，1286(1987);“Nucleic Acid Chemistry”.Part2，L.B.Townsend和R.S.Tipson，Eds.，John Wiley和Sons，1978。
除非另有说明，本发明的化合物和产生本发明化合物的中间体所表示的立体化学是绝对的。为了表示可这样描述在本发明的化合物中，R1表示的基团对-CH2OR6取代基来说是顺式，对直接连接在环戊基环上的-OR7取代基来说是反式。为了表示还可这样描述连接基团(R1)的环戊基碳原子的绝对立体化学是“S”。
例如，其中R1是
R6和R7是氢的式1化合物的1S-对映体，〔1S-(1α，3α，4β)〕-2-氨基-1，9-二氢-9-〔4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基〕-6H-嘌呤-6-酮，可由式2化合物的1S-对映体制备，式2化合物的1S-对映体可由式3化合物的1S-对映体制备。用下列K.Biggadike等，J.Chem.Soc.Perkin Trans1，549(1988)描述的方法，由下式化合物的1S一对映体
可制备式3化合物的1S一对映体。式46化合物的1S-对映体可通过将下式化合物
与手性的硼氢化试剂，(-)-二异松蒎基甲硼烷〔即(-)-二异蒎烷-3-基甲硼烷〕进行反应来制备。
其中R1是
的式1化合物可与无机酸或有机酸形成酸加成盐，实例为卤化物(例如氯化物和溴化物)，烷基磺酸盐，硫酸盐、磷酸盐和羧酸盐。
其中R1是
的式1化合物可与无机碱和有机碱形成碱式盐。实例为碱金属盐(如钠和钾)，碱土金属盐(如钙和镁)，铵和取代的铵盐。
式1化合物(其中R6和/或R7是-PO3H2)可与无机碱和有机碱形成碱式盐。实例为碱金属盐(如钠和钾)，碱土金属盐(如钙和镁)，铵和取代的铵盐。
下列实施例为本发明的具体实施方案。所有温度均以摄氏温度给出。
实施例1〔1S-(1α，3α，4β)〕-2-氨基-1，9-二氢-9-〔4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基〕-6H-嘌呤-6-酮A.(-)-二异松蒎基甲硼烷按照H.C.Brown等，J.Org.Chem.，49，945(1984)的方法，由具有〔α〕D23+48°(纯样)的(1R)-(+)-α-蒎烯开始制备(-)-二异松蒎基甲硼烷。
在0°、氩气氛下，将(1R)-(+)-α-蒎烯(158.8ml，1mol)加到搅拌着的10M甲硼烷-二甲硫络合物的二甲硫和1000ml无水四氢呋喃溶液中。加完后，将烧瓶塞好并在5°下放置。16小时后，加入另外的(1R)-(+)-α-蒎烯(15.8ml，1mol)，将该悬浮液在5°下搅拌8小时。通过导管除去溶剂，然后将剩余固体用三份130ml无水乙醚洗涤(通过导管)，并真空干燥得到205g(-)-二异松蒎基甲硼烷。
B.(1S-反式)-2-〔(苯甲氧基)甲基〕-3-环戊烯-1-醇用改进的K.Biggadike等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，549(1988)的方法，制备已知的C部分和D部分的标题化合物和本标题化合物。将保持在-30°下的环戊二烯(28.68g，0.434mol)在-10°、氮气氛下于1小时内加到搅拌着的22.5g40%钠砂的矿物油液(0.391gatm)的无水四氢呋喃(156ml)的混合物中。加完后，在0℃下将混合物导入到加料漏斗中，并在-50°、氮气氛下于1.3小时内加到搅拌着的苄基氯甲基醚(65.2ml，0.469mol)的四氢呋喃(130ml)溶液中。加完后，将反应在-45°下搅拌1.3小时，然后冷却至-60°。加入四氢呋喃(390ml)后，接着加入上面制备的(-)-二异松蒎基甲硼烷(136g，0.477mol)。将反应在-60℃下搅拌1小时，于1.5小时内温热至-10℃，然后在+5°下搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩至其原体积的一半后，加入乙醚(390ml)。将搅拌着的混合物冷却至0°，然后保持温度于0°，在45分钟内加入3N氢氧化钠(156ml，0.469mol)。然后，在1小时内，加入30%过氧化氢(156ml)，同时保持温度低于12°。加完后，将反应在10°下搅拌1小时，然后分离各层。水层用乙醚(300ml)洗涤，合并所有的乙醚层，用氯化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)并真空浓缩得到剩余物。将其在Merck硅胶柱(5000ml)上进行层析，用石油醚-乙醚(2∶1)洗脱，得到10g不纯的所需产品的馏分，15.72g纯的所需产品的馏分和2.7g不纯的所需产品的馏分。将10.0g和2.7g馏分与由几个其它同样反应得到的4.7g不纯的所需产品合并，将该混合物在1500ml Merck硅胶上进行层析，用石油醚-乙醚(2∶1，然后1∶1)洗脱，得到另外的8.00g纯的所需产品。
C.〔1S-(1α，2α，3β，5α〕-2-〔(苯甲氧基)甲基〕-6-氧杂二环〔3.1.0〕己-3-醇在氮气氛下，于75分钟内，并保持温度在25°下，将3M叔丁基过氧化氢的2，2，4-三甲基戊烷(87ml，0.261mol)溶液加到(1S-反式)-2-〔(苯甲氧基)甲基〕-3-环戊烯-1-醇(29.63g，0.145mol)和乙酰丙酮氧钒(400mg)的无水二氯甲烷(60ml)溶液中。将混合物在室温下搅拌16小时，然后冷却至0°。保持温度低于20°，于1小时内加入饱和的亚硫酸钠水溶液(150ml)，然后将反应在室温下搅拌1.5小时。分离各层，用二氯甲烷(50ml)萃取水层，合并有机层，用水(50ml)洗涤，干燥(硫酸钠)并真空浓缩得到剩余物。将其在Merck硅胶柱(2000ml)上进行层析，用33-50%的乙醚石油醚溶液梯度洗脱，得到24.19g纯的所需产品。将不纯的馏分在Merck硅胶(400ml)上进行类似的层析，用石油醚-乙醚(1∶1)洗脱，得到另外的2.71g所需产品，总产量为26.90g。所需产品具有〔α〕D22+44.6°(C，1.0，CHCl3)，旋光纯度为约87%。(参见K.Biggadike等，J.Chem.Soc.Perkin Trans，1，549(1988))。
D.〔1S-(1α，2α，3β，5α)〕-3-(苯甲氧基)-2-〔(苯甲氧基)甲基〕-6-氧杂二环〔3.1.0〕己烷在室温及氮气氛下，于二十分钟内，向矿物油中的60%氢化钠(5.11g，0.128mmol)的无水四氢呋喃(247ml)混合物中，滴加〔1S-(1α，2α，3β，5α)〕-2-〔(苯甲氧基)甲基〕-6-氧杂二环〔3.1.0〕己-3-醇(25.58g，0.116mol)的四氢呋喃(123ml)溶液。将该混合物在室温下搅拌2小时，在40°下搅拌1小时，然后冷却至室温。加入苄基溴(15.2ml，0.128mol)和碘化四丁铵(412mg)，将反应在室温下搅拌3小时。加入乙醇(20ml)，10分钟后，真空除去溶剂。将剩余物溶于水(200ml)和乙醚(200ml)中，分离各层。用乙醚(200ml)萃取水层，合并有机层，干燥(硫酸钠)并真空浓缩得到剩余物。将其在Merck硅胶柱(2000ml)上进行层析，用33-50%的乙醚石油醚溶液梯度洗脱，得到27.21g所需产品。
E.〔1S-(1α，2β，3α，5β)-5-〔2-氨基-6-(苯甲氧基)-9H-嘌呤-9-基〕-3-(苯甲氧基)-2-〔(苯甲氧基)甲基〕环戊醇在60°及氮气氛下，将氢化锂(80mg，10mmol)加到搅拌着的〔1S-(1α，2α，3β，5α)〕-3-(苯甲氧基)-2-〔(苯甲氧基)甲基〕-6-氧杂二环〔3.1.0〕己烷(6.2g，20mmol)和2-氨基-6-(苯甲氧基)-9H-嘌呤(9.64g，40mmol)的无水二甲基甲酰胺(80ml)溶液中。将温度升高到125°，反应在此温度下搅拌10小时，然后在室温下搅拌6小时。加入乙酸(572μl，10mmol)，10分钟后，将反应混合物真空浓缩得到剩余物。将其在Merck硅胶柱(2000ml)上进行层析，用二氯甲烷至5%甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱，得到9.03g部分纯化的所需产品。将该物质在Silic AR CC-7柱(1000ml)上进行层析，用氯仿至12%乙醇的氯仿溶液梯度洗脱，得到6.63g纯的所需产品。
F.〔1S-(1α，2β，3α，5β)〕-5-〔2-〔〔(4-甲氧基苯基)二苯甲基〕氨基〕-6-(苯甲氧基)-9H-嘌呤-9-基〕-3-(苯甲氧基)-2-〔(苯甲氧基)甲基〕环戊醇在氮气氛下，将对甲氧苯基氯二苯基甲烷(3.37g，10.9mmol)，三乙胺(2.35ml，16.8mmol)和4-二甲基氨基吡啶(40mg)加到〔1S-(1α，2β，3α，5β)-5-〔2-氨基-6-(苯甲氧基)-9H-嘌呤-9-基〕-3-苯甲氧基-2-〔(苯甲氧基)甲基〕环戊醇(5.45g，9.89mmol)的无水二氯甲烷(75ml)溶液中，将该混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用5%的碳酸氢钠水溶液(30ml)洗涤，然后用水(10ml)洗涤，干燥(硫酸钠)并真空浓缩得到剩余物，将其在用氯仿填充的Silic AR CC-7柱(600ml)上进行层析，用氯仿-乙醇(99∶1)洗脱得到1.5g纯的所需产品。将不纯的馏分在用氯仿填充的SilicAR CC-7柱(700ml)上进行层析，用氯仿-乙醇(99.5∶0.5)洗脱，得到另外的4.54g纯的所需产品。
G.〔2R-(2α，3β，5α)〕-5-〔2-〔〔(4-甲氧基苯基)二苯基甲基〕氨基〕-6-(苯甲氧基)-9H-嘌呤-9-基〕-3-(苯甲氧基)-2-〔(苯甲氧基)甲基〕-1-环戊酮。
在室温及氮气氛下，向〔1S-(1α，2β，3α，5β)〕-5-〔2-〔〔(4-甲氧基苯基)二苯甲基〕氨基〕-6-(苯甲氧基)-9H-嘌呤-9-基〕-3-(苯甲氧基)-2-〔(苯甲氧基)甲基〕环戊醇(4.10g，4.88mmol，从无水甲苯中真空浓缩干燥)的无水二甲亚砜(12ml)溶液中，加入1，3-二环己基碳二亚胺(3.08g，14.9mmol)和甲基膦酸(0.239g，2.49mmol)。将反应在室温下搅拌4小时，然后在-20°下贮存16小时。温热至室温后，加入草酸二水合物(60mg)的甲醇(8ml)溶液，并将此混合物搅拌2.5小时。过滤反应混合物，将滤液用二氯甲烷和水稀释。将有机层用水(3×70ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩得到剩余物。将此剩余物溶于二氯甲烷(10ml)中，过滤并真空浓缩得到一剩余物。(1H NMR谱表明有未反应的1，3-二环己基碳二亚胺存在)。将此剩余物溶于二甲亚砜(9ml)中，然后用甲基膦酸(150mg)的甲醇(6ml)溶液和草酸二水合物(60mg)处理。将该混合物在室温下搅拌4小时，象前面描述的那样处理，得到粗的所需产品，为一剩余物(3.73g)。
H.锌-四氯化钛-二溴甲烷络合物(制备1)按照L.Lombardo，Tetr.Let.，23，4293(1982)的方法制备该络合物。在-40°、氮气氛下，将四氯化钛(11.5ml，0.105mol)缓慢滴加到搅拌着的锌粉(28.76g，0.44mol)和二溴甲烷(10.1ml，0.143mol)的无水四氢呋喃(300ml)混合物中。在30分钟内将混合物温热至5°，然后在5°、氩气氛下搅拌4天。将此淤浆在-20°、氮气氛下贮存，在使用之前温热至室温。
I.〔1S-(1α，3α，4β)〕-N-〔(4-甲氧基苯基)二苯甲基〕-6-(苯甲氧基)-9-〔2-亚甲基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕环戊基〕-9H-嘌呤-2-胺在氮气氛下，向〔2R-(2α，3β，5α)〕-5-〔2-〔〔(4-甲氧基苯基)二苯甲基〕氨基〕-6-(苯甲氧基)-9H-嘌呤-9-基〕-3-(苯甲氧基)-2-〔(苯甲氧基)甲基〕-1-环戊酮(1.80g，2.19mmol)的无水二氯甲烷(40ml)溶液中，加入锌-四氯化钛-二溴甲烷络合物的四氢呋喃淤浆(制备1，实施例1H)(40ml，约12.3mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时，缓慢倾入到饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)和二氯甲烷(200ml)的混合物中。搅拌20分钟后，将混合物通过硅藻土过滤，用二氯甲烷洗涤硅藻土，分离滤液中的各层。水层用二氯甲烷萃取，将合并的有机层干燥(硫酸镁)并蒸发得到剩余物。将此剩余物溶于二氯甲烷中，通过硅藻土过滤，浓缩滤液得到粗的所需产品，为一剩余物(1.43g)。
J.〔1S-(1α，3α，4β)〕-2-氨基-1，9-二氢-9-〔2-亚甲基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕环戊基〕-6H-嘌呤-6-酮将粗的〔1S-(1α，3α，4β)〕-N-〔(4-甲氧基苯基)二苯甲基〕-6-(苯甲氧基)-9-〔2-亚甲基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕环戊基〕-9H-嘌呤-2-胺(2.5g)，四氢呋喃(25ml)，甲醇(25ml)和3N盐酸(12.5ml)的混合物在50°下加热2.5小时，然后冷却至室温。用1N氢氧化钾调节PH至7.3，用乙酸乙酯(3×120ml)萃取混合物。将乙酸乙酯萃取液干燥(硫酸钠)并真空浓缩得到剩余物，将其加到用3%的乙醇氯仿溶液填充的Merck硅胶柱(340ml)中，用3-20%的乙醇氯仿溶液梯度洗脱，得到316mg剩余物为所需产品。
K.〔1S-(1α，3α，4β)〕-2-氨基-1，9-二氢-9-〔4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基〕-6H-嘌呤-6-酮在-78°、氮气氛下，向搅拌着的〔1S-(1α，3α，4β)〕-2-氨基-1，9-二氢-9-〔2-亚甲基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕环戊基〕-6H-嘌呤-6-酮(304mg，0.673mmol)的无水二氯甲烷(12ml)溶液中，加入1M三氯化硼的二氯甲烷(6.7ml，6.7mmol)溶液。将反应在-78°下搅拌2小时，然后在-40°下搅拌30分钟。冷却反应至-78°后，于10分钟内缓慢加入甲醇(60ml)。当温热至室温时，将混合物真空浓缩，然后从每份40ml甲醇中浓缩4次。将剩余物溶于甲醇(5ml)和水(5ml)中，用1N氢氧化钾调节PH至6.8。真空浓缩后，将所得淤浆以悬浮液的形式加到用水填充的16ml CHP-20P树脂(Mitsubishi Chemical Industries Ltd.，75-150微米)的柱中，用水至3%的乙腈水溶液梯度洗脱，真空浓缩馏分得到固体的所需产品(115mg)，m.p.＞220°，〔α〕D22+34°(C，0.3，水)。
元素分析计算值(C12H15N5O3·0.9H2O)C，49.12;H，5.77;N，23.87测定值C，49.17;H，5.87;N，23.81实施例2〔1S-(1α，3α，4β)〕-1-〔4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲环戊基〕-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮A.〔1S-(1α，2β，3α，4β)〕-1-〔2-羟基-4-苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕环戊基-5-甲基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮将3.10g(10mmol)〔1S-(1α，2α，3β，5α)〕-3-(苯甲氧基)-2-〔(苯甲氧基)甲基〕-6-氧杂二环〔3.1.0〕己烷(从三份各10ml无水甲苯中真空浓缩干燥)和胸腺嘧啶(2.52g，20mmol)于40ml无水二甲基甲酰胺中的混合物于氩气氛下放于55℃油浴中并搅拌5分钟，加入氢化钠(240mg于矿物油中的60%氢化钠，6mmol)并使温度升到140℃、62小时后使反应冷至室温并加入0.45ml冰醋酸停止反应，真空除去溶剂(55°/1mm)，剩余物用二氯甲烷研磨并过滤，蒸发滤液得到剩余物(4.93g)，将其加到用二氯甲烷填充的Merck硅胶柱(140g)中，先用二氯甲烷，再用3%的甲醇二氯甲烷液洗脱，得到1.89g所需的纯产品及2.03g不纯产品，将该2.03g不纯馏份用120g Merck硅胶层析，先用二氯甲烷，再用3%的甲醇二氯甲烷液洗脱，又可得到0.90g所需的纯产品，纯品总量为2.79g。
B.〔1S-(1α，3α，4β)〕-5-甲基-1-〔2-氧代-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕环戊基〕-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮于室温及氩气氛下，往2.74g(6.28mmol)〔1S-(1α，2β，3α，4β)〕-1-〔2-羟基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕环戊基〕-5-甲基-2，4-(1H，3H)嘧啶二酮(从两份各25ml无水甲苯中真空浓缩干燥)的12.5ml无水二甲亚砜的溶液中加入3.88g(18.8mmol)1，3-二环己基碳化二亚胺和0.301g(3.14mmol)甲基膦酸，于室温下将反应搅拌3小时，于-20℃放置过夜，再于室温下搅拌2小时。加甲醇(2.5ml)和二水合草酸(25mg)，将反应搅拌4小时，过滤反应混合物，用二氯甲烷洗涤固体，用二氯甲烷把滤液稀释至250ml，用水洗涤(3×100ml)，干燥(硫酸钠)，蒸发得剩余物(3.64g)(1H NMR分析表明含一些未分解的1，3-二环己基碳化二亚胺)。将剩余物从25ml无水甲苯中真空浓缩干燥，往干燥的剩余物中加12ml无水二甲亚砜，83mg(0.86mmol)甲基膦酸，6ml无水甲醇和25mg二水合草酸。于室温及氩气氛下将混合物搅拌4小时，过滤，用二氯甲烷洗涤，用二氯甲烷将滤液稀释至250ml，用水洗涤(5×100ml)，干燥(硫酸钠)蒸发得到2.83g剩余物为所需粗产品。
C.〔1S-(1α，3α，4β)〕-5-甲基-1-〔2-亚甲基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕-环戊基〕-2，4(1H，3H)嘧啶二酮。
在氩气氛下，向于100ml无水二氯甲烷中的上步粗〔1S-(1α，3α，4β)〕-5-甲基-1-〔2-氧代-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕环戊基〕-2，4(1H，3H)嘧啶二酮(2.81g，从三份各25ml无水甲苯中真空浓缩干燥)中加入41ml锌-四氯化钛-二溴甲烷络合物的四氢呋喃浆液(制备例1，实施例1H)(12.6mmol)。将反应于室温下搅拌4小时。然后取出0.7ml试样，往其中加入饱和碳酸氢钠水溶液(1ml)，将该混合物于室温下搅拌5分钟，将该混合物用二氯甲烷萃取(3X)，干燥该二氯甲烷萃取液(硫酸镁)，蒸发得剩余物。将剩余物溶于二氯甲烷中，通过硅藻土过滤，蒸发得剩余物，其红外光谱(I.R)(二氯甲烷)表明在1755-1745Cm-1处有一弱吸收带，说明有原料酮类化合物存在。再往反应中加入锌一四氯化钛-二溴甲烷络合物(10ml，3mmol)，继续搅拌1.5小时，用IR分析检查反应表明存在1755-1745Cm-1的极弱吸收带，将反应物倒入250ml饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷(250ml)中，激烈搅拌15分钟。通过硅藻土过滤，分离滤液各层后，用二氯甲烷萃取水层，合并二氯甲烷萃取液，干燥(硫酸镁)，蒸发得剩余物，再将其溶于二氯甲烷中。过滤后，浓缩二氯甲烷得一剩余物(2.44g)，将其加入用氯仿填充的Merck硅胶柱中(200g)，先用氯仿(1000ml)，再用乙酸乙酯-氯仿(15∶85)洗柱，得690mg剩余物为所需产品。
D.〔1S-(1α，3α，4β)〕-1-〔4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲环戊基〕-5-甲基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮于-70°氩气氛下，往搅拌着的〔1S-(1α，3α，4β)〕-5-甲基-1-〔2-亚甲基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕环戊基〕-2，4(1H，3H)嘧啶二酮(463mg，1.07mmol)于19ml无水二氯甲烷的溶液中，于5分钟内加入10.7ml1M的三氯化硼的二氯甲烷溶液。在约2.5小时内将反应温热至-40°，然后再冷至-70°。于5分钟内滴加无水甲醇(20ml)，然后移去冷浴。搅拌30分钟后，将反应物真空浓缩至干，将剩余物从每份20ml无水甲醇中浓缩4次，再溶于甲醇(10ml)和水(6ml)中。用0.5N氢氧化钾将PH值调至7.0。真空除去甲醇。将水悬浮液加到水填充的CHP200树脂柱(32ml)中，先用水，再用5%和10%的甲醇水溶液洗脱，得到194mg无定形剩余物的所需产物。将该剩余物和另一批的70mg所需产品合并，用水冷冻干燥，得215mg所需产品。m.p.52-60°，〔α〕D22+59°(C，0.3，水)
元素分析，计算值(C12H16N2O4·0.4H2O)C，55.53;H，6.53;N，10.80测定值C，55.49;H，6.29;N，10.84实施例3〔1S-(1α，3α，4β)〕-4-氨基-1-〔4-羟基-3-羟甲基)-2-亚甲环戊基〕-2(1H)嘧啶酮A.〔1S-(1α，2β，3α，4β)〕-1-〔2-羟基-4-(苯甲氧基)3-(苯甲氧基)甲基〕环戊基〕-2，4(1H，3H)嘧啶二酮往〔1S-(1α，2α，3β，5α)〕-3-(苯甲氧基)-2-〔(苯甲氧基)甲基〕-6-氧杂二环〔3.1.0〕己烷(3.28g，10.6mmol)的无水二甲基甲酰胺(40ml)溶液中加入尿嘧啶(2.37g，21.2mmol)和60%的氢化钠矿物油液(254mg，6.34mmol)，于氮气氛及140°下将悬浮液加热5天，然后冷至室温。加醋酸(1.2ml)，真空除去溶剂，剩余物在Merck硅胶柱(400ml，用二氯甲烷填充，用二氯甲烷-5%的甲醇二氯甲烷液进行梯度洗脱)上层析，得2.68g所需产品。
B.〔1S-(1α，3α，4β)〕-1-〔2-氧代-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕环戊基〕-2，4(1H，3H)嘧啶二酮于氮气氛及室温下，将〔1S-(1α，2β，3α，4β)〕-1-〔2-羟基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕环戊基〕-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(2.58g，6.11mmol，从无水甲苯中真空浓缩干燥)，1，3-二环己基碳化二亚胺(3.77g，18.3mmol)和甲基膦酸(293mg，3.05mmol)于无水二甲亚砜(15ml)中的溶液搅拌5小时，加入二水合草酸(75mg)的甲醇(10ml)液，将反应搅拌4小时并过滤用二氯甲烷(80ml)洗涤沉淀，合并滤液和洗液，用水萃取(3×50ml)，干燥(硫酸钠)，真空浓缩得剩余物，将该剩余物溶于20ml氯仿中，通过硅藻土过滤，真空浓缩得2.61g粗制所需产品。
C.〔1S-(1α，3α，4β)〕-1-〔2-亚甲基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕环戊基〕-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮将锌-四氯化钛-二溴甲烷络合物的四氢呋喃浆液(制备例1，实施例1H)(45ml，13.5mmol)加入到粗〔1S-(1α，3α，4β)-1-〔2-氧代-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕-环戊基〕-2，4(1H，3H)嘧啶二酮(2.61g，从无水甲苯中真空浓缩干燥)的无水二氯甲烷(40ml)溶液中，于氮气氛及室温下将该混合物搅拌3小时，再加入0.3M的锌-四氯化钛-二溴甲烷络合物(10ml)，于室温下将反应搅拌3小时，然后于-80°放置16小时。将反应物温热至室温，倒入饱和碳酸氢钠水溶液(250ml)和二氯甲烷(250ml)中，将混合物搅拌1小时，然后通过硅藻土过滤，分离滤液各层，有机层用水萃取(2×100ml)，合并全部有机层，干燥(硫酸钠)，真空浓缩得剩余物(2.5g)，将该剩余物用Merck硅胶(400ml，用氯仿填充)层析，用氯仿-30%的乙酸乙酯氯仿液进行梯度洗脱，得700mg所需产品。
D.〔1S-(1α，3α，4β)〕-1-〔2-亚甲基-4-(苯甲氧基)3-〔(苯甲氧基)甲基〕环戊基〕-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2(1H)-嘧啶酮于室温及氮气氛下，往搅拌着的〔1S-(1α，3α，4β)〕-1-〔2-亚甲基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)-甲基〕环戊基〕-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(494mg，1.18mmol)的无水吡啶(4ml)溶液中加入二氯磷酸4-氯苯基酯(518μl，3.19mmol)。5分钟后加入1，2，4-三唑(448mg，6.49mmol)，将反应搅拌5天，真空除去溶剂，剩余物溶于二氯甲烷(100ml)中，用水(2×20ml)及5%碳酸氢钠(2×20ml)萃取，将有机层干燥(硫酸钠)，真空浓缩，得586mg粗的所需产品。
E.〔1S-(1α，3α，4β)〕-4-氨基-1-〔2-亚甲基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕-环戊基〕-2(1H)-嘧啶酮将浓氢氧化铵(12ml)加到粗〔1S-(1α，3α，4β)〕-1-〔2-亚甲基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕环戊基〕-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2(1H)-嘧啶酮(586mg)的二噁烷(12ml，通过碱性钒土提纯)溶液中。室温及氮气氛下搅拌反应16小时。再加氢氧化铵(1ml)，将反应搅拌3小时多，真空除去溶剂后，将剩余物溶在二氯甲烷(75ml)中，用5%氢氧化钠(2×20ml)萃取二氯甲烷溶液，干燥(硫酸钠)，真空浓缩得剩余物，将其用Merck硅胶柱(100ml，用氯仿填充)层析，用2%-8%的甲醇氯仿液梯度洗脱，得177mg所需产品。
F.〔1S-(1α，3α，4β)〕-4-氨基-1-〔4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基〕-2(1H)-嘧啶酮于-78°，氮气氛下，在3分钟内往〔1S-(1α，3α，4β)〕-4-氨基-1-〔2-亚甲基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)-甲基〕环戊基〕-2(1H)-嘧啶酮(164mg，0.393mmol)的无水二氯甲烷(8ml)溶液中加入1M的三氯化硼二氯甲烷液(3.93ml，3.93mmol)，于-78°将反应搅拌1.5小时，然后在5分钟内加入甲醇(9ml)，20分钟内使反应温热至室温，真空除去溶剂，从甲醇中浓缩剩余物(3×15ml)再将剩余物溶在水及甲醇中，用1N氢氧化钾将PH值调至7，真空除去甲醇，将该含水浆状物加到CHP20P树脂柱中(70ml，水填充)，用水-20%的甲醇水溶液进行梯度洗脱，得48mg所需产品，为固体，m.p.75-78°，〔α〕D22+51°(C，0.29，水)元素分析，计算值(C11H15N3O3·1.34H2O)C，50.56;H，6.82;N，16.08测定值C，50.58;H，6.31;N，16.06实施例4〔1S-(1α，3α，4β)〕-1-〔4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲环戊基〕-5-碘-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮
A.〔1S-(1α，2β，3α，4β)〕-1-〔2-羟基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕环戊基〕-5-碘-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮往〔1S-(1α，2β，3α，4β)〕-1-〔2-羟基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕环戊基〕-2，4(1H，3H)嘧啶二酮(1.32g，3.12mmol)的无水二噁烷(50ml)溶液中加入碘(1.59mg，6.25mmol)和0.8N硝酸(4.1ml，3.34mmol)，于90°加热反应3小时，使反应冷至室温后，加入饱和硫代硫酸钠溶液，直至亮橙色持续不变，加水(50ml)，混合物用二氯甲烷萃取(3×70ml)，干燥有机萃取液(硫酸钠)，真空浓缩得剩余物，将其用Merck硅胶柱(100ml，用二氯甲烷填充)层析，用二氯甲烷-3%的乙醇二氯甲烷液进行梯度洗脱，得895mg所需产品。
B.〔1S-(1α，3α，4β)〕-5-碘-1-〔2-氧代-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕环戊基〕-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮将〔1S-(1α，2β，3α，4β)〕-1-〔2-羟基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕环戊基〕-5-碘-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(687mg，1.25mmol，从无水甲苯中真空浓缩干燥)的无水二氯甲烷(4ml)溶液加到重铬酸吡啶鎓(801mg，2.13mmol，用五氧化二磷真空干燥)和压碎的3A分子筛(801mg，于325°干燥)的悬浮液中。于室温及氮气氛下将反应搅拌2小时，用Whatman1＃滤纸过滤，用二氯甲烷洗涤沉淀，真空浓缩滤液得剩余物，将其于30ml乙酸乙酯中用声波处理，混合物用0.2μm的Nylon滤器(Rainin66)，垫上硅藻土和玻璃毛过滤，真空浓缩，得544mg粗的所需产品。
C.锌-四氯化钛-二溴甲烷络合物(制备例2)该络合物用改进的L.Lombardo方法制备(Tetr.Let.，23，4293(1982))。于-40°及氮气氛下，把四氯化钛(5.75ml，0.0523mol)慢慢滴加到搅拌着的锌粉(10.59g，0.162mol)和二溴甲烷(4.96ml，0.071mol)的无水四氢呋喃(150ml)混合物中。加完后，将该混合物于30分钟内温热至5°，然后在5°及氩气氛下搅拌4天，浆状物存放于-20°，氩气保护下。使用前温热至室温。
D.〔1S-(1α，3α，4β)〕-5-碘-1-〔2-亚甲基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕环戊基〕-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮往〔1S-(1α，3α，4β)〕-5-碘-1-〔2-氧代-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕环戊基〕-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(428mg，0.783mmol，从无水甲苯和四氢呋喃中真空浓缩干燥)的无水二氯甲烷(9.5ml)溶液中加入锌-四氯化钛-二溴甲烷络合物的四氢呋喃浆液(制备例2、实施例4C)(7.83ml，2.35mmol)。于室温及氮气氛下将混合物搅拌3小时，然后慢慢倒入到饱和碳酸氢钠(100ml)和二氯甲烷(75ml)的混合物中。将混合物搅拌1小时，使用二氯甲烷通过硅藻土过滤，分离滤液各层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，干燥(硫酸钠)，真空浓缩得剩余物，该剩余物用Merck硅胶柱(100ml，用二氯甲烷填充)层析，用1%-5%的乙醇二氯甲烷液梯度洗脱，得243mg所需产品。
E.〔1S-(1α，3α，4β)〕-1-〔4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲环戊基〕-5-碘-2，4(1H，3H)嘧啶二酮于-78℃氮气氛下，在约3分钟内往〔1S-(1α，3α，4β)〕-5-碘-1-〔2-亚甲基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕环戊基〕-2，4(1H，3H)嘧啶二酮(200mg，0.368mmol，从甲苯中浓缩干燥)的二氯甲烷(7.5ml)溶液中，加入1M的三氯化硼二氯甲烷液(3.68ml，3.68mmol)。于-78°下将反应搅拌2小时，约5分钟内加入甲醇(10ml)，约20分钟内将反应温热至室温;真空蒸发得剩余物;该剩余物从甲醇(3×10ml)中浓缩并溶在甲醇和水中。用0.1M氢氧化钾将PH值调至7.1，将混合物浓缩以便除去甲醇，然后加到用水填充的CHP20P树脂柱(50ml)中，用水-50%的甲醇水溶液梯度洗脱，得69mg所需产品，为固体。将其和从类似的小量反应中得到的另外9mg所需产品合并，得78mg所需产品，是一固体，m.p.180°(分解)。
〔α〕D22+63°(C，0.29，甲醇)。
元素分析，计算值(C11H13IN2O4·0.32H2O)C，35.72;H，3.72;N，7.58测定值C，35.97;H，3.55;N，7.32
实施例5〔1S〔1α(E)，3α，4β)〕-5-(2-溴乙烯基)-1-〔4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲环戊基〕-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮A.〔1S-〔1α(E)，2β，3α，4β)〕-3-〔1，2，3，4-四氢-1-〔2-羟基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基环戊基〕-2，4-二氧代-5-嘧啶基〕-2-丙烯酸，甲酯将乙酸钯(Ⅱ)(0.195g，0.871mmol)，三苯基膦(0.456g，1.74mmol)和三乙胺(2.56ml，0.0183mol)在二噁烷(200ml，用碱性钒土提纯，并于真空下脱气)中的混合物于90°及氮气氛下加热10分钟，加入〔1S-(1α，2β，3α，4β)〕-1-〔2-羟基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕环戊基-5-碘-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(6.70g，0.0122mol，从无水甲苯中真空浓缩干燥)和丙烯酸甲酯(3.23ml，0.0366mol)的脱气的二噁烷(20ml)溶液，反应于90°加热4.5小时，加入硅藻土(5g)，于90°搅拌15分钟以后，将热的浆状物通过硅藻土过滤，用氯仿(80ml)洗涤。合并滤液和洗液，真空浓缩得剩余物，将其溶解于氯仿(400ml)中。用水(100ml)洗涤氯仿液，干燥(硫酸钠)，真空浓缩得剩余物，将其用Merck硅胶柱层析(800ml，用二氯甲烷填充)，用氯仿-5%的乙醇氯仿液进行梯度洗脱，得2.21g所需产品。
B.〔1S-〔1α(E)，2β，3α，4β)〕-3-〔1，2，3，4-四氢-1-〔2-羟基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕环戊基〕-2，4-二氧代-5-嘧啶基〕-2-丙烯酸室温及氮气氛下，将〔1S-〔1α(E)，2β，3α，4β)〕-3-〔1，2，3，4-四氢-1-〔2-羟基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕环戊基〕-2，4-二氧代-5-嘧啶基〕-2-丙烯酸甲酯(2.98g，5.88mmol)，四氢呋喃(45ml)和2N氢氧化钾(29.4ml，58.8mmol)的溶液搅拌2.5小时，把混合物冷至0°后，用6N盐酸将PH值调节到2。真空除去四氢呋喃，用水稀释混合物，再用乙酸乙酯(3×200ml)萃取，干燥乙酸乙酯萃取液(硫酸钠)，真空浓缩，得到3.14g所需产品。
C.〔1S-〔1α(E)，2β，3α，4β〕〕-5-(2-溴乙烯基)-1-〔2-羟基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕环戊基〕-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮将碳酸氢钾(1.76g，17.64mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(1.05g，5.88mmol)加入到〔1S-〔1α(E)，2β，3α，4β)〕-3-〔1，2，3，4-四氢-1-〔2-羟基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕环戊基〕-2，4-二氧代-5-嘧啶基〕-2-丙烯酸(2.89g，5.88mmol，从无水二甲基甲酰胺中真空浓缩干燥)的无水二甲基甲酰胺(35ml)溶液中，室温及氮气氛下将混合物搅拌2小时，把反应混合物过滤，真空浓缩滤液得到剩余物，将其在Merck硅胶上(400ml，用二氯甲烷填充)层析，用二氯甲烷-5%的乙醇二氯甲烷液梯度洗脱，得1.59g含所需产品和琥珀酰亚胺的馏份和620mg含粗的所需产品的馏份。将620mg馏份在Merck硅胶柱(100ml，用二氯甲烷填充)层析，用上述洗脱剂进行梯度洗脱，得到含120mg所需产品及琥珀酰亚胺的馏份，将上述1.59g馏份和120mg馏份溶于二氯甲烷(100ml)中，用稀的硫代硫酸钠(50ml)，1M碳酸氢钾(3×50ml)及水(50ml)洗涤该溶液，干燥(硫酸钠)，真空浓缩得1.56g纯的所需产品。
D.〔1S-〔1α(E)，3α，4β〕〕-5-(2-溴乙烯基)-1-〔2-氧代-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕环戊基〕-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮将1，3-二环己基碳化二亚胺(1.55g，7.5mmol)和甲基膦酸(120mg，1.25mmol)加入到〔1S-〔1α(E)，2β，3α，4β)〕-5-(2-溴乙烯基)-1-〔2-羟基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕环戊基〕-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(1.32g，2.5mmol)，从无水甲苯中真空浓缩干燥)的无水二甲亚砜(10ml)溶液中，并将混合物于室温及氮气氛下搅拌5小时，加入二水合草酸(30mg)的甲醇(4ml)溶液，继续搅拌2小时，过滤反应物，用二氯甲烷洗涤沉淀;合并滤液和洗液(约80ml)并用水洗(4×40ml)，干燥(硫酸钠)，真空浓缩得1.45g粗的所需产品。
E.〔1S-〔1α(E)，3α，4β〕〕-5-(2-溴乙烯基)-1-〔2-亚甲基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕环戊基〕-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮往〔1S-〔1α(E)，3α，4β〕〕-5-(2-溴乙烯基)-1-〔2-氧代-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕环戊基〕-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(1.45g粗品，从无水甲苯中真空浓缩干燥)的无水二氯甲烷(30ml)溶液中加入锌-四氯化钛-二溴甲烷络合物的四氢呋喃浆液(制备例2，实施例4C)(25ml，7.5mmol)，于室温及氮气氛下将反应搅拌5小时，并注入到饱和碳酸氢钠(200ml)和二氯甲烷(200ml)的混合物中。搅拌45分钟后，将混合物通过硅藻土过滤，分离滤液各层，用水(200ml)洗涤有机层，干燥(硫酸钠)，真空浓缩得剩余物，将其在Merck硅胶柱(600ml，用氯仿填充)层析，用氯仿-15%的乙酸乙酯氯仿液梯度洗脱，得400mg固体，其中含362mg所需产品和38mg1，3-二环己基脲。
F.1S-〔1α(E)，3α，4β)〕-5-(2-溴乙烯基)-1-〔4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲环戊基〕-2，4(1H，3H)嘧啶二酮于-78°及氮气氛下，往上述制备的含362mg(0.769mmol)〔1S-〔1α(E)，3α，4β〕〕-5-(2-溴乙烯基)-1-〔2-亚甲基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕环戊基〕-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(从无水甲苯中真空浓缩干燥)的10ml无水二氯甲烷溶液中加入1M三氯化硼的二氯甲烷液(7.69ml，7.69mmol)。于-78°将混合物搅拌1小时，然后慢慢加入甲醇(12ml)，在约30分钟内将上述溶液温热至室温后，真空除去溶剂，剩下剩余物。将其从甲醇中真空浓缩(2×20ml)。再将剩余物溶在甲醇和水中，用0.1N氢氧化钾调节PH值至7。真空浓缩除去甲醇后，将该含水悬浮液加到CHP20P树脂柱中(40ml，用水填充)，用水-50%甲醇/水梯度洗脱，得78mg所需纯产品及92mg不纯物。将92mg馏份在CHP20P树脂(40ml，用水填充)上层析，用30-60%的甲醇水溶液梯度洗脱，得另外21mg所需纯产品，所需产品总量为99mg，m.p.＞220°，〔α〕D22+62°(C，0.3，甲醇)。
元素分析计算值(C13H15N2O4Br·1.5H2O)C，44.81;H，4.51;N，8.04测定值C，44.94;H，4.31;N，7.91实施例6〔1R-(1α，3α，5β)〕-3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-5-羟基-2-亚甲环戊烷甲醇A.〔1S-(1α，2β，3α，5β)〕-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3-(苯甲氧基)-2-〔(苯甲氧基)甲基〕-环戊醇在氩气氛下，往〔1S-(1α，2α，3β，5α)〕-3-(苯甲氧基)-2-〔(苯甲氧基)甲基〕-6-氧杂二环〔3.1.0〕己烷(1.82g，5.85mmol，从无水甲苯中真空浓缩干燥)于41ml无水二甲基甲酰胺液中加入1.58g(11.7mmol)腺嘌呤，随后加入31mg(3.9mmol)氢化锂。把搅拌着的混合物放于60°的浴中，再将温度升至130°，于130°下达19小时后，将混合物冷至40°，后加入乙酸(0.29ml，5mmol)。真空除去二甲基甲酰胺，剩余物用二氯甲烷研磨，过滤后得1.60g不溶物及3.01g由滤液浓缩得到的剩余物。将3.01g馏份用Merck硅胶柱(160g，用二氯甲烷填充)层析，先用二氯甲烷，再用3%的甲醇二氯甲烷液洗脱，得1.26g剩余物为所需产品，用二氯甲烷研磨上述1.60g馏份，过滤，蒸发滤液，又得到77mg所需产品。
B.〔1S-(1α，2β，3α，5β)〕-5-〔6-(乙酰基氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-3-(苯甲氧基)-2-〔(苯甲氧基)甲基〕环戊醇于室温及氩气氛下，往搅拌着的〔1S-(1α，2β，3α，5β)〕-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3-(苯甲氧基)-2-〔(苯甲氧基)甲基〕环戊醇(1.33g，3mmol，从无水吡啶中真空浓缩干燥)的无水吡啶(15ml)溶液中滴加氯代三甲基甲硅烷(1.91ml，15mmol)。30分钟以后，加入醋酸酐(1.41ml，15mmol)，于室温下搅拌混合物3小时。将混合物冷至0-5°，滴加水(3ml)，继续搅拌5分钟，然后加29%的氢氧化铵(3ml)。搅拌25分钟后，将混合物真空浓缩得剩余物，将其溶于二氯甲烷和5%碳酸氢钾水溶液中。分离各层，用二氯甲烷(3X)萃取水层(PH7.5)，合并二氯甲烷层，用5%碳酸氢钾洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩得剩余物，将其在Merck硅胶柱(130g，用二氯甲烷填充)层析，用二氯甲烷-5%的甲醇二氯甲烷液梯度洗脱，得1.23g所需产品。
C.〔2R-(2α，3β，5α)〕-5-〔6-(乙酰基氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-3-(苯甲氧基)-2-〔(苯甲氧基)甲基〕环戊酮将1，3-二环己基碳化二亚胺(773mg，3.75mmol)和甲基膦酸(60mg，0.63mmol)加到〔1S-(1α，2β，3α，5β)〕-5-〔6-乙酰基氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-3-(苯甲氧基)-2-〔(苯甲氧基)甲基〕环戊醇(610mg，1.25mmol，从无水二氯甲烷-甲苯(1∶1)中真空浓缩干燥)的2ml无水二甲亚砜溶液中，然后于室温及氩气氛下搅拌混合物。4小时后，加入无水甲醇(1.5ml)和二水合草酸(15mg)，于-20°及氮气氛下将混合物放置16小时，然后于室温及氩气氛下搅拌混合物4小时，用二氯甲烷过滤，蒸发滤液得剩余物，再将其溶在二氯甲烷中，用水洗涤二氯甲烷溶液，干燥(硫酸钠)，真空浓缩得剩余物，加二氯甲烷，过滤，真空浓缩得629mg粗的所需产品。
D.〔1S-(1α，3α，4β)〕-9-〔2-亚甲基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕环戊基〕-9H-嘌呤-6-胺于室温及氩气氛下，往〔2R-(2α，3β，5α)〕-5-〔6-乙酰基氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-3-(苯甲氧基)-2-〔(苯甲氧基)甲基〕环戊酮(629mg，从无水四氢呋喃-甲苯(1∶1)中真空浓缩干燥)的20ml无水二氯甲烷溶液中加入12.5ml锌-四氯化钛-二溴甲烷络合物的四氢呋喃浆液(制备例1，实施例1H)(3.75mmol)。将混合物搅拌4小时并倒入饱和碳酸氢钠(80ml)中。加二氯甲烷(80ml)，室温下搅拌混合物50分钟，用二氯甲烷通过硅藻土过滤混合物，分离滤液的各层，用二氯甲烷萃取水层。合并全部二氯甲烷层，干燥(硫酸镁)，真空浓缩得剩余物，将其在Merck硅胶柱(38g，用二氯甲烷填充)层析，用二氯甲烷-3%的甲醇二氯甲烷液梯度洗脱，得48mg纯的所需产品及173mg不纯的所需产品。将173mg馏份在Merck硅胶柱(13g)上层析，用上述溶剂进行梯度洗脱，得另外28mg的所需产品，总共为76mg所需产品。
E.〔1R-(1α，3α，5β)〕-3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-5-羟基-2-亚甲环戊烷甲醇。
于-70°及氩气氛下，将1M三氯化硼的二氯甲烷溶液(3.2ml，3.2mmol)于4分钟内滴加到搅拌着的〔1S-(1α，3α，4β)〕-9-〔2-亚甲基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕环戊基〕-9H-嘌呤-6-胺(142mg，0.32mmol)的6.5ml无水二氯甲烷溶液中，将混合物于-70°下搅拌1.5小时，3分钟内加入无水甲醇(6ml)，然后把混合物温热至室温，真空浓缩得剩余物，再将剩余物从三份各6ml甲醇中真空浓缩，然后溶于甲醇(4ml)和水(2ml)中，用1N氢氧化钾调PH至8.8，将混合物浓缩得剩余物，将其以水的悬浮液形式加入到CHP-20P树脂柱(17ml，用水填充)上，用水-20%的甲醇水溶液梯度洗脱，冷冻干燥后得35mg固态的所需产品，m.p.52-58°
实施例71S-〔1α(E)，3α，4β)〕-1-〔4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲环戊基〕-5-(2-碘乙烯基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮A.(-)-二异松蒎基甲硼烷用旋光纯度98+%(〔α〕D23+50.7°(纯))的(1R)-(+)-α-蒎烯来制备(-)-二异松蒎基甲硼烷。于0-5°及氮气氛下，将616ml 1.0M的甲硼烷四氢呋喃络合物溶液加入到(1R)-(+)-α-蒎烯中(185g，1.36mol)。于5°下将反应搅拌过夜，得所需产品，是一晶状浆液。
B.(1S-反式)-2-〔(苯甲氧基)甲基〕-3-环戊烯-1-醇于-15°下，在35分钟内将处于-20°的环戊二烯(39g，0.59mol)加到搅拌着的31.0g40%钠砂的矿物油液(0.54g，atm)的264ml无水四氢呋喃的混合物中，于-10°下氢混合物搅拌1.5小时，温热至0°并于0°下导入-加料漏斗中。然后于30分钟内将混合物加到搅拌着的于-50°至-55°下的苄基氯甲基醚(100g，0.64mol)的200ml四氢呋喃溶液中。于-55°--40°下将混合物搅拌1小时，然后冷至-65°。在5分钟内通过一套管往其中加入从步骤A制得的(-)-二异松蒎基甲硼烷的晶状浆液，它已被冷至-60°。将反应在-60°搅拌1小时，温热至-10°，并于-20°放置过夜。于5°下搅拌反应混合物1小时，真空浓缩至原来体积的一半。加入乙醚(600ml)，将搅拌着的混合物冷至0°，滴加188ml 3N氢氧化钠，并使温度维持在5°以下，在1小时内滴加冷的30%过氧化氢(188ml)，并维持温度在12°以下，再将混合物搅拌1个多小时，并使温度保持在低于12°以下。分离各层，水层用乙醚洗涤，合并乙醚萃取液，干燥(硫酸钠)，真空浓缩得剩余物(337g)。将其在Merck硅胶柱(2300g，用石油醚-乙醚(2∶1)填充)上层析，用石油醚-乙醚(2∶1)及石油醚-乙醚(1∶1)洗脱，得馏份A(17.56g不纯的所需产品)，馏份B(11.03g，纯的所需产品)，馏份C(3.52g不纯的所需产品)。馏份A在800g硅胶上进行类似层析，馏份C在140g硅胶上进行类似层析分别得到8.08g和2.33g纯的所需产品，标题化合物总量为21.44g。
C.〔1S-(1α，2α，3β，5α)〕-2-〔(苯甲氧基)甲基〕-6-氧杂二环〔3.1.0〕己-3-醇按照实施例1C的方法制备标题化合物，但使用上述步骤B制得的(1S-反式)-2-〔(苯甲氧基)甲基〕-3-环戊烯-1-醇。得到的标题化合物为〔α〕D22+48.0°(C，1.0，CHCl3)，旋光纯度为94%，〔请参见S.K.Biggadike等，J.Chem.Soc.Perkin Trans，1.549(1988)〕。
D.〔1S-(1α，2α，3β，5α)〕-3-(苯甲氧基)-2-〔(苯甲氧基)甲基〕-6-氧杂二环〔3.1.0〕-己烷按实施例1D的方法制备标题化合物，但使用上述步骤C制得的〔1S-(1α，2α，3β，5α)〕-2-〔(苯甲氧基)甲基〕-6-氧杂二环〔3.1.0〕己-3-醇。
E.〔1S-(1α，2β，3α，4β)〕-1-〔2-羟基-4-苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕环戊基〕-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮按照实施例3A的方法制备标题化合物，但使用上述步骤D制得的〔1S-(1α，2α，3β，5α)〕-3-(苯甲氧基)-2-〔(苯甲氧基)甲基〕-6-氧杂二环〔3.1.0〕己烷。
F.〔1S-(1α，2β，3α，4β)〕-1-〔2-羟基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕-环戊基〕-5-碘-2，4(1H，3H)嘧啶二酮。
往从步骤E得到的〔1S-(1α，2β，3α，4β)〕-1-〔2-羟基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕-环戊基〕-2，4(1H，3H)嘧啶二酮(11.99g，28.41mmol)的无水二噁烷(455ml)溶液中加入碘(14.44g，56.85mmol)和0.8N硝酸(59.6ml，30.3mmol)，将反应在90°下加热2小时，再冷却至室温。加入饱和硫代硫酸钠溶液(25ml)，直至亮橙色保持不变，加水(450ml)，用二氯甲烷萃取混合物(3×500ml)，用饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤合并的二氯甲烷萃取液，干燥(硫酸钠)，真空浓缩得剩余物。将其用1200ml Merck硅胶层析，用乙酸乙酯-氯仿(1∶1)洗脱，得9.5g所需产品，为固体，m.p.165°。
G.〔1S-〔1α(E)，2β，3α，4β)〕-3-〔1，2，3，4-四氢-1-〔2-羟基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕环戊基〕-2，4-二氧代-5-嘧啶基〕-2-丙烯酸，甲酯于85°及氮气氛下，将醋酸钯(Ⅱ)(168mg，0.752mmol)，三苯基膦(400mg，1.52mmol)和三乙胺(1.1ml，7.9mmol)在二噁烷(100ml，用碱性钒土纯化并真空脱气)中的混合物加热搅拌15分钟。往该红色溶液中加入由步骤F得到的〔1S-(1α，2β，3α，4β)〕-1-〔2-羟基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕环戊基〕-5-碘-2，4(1H，3H)嘧啶二酮(2.90g，5.28mmol，50℃下用五氧化二磷真空干燥2小时)和丙烯酸甲酯(1.40ml，15.6mmol)。将混合物于80°搅拌7小时，于90°搅拌2小时，再于室温下搅拌过夜。混合物通过硅藻土过滤，用氯仿(200ml)洗涤硅藻土，将合并的滤液真空浓缩得剩余物，将其溶在氯仿(200ml)中，用水洗涤氯仿液，干燥(硫酸钠)，真空浓缩得剩余物，将其在Merck硅胶柱(600ml，用二氯甲烷填充)上层析，用二氯甲烷-5%的乙醇二氯甲烷液梯度洗脱，得1.54g所需产品，为泡沫状固体。
H.〔1S-〔1α(E)，2β，3α，4β)〕-3-〔1，2，3，4-四氢-1-〔2-羟基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕环戊基〕-2，4-二氧代-5-嘧啶基〕-2-丙烯酸按照实施例5B的方法制备标题化合物，但使用从上述步骤G制得的〔1S-〔1α(E)，2β，3α，4β)〕-3-〔1，2，3，4-四氢-1-〔2-羟基-4-(苯甲氧基)-3-(苯甲氧基)甲基〕环戊基〕-2，4-二氧代-5-嘧啶基〕-2-丙烯酸甲酯。
I.〔1S-〔1α(E)，2β，3α，4β)〕-1-〔2-羟基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕环戊基〕-5-(2-碘乙烯基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮在氩气氛下，往搅拌着的由步骤H制得的〔1S-〔1α(E)，2β，3α，4β)〕-3-〔1，2，3，4-四氢-1-〔2-羟基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕环戊基〕-2，4-二氧代-5-嘧啶基〕-2-丙烯酸(500mg，1.0mmol，从无水二甲基甲酰胺中真空浓缩干燥)的10ml无水二甲基甲酰胺溶液中加入醋酸钾(1.97g，20.0mmol)，将混合物于室温下搅拌30分钟，然后加入N-碘代琥珀酰亚胺(225mg，1.0mmol)。将混合物于50°下搅拌4小时，再加入N-碘代琥珀酰亚胺(113mg，0.5mmol)，并于50°下继续加热4.5小时。室温下搅拌混合物过夜，然后过滤。用二甲基甲酰胺(20ml)洗涤固体，真空浓缩合并的滤液得剩余物，将其溶于氯仿中(125ml)，用1M碳酸氢钾(3×20ml)洗涤氯仿溶液，再用水(25ml)洗，干燥(硫酸钠)，真空浓缩得剩余物，将其用Merck硅胶柱(75ml，用二氯甲烷填充层析，用二氯甲烷-3%的甲醇二氯甲烷液梯度洗脱，得350mg所需产品，为泡沫状固体。
J.〔1S-〔1α(E)，3α，4β)〕-5-(2-碘乙烯基)-1-(2-氧代-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕环戊基〕-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮将1，3-二环己基碳化二亚胺(868mg，4.2mmol)和甲基膦酸(67.2mg，0.7mmol)加到〔1S-〔1α(E)，2β，3α，4β〕〕-1-〔2-羟基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕环戊基〕-5-(2-碘乙烯基)-2，4(1H，3H)嘧啶二酮(805mg，1.4mmol，从无水甲苯中真空浓缩干燥)的无水二甲亚砜(5.6ml)溶液中，并于室温及氮气氛下将混合物搅拌6小时，加入二水合草酸(16.8mg)的甲醇(2.2ml)溶液，继续搅拌2小时。将反应物过滤，用二氯甲烷(30ml)洗涤沉淀，用水(4×25ml)洗涤合并的滤液，干燥(硫酸钠)，真空浓缩得930mg粗的所需产品，是泡沫状剩余物。
K.〔1S-〔1α(E)，3α，4β〕〕-5-(2-碘乙烯基)-1-〔2-亚甲基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕环戊基〕-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮往粗制的〔1S-〔1α(E)，3α，4β〕〕-5-(2-碘乙烯基)-1-〔2-氧代-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕环戊基〕-2，4(1H，3H)嘧啶二酮(由上述步骤J制备)(930mg，从无水甲苯中真空浓缩干燥)的无水二氯甲烷(17ml)溶液中加入0.3M锌-四氯化钛-二溴甲烷络合物的四氢呋喃浆液(制备例2，实施例4C)(14ml，4.2mmol)。于室温及氮气氛下将反应搅拌5小时，然后倒入饱和碳酸氢钠(112ml)和二氯甲烷(112ml)的混合物中。搅拌35分钟后，将混合物通过硅藻土过滤。分离滤液各层，用水(2×50ml)洗涤有机层，干燥(硫酸钠)，真空浓缩得剩余物，将其用Merck硅胶柱(100ml，用氯仿填充)层析，用氯仿-15%的乙酸乙酯氯仿液梯度洗脱，得400mg固体，含299mg所需产品及101mg1，3-二环己基脲L.〔1S-〔1α(E)，3α，4β〕〕-1-〔4-羟基-3(羟甲基)-2-亚甲环戊基〕-5-(2-碘乙烯基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮。
于-78°及氮气氛下，往400mg由步骤K制备的产物，其中含299mg(0.525mmol)〔1S-〔1α(E)，3α，4β〕〕-5-(2-碘乙烯基)-1-〔2-亚甲基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕环戊基〕-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(从无水甲苯中真空浓缩干燥)的7.5ml无水二氯甲烷的溶液中加入1M的三氯化硼二氯甲烷液(5.76ml，5.76mmol)。将混合物于-78°搅拌1小时，然后慢慢加入甲醇(9ml)，用30分钟使溶液温热到室温以后，真空除去溶剂，留下剩余物，将其从甲苯(3×10ml)中真空浓缩，再将剩余物溶在甲醇(24ml)和水(18ml)中，用1.0N氢氧化钾调节PH值到7，真空浓缩除去甲醇后，将含水悬浮液(15ml)加到CHP20P树脂柱(48ml，用水填充)中，用水-40%的甲醇水溶液梯度洗脱，真空浓缩合适的馏份得99mg所需产品，是粘稠的固体。将该粘稠固体和从同样反应制得的10mg粘稠所需产品合并，溶于60%的甲醇水溶液中，使该溶液浓缩至约8ml，得一固体，将其收集并真空干燥，得89mg所需产品。m.p.180-185°(分解)，〔α〕D22+75.7°(C，0.3，甲醇)。
元素分析计算值(C13H15IN2O4)C，40.02;H，3.87;N，7.18测定值C，39.81;H，3.61;N，7.01实施例81S-〔1α(E)，3α，4β)〕-5-(2-氯乙烯基)-1-〔4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲环戊基〕-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮A.〔1S-〔1α(E)，2β，3α，4β〕〕-5-(2-氯乙烯基)-1-〔2-羟基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕环戊基〕-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮把碳酸氢钾(1.55g，15.5mmol)和N-氯代琥珀酰亚胺(760mg，5.69mmol)加到〔1S-〔1α(E)，2β，3α，4β〕〕-3-〔1，2，3，4-四氢-1-〔2-羟基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕环戊基〕-2，4-二氧代-5-嘧啶基〕-2-丙烯酸，(按实施例7H所述制备，2.54g，5.17mmol，从无水二甲基甲酰胺中真空浓缩干燥)的无水二甲基甲酰胺(52ml)的溶液中，并于室温及氮气氛下搅拌混合物17小时，将混合物冷至室温，过滤，真空浓缩滤液得剩余物，将剩余物溶在乙酸乙酯(750ml)和水(250ml)中，用0.1N盐酸调PH值到2，用水洗涤乙酸乙酯层，干燥(硫酸钠)，真空浓缩得剩余物，将其用Merck硅胶柱(150ml，用二氯甲烷填充)层析，用二氯甲烷-3%的乙醇二氯甲烷液梯度洗脱，得596mg所需产品，为泡沫状固体。
B.〔1S-〔1α(E)，3α，4β〕〕-5-(2-氯乙烯基)-1-〔2-氧代-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕环戊基〕-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮将1，3-二环己基碳化二亚胺(806mg，3.9mmol)和甲基膦酸(62.4mg，0.65mmol)加入到〔1S-〔1α(E)，2β，3α，4β〕〕-5-(2-氯乙烯基)-1-〔2-羟基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕环戊基〕-2，4-(1H，3H)嘧啶二酮(631mg，1.3mmol，从无水甲苯中真空浓缩干燥)的无水二甲亚砜(5.2ml)溶液中，并于室温及氮气氛下将混合物搅拌5小时。加入二水合草酸(15.6mg)的甲醇(2.1ml)溶液，继续搅拌3小时，将反应物过滤，用二氯甲烷(3×130ml)洗涤沉淀，用水(4×40ml)洗涤合并在一起的滤液及洗液，干燥(硫酸钠)，真空浓缩得850mg粗的所需产品，为泡沫状剩余物。
C.〔1S-〔1α(E)，3α，4β〕〕-5-(2-氯乙烯基)-1-〔2-亚甲基-4-苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕环戊基〕-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮往粗制的〔1S-〔1α(E)，3α，4β〕〕-5-〔2-氯乙烯基)-1-〔2-氧代-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕环戊基〕-2，4(1H，3H)嘧啶二酮(由上述步骤B制备)(850mg，从无水甲苯中真空浓缩干燥)的无水二氯甲烷(15.6ml)溶液中加入0.3M锌-四氯化钛-二溴甲烷络合物的四氢呋喃浆液(制备例2，实施例4C)(13ml，3.9mmol)。于室温及氮气氛下将反应搅拌5小时，然后倒入饱和碳酸氢钠(145ml)和二氯甲烷(145ml)的混合物中。搅拌80分钟后，通过硅藻土过滤混合物，分离滤液各层，用水(2×250ml)洗涤有机层，干燥(硫酸钠)，真空浓缩得剩余物，将其用Merck硅胶柱(110ml，用氯仿填充)层析，用氯仿-4%的乙醇氯仿液梯度洗脱，得554mg固体，主要是所需产品(约310mg)及1，3-二环己基脲。
D.〔1S-〔1α(E)，3α，4β〕〕-5-(2-氯乙烯基)-1-〔4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲环戊基〕-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮于-78°及氮气氛下，往554mg由上述步骤C制备的产物，其中含大约310mg(0.65mmol)〔1S-〔1α(E)，3α，4β〕〕-5-(2-氯乙烯基)-1-〔2-亚甲基-4-(苯甲氧基)-3-〔(苯甲氧基)甲基〕环戊基〕-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(从无水甲苯中真空浓缩干燥)的10ml无水二氯甲烷溶液中加入1M的三氯化硼二氯甲烷液(7.2ml，7.2mmol)。于-78°下将混合物搅拌1小时，然后慢慢加入甲醇(5.5ml)，在30分钟内温热溶液至室温后，真空除去溶剂，余下剩余物，将其从甲醇(4×5.5ml)中真空浓缩，然后用甲苯(2×8ml)真空浓缩。将剩余物溶在甲醇(26ml)和水(20ml)中，用1N氢氧化钾调PH值到7.2。将溶液真空浓缩得一悬浮液(15ml)，将其加到CHP20P树脂柱(48ml，用水填充)中，该柱用水-60%的甲醇水溶液进行梯度洗脱，浓缩合并起来的适当馏份至约10ml，得一固体，收集并真空干燥得65mg所需产品，是白色固体。m.p.221-223°(分解)，〔α〕D22+80.7°(C，0.3，甲醇)。
元素分析计算值(C13H15ClN2O4)C，52.27;H，5.06;N，9.38测定值C，52.03;H，4.87;N，9.28。
实施例9体外细胞培养中病毒感染的治疗在细胞培养体系中进行试验以确定化合物能有效地防止各类病毒感染的浓度。试验方法叙述如下，其结果列于表1。
缩写词HSV-1(1型单纯疱疹病毒，Schooler菌株)，HSV-2(2型单纯疱疹病毒，菌株186)，VZV(水痘带状疱疹病毒，菌株ELLEN)，HCMV(人体巨细胞病毒，菌株AD169)，HIV(人体免疫缺损病毒，菌株HTLV-IIIB)细胞培养试验HSV-1，HSV-2，HCMV和VZV抗病毒试验在加入含稀释两倍的试验化合物的维持介质前，在6穴培养皿(Costar，Cambridge，MA)中，将病毒吸附到WI-38单细胞培养层上达一小时。对于HSV-1和HSV-2而言，于37℃孵化四天后，在固定并染色的单细胞层上评价斑点扩展的抑制情况;对于HCMV和VZV，于37℃孵化5-7天后进行评价。从药物浓度确定ID50的值，它是指与病毒对照组比较，至少减低斑点50%时的药物浓度。
HIV抗病毒试验MT-2细胞(S.Harada，et al.，Science，229，563(1985))悬浮液在0.03TLID50/细胞多次感染的条件下，用HIV(菌株HTLV-IIIB)感染。于37℃吸收1-2小时后，在生长介质(含抗菌素青霉素和链霉素及10%胎儿腓肠血清的RPMI 1640)中将被感染的细胞稀释，以便在一系列稀释度的试验化合物存在下(从100μg/ml起始)使得到的最终细胞浓度为1×104活细胞/培养穴。每种药物浓度作三个试样。用同样方法制备未感染的MT-2细胞培养物，并且用一系列稀释度的试验化合物孵化，一式两份，所有试验均在96穴细胞培养皿中进行。未处置的(感染的及未感染的)细胞作为对照。所有培养物均于37℃下在含5%CO2的潮湿空气中孵化7天。孵化以后，用XTT-PMS溶液(XTT四唑鎓试剂加吩嗪甲基硫酸盐PMS)通过细胞孵化后的比色试验计算每穴中的活细胞数目。
通过用药物处理过的病毒感染细胞与未处理的相比较计算出病毒的细胞病变效应CPE减少百分数，并通过用药物处理过的未感染细胞与未处理的对照组相比较计算出细胞存活力的减少百分数，对试验的药物浓度作图，从这些图中计算出每种药物的ID50值(抑制CPE达50%的最低药物浓度)。2′，3′-二脱氧胞苷和3′-叠氮基-3′-脱氧胸苷用作阳性药物对照。
表1(续)对下列病毒的ID50(μM)
＊在12μM下病毒的CPE减少41%，在未感染的细胞中细胞的存活力减少4%。
＊＊在27μM下病毒的CPE减少50%，在未感染的细胞中细胞的存活力减少23%。
NA＝无活性ND＝未确定
权利要求
1.制备下式化合物或其药物上可接受的盐的方法，
R2是氟、氯、溴、碘、氢、甲基、三氟甲基、乙基、正丙基、2-氟乙基、2-氯乙基、乙炔基或
R3是氯、溴、碘、氢、甲基或三氟甲基；R4是烷基；R5是氢、烷基、取代的烷基或芳基；以及R6和R7分别为氢、-PO3H2或
，该方法包括a).将下式化合物
其中P是保护基如苄基、三苯甲基、取代的三苯甲基或甲硅烷基，与被任意保护的下式化合物R1H
d).除去苄基保护基、保护基P和在R1中的任意保护基得到所需的最终产物。
2.根据权利要求1的方法，其中R1是
全文摘要
具有下式的化合物及其药物上可接受的盐表现出抗病毒活性。
文档编号A61P31/12GK1061972SQ9111083
公开日1992年6月17日 申请日期1991年10月18日 优先权日1990年10月18日
发明者R·萨勒, W·A·斯卢萨奇克 申请人:E·R斯奎布父子公司