专利名称：一种含有氧气微囊的眼用制剂及制备方法
技术领域：
本发明涉及ー种含有氧气微囊的眼用制剂领域，主要用于防治由于缺氧导致的各种眼部疾病，尤其适用于角膜损伤。
背景技术：
角膜(Cornea)是眼睛最前面的透明部分，覆盖虹膜、瞳孔及前房，并为眼睛提供大部分屈光力。加上晶体的屈光力，光线便可准确地聚焦在视网膜上构成影像。角膜有十分敏感的神经末梢，如有外物接触角膜，眼睑便会不由自主地合上以保护眼睛。由于角膜没有血管，为了保持透明，通过泪液及房水获取养份及氧气。角膜分为五层，由前向后依次为上皮细胞层(印ithelium)、前弹カ层(lamina elastica anterior 又称 Bowman 月旲)、基质层(stroma)、后弹カ层(lamina elasticaporterior又称Descemet膜)、内皮细胞层(endothelium)。上皮细胞层厚约50 μ m,占整个角膜厚度的10%，由5 6层细胞所组成，角膜周边部上皮增厚，细胞增加到8 10层。角膜炎是因角膜外伤，细菌及病毒侵入角膜引起的炎症。隐形眼镜不适当的配戴也会干扰正常的代谢途径，引起细胞形态的改变和角膜水肿。角膜疾病是ー种常见的眼病，因为疼痛的感受器分布于角膜表层，造成患者眼部剧烈的疼痛，表现为畏光、流泪等，十分痛苦。虽然临床上有多种治疗措施，但疗效不满意，主要表现为治愈慢，止痛效果差。角膜新陈代谢需要氧气，由于角膜没有血管，所需氧气约80%来自外界空气，15%来自角膜缘血管网，5%由房水供给。缺氧时，可使角膜混浊，肿胀，厚度増加。但是角膜不能直接使用空气中的氧，空气中的氧气必须溶于泪液中才能被角膜利用。所以眼干症患者和长期佩戴隐形眼镜人群均会由于角膜缺氧而造成角膜不适或损伤。角膜的葡萄糖代谢最重要的环节是通过三羧酸或柠檬酸循环进行糖酵解，在有氧酵解中共产生8个ATP分子，而在无氧酵解中仅产生2个ATP分子。其次.是通过戍糖磷酸途径或磷酸己糖支路直接氧化葡萄糖。由于角膜的正常新陈代谢和组织修复均需要氧气參与，氧气被认为是角膜維持正常生理功能最重要的物质，即使是很小的減少氧气的供应，都可能会伤害到角膜的健康。有研究指出，角膜必需的临界氧浓度为20.9%，即大气中的氧浓度，任何隐形眼镜佩戴者，小于这个浓度的氧供应，最終均会影响角膜生理学。基于氧气对角膜的重要性，现在的隐形眼镜片均需要有高氧气透过率，并且睡觉时必需摘下。在临床治疗各种眼角膜炎症时，有的医生采用给患眼吹氧气的方法，增加疗效，缩短疗程。
目前中国有4500万人佩戴隐形眼镜，美国有3800万人。因戴隐形眼镜而引发角膜炎的患者占角膜炎发病总人数65%，引发的角膜外伤占发病总人数的32%，造成眼神经麻痹的人数占发病总人数的44%，引发角膜变性的人数占发病总人数的59%。发病的主要原因是角膜缺氧，解决的原则是最大程度地増加角膜表面的氧气供应量。解决的办法一是增加隐形眼镜的透氧率，ニ是外源性供氧。在隐形眼镜透氧率很难再提高的情况下，外源性供氧就显得十分重要，也是未来的发展趋势。但到目前为止，还未发现在国内外通过氧气微囊给角膜供氧的先例和报道。

发明内容
发明目的本发明ー种含有氧气微囊的眼用制剂及制备方法，其目的在于通过氧气微囊为眼角膜提供氧气增加一个新的途径。技术方案
ー种含有氧气微囊的眼用制剂，其特征在干该制剂为流动的半固体凝胶制剂，该制剂由下列组分组成
氧气占该制剂总体积的5 70%，氧气浓度为5 100% ;表面活性剂占该制剂总重量 的O. I 50%，等渗调节剂占该制剂总重量的O. I 2. 5%，增稠剂占该制剂总重量的O. I 40%，pH调节剂调节制剂pH值为6. 8 8. 6的量，余量为水。所述的表面活性剂是选自下列泊洛沙姆、大豆磷脂、卵磷脂、聚山梨酷、甘油単油酸酯中的ー种或ー种以上的混合物。所述的增稠剂是选自下列卡波姆、聚こ烯醇、聚こニ醇、聚こ烯吡咯烷酮、玻璃酸钠、海藻酸钠、壳聚糖、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的ー种或ー种以上的混合物。所述的等渗调节剂是选自氯化钠、氯化钾、甘油、葡萄糖、甘露糖醇中的一种或ー种以上的混合物。所述的pH调节剂是选自氢氧化钠、盐酸、枸櫞酸、枸櫞酸钠、磷酸、磷酸钠盐、硼酸、硼酸盐中的ー种。氧气的浓度为5 100%，其中的氧气中或加入氮气或其他气体。ー种如上所述含有氧气微囊眼用制剂的制备方法，其特征在干取处方量的增稠剂浸泡于水中一定时间，使其充分溶涨；另取等渗调节剂、表面活性剂加水溶解或使其均匀分散，与增稠剂溶液合并，加水至全量，搅拌均匀，用PH调节剂调pH值为6. 8 8. 6 ;将氧气调成含氧量为5 100%，通入上述溶液中，边通气边高速搅拌，使溶液中形成包含有大量氧气的细小微囊，然后用高压均质机均质，形成稳定的氧气微囊；分装到塑料滴眼瓶中，灭菌方式为全过程无菌操作或成品Co60辐射灭菌。优点效果
氧是维持角膜正常生理机能的必需物质。角膜受到损伤后的康复需要氧气參与新陈代谢；因佩戴隐形眼镜造成眼角膜接触氧气量減少，会导致眼角膜水肿、浑浊。本发明通过氧气微囊给眼部供氧，解决角膜缺氧问题，研究出ー种安全有效、简便实用的供氧方式，防治角膜因缺氧而引起的各种病变。本发明通过制备含有大量氧气微囊的滴眼剂，给眼部提供充足的氧气，改善角膜缺氧状态，加快角膜炎的治疗，防治因佩戴角膜隐形眼镜造成的角膜缺氧而引起的角膜损伤。本发明国内外首次制备氧气微囊给角膜供氧，方法安全有效，方便实用，创造性地提供ー种角膜供氧方式。实施方式
本发明是ー种含有氧气微囊的眼用制剂，该制剂中，含有大量的氧气微囊，液体中也饱和溶解了氧气。滴入眼内时，有充足的氧气和角膜接触，可被角膜吸收利用以维持其正常的生理功能。隐形眼镜佩戴者因角膜接触氧气量減少，会导致眼角膜水肿、浑浊，本发明就可解决这类角膜缺氧问题。本发明也可通过外眼滴入，使氧气分子通过外眼进入玻璃体，从而给视网膜供氧，改善糖尿病患者眼底缺氧的状态，抑制缺氧诱导因子-I a (HIF-1 α )的表达，进而抑制血管内皮细胞生长因子(VEGF)的表达，防止糖尿病视网膜新生血管的生成，阻止糖尿病视网膜病变的发生和发展。ー种含有氧气微囊的眼用制剂，其特征在于该制剂由下列组分组成
氧气占该制剂总体积的5 70%，氧气浓度为5 100% ;表面活性剂占该制剂总重量的O. I 50%，等渗调节剂占该制剂总重量的O. I 2. 5%，增稠剂占该制剂总重量的O. I 40%，pH调节剂调节制剂pH值为6. 8 8. 6的量；余量为水。 所述的表面活性剂是选自下列泊洛沙姆、大豆磷脂、卵磷脂、聚山梨酷、甘油単油酸酯中的ー种或ー种以上的混合物。所述的增稠剂是选自下列卡波姆、聚こ烯醇、聚こニ醇、聚こ烯吡咯烷酮、玻璃酸钠、海藻酸钠、壳聚糖、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的一种或ー种以上的混合物。所述的等渗调节剂是选自氯化钠、氯化钾、甘油、葡萄糖、甘露糖醇中的ー种或ー种以上的混合物。所述的PH调节剂是采用氢氧化钠、盐酸、枸櫞酸、枸櫞酸钠、磷酸、磷酸钠盐、硼酸、硼酸盐中的ー种。ー种含有氧气微囊眼用制剂的制备方法，其特征在于取处方量的增稠剂浸泡于水中；另取等渗调节剂、表面活性剂加水溶解或使其均匀分散，与增稠剂溶液合并，加水至全量，搅拌均匀，用PH调节剂调pH值为6. 8 8. 6 ;将医疗用氧气调成含氧量为5 100%，通入上述溶液中，边通气边高速搅拌，使溶液中形成包含有大量氧气的细小微囊，然后用高压均质机均质，形成稳定的氧气微囊；分装到塑料滴眼瓶中，灭菌方式为全过程无菌操作或成品Co60福射灭囷。下面结合实施例对本发明进行进一歩详细说明，但本发明的保护范围不受实施例所限。实施例I :
处方
30% 氧气500ml
泊洛沙姆20. Og
大豆磷脂12. Og
甘油12. 5g
卡波姆2. Og
氢氧化钠溶液调节PH值为7. 2
水余量
制成1000ml。制法取处方量的卡波姆浸泡于水中12小时；另取甘油、泊洛沙姆、大豆磷脂均匀分散在水中，与卡波姆溶液合并，加水至500ml，搅拌均匀，用氢氧化钠溶液调pH值为7. 3，用200目不锈钢网过滤。将医疗用氧气调成含氧量为30%浓度，通入上述溶液中，边通气边高速搅拌，使溶液中形成包含有大量氧气的细小微囊，体积至IOOOml止，然后用高压均质机均质，形成稳定的氧气微囊，分装到塑料滴眼瓶中，成品Co60辐射灭菌。实施例2
处方
45% 氧气300ml
泊洛沙姆15. Og
大豆磷脂12. Og
氯化钠4.9g
卡波姆2. Og
氢氧化钠溶液调节PH值为7. 7
水700ml
制成1000ml。制法取处方量的卡波姆浸泡于水中12小时，另取氯化钠、泊洛沙姆、大豆磷脂溶解及均匀分散在水中，与卡波姆溶液合并，加水至700ml，搅拌均匀，用氢氧化钠溶液调PH值为7. 4，用200目不锈钢网过滤，121°C灭菌30分钟，冷却至室温。将医疗用氧气调成含氧量为45%浓度，过O. 22 μ m微孔滤膜，通入上述溶液中，边通气边高速搅拌，使溶液中形成包含有大量氧气的细小微囊，体积至IOOOml止，然后用高压均质机均质，形成稳定的氧气微囊，分装到塑料滴眼瓶中，此过程为无菌操作。实施例3
处方
90% 氧气700ml
泊洛沙姆18. Og
卵磷脂12. Og
甘油7. 5g
玻璃酸钠6. Og
氢氧化钠溶液调节PH值为8. 2
水300ml
制成1000ml。制法取处方量的玻璃酸钠浸泡于水中15小时，另取甘油、泊洛沙姆、卵磷脂均匀分散在水中，与玻璃酸钠溶液合并，加水至300ml，搅拌均匀，用氢氧化钠溶液调pH值为
7.2，用200目不锈钢网过滤，121°C灭菌30分钟，冷却至室温。将医疗用氧气调成含氧量为90%浓度，过O. 22 μ m微孔滤膜，通入上述溶液中，边通气边高速搅拌，使溶液中形成包含有大量氧气的细小微囊，体积至IOOOml止，然后用高压均质机均质，形成稳定的氧气微囊，分装到塑料滴眼瓶中，此过程为无菌操作。实施例4
处方
21% 氧气700ml
泊洛沙姆12. Og
大豆磷脂6. Og
甘油7. 5g羟苯甲纤维素3. Og
氢氧化钠溶液调节PH值为6. 8
水300ml
制成1000ml。制法取处方量的羟苯甲纤维素浸泡于水中10小时，另取甘油、泊洛沙姆、大豆磷脂均匀分散在水中，与羟苯甲纤维素溶液合并，加水至300ml，搅拌均匀，用氢氧化钠溶液调PH值为6.8，用200目不锈钢网过滤，121°C灭菌30分钟，冷却至室温。将医疗用氧气调成含氧量为21%浓度，过O. 22 μ m微孔滤膜，通入上述溶液中，边通气边高速搅拌，使溶液中形成包含有大量氧气的细小微囊，体积至IOOOml止，然后用高压均质机均质，形成稳定的氧气微囊，分装到塑料滴眼瓶中，此过程为无菌操作。实施例5
处方
40% 氧气500ml
泊洛沙姆3. Og
大豆磷脂5. Og
甘油7. 5g
聚こニ醇400I. Og
卡波姆2. Og
氢氧化钠溶液调节PH值为7. 2
水500ml
制成IOOOml
制法取处方量的卡波姆、聚こニ醇浸泡于水中12小时，另取甘油、泊洛沙姆、大豆磷脂均匀分散在水中，与卡波姆、聚こニ醇溶液合并，加水至500ml，搅拌均匀，用氢氧化钠溶液调PH值为7.2，用200目不锈钢网过滤，121°C灭菌30分钟，冷却至室温。将医疗用氧气调成含氧量为40%浓度，过O. 22 μ m微孔滤膜，通入上述溶液中，边通气边高速搅拌，使溶液中形成包含有大量氧气的细小微囊，体积至IOOOml止，然后用高压均质机均质，形成稳定的氧气微囊，分装到塑料滴眼瓶中，此过程为无菌操作。氧气占该制剂总体积的5 70%是这样测算的，即通入氧气后该制剂増加部分的体积。氧气的浓度太高，有时会使该制剂氧化，增加了存储和运输的难度，所以氧气中或掺有氮气或其他气体，如惰性气体、ニ氧化碳等。应用实例与效果对比
动物试验取日本大耳白家兔，体重2公斤，雌雄不分，将无屈光度数的隐形眼镜戴入兔双眼内，连续昼夜佩戴。随机分组，每组10只家兔，分富氧滴眼液组、对照组。富氧滴眼液组给ー侧兔眼摘下隐形眼镜，每天滴入富氧滴眼液4次，毎次2滴，滴入后兔眼被动闭合30秒，之后重新戴上隐形眼镜。对照组给ー侧兔眼摘下隐形眼镜，每天滴入生理盐水4次，毎次2滴，滴入后兔眼被动闭合30秒，之后重新戴上隐形眼镜。每7天按角膜刺激评分标准打分，并测定角膜厚度，Schirmer法测定泪液分泌量，测定泪膜破裂时间，连续试验28天。试验结果表明，富氧滴眼液组角膜各项指标明显优于对照组。本发明的制剂可适用于各种角膜损伤、配带隐形眼镜的人群及糖尿病视网膜病变患者，均有保健和治疗的作用。·
权利要求
1.一种含有氧气微囊的眼用制剂，其特征在于该制剂为流动的半固体凝胶制剂，该制剂由下列组分组成 氧气占该制剂总体积的5 70%，氧气浓度为5 100% ;表面活性剂占该制剂总重量的O. 1 50%，等渗调节剂占该制剂总重量的O. I 2. 5%，增稠剂占该制剂总重量的O. I 40%，pH调节剂调节制剂pH值为6. 8 8. 6的量，余量为水。
2.根据权利要求I所述的含有氧气微囊的眼用制剂，其特征在于所述的表面活性剂是选自下列泊洛沙姆、大豆磷脂、卵磷脂、聚山梨酯、甘油单油酸酯中的一种或一种以上的混合物。
3.根据权利要求I所述的含有氧气微囊的眼用制剂，其特征在于所述的增稠剂是选自下列卡波姆、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、玻璃酸钠、海藻酸钠、壳聚糖、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的一种或一种以上的混合物。
4.根据权利要求I所述的含有氧气微囊的眼用制剂，其特征在于所述的等渗调节剂是选自氯化钠、氯化钾、甘油、葡萄糖、甘露糖醇中的一种或一种以上的混合物。
5.根据权利要求I所述的含有氧气微囊的眼用制剂，其特征在于所述的pH调节剂是选自氢氧化钠、盐酸、枸橼酸、枸橼酸钠、磷酸、磷酸钠盐、硼酸、硼酸盐中的一种。
6.根据权利要求I所述的含有氧气微囊的眼用制剂，其特征在于氧气的浓度为5 100%，其中的氧气中或加入氮气或其他气体。
7.—种如权利要求I所述含有氧气微囊眼用制剂的制备方法，其特征在于取处方量的增稠剂浸泡于水中一定时间，使其充分溶涨；另取等渗调节剂、表面活性剂加水溶解或使其均匀分散，与增稠剂溶液合并，加水至全量，搅拌均匀，用PH调节剂调pH值为6. 8 .8.6 ;将氧气调成含氧量为5 100%，通入上述溶液中，边通气边高速搅拌，使溶液中形成包含有大量氧气的细小微囊，然后用高压均质机均质，形成稳定的氧气微囊；分装到塑料滴眼瓶中，灭菌方式为全过程无菌操作或成品Co60辐射灭菌。
全文摘要
本发明涉及一种含有氧气微囊的眼用制剂领域，主要用于防治由于缺氧导致的各种眼部疾病，尤其适用于角膜损伤。其特征在于该制剂为流动的半固体凝胶制剂，该制剂由下列组分组成氧气占该制剂总体积的5～70%,氧气浓度为5～100%；表面活性剂占该制剂总重量的0.1～50%，等渗调节剂占该制剂总重量的0.1～2.5%，增稠剂占该制剂总重量的 0.1～40%，pH调节剂调节制剂pH值为6.8～8.6的量，余量为水。本发明的目的为角膜受到损伤、因佩戴隐形眼镜造成眼角膜接触氧气量减少，会导致眼角膜水肿、浑浊，本发明通过氧气微囊给眼部供氧，解决角膜缺氧问题。
文档编号A61K9/06GK102973594SQ20121055421
公开日2013年3月20日 申请日期2012年12月19日 优先权日2012年12月19日
发明者李洪江, 才凤, 李双 申请人:李洪江