专利名称：新颖的取代的四环系四氢呋喃衍生物的扁桃酸盐化合物的制作方法
技术领域：
及
背景技术：
本发明涉及一种式(I)之新颖的取代的四环系四氢呋喃衍生物之扁桃酸盐 其N-氧化物与其立体化学异构物，其中R1与R2各自独立地为氢或C1-6烷基且R3与R4各自独立地为氢或卤素，以及包含本发明的扁桃酸盐之医药组合物，使用本发明的扁桃酸盐类作为医药品之用途，制备本发明的扁桃酸盐类的方法与使用本发明的扁桃酸盐类及包含本发明的扁桃酸盐类之医药组合物用于治疗或预防CNS疾病、心血管疾病与胃肠方面疾病的用途。
式(I)的化合物报道于WO99/19317与WO97/38991，该文献还报道了式(I)化合物之酸加成盐类，包括与其酒石酸(D与L-型)、盐酸、氢溴酸及苹果酸形成之盐类，然而，现有技术已知的式(I)化合物之酸加成盐，其缺点为物理化学稳定性很差，已知的盐类经储存或配制后，观察到逐渐分解，同时杂质的数量和数目不断增多。显然，此问题在苛刻的环境条件(例如光线，热，湿度，酸性，碱性与氧气等)更为严重。WO99/19317与WO97/38991中对所公开的化合物的稳定性及如何获得或改善其稳定性并未提及。
出乎预料地，现已发现上述的问题可通过使用式(I)化合物之扁桃酸盐、其N-氧化物与其立体化学异构物得到解决。此扁桃酸盐对光不敏感，且在室温、高温及相对高湿度及在水性介质中，远比现有技术中之盐类更稳定。
本发明的化合物一般可以下列式(II)，其N-氧化物形式及其立体异构形式代表 其中R1与R2各自独立地为氢或C1-6烷基且R3与R4各自独立地为氢或卤素。在前述定义中，C1-6烷基代表具有1至6个碳原子之直链与支链的饱和烃基，例如甲基，乙基，丙基，丁基，1-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，戊基与己基。
上述定义中之卤素是指氟，氯，溴与碘。
优选的化合物为其中R1与R2各自独立地为氢或甲基之化合物。
优选的化合物为其中R3与R4各自独立地为氢或氟之化合物。
特别优选以下化合物，其中·R1为氢，R2为甲基，R3为氟且R4为氢(11-氟-3，3a，8，12b-四氢-N-甲基-2H-二苯并-[3，46，7]环庚并[1，2-b]呋喃-2甲胺之扁桃酸盐)；·R1为氢，R2为甲基，R3为氢且R4为氢(3，3a，8，12b-四氢-N-甲基-2H-二苯并-[3，46，7]环庚并[1，2-b]呋喃-2甲胺之扁桃酸盐)；·R1为甲基，R2为甲基，R3为氟且R4为氢(5，11-二氟-3，3a，8，12b-四氢-N，N-二甲基-2H-二苯并-[3，46，7]环庚并[1，2-b]呋喃-2甲胺之扁桃酸盐)；·R1为甲基，R2为甲基，R3为氟且R4为氢(11-氟-3，3a，8，12b-四氢-N，N-二甲基-2H-二苯并-[3，46，7]环庚并[1，2-b]呋喃-2甲胺之扁桃酸盐)；·R1为甲基，R2为甲基，R3为氢且R4为氢(3，3a，8，12b-四氢-N，N-二甲基-2H-二苯并-[3，46，7]环庚并[1，2-b]呋喃-2甲胺之扁桃酸盐)；式(I)与(II)的化合物之N-氧化物形式是指包含的式(I)化合物中的氮原子被氧化成所谓的N-氧化物。
本文内所称之“立体化学异构形式”是用于定义式(I)与式(II)化合物可能具有的所有异构形式。除非另外说明或指出，化合物的化学式代表所有可能的立体化学异构形式之混合物，此混合物包含具有该基本分子结构之所有的非对映异构物和对映异构物，更明确地说，立体异构形成中心可具有R-或S-构型(configuration)；位于双价环形(部分地)饱和基团上的取工基可具有顺式或反式构型。
式(I)与(II)的化合物之立体化学异构形式显然被涵盖于本发明的范围中。
根据CAS-命名原则，当在一个分子中存在两个已知绝对构型的立体异构形成中心时，以R或S的描述符(descriptor)指定(基于Cahn-Ingold-Prelog次序规则)给具有最小编号的手性(chiral)中心，作为对照中心，第二个立体异构形成中心用相关的描述符[R*，R*]标示，其中R*永远作为对照中心且[R*，R*]代表具有同手性的中心，而[R*，S*]代表具不同手性的中心，例如，如果分子中编号最小的手性中心具有S构型且第二个中心为R，立体描述符将被标示成S-[R*，S*]；如果是使用“α”与“β”在具有最低环数的环系中不对称碳原子的最优先取代基的位置，总是被随意地定为该环系所决定之平均平面之“α”位置，而位于环系中其他不对称碳原子上的最优先取代基的位置，当相对于对照原子上的最优先取代基的位置是位于环系的平均平面之同侧时，被标示为“α”，如位于不同侧时则被标示为“β”。
有些式(I)与(II)化合物及用于制备其的中间物，并未实验测定其绝对立体化学构型，这类情况下，先被分离出的化合物被标示为“A”，次分离者被标示为“B”，并未进一步对照其真正的立体化学构型。然而，如果“A”和“B”具有对映异构关系，则所称的“A”或“B”异构形式仍会在例如其旋光性方面有明显的区别。本领域技术人员能利用现有技术中已知的方法(例如X-射线衍射法)确定出这类化合物的绝对构型。
例如，具有立体化学描述符A-(2α，3aβ，12bα)的化合物代表具有下列两构型之一的纯对映异构物(a)构型为[2R-(2α，3aβ，12bα)]，其中碳原子2为具R构型之对照原子且-CH2-NR1R2取代基是位于平均平面的α-边，碳原子3a具有S构型，因为氢取代基相对于-CH2-NR1R2取代基是位于平均平面的另一边，且碳原子12b具有R构型，因为氢取代基相对于-CH2-NR1R2取代基位于平均平面之同一边，或(b)构型为[2S-(2α，3aβ，12bα)]，其中碳原子2具有S构型，碳原子3a具有R构型且碳原子12b具有S构型。
类似地，具有立体化学描述符A-(2α，3aα，12bβ)的化合物代表具有下列两构型之一的纯对映异构物(a)构型为[2R-(2α，3aα，12bβ)]，其中碳原子2为具R构型的对照原子且-CH2-NR1R2取代基是位于平均平面的α-边，碳原子3a具有R构型，且碳原子12b具有S构型，或(b)构型为[2S-(2α，3aα，12bβ)]，其中碳原子2具有S构型，碳原子3a具有S构型且碳原子12b具有R构型。
我们注意到，式(I)中的呋喃部分包含三个立体异构形成碳原子分别位于位置2，3a与12b，故，式(I)包含8种不同的异构物。最优选的为被标示成(2α，3aα，12bβ)之异构物。
由于扁桃酸存在两种异构形式(R与S-型)，应该明白，两种异构形式的盐类，包括其任何混合物，均被涵盖于本发明中，特别优选的是扁桃酸盐的S-型化合物。
本发明的化合物显示对5HT2受体的亲和性，特别是对5-HT2A与5-HT2C受体[命名如D，Hoyer在M.D Ferrari编辑，BoerhaaveCommission of the University of Leiden 1994年出版的“Serotonine(5-HT)in neurologic and psychiatric disorders”中所述]。本发明化合物的血清素(sertonine)拮抗的性质可藉其在“老鼠5-羟基色胺酸试验”中的抑制效果得到证明，此方法描述于DrugDev.Res.，13，237-244(1988)；再者，在描述于WO99/19317中之“老鼠mCPP试验”，与描述于Arch.Int.Pharmacodyn.，227，238-253(1977)中的“对老鼠进行混合的阿朴吗啡(Apomorphine)，色胺(Tryptamine)，去甲肾上腺素(Norepinephrine，ATN)试验”中，本发明的扁桃酸盐类显示出令人感兴趣的药学活性。
本发明因此也涉及上述定义的本发明的扁桃酸盐作为药品之用途，特别是，式(II)的化合物可被用于制造药物，供治疗CNS疾病类，例如焦滤，精神病，精神分裂症，抑郁症，偏头痛，睡眼障碍与滥用药物成瘾症等。
特别是，本发明的扁桃酸盐可作为治疗剂用于治疗或预防中枢神经系统疾病，例如焦虑，抑郁症与中度抑郁症，两极性障碍，睡眠-及性功能障碍，精神病，临界精神病精神分裂症，偏头痛，病态人格或强迫症，社交恐惧症或恐慌发作，器质性精神障碍，儿童精神障碍，攻击性行为，老年的记忆障碍与姿势障碍，成瘾性，肥胖症，贪食症与类似的疾病。
特别是，本发明的扁桃酸盐也可被用为抗焦虑药，抗精神病药，抗抑郁症药，抗偏头痛药与作为具有潜力克服滥用药物的成瘾性之药剂。
本发明的扁桃酸盐也可作为治疗剂用于治疗运动障碍，联合使用本发明的扁桃酸盐和用于治疗此类疾病的典型治疗剂可能有利。
本发明的扁桃酸盐也可用于治疗或预防下述疾病因外伤、中风、神经变性疾病等所引起之神经系统的伤害；心血管疾病，例如高血压，血栓，中风等；与胃肠疾病，例如胃肠系统的运动性功能不良等。
考虑到本发明之扁桃酸盐的上述用途，本发明也提供一种治疗罹患这类疾病的温血动物的方法，此方法包括全身性施用治疗有效量的式(II)化合物、其N-氧化物或其立体异构物，能有效治疗上述的疾病，特别是治疗焦虑症，精神病，神经分裂症，抑郁症，偏头痛，睡虑障碍与滥用药物的成瘾性。
熟悉这类疾病治疗的专业人员可由后面列出的试验结果决定出有效治疗的每日用量，有效的每日治疗量可自约0.01毫克/千克至约10毫克/千克体重，更优选为自约0.05毫克/千克至约1毫克/千克体重。
为给药方便，本发明的化合物可被配制成各种药物剂型以便给药。为制备本发明的医药组成物，将作为活性组分的治疗有效量的特定化合物，与药学可接受的载体充分密切混合，视所要给予的制剂型式可选用各种型式的载体。这些医药组合物最好是适合口服、经直肠、经皮或肠道外注射给药的单位剂量型式。例如，制备口服剂型的组合物时，可应用任何常用的药物介质，例如，使用水，甘油，油类，醇类等用于制备供口服之液态制剂(例如悬浮剂，浓浆剂，酏剂与溶液)；或使用固体载体(例如淀粉，糖，高岭土，润滑剂，粘结剂，崩解剂类等)用于制备粉剂，丸剂，胶囊剂与片剂等，由于容易给药，片剂与胶囊剂代表最有利的口服剂量单位型式，其中显然系使用固态药物载体；就非经胃肠施用的组合物而言，载体通常包括灭菌水，至少大部分是，虽然也可能包含其他组分，例如，助溶剂；可注射的溶剂类，可制备成例如其载体包含食盐溶液，葡萄糖溶液或食盐与葡萄糖的混合溶液；含有根据本发明的扁桃酸盐之可注射的溶液可被配制成油溶液以延长作用，适合此目的的油类为，例如花生油，芝麻油，棉籽油，玉米油，大豆油，合成的长链脂肪酸之甘油酯以及它们与其它油类的混合物；也可以制备成可注射的悬浮剂此时可以使用适当的液体载体、悬浮剂等；适于经皮给药的组合物中载体可任选地包含穿透助剂及/或适当的润湿剂，并可任选地并合使用适当的不会对皮肤引起任何明显不良反应之任何性质的微量添加剂，此添加剂使制剂容易施用于皮肤及/或有助于制备所要的组合物。这些组合物可用各种方式给药，例如，作成透皮贴剂，作成点施剂或作成油膏；作为式(I)化合物的酸加成盐的扁桃酸盐，由于比相应的碱或酸有较高的水溶解性，故更适于供制备含水的组合物。
为了提高式(II)化合物在医药组合物中的溶解度及/或稳定性，可有利地应用α-，β-或γ-环糊精或其衍生物，特别是羟基烷基取代的环糊精，例如2-羟基丙基-β-环糊精，此外，也可使用共溶剂，例如醇类，用于改善式(II)化合物在医药组合物中的溶解度及/或稳定性。
用于提高本发明的化合物类在医药组合物中的溶解度的其他方便的方法公开于WO97/44014中。
更特别地，本发明的化合物可被配制于医药组合物中，该组合物包含治疗有效量的构成固态分散体的颗粒，其中含有(a)式(II)的化合物，与(b)一种或多种药学可接受的水溶性聚合物。
“固态分散体”一词代表一种包含至少两种组分之固态(不同于液态或气态)体系，其中一种组分被或多或少均匀地分散于另外的组分中，当这些组分的分散体使体系在化学和物理上是完全均一或同质的或热力学上成一相时，这样的分散体被称为“固溶体”，固溶体是优选的物理体系，因为其中的组分易于被服用者的有机体生物利用。
“固体分散体”一词也包含不如固溶体那样均匀的分散体，这类分散体不是化学或物理完全均一的，或其包含不止相。
粒子中的水溶性聚合物是指在20℃下，当使其溶解于水成2％的水溶液时，具有1至100mPa.s的表现粘度之聚合物。
优选的水溶性聚合物为羟丙基甲基纤维素或HMPC。甲氧基取代度为约0.8至约2.5与羟基丙基的摩尔取代度为约0.05至约3.0之HMPC通常是水溶性的。甲氧基取代度是指纤维素分子的每个脱水葡萄糖结构单元存在之甲基醚基的平均数目，羟丙基摩尔取代度是指己与纤维素分子的各脱水葡萄糖结构单元反应之氧化丙烯的平均摩尔数。
上述定义的粒子可通过先制备各组分的固体分散体，然后任选地碾磨式研磨此分散物来制得。各种用来制备固体分散体的现有技术包括熔体挤出、喷雾干燥与溶液-蒸发，以熔体挤出为优选的方式。
尤其有利的是将上述的医药组合物配制成易于给药和剂量均一的剂量单位形式，说明书与权利要求中的剂量单位型式是指适于作为单位剂量之物理分离的单元，各单元含有经计算得能产生所要治疗效果之预定数量的活性组分，与所需的药学载体。这类剂量单位型式的例子为片剂(包括划痕的或包衣的片剂)，胶囊剂，丸剂，粉末包剂，糯米纸囊剂，注射的溶液或悬浮液，茶匙剂，汤匙等剂，与其分隔的多重剂。
式(II)的扁桃酸盐的制法，通常为将游离碱形式的式(I)化合物溶解于适当的溶剂，任选地加热此混合物，加入足量的扁桃酸，冷却反应混合物并收集结晶物质。这样得到的相应盐可再于适当的溶剂中进行重结晶纯化。
此处用于制备扁桃酸盐与再结晶的适当的溶剂为任何可溶解式(I)的化合物之低级链烷醇或酮类溶剂，包括带有1至6个碳原子之伯醇、仲醇和叔醇与相应的酮类，适当的低级烷醇溶剂类包括甲醇，乙醇，1-丙醇，2-丙醇，1-丁醇，2-丁醇，2-甲基-1-丙醇，1，1-二甲基-乙醇，环己醇等。两种或多种上述的溶剂之混合物以及所述溶剂的溶液或其与水的混合物也可有效地用于制备本发明的扁桃酸盐类。具体地说，水可占所述溶液之至多达约25％至35％体积。最好是所用的溶剂为低级醇，特别是2-丙醇。
本发明的式(I)化合物可根据WO99/19317与WO97/38991中所述方法制备，那些方法公开于本文中作为参考。
通常，式(I)的化合物可使用其W为一种适当的离去基团(例如卤素)之式(IV)的中间物将式(III)的中间物进行N-烷基化反应制得，在中间物(III)与(IV)中，R1至R4的定义同于式(I)化合物中之定义。此N-烷基化反应可方便地于反应-惰性的溶剂内(例如甲醇，四氢呋喃，甲基异丁基酮，N，N-二甲基甲醛胺或二甲亚砜)中，任选地在适当的碱存在下进行，搅拌与提升温度(例如在回流温度下)可增加反应的速率；或者，此N-烷基化反应可使用Monkovic等人所述的方法(J.Med.Chem.(1973)，16(4)，p.403-407)进行，该方法包含使用加压的反应容器。
式(I)的化合物也可依照本领域已知的转化反应进行互相转换。
此外，式(I)的化合物可利用本领域已知的将三价的氮转变成其N-氧化物之方法转变成相应的N-氧化物形式，此N-氧化反应通常可通过式(I)起始物与适当的有机或无机过氧化物反应进行。适当的无机过氧化物包含，例如，过氧化氢，碱金属或碱土金属过氧化物，例如过氧化钠，过氧化钾；适当的有机过氧化物可包含过氧酸类，例如过氧化苯甲酸或经卤素取代的过氧化苯甲酸，例如3-氯过氧化苯甲酸，过氧化链烷酸类，例如过氧乙酸，烷基氢过氧化物，例如叔丁基氢过氧化物；适当的溶剂类为，例如，水，低级烷醇类，例如乙醇等，烃类，例如甲苯，酮类，例如2-丁酮，卤化的烃类，例如二氯甲烷，及这类溶剂之混合物。
式(I)的化合物的纯立体化学异构形式可应用本领域已知的方法制得，非对映异构物可通过物理的方法分离，例如使用选择性结晶法与层析技术，例如反流分布法，液相层析法等。
以上述的方法制得的式(I)化合物通常为对映体之外消旋混合物，可利用本领域已知的以下拆分方法将其彼此分开。具有足够碱性或酸性的外消旋式(I)化合物可通过分别与适当的手性酸及适当的手性碱反应转变成相应的非对映异构盐形式，接着将此非对映异构盐分开，例如，用选择性结晶或分级结晶法，再以碱或酸将其中的对映体释出。另种分开式(I)化合物的对映体之方法包括使用手性固定相进行液相层析；纯的立体化学异构物也可由适当的起始物的相应的纯立体化学异构形式衍生形成，只要反应是以立体专一性的方式发生。如果需要特定的立体异构物时，此化合物最好是以立体专一性的制备方法合成，这些方法将有利地应用对映异构纯态的起始材料进行。
前面提到的中间物，或可买得到或可依照本领域已知的方法制得，例如，式(III)的中间物可依照Monkovic等人所述的方法(J.Med.Chem.(1973)，16(4)，p.403-407)进行。
下列实施例被用来说明而非限制本发明的范围。
实验A.中间化合物的制备a)将LiAlH4(0.0686摩尔)滴入悬浮于四氢呋喃(75毫升)之AlCl3(0.0718摩尔)悬浮液中，在氮气氛下置于冰浴上冷却，在0℃下将混合物搅拌十分钟，滴入溶解于四氢呋喃(75毫升)之2-氟-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-(0.0653摩尔，系依照DE3,644,462中所述方法制备)溶液，将所得反应混合物温热至室温，然后将反应混合物搅拌并回流2小时，混合物被置于冰浴上冷却，加入水与二氯甲烷，有机层经饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥，过滤，蒸发除去溶剂，收得13.16克(96％)的2-氟-5H-二苯并[a，d]环庚烯(中间物1)。
b)将间氯过苯甲酸(0.0501摩尔溶解于三氯甲烷(40毫升)，将此有机溶液干燥，过滤，并将过滤滴入至中间物1(0.0417摩尔)和1，4-苯二醇(0.26克)在三氯甲烷(70毫升)中的溶液内，在60℃下搅拌；在60℃下搅拌反应混合物2.5小时后，在冰浴上冷却，以10％的碳酸钠水溶液与盐水洗涤，干燥，过滤，将滤液浓缩，收得10.42克的3-氟-6，10b-二氢-1aH-二苯并[3，46，7]环庚并[1，2-b]环氧乙烷(中间物2)。
c)将溴-2-丙烯基-镁(0.0542摩尔在氮气氛下滴入至溶解于四氢呋喃(120毫升)之中间物2(0.04956摩尔)的溶液中，在室温下将反应混合物搅拌30分钟，然后搅拌回流2小时，将反应混合物置于冰浴上冷却，以20％HN4Cl溶液中止反应后，以乙酸乙酯萃取，分出有机层，干燥，过滤并蒸发除去溶剂，用HPLC于硅胶上将残留物纯化并分成两种区域异构物洗脱液己烷/乙酸乙酯9/1)，收集两级纯分并蒸发除去其溶剂，收得4.79克(36％)的(±)-反式8-氟-10，11-二氢-11-(2-丙烯基)-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-醇(中间物3)与2.52克(19％)的(反式)-2-氟-10，11-二氢-11-(2-丙烯基)-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-醇(中间物4)。
d)将三溴化吡啶鎓(0.0175摩尔)分批加入至溶解于三氯甲烷(80毫升)的中间物3(0.0175摩尔)溶液中，置于冰浴上冷却，在室温下将反应混合物搅拌一小时，加入水，再搅拌5分钟，分出有机层，经水洗涤，干燥，过滤并将溶剂蒸发，残留物以短柱层析法经硅胶纯化(洗脱液己烷/二氯甲烷4∶1，随后1∶1)，收集纯级分，蒸发除去溶剂，收得5.02克(83％)的(±)-[(2α，3aβ，12bα)+(2α，3aα，12bβ)]-2-(溴甲基)-11-氟-3，3a，8，12b-四氢-2H-二苯并-[3，46，7]-环庚并[1，2-b]呋喃(中间物5)。
依照类似的方法可制得(±)-[(2α，3aβ，12bα)+(2α，3aα，12bβ)]-2-(溴甲基)-5-氟-3，3a，8，12b-四氢-2H-二苯并-[3，46，7]-环庚并[1，2-b]呋喃(中间物6)。
(±)-[(2α，3aβ，12bα)+(2α，3a，12bβ)]-2-(溴甲基)-3，3a，8，12b-四氢-2H-二苯并-[3，46，7]-环庚并[1，2-b]呋喃(中间物7)与(±)-[(2α，3aβ，12bα)+(2α，3aα，12bβ)]-2-(溴甲基)-5，11-二氟-3，3a，8，12b-四氢-2H-二苯并-[3，46，7]-环庚并[1，2-b]呋喃(中间物8)。
e)将中间物5(0.073摩尔)，二甲胺气体(170克)与CaO(26克)在THF(400毫升)中的混合物在125℃的加压釜中加热16小时(反应×2)，以饱和的碳酸氢钠水溶液将混合物洗涤后，以二氯甲烷萃取，将分离的有机层干燥，过滤并蒸发除去溶剂，残留物溶于乙醚，以HCl/2-丙醇(pH＜4)将其转变成盐酸盐(1∶1)，将溶剂蒸发除去，残留物搅拌入沸腾的2-丙酮内，过滤并予以干燥，收量20.5克的(±)-[(2α，3aβ，12bα)-11-氟-3，3a，8，12b-四氢-N，N-二甲基-2H-二苯并-[3，46，7]-环庚并[1，2-b]呋喃-2-甲胺(中间物9)。
f)将母液中的溶剂蒸发，残留物经高效液相层析于RP-18上进行纯化洗脱液为(在水中的0.5％乙酸铵)/甲醇/CH3CN梯度洗脱液)，收集纯级分，将溶剂蒸发除去，收量0.400克的(±)-[(2α，3aα，12bβ)-11-氟-3，3a，8，12b-四氢-N，N-二甲基-2H-二苯并-[3，46，7]-环庚并[1，2-b]呋喃-2-甲胺(中间物10)。
g)利用手性柱层析法，经Chira1pak AD(洗脱液己烷/2-丙醇97/3)将中间物10(0.00128摩尔)分离成其对映体，收集两个纯级分并将其中的溶剂蒸发，收量0.201克的A-(2α，3aα，12bβ)-11-氟-3，3a，8，12b-四氢-N，N-二甲基-2H-二苯并-[3，46，7]-环庚并[1，2-b]呋喃-2-甲胺(中间物11)与0.170克的B-(2α，3aα，12bβ)-11-氟-3，3a，8，12b-四氢-N，N-二甲基-2H-二苯并-[3，46，7]-环庚并[1，2-b]呋喃-2-甲胺(中间物12)。
依照类似于实例10的方法也可制得下列中间物(±)-[(2α，3aα，12bβ)-5-氟-3，3a，8，12b-四氢-N，N-二甲基-2H-二苯并-[3，46，7]-环庚并[1，2-b]呋喃-2-甲胺(中间物13)，(±)-[(2α，3aα，12bβ)-3，3a，8，12b-四氢-N，N-二甲基-2H-二苯并-[3，46，7]-环庚并[1，2-b]呋喃-2-甲胺(中间物14)与(±)-[(2α，3aα，12bβ)-5，11-二氟-3，3a，8，12b-四氢-N，N-二甲基-2H-二苯并-[3，46，7]-环庚并[1，2-b]呋喃-2-甲胺(中间物15)。
h)使用甲胺(气体)代替N，N-二甲胺(气体)，以类似的方法可制备中间物13，14与15之单甲基相等物，制得(±)-[(2α，3aα，12bβ)-11-氟-3，3a，8，12b-四氢-N-甲基-2H-二苯并-[3，46，7]-环庚并[1，2-b]呋喃-2-甲胺(中间物16)，(±)-[(2α，3aα，12bβ)-5-氟-3，3a，8，12b-四氢-N-甲基-2H-二苯并-[3，46，7]-环庚并[1，2-b]呋喃-2-甲胺(中间物17)，(±)-[(2α，3aα，12bβ)-5，11-氟-3，3a，8，12b-四氢-N-甲基-2H-二苯并-[3，46，7]-环庚并[1，2-b]呋喃-2-甲胺(中间物18)与(±)-[(2α，3aα，12bβ)-3，3a，8，12b-四氢-N-甲基-2H-二苯并-[3，46，7]-环庚并[1，2-b]呋喃-2-甲胺(中间物19)。
B.扁桃酸盐的制备化合物1将0.00025摩尔的中间物16之B-对映体与0.00025摩尔的S-扁桃酸溶解于4毫升的2-丙醇，然后让其结晶，将沉淀滤出并予以干燥(真空下，50℃)，收量0.096克的扁桃酸盐(化合物1)。将5毫克的化合物1置于1毫升的2-丙醇(包含3滴的乙醇)中，使其重结晶，以得到适合X-射线分析的样品。
用类似的方法可制备得中间物12，13，14，15，17，18与19之B-对映体的扁桃酸盐。
稳定性试验下述的盐类被试验B-(2α，3aα，12bβ)-11-氟-3，3a，8，12b-四氢-N-甲基-2H-二苯并-[3，46，7]-环庚并[1，2-b]呋喃-2-甲胺之酒石酸盐、二甲苯酰酒石酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐与扁桃酸盐(化合物1)。测试这些盐类的水吸附/脱附行为、其晶体稳定性与其化学稳定性。
a.水的吸附与脱附在25℃和各种不同的相对湿度条件下，对各种盐在±10mg的数量同研究对水之吸附与脱附，记录重量随相对湿度的变化，将结果显示於

图1。在整个湿度范围内，扁桃酸盐对湿气摄入是稳定的。丙二酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，与(+)二甲苯酰酒石酸盐不太稳定，但重量随相对湿度的变化很小。柠檬酸盐是吸湿的且在高相对湿度下会液化。
b.晶体稳定性在室温(RT)及5％或75％相对湿度(RH)及25℃/60％相对湿度下将化合物储存二星期后研究盐的晶体结构稳定性。样品用热重量分析法(TGA)，差示扫描量热法(DSC)与红外光谱(IR)进行分析。
试验结果列于表1。
表1晶体稳定性之试验结果

*未进行测定～Ref与参考物完全相同在不同的相对湿度下储存期间，酒石酸盐，扁桃酸盐与(+)二甲苯酰酒石酸盐未观察到有变化，储存前后其IR光谱与DSC曲线维持相同，这表明该产物是晶体稳定的。柠檬酸盐是无定形的且在RT/75％RH的条件下液化。
c.化学稳定性在化学稳定性试验程序中，盐类在不同条件下储存2，4与8星期，这些条件为40℃/75％RH，50℃，日光下，RT/5％RH，RT/75％RH，25℃/60％RH与人工光线下。扁桃酸盐与二甲苯酰酒石酸盐还在0.3daICH光线下储存8小时。储存后用HPLC与目视检查分析这些化合物。
这些试验的结果列于表2。
表2化学稳定性的结果


不同型式的化学稳定性研究得到下述的观察结果酒石酸盐显示对40℃/70％RH与光线敏感，因其在40℃/70％RH及于两种光线条件下储存之后，杂质的总量增加。在所研究的所有条件下，柠檬酸盐均显示降解。
(+)二甲苯酰酒石酸盐显示对温度与光线敏感，因其在50℃及于两种光线条件下储存之后，杂质的总量增加。在所研究的所有条件下，扁桃酸盐均具化学安定性。
简言之，酒石酸盐显示良好的吸附脱附性质，晶体也稳定但对较高的湿度与光线敏感。柠檬酸盐是吸湿的且在吸附与脱附试验期间在较高的相对湿度下会液化。柠檬酸盐为无定形且化学性质不稳定，在所有储存条件下均敏感于降解。(+)二甲苯酰酒石酸盐，显示良好的吸附脱会性质，晶体稳定但对温度与光线敏感。另一方面，扁桃酸盐显示良好的吸附/脱附性质且晶体性与化学性稳定。
还发现，盐的稳定性会随其纯度增加而增加，此外，现有技术之盐类很难制得高纯度的产品，而扁桃酸盐常可制成具有高纯度，故，要选用具有充分稳定性之盐类时，扁桃酸盐是较好的选择。
权利要求
1.一种式(I)的化合物的扁桃酸盐， 其N-氧化物形式与其立体化学异构形式，其中R1与R2各自独立地为氢或C1-6烷基，R3与R4各自独立地为氢或卤素，C1-6烷基代表具有1至6个碳原子之直链与支链的饱和烃基且卤素代表氟，氯，溴与碘。
2.根据权利要求第1项的扁桃酸盐，其特征为其中R1与R2各自独立地为氢或甲基。
3.根据权利要求第1至2项中任一项的扁桃酸盐，其特征为其中R3与R4各自独立地为氢或氟。
4.根据权利要求第1项的扁桃酸盐，其特征为其中化合物为下列化合物之扁桃酸盐11-氟-3，3a，8，12b-四氢-N-甲基-2H-二苯并-[3，46，7]环庚并[1，2-b]呋喃-2甲胺；3，3a，8，12b-四氢-N-甲基-2H-二苯并-[3，46，7]环庚并[1，2-b]呋喃-2甲胺；5，11-二氟-3，3a，8，12b-四氢-N，N-二甲基-2H-二苯并-[3，46，7]环庚并[1，2-b]呋喃-2甲胺；11-氟-3，3a，8，12b-四氢-N，N-二甲基-2H-二苯并-[3，46，7]环庚并[1，2-b]呋喃-2甲胺或3，3a，8，12b-四氢-N，N-二甲基-2H-二苯并-[3，46，7]环庚并[1，2-b]呋喃-2甲胺。
5.根据权利要求第1至4项中任一项的扁桃酸盐，其特征为式(I)的化合物是(2α，3aα，12bβ)异构物。
6.根据权利要求第1至5项中任一项的扁桃酸盐，其特征为扁桃酸盐具S-构型。
7.根据权利要求第1至6项中任一项的扁桃酸盐作为药品之用途。
8.权利要求第1至7项中任一项的化合物在制造用来治疗焦虑，精神病，精神分裂症，抑郁症，偏头痛，睡眠障碍与滥用药物成瘾症等之药品方面的应用。
9.一种药物组合物，其中包含药学可接受的载体与作为活性成分的治疗有效量的权利要求1至7项中任一项之扁桃酸盐。
10.一种制备权利要求第1至7项中任一项的扁桃酸盐的方法，其特征为将式(I)的化合物之游离碱溶解于适当的溶剂，可任选地加热该混合物，加入足量的扁桃酸，冷却反应物并收集结晶的物质，可任选地于适当的溶剂内重结晶以进一步纯化该扁桃酸盐。
全文摘要
本发明的目标是一种式(I)之新颖的取代的四环系四氢呋喃衍生物之扁桃酸盐，其中N－氧化物形式与其立体化学异构物形式，其中R
文档编号A61P25/20GK1582282SQ02821918
公开日2005年2月16日 申请日期2002年11月8日 优先权日2001年11月9日
发明者B·P·A·M·J·梅代尔, S·C·M·斯托克布罗克斯, Y·G·勒伊谢尔特, J·J·M·威廉斯, J·E·E·韦尔茨 申请人:詹森药业有限公司