专利名称：三并环的PI3K和mTOR双重抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及三并环的PII和mTOR双重抑制剂、其药学上可接受的盐或其立体异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂，含有这些化合物的组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防增殖性疾病的药物中的应用。
背景技术：
肿瘤是机体在各种致瘤因子作用下，引起细胞遗传物质改变，导致基因表达失常，细胞异常增殖而形成的新生物。肿瘤细胞失去正常生长调节功能，具有自主或相对自主生长能力，当致瘤因子停止后仍能继续生长，大量消耗人体的营养物质。如果发现和治疗不及时，癌细胞还可转移到全身各处生长繁殖，并释放出多种毒素，导致人体销售、贫血、脏器功能受损至死亡。肿瘤治疗的方法，主要包含三个方面药物治疗、手术治疗和放射治疗。由于手术治疗、放射治疗难以彻底根除肿瘤，而且对中晚期肿瘤病人作用不明显，因此药物治疗在肿瘤治疗中的地位越来越明显。传统抗肿瘤药物无法区分肿瘤细胞和正常组织细胞，常导致严重的副作用，靶向药物以癌细胞作为特异性靶点，能准确的作用于肿瘤，极大的提高了治疗水平，并减轻了不良反应率，例如使晚期大肠癌的中位生存时间增加66. 7%，晚期乳腺癌的治疗有效率提高71.3%。由于各制药公司对靶向类抗肿瘤药的研制加速，再加上市场对这一类别的抗肿瘤药需求强劲，分子靶向药物已经成为了全球抗肿瘤药物市场中增长最快的单元。PI3K通路是人体癌细胞中最常发生变异的地方，可导致细胞增殖，活化，放大信号。磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是PII信号通路的重要激酶。磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)是脂激酶家族成员，可通过磷脂酰醇的3位磷酸化产生磷脂酰肌醇三磷酸脂(PIP； )来调节细胞代谢和生长。该脂类的第二信使PIP3可以使PlI与下游的效应物(特别是Akt)配对结合，从而导致膜募集和磷酸化，细胞增殖，活化。因此抑制磷脂酰肌醇3激酶，可以影响PI3K通路，从而抑制癌细胞增殖，活化。mTOR是存在于胞浆中的一种丝/苏氨酸蛋白激酶，属于磷酸肌醇激酶相关蛋白激酶家族，在生物体内以两种复合物的形式存在，即mTORCl (雷帕霉素的作用靶点)和mT0RC2(不被雷帕霉素抑制)。mTOR是一种细胞信号转导蛋白，它调节肿瘤细胞对养分和生长因子的反应，并通过对血管内皮生长因子的作用，控制肿瘤的血液供给。mTOR抑制剂会使癌细胞饥饿，并且通过抑制mTOR的作用使肿瘤体积缩小。诺华专利W02006122806(
公开日2006. 11.23)和辉瑞专利W0201003816 (
公开日2010. 04. 08)中，均报道了 PII/mTOR双重抑制剂在肿瘤治疗中的有效性。目前，暂无PII/mTOR双重抑制剂类药物上市，因此，需要研发更多的PII/mTOR双重抑制剂结构类型，选择有效性和安全性较好的化合物，用于癌症的治疗。
3、发明内容
本发明的目的在于提供一种PII和mTOR双重抑制剂。本发明的技术方案如下通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体
权利要求
1.通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体 其中X为0;R1为未被取代或被至少一个R5a取代的C3_8环烷基、芳基、5-6元单杂环基； R2为未被取代或被至少一个R5b取代的芳基、5-6元单杂环基、9-10元稠杂环基； R3为氢，-(CH2)nS(O)fflNR6aR6b, -(CH2)nNR6aS(O)mR7,或未被取代或被至少一个商素、羟基、羧基取代的Ch6烷基、CV6烷氧基；R4为氢，或未被取代或被至少一个R5e取代的Cp6烷基；R5a、R5b、R5c 分别独立的为羟基，商素，-(CH2)nNR6aR6b, -(CH2)nC(O)R7, -(CH2)nS(O) mR7，-(CH2)nS(O)mNR6aR6b, -(CH2)nNR6aS(O)mR7, -(CH2)nC(O) (CH2)nNR6aR6b, -(CH2)nOC(O) R7，-(CH2)nC(O)OR7, -(CH2)nNR6aC(O)R7, -(CH2)nNR6aC (O)NR6aR6b，或未被取代或被至少一个 R8 取代的Cp6烷基、CV6烷氧基、C3_8环烷基、苯基、5-6元单杂环基；R6a和R6b分别独立的为氢，或未被取代或被至少一个R8取代的Cp6烷基； R7为氢，或未被取代或被至少一个R8取代的CV6烷基、C1^6烷氧基、C3_8环烷基、苯基、 5-6元单杂环基；R8为羟基，卤素，氰基，三氟甲基，Cp6烷基，C2_8烯基，C2_8炔基，Cp6烷氧基，C3_8环烷基， 苯基，5-6元单杂环基，或-(CH2) nNR9aR9b ；R9a和R9b分别独立的为氢，C1^6烷基，C3_8环烷基，苯基，或5-6元单杂环基； m为1或2 ； η为0 4。
3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体 其中X为0;R1为未被取代或被至少一个R5a取代的C5_7环烷基、苯基、5-6元单杂环基；R2为未被取代或被至少一个R5b取代的苯基、萘基、5-6元单杂环基、9-10元稠杂环基；R3为氢;R4为氢，或CV6烷基；R5a 为羟基，卤素，_(CH2)nNR6aR6b，-(CH2)nC(0) R7，-(CH2)nC(0) (CH2)nNR6aR6b，-(CH2)n0C(0) R7，- (CH2) nC (0) OR7，- (CH2) nNR6aC (0) R7，- (CH2) nNR6aC (0) NR6aR6b, 5-6 元单杂环基，C5_7 环烷基， 或未被取代或被至少一个R8取代的Cp6烷基、CV6烷氧基；R5b 为羟基，卤素，_(CH2)nNR6aR6b，-(CH2)nC(0) R7，-(CH2)nC(0) (CH2)nNR6aR6b，-(CH2)n0C(0) R7，-(CH2)nC(O)OR7, -(CH2)nNR6aC(O)R7, -(CH2)nNR6aC (O)NR6aR6b，或未被取代或被至少一个 R8 取代的Cp6烷基、CV6烷氧基；R6a和R6b分别独立的为氢，或CV6烷基；R7为氢，或未被取代或被至少一个R8取代的CV6烷基、C1^6烷氧基； R8为羟基，商素，氰基，三氟甲基，或_ (CH2)nNR9aR9b ； R9In R9b分别为氧，或CV6烷基； η为 或1。
4.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体 其中X为0;R1为未被取代或被至少一个R5a取代的环戊基、环己基、苯基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、吗啉基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、吡咯基；R2为未被取代或被至少一个R5b取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、喷唑基、喹啉基、 喹唑啉基、喷哚基、吡唑并吡啶基、苯并三唑基；R3为氢;R4为氢，或CV4烷基；R5a 为羟基，商素，三氟甲基，-(CH2)nNR6aR6b, -(CH2)nC(O)R7, -(CH2)nC(O) (CH2) nNR6aR6b，- (CH2) n0C (0) R7，- (CH2) nC (0) OR7，- (CH2) nNR6aC (0) R7，- (CH2) nNR6aC (0) NR6aR6b,哌嗪基， 哌啶基，咪唑基，吡唑基，三唑基，环戊基，环己基，或未被取代或被至少一个R8取代的Cp6烷基、 烷氧基；R5b 为羟基，商素，三氟甲基，-(CH2)nNR6aR6b, -(CH2)nC(O)R7, -(CH2)nOC(O)R7, -(CH2)nC(O) OR7, -(CH2)nNR6aC(O)R7,或未被取代或被至少一个R8取代的C^6烷基、C^6烷氧基； R6a和R6b分别独立的为氢，或CV4烷基；R7为氢，或未被取代或被至少一个R8取代的CV6烷基、C1^6烷氧基； R8为羟基，氰基，三氟甲基，或_ (CH2)nNR9aR9b ； R9In R9b分别为氧，或CV4烷基； η为 或1。
5.如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体 其中X为0;R1为未被取代或被至少一个R5a取代的环戊基、环己基、苯基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、 嘧啶基、吡唑基、咪唑基、吡咯基；R2为未被取代或被至少一个R5b取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吲唑基、喹啉基、喹唑啉基、喷哚基、吡唑并吡啶基； R3为氢;R4为氧，甲基，或乙基；R5a 为羟基，氟，氯，三氟甲基，-(CH2)nNR6aR6b, -(CH2)nC(O)R7, -(CH2)nC(O) (CH2) nNR6aR6b，- (CH2) n0C (0) R7，- (CH2) nC (0) OR7，- (CH2) nNR6aC (0) R7，- (CH2) nNR6aC (0) NR6aR6b,哌嗪基， 哌啶基，或未被取代或被至少一个R8取代的Cp6烷基、CV6烷氧基；R5b 为羟基，氟，氯，三氟甲基，-NR6aR6b, -C(O)R7, -OC(O)R7, -C(O)OR7, -NR6aC (0) R7，或未被取代或被至少一个R8取代的Cp6烷基、CV6烷氧基； R6a和R6b分别独立的为氢，甲基，或乙基；R7为氢，或未被取代或被至少一个R8取代的CV6烷基、C1^6烷氧基； R8为羟基，氰基，三氟甲基，或-NR9aR9b ； R9IP R9b分别为氧，甲基，或乙基； η为 或1。
6.如权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体 其中X为0;R1为未被取代或被1 3个R5a取代的环戊基、环己基、苯基、哌啶基、吡啶基、嘧啶基； R2为未被取代或被1 3个R5b取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、喷唑基、喷哚基、吡唑并吡啶基；R3为氢;R4为氧，甲基，或乙基；R5a 为羟基，氟，氯，三氟甲基，-C(O)R7, -C(O)NR6aR6b, -OC(O)R7, -C(O)OR7, -NR6aC(O) R7，-NR6aC (0) NR6aR6b,哌嗪基，或未被取代或被1 3个R8取代的C1^烷基、C1^烷氧基； R5b为羟基，氟，氯，三氟甲基，或未被取代或被1 3个R8取代的CV4烷基、Cy烷氧基； R6a和R6b分别独立为氢，甲基，或乙基； R7为氢，或未被取代或被1 3个R8取代的CV4烷基； R8为羟基，氰基，或三氟甲基； η为 或1。
7.如权利要求6所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，所述化合物选自
8.含有权利要求1 7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物制剂，其特征在于包括一种或多种药用载体。
9.含有权利要求1 7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物组合物，其特征在于包括一种或多种抗肿瘤剂和免疫抑制剂，所述的抗肿瘤剂和免疫抑制剂为抗代谢物，包括卡培他滨、吉西他滨、培美曲塞二钠；为生长因子抑制剂，包括帕唑帕尼、伊马替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、吉非替尼、凡德他尼；为抗体，包括赫赛汀、贝伐单抗；为有丝分裂抑制剂，包括紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛、多柔比星；为抗肿瘤激素类，包括来曲唑、他莫西芬、氟维司群、氟他胺、曲普瑞林；为烷化剂类，包括环磷酰胺、卡莫司汀；为金属钼类，包括卡钼、顺钼、奥沙利钼；为拓扑异构酶抑制剂，包括拓扑特肯；为免疫抑制类，包括依维莫司、西罗莫司、特癌适。
10.权利要求1 7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备治疗和/或预防增殖性疾病的药物中的用途，所述的增殖性疾病包括癌症和非癌性疾病，所述癌症选自脑瘤、肺癌、非小细胞性肺癌、鳞状上皮细胞、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、结直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、实体瘤、非霍奇金淋巴瘤、神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、胶质肉瘤、前列腺癌、甲状腺癌、雌性生殖道癌、原位癌、淋巴瘤、组织细胞淋巴瘤、神经纤维瘤病、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、前列腺肿瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、胶质瘤、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤；非癌性疾病选自皮肤或前列腺的良性增生。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的三并环的PI3K和mTOR双重抑制剂、其药学上可接受的盐或其立体异构体其中R1、R2、R3、R4和X如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂，含有这些化合物的组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防增殖性疾病的药物中的应用。
文档编号A61P17/00GK102382128SQ20111025924
公开日2012年3月21日 申请日期2011年8月27日 优先权日2010年8月27日
发明者黄振华 申请人:山东轩竹医药科技有限公司