专利名称：氨基甲酸乙酯、尿素、脒和因子Xa的相关抑制剂的制作方法
技术领域：
该发明涉及一种新型化合物，其为因子Xa的有效和高度选择性抑制剂，分离于其他蛋白质并且在复合物中与其他蛋白质一起组装。另一方面，本发明涉及一种新型化合物、它们的药用盐和其药用组合物，其作为人和其他哺乳动物中血液凝固的有效和选择性抑制剂是有用的。在又一方面，本发明涉及使用新型药剂用于治疗与人和其他哺乳动物中的凝固紊乱相关的疾病的新方法。
背景技术：
止血(控制出血)是通过手术方法或通过影响血管或凝固的生理学状态完成的。特别地，该发明涉及血液凝固和其在创伤、炎症、疾病、先天性缺陷、机能障碍或其他破裂(破损，disruption)后维持人类生物体的功能中的作用。凝血酶是负责凝固的关键蛋白质。由于其催化纤维蛋白原转化为纤维蛋白的能力，因此凝血酶在血栓形成中发挥主要作用。直至最近，凝血酶的直接和间接抑制剂一直是各种抗凝剂策略的焦点，例如Claeson，G.，"Synthetic Peptides and Peptidomimetics as Substrates and Inhibitorsof Thrombin and Other Proteases in the Blood Coagulation System' Blood Coag.Fibrinol. 5，411-436(1994)。目前用于临床的几种抗凝剂是凝血酶的直接或间接抑制剂(肝素、低分子量肝素、香豆素等)。包括蛋白质(因子Xa)的凝血酶原酶复合物将酶原凝血酶原转化成活性凝血酶。因子Xa属于丝氨酸蛋白酶类，并且由于其激活而由蛋白质(因子)X形成。与作用在各种蛋白质底物和特定受体上的凝血酶不同，因子Xa明显作用在单一底物，即凝血酶原上。由于因子Xa的一个分子能够产生多达138个凝血酶分子，蛋白质Xa的直接抑制剂作为凝血酶形成的抑制剂可以在抗凝剂策略中用作有效的药剂。因此，很显然选择性抑制蛋白质Xa的药剂作为体外诊断剂或作为针对与凝固有关的疾病的治疗剂可以是有用的。源于食血为生的生物体的多肽可以是有效的并且是因子Xa的抑制剂。美国专利
4,588, 587描述了墨西哥水蛭,药用南美水蛭(Haementeria officinalis),的唾液的抗凝剂活性。这种唾液的活化剂是多肽因子Xa抑制剂，安逖斯塔辛(antistasin，一种从水蛭衍生的重组蛋白酶抑制齐Li) (ATS),另一种名为蝶抗凝血肽(壁風抗凝肽,tick anticoagulantpeptide) (TAP)的因子Xa的有效和高特异性抑制剂已经从蝶Ornithidoros moubata的全体(whole body)提取物中分离。也已经制备了为非多肽的因子Xa抑制化合物，根据Tidwell，R. R. et al.，"Strategies for Anticoagulation With Synthetic Protease Inhibitors. XaInhibitors Versus Thrombin Inhibitors"，Thromb. Res.，19，339-349(1980) ；Turner,A.D. et al. ,^p-Amidino Esters as Irreversible Inhibitors of Factor IXa and Xa andThrombin"，Biochemistry, 25，4929-4935 (1986)Y. et al.，"Inhibitory Effectof New Synthetic Protease Inhibitor (FUT-175)on the Coagulation System", Haemostasis, 15，164-168(1985) ；Sturzebecher, J. et al.，"Synthetic Inhibitors of BovineFactor Xa and Thrombin. Comparison of Their Anticoagulant Efficiency^, Thromb.Res.,54,245-252(1989) ；Kam, C. M. et al., "Mechanism Based Isocoumarin Inhibitorsfor Trypsin and Blood Coagulation Serine Proteases:New Anticoagulants",Biochemistry, 27, 2547-2557(1988) ；Hauptmann, J. et al.，"Conzparisofz of theAnticoagulant and Antithrombotic Effects of Synthetic Thrombin and Factor XaInhibitors", Thromb. Haemost, 63, 220-223 (1990);等等。其它已经报道了为小分子有机化合物的因子Xa抑制剂，如含氮的杂环化合物，其具有脒基取代基，其中该化合物的两个官能团可以结合至因子Xa的两个活性位点。例如，WO 98/28269描述了具有C端(=NH)_NH2基的吡唑化合物；W0 97/21437描述了由碱性基团取代的苯并咪唑化合物，该碱性基团经由直链或支链烯烃、-C(=0)或_S(=0)2桥连基团连接至萘基；W0 99/10316描述了具有经由羧酰胺亚烷氨基桥连接至3-脒基苯基的4-苯基-N-烷基脒基-哌啶的化合物；并且EP 798295描述了具有经由取代的或未取代的磺酰胺连接至脒基萘基基团的4-苯氧基-N-烷基脒基-哌啶基团的化合物。仍然存在着对用于止血调控、和用于预防和治疗血栓形成以及其他脉管系统中由诸如再狭窄和炎症的凝血酶引发的病理过程的有效治疗剂的需求。特别地，对选择性抑制蛋白质Xa的化合物有持续的需求。如果它们具有良好的生物可利用率和/或溶解度，特别优选的是比凝血酶具有更高程度结合至蛋白质Xa的化合物。

发明内容
本发明的第一个方面由通式I的化合物表示
权利要求
1.一种化学式I的化合物
2.根据权利要求I所述的化合物，具有以下结构
3.根据权利要求I所述的化合物，具有以下结构
4.根据权利要求I所述的化合物，具有以下结构
5.根据权利要求I所述的化合物，具有以下结构
6.根据权利要求I所述的化合物，具有以下结构.
7.根据权利要求I所述的化合物’具有以下纟口构.
8.根据权利要求I所述的化合物，具有以下结构
9.根据权利要求I所述的化合物，具有以下结构
10.根据权利要求 所述的化合物，具有以下结构
11.根据权利要求I所述的化合物，具有以下结构
12.根据权利要求I所述的化合物，具有以下结构
13.根据权利要求I所述的化合物，具有以下结构
14.根据权利要求I所述的化合物，具有以下结构
15.根据权利要求I所述的化合物，具有以下结构
16.根据权利要求I所述的化合物，具有以下结构
17.根据权利要求1所述的化合物，具有以下结构
18.根据权利要求I所述的化合物，具有以下结构
19.根据权利要求I所述的化合物，具有以下结构
20.根据权利要求1所述的化合物，具有以下结构
21.根据权利要求I所述的化合物，具有以下结构
22.一种用于预防或治疗以不期望的血栓形成为特征的哺乳动物中的病症的药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1-21中任一项所述的化合物。
23.一种用于预防或治疗以不期望的血栓形成为特征的哺乳动物中的病症的方法，包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1-21中任一项所述的化合物。
24.根据权利要求23所述的方法，其中，所述病症选自由以下构成的组急性冠状动脉综合症、心肌梗塞、不稳定咽峡炎、顽固性咽峡炎、溶栓治疗后或冠状动脉成形术后发生的闭塞性冠脉血栓、血栓形成介导的脑血管综合症、栓塞性中风、血栓形成性中风、短暂性脑缺血发作、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、肺栓子、凝血病、弥散性血管内凝血、血栓形成性血小板减少性紫癜、闭塞性血栓血管炎、与肝素引发的血小板减少有关的血栓形成疾病、与体外循环有关的血栓形成并发症、与假体设备安装有关的血栓形成并发症。
25.一种用于抑制生物样品凝固的方法，包括给予权利要求1-21中任一项所述的化合物的步骤。
全文摘要
本发明涉及一种新型化合物、它们的药用盐和药用组合物，以其分离状态和以与其他蛋白质的复合物中作为因子Xa的选择性抑制剂是有效的。本发明的化合物可以用于治疗和预防疾病，如急性冠状动脉综合症、心肌梗塞、不稳定咽峡炎、顽固性咽峡炎、由溶栓治疗后或冠状动脉成形术后引起的血栓形成、急性局部缺血介导的脑血管综合症、栓塞性中风、血栓形成性中风、和人与其他哺乳动物中与血液凝固问题相关的其他疾病。
文档编号A61K31/17GK102971294SQ201180011928
公开日2013年3月13日 申请日期2011年3月2日 优先权日2010年3月3日
发明者德米特里·根纳季耶维奇·托夫宾, 德米特里·尼古拉耶维奇·塔拉索夫, 德米特里·维克托罗维奇·马拉霍夫 申请人:德米特里·根纳季耶维奇·托夫宾