专利名称：力复霉素sv钠注射液及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种注射液及其制备方法，特别涉及一种力复霉素SV钠注射液及其制备方法，属于医药工业领域。
背景技术：
力复霉素SV钠，又名利福霉素钠，药典标示曾用名为力复霉素SV钠，是意大利医学研究人员从链霉菌发酵液中分离出的一种较新的抗生素，它的抑菌作用强，抗菌谱广，对革兰氏阳性细菌如链球菌、肺炎球菌、葡萄球菌等，体内实验只要很低的药物浓度，既可起到强大的杀菌作用。上世纪70年代，四川抗生素工业研究所研制完成了力复霉素SV钠(利福霉素钠)的注射用原料药和制剂的生产工艺、质量标准等。以后国内几家药厂获得了该产品的生产批准文号。但因为力复霉素SV钠注射液生产工艺复杂，技术性极强，现有技术水针高温灭菌后，有关物质增加很大，随后放置保存的稳定性也很差，因此现在很少有厂家生产， 不能满足临床的需要。现有技术在处方中只加入了焦亚硫酸钠和维生素C (维生素C钠)，然后用氢氧化钠、碳酸钠或L精氨酸调节溶液的PH值，而根据我方实验数据表明，主药利福霉素钠对PH 值非常敏感；同时利福霉素钠在相同的PH下，对不同的碱性调节剂的反应也不同。而焦亚硫酸钠的水溶液呈酸性，PH为4一5，维生素C也显酸性，PH为4一5(如果加入的是维生素C 钠，因为是盐，对主药的PH没有影响)，而原料药利福霉素钠的水溶液呈碱性，一般为7—8， 这时如果把利福霉素钠粉加入焦亚硫酸钠的水溶液中，溶液的PH为4. 5— 6，那么，利福霉素钠就会不稳定。同时也需要大量的碱性PH调节剂把PH调到6. 7—8之间，而这时，利福霉素钠对大量的碱性PH调节剂很敏感。

发明内容
本发明要解决的技术问题是解决现有技术的不足，提供一种高温灭菌前后稳定的利福霉素注射液和制备方法。本发明采取的技术方案是
一种力复霉素SV钠注射液，其组成包括力复霉素SV钠，不超过力复霉素SV钠质量的 50%的维生素C钠，稳定剂和助溶剂，配制后调节PH的稳定剂其总质量不超过力复霉素SV 钠质量的50%，调节溶液的PH为6. 7—8. O,浓度为225g—275g/5000ml，其所述的助溶剂体积不超过总体积的40%。所述的力复霉素SV钠注射液，其所述的稳定剂为焦亚硫酸钠和亚硫酸钠，其配比为 I :9 到 9 :1。所述的力复霉素SV钠注射液，其所述的稳定剂为亚硫酸氢钠和亚硫酸钠，其配比为 I :9 到 9 :1。所述的力复霉素SV钠注射液，其所述的助溶剂为丙二醇。上述的力复霉素SV钠注射液制备方法，先将上述丙二醇溶于脱气注射用水中，总体积为4000ml，加热至50°C，充分溶解15分钟，按照上述权利要求的配比加入全量的焦亚硫酸钠和亚硫酸钠溶解，加入维生素C钠，溶解，再将225g—275g力复霉素SV钠溶于上述溶液，搅拌溶解，再补足注射用水至5000ml，用亚硫酸钠溶液或焦亚硫酸钠溶作为液稳定剂调PH为6. 7—8. O,然后加入O. 01%—1%的针用活性碳，50°C搅拌10分钟，静置20分钟之后过滤，再用亚硫酸钠溶液或焦亚硫酸钠溶液调PH为6. 7-8. O,并过O. 22膜，充氮气， 制成1000支灌封，灭菌30分钟，得成品，全程氮气保护。所述的力复霉素SV钠注射液制备方法，先将上述丙二醇溶于注射用水中，总体积为4000ml，加入全量的亚硫酸钠，氮气保护，加热至50°C，充分搅拌溶解30分钟，按照上述配比加入焦亚硫酸钠溶解，加入维生素C钠，溶解，再将225g-275g力复霉素SV钠溶于上述溶液，搅拌溶解，再补足已脱气注射用水至5000ml，用亚硫酸钠溶液或焦亚硫酸钠溶液调PH为6. 7—8. O,然后加入O. 01%—1%的针用活性碳，50°C搅拌10分钟，静置20分钟之后过滤，再用亚硫酸钠溶液或焦亚硫酸钠溶液调PH为6. 7-8. O,并过O. 22膜，充氮气， 制成1000支，灌封，灭菌30分钟，得成品，全程氮气保护。本发明的有益效果
现有技术在处方中只加入了焦亚硫酸钠和维生素C (维生素C钠)，然后用氢氧化钠、碳酸钠或L精氨酸调节溶液的PH值，而根据我方实验数据表明，主药利福霉素钠对PH值非常敏感；同时利福霉素钠在相同的PH下，对不同的碱性调节剂的反应也不同。而焦亚硫酸钠的水溶液呈酸性，PH为4一5，维生素C也显酸性，PH为4一5 (如果加入的是维生素C钠， 因为是盐，对主药的PH没有影响)，而原料药利福霉素钠的水溶液呈碱性，一般为7-8，这时如果把利福霉素钠粉加入焦亚硫酸钠的水溶液中，溶液的PH为4. 5— 6，那么，利福霉素钠就会不稳定。同时也需要大量的碱性PH调节剂把PH调到6. 7—8之间，而这时，利福霉素钠对大量的碱性PH调节剂很敏感。这也是现有技术生产的成品不稳定，不合格的原因。而我方的解决方案是加入亚硫酸钠，亚硫酸钠的水溶液呈碱性，PH为8—10，与焦亚硫酸钠按比例混合，PH在6— 8之间，加入维生素C钠和利福霉素钠后，PH为6. 7—8之间，主药利福霉素钠没有经过过度的酸性，也没有经过过度的碱性，在溶液中也没有加入碱性PH调节剂。反而亚硫酸钠也是一种抗氧化剂，对主药利福霉素钠也具有保护作用。所以本方案创造性的没有使用常用的PH调节剂，如氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、 L精氨酸等，而是把抗氧剂亚硫酸钠当作PH调节剂使用，使它既有PH调节的作用，又有抗氧的作用，与焦亚硫酸钠按比例混合形成一种新的组合抗氧剂，这种组合抗氧剂对利福霉素钠起到了意想不到的效果，可以把溶液的PH维持到6. 7-8之间，不需再使用其他PH调节剂，避免了利福霉素钠对其他的PH调节剂敏感引起的溶液不稳定。、亚硫酸氢钠与焦亚硫酸钠的性质基本相同。只需与亚硫酸钠按比例混合。、硫代硫酸钠显碱性，但遇热不稳定，分解，PH变化非常大，不可取。、在组合物组方相同的条件下有两种不同的制备工艺。区别在于，第一种工艺是用通入氮气或超声的方法除掉溶液中的溶解氧，同时进行氮气保护，降低主药被氧化的几率； 而第二种工艺是用亚硫酸钠溶解于水中制备无氧水的方法除掉水中的溶解氧，来降低主药被氧化的几率。两种方法各有优点第一种方法需要通入大量的氮气或长时间超声，成本较高，但与焦亚硫酸钠和亚硫酸钠结合使用后能解决现有技术不能解决的问题，达到很好的效果； 第二种方法是用制备无氧水的方法，在实际工业生产中用的很少，一般实验室使用。但在力
4复霉素SV钠注射液这个特定项目中，这个方法与焦亚硫酸钠联合使用后即能满足除氧的要求又能使PH在溶液的范围内，主药力复霉素SV钠稳定，杂质合格。一、用5%的氢氧化钠调节PH，在6— 8的范围内，随着PH升高，有关物质增加。处方焦亚硫酸钠O. 8g维生素C钠I. 3g利福霉素钠IOg配成200ml如下表
结论杂质不合格。二、用10%L精氨酸调节PH，在6—8范围内，杂质的变化如上表。处方焦亚硫酸钠O. 8g维生素C钠I. 3g利福霉素钠IOg配成200ml。结论杂质超标不合格。三、上表还说明，在6— 8的范围内，在相同的PH条件下，利福霉素钠对不同的碱性调节剂的反应不同，对氢氧化钠的反应更强烈。四、按照我方处方配比的PH在6— 8的范围内有关物质的变化很小，且不呈线性升降，说明不是PH变化产生的影响，而是溶液中其它因素的影响。如下表
处方:焦亚硫酸钠O. 6g亚硫酸钠O. 3g维生素C钠I. 3g利福霉素钠IOg配成200ml。
权利要求
1.一种力复霉素SV钠注射液，其组成包括力复霉素SV钠，其特征是还包括不超过力复霉素SV钠质量的50%的维生素C钠，稳定剂和助溶剂，配制后调节PH的稳定剂其总质量不超过力复霉素SV钠质量的50%，调节溶液的PH为6. 7—8. O,浓度为 225g—275g/5000ml，其所述的助溶剂体积不超过总体积的40%。
2.根据权利要求I所述的力复霉素SV钠注射液，其特征是所述的稳定剂为焦亚硫酸钠和亚硫酸钠，其配比为I :9到9 :1。
3.根据权利要求I所述的力复霉素SV钠注射液，其特征是所述的稳定剂为亚硫酸氢钠和亚硫酸钠，其配比为I :9到9 :1。
4.根据权利要求I或2或3所述的力复霉素SV钠注射液，其特征是所述的助溶剂为丙二醇。
5.一种权利要求1、2、3、4所述的力复霉素SV钠注射液制备方法，其特征是先将上述丙二醇溶于脱气注射用水中，总体积为4000ml，加热至50°C，充分溶解15分钟，按照上述权利要求的配比加入焦亚硫酸钠和亚硫酸钠溶解，加入维生素C钠，溶解，再将225g275g 力复霉素SV钠溶于上述溶液，搅拌溶解，再补足注射用水至5000ml，用亚硫酸钠溶液或焦亚硫酸钠溶作为液稳定剂调PH为6. 7—8. O,然后加入O. 01%—1%的针用活性碳，50°C搅拌 10分钟,静置20分钟之后过滤，再用亚硫酸钠溶液或焦亚硫酸钠溶液调PH为6. 7—8. O, 并过O. 22膜，充氮气，制成1000支灌封，灭菌30分钟，得成品，全程氮气保护。
6.一种权利要求1、2、3、4所述的力复霉素SV钠注射液制备方法，其特征是先将上述丙二醇溶于注射用水中，总体积为4000ml，加入全量的亚硫酸钠，氮气保护，加热至50°C， 充分搅拌溶解30分钟，按照上述配比加入焦亚硫酸钠溶解，加入维生素C钠，溶解，再将 225g—275g力复霉素SV钠溶于上述溶液，搅拌溶解，再补足已脱气注射用水至5000ml，用亚硫酸钠溶液或焦亚硫酸钠溶液调PH为6. 7—8. O,然后加入O. 01%—1%的针用活性碳， 50°C搅拌10分钟,静置20分钟之后过滤，再用亚硫酸钠溶液或焦亚硫酸钠溶液调PH为6.7—8. O,并过O. 22膜，充氮气，制成1000支，灌封，灭菌30分钟，得成品，全程氮气保护。
全文摘要
力复霉素SV钠注射液及其制备方法，力复霉素SV钠注射液生产工艺复杂，技术性极强，现有技术水针高温灭菌后，有关物质增加很大，随后放置保存的稳定性也很差，因此现在很少有厂家生产，不能满足临床的需要。力复霉素SV钠注射液，其组成包括力复霉素SV钠，其特征是还包括不超过力复霉素SV钠质量的50%的维生素C钠，稳定剂和助溶剂，配制后调节pH的稳定剂其总质量不超过力复霉素SV钠质量的50%，调节溶液的pH为6.7—8.0,浓度为225g--275g/5000ml，其所述的助溶剂体积不超过总体积的40%。作为一种较新的抑菌作用强，抗菌谱广的抗生素。
文档编号A61K31/395GK102579327SQ20121003003
公开日2012年7月18日 申请日期2012年2月12日 优先权日2012年2月12日
发明者王伟志 申请人:王伟志