专利名称：嘧啶核苷衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及嘧啶核苷衍生物、其制备方法及含这些核苷的药物制剂。
本发明提供的嘧啶核苷衍生物是通式如下的化合物及其药用酸加成盐
其中R1表示芳基，R2表示低级基，R3表示衍生自氨基酸的基，R4表示氢原子或氟原子，星号表示其所指的碳原子构型是(S)或(R)。
EP-A-257378描述了相应于式I的化合物，但其含有的R3本身是衍生自脂族、环脂族、芳脂族或芳基羧酸的酰基，而不是来自氨基酸的酰基，及它们作为抗病毒试剂的用途。
式I的化合物及其药用酸加成盐具有有价值的药物性质。具体地讲，它们抑制病毒胸苷激酶并因此用于治疗或预防病毒感染，特别是由单纯性疤疹病毒(HSV)引起的病毒感染。此外，它们在水基质中也具有优异的溶解性。
在本文中，术语“芳基”表示无取代的苯基或被取代的苯基，取代基为一个或多个卤原子，例如氟、氯、溴或碘原子，和/或低级烷基、低级烷氧基、芳基、三氟甲基或硝基，例如4-氯苯基、对甲苯基、4-甲氧基苯基、2，4-二氯苯基、2，4-二氯-5-甲氧基苯基等。术语“低级烷基”指含1-4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基等。术语“低级烷氧基”指上述限定的低级烷基通过氧原子连接，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基等。
产生式I中R代表的酰基的氨基酸优选为α-氨基酸，它不但可以是天然的，也可以是合成的。例如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、苯丙胺酸、酪氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、苏氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、脯氨酸、3-或4-羟基脯氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、鸟氨酸、精氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、肌氨酸等。但是，产生R的其它氨基酸也包括β-氨基酸如β-丙氨酸。
优选式I的化合物以光学纯非对映异构体的形式或这样的非对映异构体的混合物的形式存在，因而本发明范围内不但包括个别的非对映异构体，也包括它们的混合物。
式I优选的化合物中，R1表示被一个或多个取代基取代的苯基，取代基可相同或不同，优选为卤原子及低级烷氧基，特别是2，4-二氯-5-甲氧基苯基。R2优选表示甲基。R3优选表示来自天然α-氨基酸的酰基，特别是L-异戊氨酰基。优选R4表示氟原子。此外，星号指示的碳原子构型优选是(S)。
1-[5-[2(S)-(2，4-二氯-5-甲氧基苯氧基)-丙酰氨基]-2，5-二脱氧-2-氟-3-O-L-缬氨酰基-β-D-阿拉伯呋喃糖基]-5-乙基尿嘧啶是本文中式I所特别优选的化合物。
在式I范围内的其它化合物的例子为1-[5-[2(S)-(2，4-二氯-5-甲氧基苯氧基)-丙酰氨基]-2，5-二脱氧-2-氟-3-O-D-缬氨酰基-β-D-阿拉伯呋喃糖基]-5-乙基尿嘧啶1-[5-[2(S)-(2，4，6-三氯-3-甲氧基苯氧基)-丙酰氨基]-2，5-二脱氧-2-氟-3-O-L-缬氨酰基-β-D-阿拉伯呋喃糖基]-5-乙基尿嘧啶1-[5-[2(S)-(2，4-二溴-5-甲氧基苯氧基)-丙酰氨基]-2，5-二脱氧-2-氟-3-O-L-缬氨酰基-β-D-阿拉伯呋喃糖基]-5-乙基尿嘧啶及
1-[5-[2(R)-(2，4-二氯-5-甲氧基苯氧基)-丙酰氨基]-2，5-二脱氧-2-氟-3-O-L-缬氨酰基-β-D-阿拉伯呋喃糖基]-5-乙基尿嘧啶按照本发明提供的方法，式I的化合物及其药用酸加成盐是通过通式如下的化合物与N-保护的氨基酸反应。N-保护基随后被裂解掉，如果需要，将所得的式I化合物转化为药用酸加成盐
其中R1、R2和R4及星号与前面所给定义相同。
式II化合物与N-保护的氨基酸的反应是酰化反应，其中使用的试剂、溶剂及保护基和脱保护的方法是本领域技术人员熟知的。在一优选的实施例中，在乙基二甲基氨基丙基碳化二亚胺盐酸盐和4-二甲基氨基吡啶的存在下，式II的化合物与被叔丁氧羰基(Boc)N-保护的氨基酸反应，随后用氯化氢处理进行脱保护。
用适当的无机或无机酸按照本领域技术人员已知的方法，式I化合物被转变成药用酸加成盐。这种酸的例子为氢卤酸如氢氯酸和氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，甲酸，乙酸，枸橼酸，富马酸，马来酸，苹果酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，苯磺酸，甲苯磺酸等。
本文中式II的起始物质是已知化合物或已知化合物的类似物，后者可以按照与已知化合物相似的方法或后文中给出的详细的实施例制备。
如上所述，式I化合物及其药用酸加成盐可用作抗病毒剂。
式I化合物的活性可以基于抑制HSV-2胸苷激酶的下述试验方法证明在此试验方法中，试验混合物含50mmol TrisHCl pH8，5mmol氯化镁，5mmol ATP，0.3μmol3H-胸苷(50Ci/mmol)，适当稀释的酶制剂及不同浓度的试验化合物，总量为100μl。试验在37℃孵育30分钟，将其浸入沸水浴中2分钟终止反应。然后，将每个试验中的每份85μl在DEAE-纤维素纸片上干燥，用4mmol甲酸铵洗涤除去未磷酸化的3H-胸苷。然后用闪式分光光谱检测结合在纸上的放射性。减掉表示含热灭活的酶的反应结合在纸片上的放射性即检测的空白值后，用相对于对照反应(100％)的百分数表示被试化合物每个浓度的抑制程度。然后计算IC50值，即抑制50％酶活性的被试化合物的浓度。
在上述试验中1-[5-[2(S)-(2，4-二氯-5-甲氧基苯氧基)-丙酰氨基]-2，5-二脱氧-2-氟-3-O-L-缬氨酰基-β-D-阿拉伯呋喃糖基]-5-乙基尿嘧啶对HSV-2胸苷激酶的IC50为1.1nmol而对HSV-1胸苷激酶的IC50为18nmol。
式I的化合物及其药用酸加成盐可以用作药物，例如以药物制剂的形式。药物制剂可以口服，例如以片剂、包衣片剂、糖衣药丸、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂。但是，也可以直肠给药，例如以栓剂的形式；或非肠道给药，例如以注射液的形式。
式I的化合物及其药用酸加成盐可以与药用惰性的、有机或无机载体一起处理来制备药物制剂。可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等，例如作为片剂、包衣片剂、糖衣药丸及硬明胶胶囊的载体。根据活性成分而不是软明胶胶囊通常所需载体的性质，软明胶胶囊的适宜的载体为，例如，植物油、蜡、脂肪、半固体及液体多元醇等。制备溶液剂和糖浆剂的适宜的载体为，例如，水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。栓剂的适宜载体为，例如，天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
药物制剂中也可含有防腐剂、助溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧剂。它们也可含有其它有药用价值的物质。
含式I化合物或其药用酸加成盐及药用惰性赋形剂的药物也是本发明的目的之一。制备这种药物的方法包括将式I的一个或多个化合物或其药用酸加成盐以及一个或多个其它有药用价值的物质(如需要)与合适的药用载体一起制成盖伦试剂。
如上所述，式I化合物及其药用酸加成盐可以在本发明中用作有治疗活性的物质，特别是抗病毒剂。剂量可以在宽范围内变化，当然应符合每个特定病例的个别要求。总之，给成人使用每日剂量约lmg至1000mg，优选约5mg至500mg是合适的。每日剂量可以以单剂量或均分剂量的形式给药。
最后，式I化合物及其药用酸加成盐制备药物特别是抗病毒药物的用途，也是本发明的目的之一。
下列实施例是用来举例详细说明本发明，但不是以任何方式对本发明范围进行限制。
实施例1(A)将30.0g(0.058mol)1-[5-[2(S)-(2，4-二氯-5-甲氧基苯氧基)-丙酰氨基]-2，5-二脱氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基]-5-乙基尿嘧啶、25.0g(0.115mol)N-Boc-L-缬氨酸及1升无水二甲基甲酰胺置于3升的四颈烧瓶中。在氮气氛下搅拌此溶液并在冰浴中冷却至10℃。加入7.04g(0.058mol)4-二甲基氨基吡啶和22.1g(0.115mol)乙基二甲基氨基丙基碳化二亚胺盐酸盐，并将此混合物放置温热至室温。再搅拌18小时后蒸出溶剂。将残余物溶于1.3升二氯甲烷中并用400ml饱和碳酸氢钠溶液将此溶液洗涤3次，用无水硫酸镁干燥并蒸发。在室温真空下干燥粗产物得到65.46g淡棕色泡沫。将其温热下溶解在10ml乙酸乙酯和10ml己烷的混合物中，并将此溶液在硅胶柱上进行闪式色谱，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱并收集250ml馏份。合并含产品馏份并蒸发得到白色泡沫。在乙酸乙酯和60-80石油醚中重结晶后得到40.22g(96.7％)1-[3-O-[N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酰基]-5-[2(S)-(2，4-二氯-5-甲氧基苯氧基)-丙酰氨基]-2，5-二脱氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基]-5-乙基尿嘧啶，为白色晶体，m.p.117-122℃。
(B)将40.22g(0.056mol)1-[3-O-[N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酰基]-5-[2(S)-(2，4-二氯-5-甲氧基苯氧基)-丙酰氨基]-2，5-二脱氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基]-5-乙基尿嘧啶溶解于400ml干燥的乙酸乙酯中。将此溶液冷却至0℃并加入在800ml乙酸乙酯中的冷饱和氯化氢溶液。将此溶液放置温热至室温并搅拌4小时，然后蒸发。室温真空下干燥此残余物得到37.0g米色泡沫。将其溶解于120ml蒸馏水中并将此溶液冻干。将残余物在60℃真空干燥得到35.471g(96.8％)1-[5-[2(S)-(2，4-二氯-5-甲氧基苯氧基)-丙酰氨基]-2，5-二脱氧-2-氟-3-O-L-缬氨酰基-β-D-阿拉伯呋喃糖基]-5-乙基尿嘧啶盐酸盐，为白色固体。用热异丙醇将一个样品结晶得到白色晶体，m.p.132-157℃(分解)。
1-[5-[2(S)-(2，4-二氯-5-甲氧基苯氧基)-丙酰氨基]-2，5-二脱氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基]-5-乙基尿嘧啶作为起始物制备如下；(i)将29.6g(0.125mol)(R)-2-三氟甲磺酰氧丙酸甲酯、24.16(0.125mol)2，4-二氯-5-甲基苯酚和17.52g(0.127mol)碳酸钾在400ml乙腈中的混合物在氮气氛下搅拌并加热至70℃1小时。将此混合物放置冷却至室温并过滤。将滤液蒸发并用400ml乙酸乙酯和400ml水萃取此残余物。分离的有机相经无水硫酸镁干燥并蒸发得到34.4g(98.4％)(S)-2-(2，4-二氯-5-甲氧基苯氧基)丙酸甲酯，为淡黄色油状物，将其放置结晶。
(ii)将125ml(0.125mol)1M氢氧化钠溶液加到34.9g(0.125mol)(S)-2-(2，4-二氯-5-甲氧基苯氧基)丙酸甲酯在200ml乙醇中的溶液中。将此溶液在室温搅拌40分钟，然后用2M盐酸将pH调至1。将大部分溶剂蒸出，并用400ml乙酸乙酯和400ml水萃取残余物。分离的有机相经无水硫酸镁干燥并蒸发得到32.4g(97.7％)(S)-2-(2，4-二氯-5-甲氧基苯氧基)丙酸，为白色固体，m.p.114-115℃。
(iii)将24.2g(0.091mol)(S)-2-(2，4-二氯-5-甲氧基苯氧基)丙酸悬浮于150ml甲苯和0.5ml二甲基甲酰胺中，并在氮气氛下搅拌此悬浮液。加入15.0ml(0.17mol)草酰氯，剧烈产生气体。将此混合物搅拌1小时得到均一的溶液。蒸出溶剂，用100ml乙醚回收残余物，并将此溶液加到24.6g(0.090mol)1-(5-氨基-2，5-二脱氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-乙基尿嘧啶在290ml 0.31M氢氧化钠中的溶液。剧烈摇动不均一的混合物10分钟得到白色沉淀，滤出沉淀并先用水然后用乙醚洗涤。用热甲醇将粗品重结晶得到33.1g(69.7％)1-[5-[2(S)-(2，4-二氯-5-甲氧基苯氧基)-丙酰氨基]-2，5-二脱氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基]-5-乙基尿嘧啶，为白色晶状固体，m.p.195-196℃。
实施例2(A)按照与实施例1(A)相似的方法将1-[5-[2(S)-(2，4-二氯-5-甲氧基苯氧基)-丙酰氨基]-2，5-二脱氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基]-5-乙基尿嘧啶与N-Boc-D-缬氨酸偶合得到1-[3-O-[N-(叔丁氧羰基)-D-缬氨酰基]-5-[2(S)-(2，4-二氯-5-甲氧基苯氧基)-丙酰氨基]-2，5-二脱氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基]-5-乙基尿嘧啶，为白色固体，m.p.101℃(分解)。
(B)按照实施例1(B)相似的方式从1-[3-O-[N-(叔丁氧羰基)-D-缬氨酰基]-5-[2(S)-(2，4-二氯-5-甲氧基苯氧基)-丙酰氨基]-2，5-二脱氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基]-5-乙基尿嘧啶中脱掉保护基得到1-[5-[2(S)-(2，4-二氯-5-甲氧基苯氧基)-丙酰氨基]-2，5-二脱氧-2-氟-3-O-D-缬氨酰基-β-D-阿拉伯呋喃糖基]-5-乙基尿嘧啶盐酸盐，为白色固体，m.p.140℃(分解)。
实施例3(A)按照与实施例1(A)相似的方法将1-[5-[2(S)-(2，4，6-三氯-5-甲氧基苯氧基)-丙酰氨基]-2，5-二脱氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基]-5-乙基尿嘧啶与N-Boc-L-缬氨酸偶合得到1-[3-O-[N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酰基]-5-[2(S)-(2，4，6-三氯-5-甲氧基苯氧基)-丙酰氨基]-2，5-二脱氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基]-5-乙基尿嘧啶，为白色固体，m.p.147-149℃。
(B)按照实施例1(B)相似的方式从1-[3-O-[N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酰基]-5-[2(S)-(2，4，6-三氯-5-甲氧基苯氧基)-丙酰氨基]-2，5-二脱氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基]-5-乙基尿嘧啶中脱掉保护基得到1-[5-[2(S)-(2，4，6-三氯-5-甲氧基苯氧基)-丙酰氨基]-2，5-二脱氧-2-氟-3-O-L-缬氨酰基-β-D-阿拉伯呋喃糖基]-5-乙基尿嘧啶盐酸盐，为白色固体，m.p.150-160℃。
起始物1-[5-[2(S)-(2，4，6-三氯-5-甲氧基苯氧基)-丙酰氨基]-2，5-二脱氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基]-5-乙基尿嘧啶制备如下按照与实施例1(i)-(iii)描述的类似方法，通过(R)-2-三氟甲磺酰氧丙酸甲酯与2，4，6-三氯-3-甲氧基苯酚反应，将得到的(S)-2-(2，4，6-三氯-3-甲氧基苯氧基)丙酸甲酯水解，将(S)-2-(2，4，6-三氯-3-甲氧基苯氧基)丙酸转化为酰氯并将后者与1-(5-氨基-2，5-二脱氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-乙基尿嘧啶偶合得到1-[5-[2(S)-(2，4，6-三氯-5-甲氧基苯氧基)-丙酰氨基]-2，5-二脱氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基]-5-乙基尿嘧啶，为白色固体，m.p.210-211℃。
实施例4(A)按照与实施例1(A)相似的方法将1-[5-[2(S)-(2，4-二溴-5-甲氧基苯氧基)-丙酰氨基]-2，5-二脱氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基]-5-乙基尿嘧啶与N-Boc-L-缬氨酸偶合得到1-[5-[2(S)-(2，4-二溴-5-甲氧基苯氧基)-丙酰氨基]-3-O-[N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酰基]-2，5-二脱氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基]-5-乙基尿嘧啶，为白色固体，m.p.101-111℃。
(B)按照实施例1(B)相似的方式从1-[5-[2(S)-(2，4-二溴-5-甲氧基苯氧基)-丙酰氨基]-3-O-[N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酰基]-2，5-二脱氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基]-5-乙基尿嘧啶中脱掉保护基得到1-[5-[2(S)-(2，4-二溴-5-甲氧基苯氧基)-丙酰氨基]-2，5-二脱氧-2-氟-3-O-L-缬氨酰基-β-D-阿拉伯呋喃糖基]-5-乙基尿嘧啶盐酸盐，为白色固体，m.p.148℃(分解)。
起始物1-[5-[2(S)-(2，4-二溴-5-甲氧基苯氧基)-丙酰氨基]-2，5-二脱氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基]-5-乙基尿嘧啶制备如下按照与实施例1(i)-(iii)描述的类似方法，通过(R)-2-三氟甲磺酰氧丙酸甲酯与2，4-二溴-3-甲氧基苯酚反应，将得到的(S)-2-(2，4-二溴-3-甲氧基苯氧基)丙酸甲酯水解，将(S)-2-(2，4-二溴-3-甲氧基苯氧基)丙酸转化为酰氯并将后者与1-(5-氨基-2，5-二脱氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-乙基尿嘧啶偶合得到1-[5-[2(S)-(2，4-二溴-5-甲氧基苯氧基)-丙酰氨基]-2，5-二脱氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基]-5-乙基尿嘧啶，为白色固体，m.p.223-224℃。
实施例5(A)按照与实施例1(A)相似的方法将1-[5-[2(R)-(2，4-二氯-5-甲氧基苯氧基)-丙酰氨基]-2，5-二脱氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基]-5-乙基尿嘧啶与N-Boc-L-缬氨酸偶合得到1-[3-O-[N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酰基]-5-[2(R)-(2，4-二氯-5-甲氧基苯氧基)-丙酰氨基]-2，5-二脱氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基]-5-乙基尿嘧啶，为白色固体，m.p.110℃(分解)。
(B)按照实施例1(B)相似的方式从1-[3-O-[N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酰基]-5-[2(R)-(2，4-二氯-5-甲氧基苯氧基)-丙酰氨基]-2，5-二脱氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基]-5-乙基尿嘧啶中脱掉保护基得到1-[5-[2(R)-(2，4-二氯-5-甲氧基苯氧基)-丙酰氨基]-2，5-二脱氧-2-氟-3-O-L-缬氨酰基-β-D-阿拉伯呋喃糖基]-5-乙基尿嘧啶盐酸盐，为白色固体，m.p.153-160℃。
起始物1-[5-[2(R)-(2，4-二氯-5-甲氧基苯氧基)-丙酰氨基]-2，5-二脱氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基]-5-乙基尿嘧啶制备如下按照与实施例1(i)-(iii)描述的类似方法，通过(S)-2-三氟甲磺酰氧丙酸甲酯与2，4-二氯-3-甲氧基苯酚反应，将得到的(R)-2-(2，4-二氯-3-甲氧基苯氧基)丙酸甲酯水解，将得到的(R)-2-(2，4-二氯-3-甲氧基苯氧基)丙酸转化为酰氯并将后者与1-(5-氨基-2，5-二脱氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-乙基尿嘧啶偶合得到1-[5-[2(R)-(2，4-二氯-5-甲氧基苯氧基)-丙酰氨基]-2，5-二脱氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基]-5-乙基尿嘧啶，为米色固体，m.p.151-156℃。
下面的实施例说明了含式I化合物的药物制剂。
实施例A含下列成分的片剂可以按照常规方法制备成分 每片式I化100mg乳糖 70mg玉米淀粉 70mg聚乙烯吡咯烷酮 5mg硬脂酸镁 5mg总重 250mg
权利要求
1.通式I的化合物及其药用酸加成盐
其中R1表示芳基，R2表示低级烷基，R3表示衍生自氨基酸的酰基，R4表示氢原子或氟原子，星号表示其所指的碳原子构型是(S)或(R)。
2.权利要求1所述的化合物，其中星号表示的碳原子构型是(S)。
3.权利要求2或3所述的化合物，其中R1表示取代的苯基。
4.权利要求3所述的化合物，其中取代的苯基是2，4-二氯-5-甲氧基苯基。
5.权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R2表示甲基。
6.权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R3表示来自天然α-氨基酸的酰基。
7.权利要求6所述的化合物，其中R3是L-缬氨酰基。
8.权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R4表示氟。
9. 1-[5-[2(S)-(2，4-二氯-5-甲氧基苯氧基)-丙酰氨基]-2，5-二脱氧-2-氟-3-O-L-缬氨酰基-β-D-阿拉伯呋喃糖基]-5-乙基尿嘧啶。
10. 1-[5-[2(R)-(2，4-二氯-5-甲氧基苯氧基)-丙酰氨基]-2，5-二脱氧-2-氟-3-O-L-缬氨酰基-β-D-阿拉伯呋喃糖基]-5-乙基尿嘧啶。
11.权利要求1-10中任一项所述的化合物用作治疗活性物质。
12.权利要求1-10中任一项所述的化合物用作抗病毒剂。
13.制备权利要求1-10中任一项所述化合物的方法，其中包括通过通式如下的化合物与N-保护的氨基酸反应，N-保护基随后裂解掉，如果需要，将所得的式I化合物转化为药用酸加成盐
其中R1、R2和R4及星号与权利要求1所给定义相同。
14.含有权利要求1-10中任一项所述的化合物及适宜的药用载体的药物。
15.含有权利要求1-10中任一项所述的化合物及适宜的药用载体的抗病毒剂。
16.权利要求1-10中任一项所述的化合物在制备抗病毒药物中的用途。
17.本文中限定的本发明。
全文摘要
式Ⅰ的化合物及其药用酸加成盐为抗病毒剂,其中R
文档编号A61P31/12GK1190972SQ96195500
公开日1998年8月19日 申请日期1996年7月3日 优先权日1995年7月13日
发明者J·A·马丁, G·J·索马斯 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司