专利名称：柠檬酸的药物新用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种柠檬酸的药物新用途。
背景技术：
贫铀(DU)是天然铀经富积、提取235U后剩余的副产品，它具有密度大、熔点高、韧性好等特性，且相对廉价，在商业和军事上得到广泛使用，使得其放射危害和化学毒性问题引起了人们极大的关注。军事及恐怖袭击事件等大量使用贫铀武器(包括贫铀弹、燃烧弹和含贫铀的脏弹等)，可导致大规模人群吸入难溶性贫铀气溶胶，产生严重的肺组织损伤，导致肺气肿和肺纤维化等相关呼吸系统疾病。有文献报道(张晓菲，赵长琦，刘丽宏.贫铀的危害及铀促排剂的研究进展.北京师范大学学报(自然科学版)，2010 ；46 (4) =517-521)贫铀颗粒物长期滞留于肺组织和附近淋巴结内，可构成潜在的内照射危害，造成肺部辐射性损伤，甚至导致肺癌。对吸入的在肺组织内滞留的难溶性贫铀颗粒物，除洗肺外，目前还缺乏有效的医学救治措施，因此有必要开展促排促溶肺内难溶性贫铀颗粒物的关键技术研究。

发明内容
本发明的目的是提供一种柠檬酸的药物新用途。本发明所提供的柠檬酸的药物新用途是其在制备预防和/或治疗难溶性贫铀致肺损伤的药物中的应用。所述难溶性贫铀致肺损伤为难溶性贫铀吸入性肺损伤。所述药物通过雾化吸入的方式给药。本发明还保护一种预防和/或治疗难溶性贫铀致肺损伤的药物。本发明所提供的预防和/或治疗难溶性贫铀致肺损伤的药物，其活性成分为柠檬酸。需要的时候，在上述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。以柠檬酸为活性成分制备的预防和/或治疗难溶性贫铀致肺损伤的药物可以制成吸入剂(包括压力定量吸入剂、干粉吸入剂和雾化吸入剂)、注射液等多种形式，根据治疗需要，通常选择制备成吸入剂，特别是雾化吸入剂。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。通过肉眼直视下气管插管模拟难溶性贫铀气溶胶吸入动物模型，采用雾化吸入20%的柠檬酸溶液促溶肺内难溶性贫铀颗粒物，测定7d、15d、30d肺铀含量，结果显示，给予雾化吸入20%的柠檬酸各时间点肺铀含量明显低于同时间的DU染毒组，提示雾化吸入柠檬酸可以直接降低肺铀含量，降低难溶性贫铀对肺的损伤。
具体实施例方式下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。实施例1、1.材料与方法1.1 材料

雄性Wistar大鼠由军事医学科学院实验动物中心提供，DU颗粒(核工业总公司202厂)，柠檬酸(分析纯，北京化工厂)，雾化吸入器(北京亚都科技股份有限公司)，J22抗干扰型铀荧光增强剂(北京地质研究院)，微波消解仪(北京盈安美诚科学仪器有限公司)，气管插管实验装置(专利号201020264213.2中公开的装置)，MUA型微量铀分析仪(北京羽纶科技有限责任公司)，乙醚(分析纯，北京化工厂)，硝酸(分析纯，北京化工厂)，过氧化氢(分析纯，国药集团化学试剂有限公司)。1.2.1DU气溶胶制备依据现有研究结果(于水，邹晓颖，赵法，杨陟华，王勇，杨国山，朱茂祥.贫铀气溶胶的理化特性研究.中华放射医学与防护.2003 ；23(5):317-319.),根据DU气溶胶的理化性质，与核工业总公司202厂共同对模拟DU气溶胶的颗粒的进行制备。采用U3O8高速研磨后1000目过筛，制备的DU气溶胶粒径多在0.8-7 μ m之间，其化学成分主要为U308。直径在5μ M以下的占总含量的90%左右。1.2.2模拟难溶性贫铀气溶胶吸入动物模型的建立雄性Wistar大鼠，体重220_260g，周龄8_10周，随机分为正常对照组，DU染毒组及柠檬酸吸入组，每组8只。DU染毒组及柠檬酸吸入组大鼠采用乙醚短效麻醉后，采用自行制作的染毒装置肉眼直视下气管插管，每只大鼠给予DU颗粒悬浊液200μ 1(500μ g)灌肺。染毒后即时活杀8只，测定肺铀含量，明确铀进入肺中的总量。正常对照组采用相同方式给予200 μ I生理盐水。1.2.3雾化吸入柠檬酸DU染毒后30min给予雾化吸入柠檬酸，采用超声雾化吸入器制备吸入雾化液体(浓度为20% w/v)，控制雾化液体持续通入，流量为14.4ml/L/min,每天吸入一次，每次20min,连续给药7d，动物置于标准尺寸鼠笼内饲养。1.3大鼠肺组织铀含量测定参考相关文献(李蓉，徐辉，艾国平，楼淑芬，程天民，粟永萍，马文军，杨林，李冠兴，郑怀恩，黄跃生，蒋建新.某种材料防护贫铀粉尘效果的生物学评价.第三军医大学学报,2004 ；26 (18):1615-1617.)前处理方法并加以改进制备分析试液,将分析试液置于石英比色皿中加入4.5ml去离子水，加入水相溶液IOyL,测得读数H)。再在石英比色皿中加入20 μ L抗干扰型铀荧光增强剂，测得读数Fl。向所述石英比色皿中再加入10 μ L的100ng/ml铀标准液，测得读数F2。将所得读数按照下述公式计算所述待测微波消解液中的铀含量:
铀含量= f^xl00 g/m/。2.1肺铀含量检测
DU染毒后即刻活杀大鼠，测定肺铀含量为437.33 ±46.67 μ g/双肺。正常对照组大鼠肺铀含量极低(见表I)，DU染毒组大鼠肺中铀含量随时间的延长逐渐降低，至30d时降至染毒剂量的57.9%，各时间点柠檬酸吸入组肺铀含量均低于DU染毒组，30d时铀含量降至染毒剂量的38.5%。表I柠檬酸吸入对大鼠肺铀含量的影响
权利要求
1.柠檬酸在制备预防和/或治疗难溶性贫铀致肺损伤的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于:所述难溶性贫铀致肺损伤为难溶性贫铀吸入性肺损伤。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于:所述药物通过雾化吸入的方式给药。
4.一种预防和/或治疗难溶性贫铀致肺损伤的药物，其活性成分为柠檬酸。
5.根据权利要求4所述的药物，其特征在于:所述难溶性贫铀致肺损伤为难溶性贫铀吸入性肺损伤。
6.根据权利要求 4或5所述的药物，其特征在于:所述药物的剂型为雾化吸入剂。
全文摘要
本发明公开了一种柠檬酸的药物新用途。该新用途是柠檬酸在制备预防和/或治疗难溶性贫铀致肺损伤的药物中的应用。通过肉眼直视下气管插管模拟难溶性贫铀气溶胶吸入动物模型，采用雾化吸入20％的柠檬酸溶液促溶肺内难溶性贫铀颗粒物，测定7d、15d、30d肺铀含量，结果显示，给予雾化吸入20％的柠檬酸各时间点肺铀含量明显低于同时间的DU染毒组，提示雾化吸入柠檬酸可以直接降低肺铀含量，降低难溶性贫铀对肺的损伤。
文档编号A61P11/00GK103239433SQ201210030198
公开日2013年8月14日 申请日期2012年2月10日 优先权日2012年2月10日
发明者朱茂祥, 杨陟华, 潘秀颉, 徐龙, 刘坤璐 申请人:中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所