专利名称：作为nep抑制剂的取代的氨基甲酰基环烃基乙酸衍生物的制作方法
作为NEP抑制剂的取代的氨基甲酰基环烃基乙酸衍生物发明背景:内源性心房钠尿肽(ANP)(也被称为心钠素(ANF))在哺乳动物体内具有利尿、促尿钠排泄和血管松弛功能。天然的ANF肽被代谢灭活，特别是被降解酶代谢灭活，该降解酶被认为对应于酶中性内肽酶(NEP)EC3.4.24.11，其还负责例如脑啡肽的代谢灭活。中性内肽酶(EC3.4.24.11 ;脑啡肽酶；心房肽酶(atriop印tidase) ；NEP)是在疏水性残基的氨基端裂解多种肽底物的含锌的金属蛋白酶[参见Pharmacol Rev,第45卷，第87页(1993)]。这种酶的底物包括但不限于心房钠尿肽(ANP，也被称为ANF)、脑钠尿肽(BNP) ,met-和Ieu-脑啡肽、缓激肽、神经激肽A、内皮素-1和物质P。ANP是有效的血管松弛剂和促尿钠排泄剂[参见J Hypertens,第19卷，第1923页(2001) ]0给正常个体输入ANP导致可再现的尿钠排泄和利尿作用的显著增强，包括钠排泄分数、尿流量和肾小球滤过率的增加[参见J Clin Pharmacol,第27卷，第927页(1987)]。然而，ANP在循环中的半衰期短，并且已经表明肾皮质膜中的NEP是降解这种肽的主要酶[参见P印tides，第9卷，第173页(1988)]。因此，NEP的抑制剂(中性内肽酶抑制剂，NEPi)应当增加ANP的血浆水平，并且因此预期其诱导促尿钠排泄和利尿作用。这种酶参与多种生物活性寡肽的断裂，在疏水性氨基酸残基的氨基端裂解肽键。被代谢的肽包括心房钠尿肽(ANP)、铃蟾肽、缓激肽、与降钙素基因相关的肽、内皮素、脑啡肽、神经降压肽、物质P和血管活性肠肽。这些肽中的某些具有有效的血管舒张和神经激素功能、利尿和促尿钠排泄活性或调节行为效应。发明概述:本发明的目的是提供可用作中性内肽酶抑制剂(例如作为哺乳动物的ANF降解酶的抑制剂)从而通过抑制ANF降解成活性较低的代谢物来延长和增强哺乳动物的ANF的利尿、促尿钠排泄和血管舒张剂·性质的新化合物。因此，本发明化合物特别可用于治疗对中性内肽酶(NEP)EC3.4.24.11的抑制有响应的病症和障碍。本发明涉及如本文所述的抑制NEP的化合物、它们的药物组合物以及它们的使用方法。本发明化合物的实例包括式I至VI中任何一式的化合物或其可药用盐以及实施例的化合物。因此，本发明提供了式⑴化合物或其可药用盐:
权利要求
1.式I化合物或其可药用盐:
2.权利要求1的化合物，其是式II:
3.权利要求1的化合物，其是式III:
4.权利要求1、2或3的化合物，其是式V，其中:
5.权利要求1至4中任意一项的化合物，其是式VI:
6.权利要求1至5中任意一项的化合物或其可药用盐，其中R2是(CH2)pC(O)X^
7.权利要求6的化合物或其可药用盐，其中R2是CH2C(O)X1,η是0，X1是NRaRb。
8.权利要求6的化合物或其可药用盐，其中R2是CH2C(O)X1,η是0，B是NHC(O)。
9.权利要求1至5中任意一项的化合物或其可药用盐，其中R2是(CH2)s-杂芳基；其中杂芳基是包含选自碳原子和I至5个杂原子的5-10个环成员的单环或二环杂芳基环，并且每个杂原子独立地选自0、Ν或S，其中S和N可以被氧化成多种氧化态，并且杂芳基任选被一个或多个独立地选自卤素、CV6烷基、卤代-CV6烷基、氰基、羟基、C^6烷氧基、羧基和c (O) -OCV6烷基的取代基取代。
10.权利要求9的化合物或其可药用盐，其中R2是四唑或咪唑，各自任选被一个或多个独立地选自卤素、(V6烷基、卤代-CV6烷基、氰基、羟基、C1^6烷氧基、羧基和c (O) -OC1^6烷基的取代基取代。
11.权利要求1至10中任意一项的化合物或其可药用盐，其中R3和R4是H。
12.权利要求1至10中任意一项的化合物或其可药用盐，其中R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成苯基环。
13.权利要求1、5和11至12中任意一项的化合物或其可药用盐，其中R2是C(O)X1或(CH2)s-杂芳基，其中杂芳基任选被一个或多个独立地选自卤素、CV6烷基、卤代-CV6烷基、氰基、羟基、C1^6烷氧基、羧基和C(O)O-Ch烷基的取代基取代。
14.包含权利要求1至13中任意一项的化合物或其可药用盐以及一种或多种可药用载体的药物组合物。
15.组合，其包含:权利要求1至13中任意一项的化合物或其可药用盐以及一种或多种治疗活性剂，所述的治疗活性剂选自=HMG-Co-A还原酶抑制剂、血管紧张素受体阻断剂、血管紧张素转化酶抑制剂、钙通道阻断剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、利尿剂、ApoA-1模拟物、抗糖尿病剂、减肥剂、醛固酮受体阻断剂、内皮素受体阻断剂、醛固酮合酶抑制剂、CETP抑制剂和5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂。
16.抑制需要的个体的中性内肽酶EC3.4.24.11活性的方法，该方法包括:给个体施用治疗有效量的权利要求1至13中任意一项的化合物或其可药用盐。
17.治疗需要的个体的与中性内肽酶EC3.4.24.11活性相关的障碍或疾病的方法，该方法包括:给个体施用治疗有效量的权利要求1至13中任意一项的化合物或其可药用盐。
18.权利要求17的方法，其中障碍或疾病选自:高血压、肺高压、肺动脉高压、单纯收缩期高血压、抵抗性高血压、外周血管疾病、心力衰竭、充血性心力衰竭、左心室肥大、心绞痛、肾功能不全、肾衰竭、糖尿病性肾病、非糖尿病性肾病、造影剂诱导的肾病、肾病综合征、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病的蛋白尿、肾血管性高血压、糖尿病性视网膜病和晚期肾病(ESRD)、内皮功能障碍、舒张期功能障碍、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上和室性心律失常、心房颤动(AF)、心脏纤维化、心房扑动、有害的血管重构、斑块稳定、心肌梗塞(MI)、肾纤维化、多囊性肾病(PKD)、肾衰竭、周期性水肿、梅尼埃病、高醛固酮血症、高钙尿症、腹水、青光眼、月经失调、早产、先兆子痫、子宫内膜异位和生殖障碍、哮喘、阻塞性睡眠呼吸暂停、炎症、白血病、疼痛、癫痫症、情感障碍、抑郁、精神病病症、痴呆、老年意识错乱、肥胖、胃肠道障碍、伤口愈合、脓毒性休克、胃酸分泌功能障碍、高肾素血症、囊性纤维化、再狭窄、2-型糖尿病、代谢综合征、糖尿病并发症、动脉粥样硬化、雄性和雌性性功能障碍。
19.权利要求1至13中任意一项的化合物或其可药用盐，其用作药物。
20.权利要求1至13中任意一项的化合物或其可药用盐在治疗需要该治疗的个体的与中性内肽酶EC3.4.24.11活性相关的障碍或疾病中的用途。
21.权利要求20的用途，其中障碍或疾病选自:高血压、肺高压、肺动脉高压、单纯收缩期高血压、抵抗性高血压、外周血管疾 病、心力衰竭、充血性心力衰竭、左心室肥大、心绞痛、肾功能不全、肾衰竭、糖尿病性肾病、非糖尿病性肾病、造影剂诱导的肾病、肾病综合征、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病的蛋白尿、肾血管性高血压、糖尿病性视网膜病和晚期肾病(ESRD)、内皮功能障碍、舒张期功能障碍、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上和室性心律失常、心房颤动(AF)、心脏纤维化、心房扑动、有害的血管重构、斑块稳定、心肌梗塞(MI)、肾纤维化、多囊性肾病(PKD)、肾衰竭、周期性水肿、梅尼埃病、高醛固酮血症、高钙尿症、腹水、青光眼、月经失调、早产、先兆子痫、子宫内膜异位和生殖障碍、哮喘、阻塞性睡眠呼吸暂停、炎症、白血病、疼痛、癫痫症、情感障碍、抑郁、精神病病症、痴呆、老年意识错乱、肥胖、胃肠道障碍、伤口愈合、脓毒性休克、胃酸分泌功能障碍、高肾素血症、囊性纤维化、再狭窄、2-型糖尿病、代谢综合征、糖尿病并发症、动脉粥样硬化、雄性和雌性性功能障碍。
全文摘要
本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、B、X、m和n是本发明所定义的。本发明还涉及制备本发明化合物的方法及其治疗用途。本发明进一步提供了本发明化合物的药物组合物，以及药理活性剂和本发明化合物的组合。
文档编号A61K31/192GK103249715SQ201180055196
公开日2013年8月14日 申请日期2011年11月14日 优先权日2010年11月16日
发明者R·G·卡尔基, 川波纪雄, G·M·克桑德, Q·刘, 茂木宗人, N·希尔林, R·孙 申请人:诺瓦提斯公司