专利名称：影响体重减轻的组合物的制作方法
相关申请本申请要求美国临时专利申请系列号60/567,922的优先权，所述美国临时专利申请系列号60/567,922题为“COMPOSITIONS FORAFFECTING WEIGHT LOSS”，由Ranga Krishnan提交于2004年5月3日，特此将其全部内容并入本文作为参考。
背景技术：
发明领域本发明是用于在个体中治疗肥胖症和用于影响体重减轻的药物组合物和方法的领域。
相关领域描述肥胖症是以在体内积累过量脂肪为特征的疾病。已经将肥胖症视为疾病的主要原因之一，并且作为全球性问题出现。在普通人群中，并发症诸如高血压、非胰岛素依赖型糖尿病、动脉硬化、血脂异常、某些形式的癌症、睡眠呼吸暂停，和骨关节炎的增加的病例涉及增加的肥胖症的病例。
肥胖症根据体重指数(BMI)进行定义。将肥胖症计算为重量(kg)/[高度(m)]2。按照美国疾病控制和预防中心(CDC)和世界卫生组织(WHO)(World Health Organization Physical statusThe use and interpretation ofanthropometry.Geneva，SwitzerlandWorld Health Organization 1995.WHOTeclanical Report Series)的指导，对于超过20岁的成年人，BMI落入这些类别之一将低于18.5视为重量不足，18.5-24.9为正常，25.0-29.9为超重，并且将30.0及以上视为肥胖症。
在1994年以前，通常将肥胖症视为心理问题。1994年，adipostatic激素瘦蛋白的发现(Zhang et al.，″Positional cloning ofthe mouse obese geneand its human homologue，″Nature 1994；372425-432)提出这样的认识，即在某些情形中，肥胖症可能具有生化基础。这种认识的推论是治疗肥胖症可以通过化学方法来实现的观点。从那时起，有许多这样的化学治疗方法进入市场。这些尝试中最著名的是引入Fen-Phen，芬氟拉明和芬特明的组合。不幸的是，发现芬氟拉明导致心脏-瓣膜并发症，这在一些情形中导致使用者的死亡。从此，芬氟拉明退出了市场。关于其它组合治疗方法，特别是在精神性饮食疾病的领域中已经取得了一些有限的成功。一个这样的实例是Devlin，et al.，Int.J.Eating Disord.28325-332，2000，其中芬特明和氟西汀的组合显示在治疗狂饮-进食障碍中有一些功效。当然，这种疾病仅对于小部分群体是个问题。
除了满足医学上肥胖症的严格定义的那些个体，相当数量的成年人是超重。这些超重的个体将也从有效减轻体重的组合物的可用性中获益。因此，在本领域中有未满足的需要，即提供可以影响体重减轻的药物组合物，而不会具有其它不利的副作用。
发明概述本发明公开了用于影响体重减轻的组合物，其包括第一化合物和第二化合物，其中所述第一化合物是抗糖尿病药并且所述第二化合物是抗惊厥药。
优选实施方案的详细描述在第一个方面，本发明涉及用于治疗肥胖症或用于影响重量减轻的组合物，所述组合物包括第一化合物和第二化合物，其中所述第一化合物是抗糖尿病药且第二化合物是抗惊厥药。
在某些实施方案中，抗糖尿病药有效减少哺乳动物血液中葡萄糖的水平。在某些实施方案中，所述抗惊厥药在哺乳动物中，在减少惊厥方面是有效的。所述哺乳动物可以选自由小鼠，大鼠，兔，豚鼠，狗，猫，绵羊，山羊，牛，灵长类动物，诸如猴、黑猩猩和猿和人组成的组。
在一些实施方案中，抗糖尿病药是下列各项之一双胍、葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素、美格列奈、磺酰脲或噻唑烷二酮。双胍的实例是盐酸二甲双胍。葡萄糖苷酶抑制剂的实例包括阿卡波糖和米格列醇。胰岛素的实例包括人胰岛素、猪胰岛素、牛胰岛素、牛-猪胰岛素、来自不同来源诸如重组DNA和动物来源的胰岛素，以及常规的、NPH和LENTE类型的胰岛素。其它类型的胰岛素包括各种形式的胰岛素(例如NPH和常规人和猪的胰岛素)的混合物。胰岛素的其它实例包括赖脯胰岛素鱼精蛋白和胰岛素注射剂(rDNA起源)，人胰岛素低精蛋白混悬液和人胰岛素注射剂的50/50(或70/30)的混合物，NPH人胰岛素低精蛋白混悬液和人胰岛素注射剂(rDNA)的70/30混合物，甘精胰岛素，赖脯胰岛素，门冬胰岛素，以及混合以其它成分诸如锌晶体或在磷酸缓冲液中的胰岛素。胰岛素可以来自酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)或其它来源。美格列奈的实例包括那格列奈和瑞格列奈。磺酰脲的实例包括格列美脲、格列本脲、格列本脲、格列喹酮、格列齐特、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲和格列吡嗪。噻唑烷二酮的实例包括罗西格列酮和吡格列酮。还包括在内的是上述药物的缓释制剂，以及上述药物和其药用盐或其前药的组合。在某些实施方案中，所述抗糖尿病药是二甲双胍。
术语“药用盐”指化合物的制剂，所述化合物的制剂不导致对施用其的生物的明显刺激，并且不消除化合物的生物学活性和性质。药用盐可以通过使本发明的化合物与无机酸诸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸等反应来获得。药用盐还可以通过使本发明的化合物与碱反应来形成盐诸如铵盐，碱金属盐诸如钠或钾盐，碱土金属盐诸如钙或镁盐，有机碱诸如二环己胺，N-甲基-D-葡糖胺，三(羟甲基)甲胺的盐，及其与氨基酸诸如精氨酸，赖氨酸等形成的盐。
“前药”指在体内被转化为母体药物的药剂。前药经常是有用的，因为在某些情况中，它们可以比母体药物更易于施用。它们可以，例如，通过口服施用而可为生物利用，而母体药物则不然。前药还可以在药物组合物中具有超过母体化合物的提高的溶解度，或可以显示增加的适口性或更易于配制。在不局限于此的情况下，前药的一个实例是本发明的化合物，所述本发明的化合物作为酯(“前药”)施用从而促进其穿过其中水溶解度不利于迁移的细胞膜的传递，但是一旦在细胞内，所述本发明的化合物被代谢水解为羧酸，活性个体，在所述细胞内水溶解度是有利的。前药的另一个实例可以是结合酸性基团的短肽(多氨基酸)，其中所述肽被代谢从而提供活性部分。
在一些实施方案中，第二化合物是抗惊厥药。抗惊厥药的实例包括巴比妥酸盐(酯)，苯二氮杂类，GABA类似物，乙内酰脲类，混杂的多种抗惊厥药，苯基三嗪，和琥珀酰亚胺。巴比妥酸盐(酯)的实例包括戊巴比妥。苯二氮杂类的实例包括氯硝西泮，氯氮，苯二氮杂和地西泮。GABA类似物的实例包括噻加宾，普加巴林，和加巴喷丁。乙内酰脲类的实例包括磷苯妥英，苯妥英，和5，5-二苯乙酰脲。混杂的抗惊厥药的实例包括卡马西平，奥卡西平，丙戊酸盐，丙戊酸，双丙戊酸(divalproex)，丙戊塞胺，非尔氨酯，左乙拉西坦，瑞替加滨，lacosamide，他仑帕奈，托吡酯，和唑尼沙胺。苯基三嗪的实例是拉莫三嗪。琥珀酰亚胺的实例包括甲琥胺(methsuximide)和乙琥胺(ethosuximide)。上述药物的缓释制剂，其药用盐，以及上述药物的组合也包括在内。在某些实施方案中，抗惊厥药是唑尼沙胺，而在其它实施方案中，抗惊厥药是托吡酯。
在另一个方面，本发明涉及影响重量减轻的方法，所述方法包括鉴定需要其的个体并用抗糖尿病药和抗惊厥药来治疗该个体。
在某些实施方案中，个体具有超过25的体重指数(BMI)。在其它的实施方案中，个体具有超过30的BMI。在其它实施方案中，个体具有超过40的BMI。然而，在一些实施方案中，个体可以具有少于25的BMI。在这些实施方案中，其对于影响重量减轻的健康或美容目的可以是有益的，由此甚至进一步地减少BMI。
在一些实施方案中，上述方法的治疗步骤包括向个体施用第一化合物和第二化合物，其中第一化合物是抗糖尿病药，且第二化合物是抗惊厥药。
在一些实施方案中，第一化合物和第二化合物差不多同时施用。在其它实施方案中，第一化合物在第二化合物之前进行施用。在其它实施方案中，第一化合物在第二化合物之后进行施用。
在某些实施方案中，第一化合物和第二化合物单独进行施用。在其它实施方案中，第一化合物和第二化合物彼此共价连接从而使它们形成单一的化学个体。接着，单一化学个体被消化并且被代谢为两个单独的生理活性的化学个体；其中之一是第一化合物而另一个是第二化合物。
在另一个方面，本发明涉及在个体中增加饱满感的方法，所述方法包括鉴定需要其的个体，并且用第一化合物和第二化合物治疗该个体，其中所述第一化合物是抗糖尿病药，第二化合物是抗惊厥药。
在一些实施方案中，第一化合物和第二化合物几乎同时进行施用。在其它实施方案中，第一化合物在第二化合物之前进行施用。在其它实施方案中，第一化合物在第二化合物之后进行施用。
在又一方面，本发明涉及抑制个体的食欲的方法，所述方法包括鉴定需要其的个体，并且通过向个体施用第一化合物和第二化合物来治疗该个体，其中所述第一化合物是抗糖尿病药，第二化合物是抗惊厥药。
在一些实施方案中，第一化合物和第二化合物几乎同时施用。在其它实施方案中，第一化合物在第二化合物之前进行施用。在其它实施方案中，第一化合物在第二化合物之后进行施用。
在另一个方面，本发明涉及增加个体中能量消耗的方法，所述方法包括鉴定需要其的个体，并且通过向个体施用第一化合物和第二化合物来治疗该个体，其中第一化合物是抗糖尿病药且第二化合物是抗惊厥药。
在一些实施方案中，第一化合物和第二化合物几乎同时施用。在其它实施方案中，第一化合物在第二化合物之前进行施用。在其它实施方案中，第一化合物在第二化合物之后进行施用。
在本文公开的某些实施方案中，向个体给药包括两种或更多化合物的组合的药用组合物从而影响重量减轻。在这些实施方案中的一些中，每种化合物是单独的化学实体。然而，在其它的实施方案中，两种化合物通过化学键诸如，共价键，连接在一起从而使两种不同的化合物形成相同分子的不同部分。选择化学键从而在进入体内后，诸如通过酶促作用、酸水解、碱水解等来打断所述键，并且接着形成两个单独的化合物。
在另一个方面，本发明涉及药物组合物，其如本文所述，包含抗糖尿病药和抗惊厥药的组合，或如本文所述包含连接分子，和生理可接受的载体、稀释剂或赋形剂或其组合。
术语“药物组合物”指本发明的化合物及其它化学组分，诸如稀释剂或载体的混合物。所述药物组合物促进所述化合物向生物的施用。施用化合物的多项技术存在于现有技术中，包括，但不限于，口服、注射、气溶胶、肠胃外和局部施用。药物组合物还可以通过使化合物与无机或有机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对-甲苯磺酸、水杨酸等反应而获得。
术语“载体”定义促进化合物向细胞或组织中整合的化合物。例如，二甲亚砜(DMSO)是常用的载体，因为其促进许多有机化合物被摄取到生物的细胞或组织中。
术语“稀释剂”定义在水中被稀释的化合物，其将溶解目标化合物并且稳定所述化合物的生物活性形式。将溶解在缓冲溶液中的盐用作本领域中的稀释剂。一种常用的缓冲溶液是磷酸缓冲盐溶液，因为其模拟人血液中的盐条件。由于缓冲盐可以在低浓度控制溶液的pH，缓冲稀释剂极少改变化合物的生物学活性。
术语“生理可接受的”定义不消除化合物的生物学活性和性质的载体或稀释剂。
本文所述的药物组合物可以本身，或以这样的药物组合物形式向人患者进行施用，在所述药物组合物中，当在组合治疗中时，混合以其它活性成分，或适合的载体或赋形剂。本申请的化合物的配制和施用的技术可以见于“Remington′s Pharmaceutical Sciences，″Mack Publishing Co.，Easton，PA，第18版，1990中。
适合的施用途径可以，例如包括口服、直肠、跨黏膜或肠施用；肠胃外递送，包括肌内、皮下、静脉内、髓内注射，以及鞘内、直接心室内、腹膜内、鼻内、或眼内注射。
备选地，所述化合物可以以局部而不是全身方式，例如通过直接将化合物注射到肾脏或心脏区域，经常以长效制剂或缓释制剂的形式进行施用。此外，可以在靶向药物递送系统，例如在包被以组织特异性抗体的脂质体中来施用药物。所述脂质体将靶向器官并且由所述器官选择性地摄取。
本发明的药物组合物可以以其本身已知的方式，例如通过常规混合、溶解、成粒、糖衣丸-制造、研磨、乳化、包封、包埋或片剂化方法来制备。
因此，可以使用一种或多种生理可接受的载体，以常规方式来配制按照本发明应用的药物组合物，所述生理可接受的载体包括促进活性化合物到可以药用的制剂中的赋形剂和辅助剂。适合的制剂取决于选择的施用途径。众所周知的技术、载体和赋形剂的任一种可以适当地并且如本领域，例如，在上述Remington’s Pharmaceutical Sciences中所理解的来使用。
对于注射，可以以水溶液，优选地以生理相容性缓冲液诸如Hanks′s溶液、林格氏溶液或生理盐缓冲液来配制本发明的药剂。对于跨黏膜施用，将适合于待透过的屏障的渗透剂用在所述制剂中。这些渗透剂是本领域通常已知的。
对于口服施用，可以通过将所述活性化合物组合以本领域众所周知的药用载体来容易地进行配制。这些载体能够使本发明的化合物被配制为片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、结晶浆液、混悬液等以用于待治疗的患者的口服摄取。可以通过将一种或多种固体赋形剂与本发明的药物组合混合在一起，任选地研磨得到的混合物，并且在如果需要，加入适合的助剂后，处理颗粒的混合物获得片剂或糖衣丸核心来获得用于口服使用的药物制剂。具体而言，适合的赋形剂是填充剂诸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂诸如，例如，玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍树胶、甲基纤维素、羟丙基甲基-纤维素、羧甲基纤维素钠，和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以加入崩解剂，诸如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或海藻酸或其盐诸如海藻酸钠。
给糖衣丸核心提供适合的包衣。为此目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选地包含阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇，和/或二氧化钛，lacquer溶液和适合的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或色素加入片剂或糖衣丸包衣以用于鉴定或表征活性化合物剂量的不同组合。
可以口服使用的药物制剂，包括由明胶制成的推入-契合胶囊，以及由明胶和增塑剂，诸如甘油或山梨糖醇制成的软的密封的胶囊。所述推入-契合胶囊可以包含与填充剂诸如乳糖，粘合剂诸如淀粉，和/或润滑剂诸如滑石或硬脂酸镁和任选地稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮在适合的液体，诸如脂肪油、液体石蜡、或液体聚乙二醇中。此外，可以加入稳定剂。用于口服施用的所有制剂应该以适合于这些施用的剂量存在。
对于口含施用，所述组合物可以采取以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
对于通过吸入进行施用，在使用适合的推进剂，例如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳，或其它适合的气体的情况下，按照本发明使用的化合物方便地从受压的包装或喷雾器中以气溶胶喷雾剂的形式进行递送。在受压的气溶胶的情形中，剂量单位可以通过提供阀门从而递送定量的量来确定。可以配制用在吸入器或吹药器的，例如明胶的胶囊和药筒，其包含化合物的粉末混合物和适合的粉末基质诸如乳糖或淀粉。
可以配制化合物来用于肠胃外施用，所述肠胃外施用通过注射，例如，通过推注或持续输注来进行。用于注射的制剂可以以单位剂量形式，例如以具有添加的防腐剂的安瓿或多剂量容器存在。所述组合物可以采取这样的形式如在油性或水性赋形剂中的混悬液、溶液或乳剂，并可以包含配剂(fomulatory agents)诸如悬浮剂，稳定剂和/或分散剂。
用于肠胃外施用的药物制剂包括以水溶性形式存在的活性化合物的水溶液。另外，活性化合物的混悬液可以制备为适合的油性注射混悬液。适合的亲脂性溶剂或载体或赋形剂包括脂肪油诸如芝麻油，或合成的脂肪酸酯，诸如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。水性注射混悬液可以包含增加混悬液的粘性的物质，诸如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，所述混悬液还可以包含适合的稳定剂或增加化合物的溶解度的试剂从而容许制备高浓度的溶液。
备选地，活性成分可以在使用前，以粉末形式存在以用于以适合的赋形剂，例如无菌的无致热原的水构建。
所述化合物还可以被配制在直肠组合物诸如栓剂或滞留型灌肠剂中，例如包含常规栓剂基质诸如可可脂或其它的甘油酯。
除了前面所述的制剂，还可以将所述化合物配制为长效制剂。这些长效制剂可以通过植入(例如，皮下地或肌内地)或通过肌内注射来进行施用。因此，例如，所述化合物可以与适合的聚合物或疏水性物质一起进行配制(例如，被配制为在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂，或被配制为微溶的衍生物，例如，被配制为微溶的盐。
本发明的疏水化合物的药用载体是共溶剂系统，所述共溶剂系统包括苯甲醇、非极性表面活性剂、水混溶性有机聚合物，和水相。常用的共溶剂系统是VPD共溶剂系统，所述VPD共溶剂系统是在无水乙醇中补足体积的3％w/v苯甲醇，8％w/v的非极性表面活性剂聚山梨酯80TM，65％w/v的聚乙二醇300溶液。天然地，共溶剂系统的比例可以相当大地变化而不破坏其溶解度和毒性特征。此外，共溶剂组分的特性可以变化例如，可以使用其它低毒性的非极性表面活性剂来取代POLYSORBATE 80TM；聚乙二醇的级分大小可以变化；其它生物相容性的聚合物可以取代聚乙二醇，例如，聚乙烯吡咯烷酮；并且其它的糖或多糖可以取代葡萄糖。
备选地，可以使用疏水药物化合物的其它递送系统。脂质体和乳剂是疏水药物的递送媒介或载体的众所周知的实例。也可以使用某些有机溶剂诸如二甲亚砜，尽管通常以更大的毒性为代价。此外，可以使用缓释系统，诸如包含治疗剂的固体疏水聚合物的半透性基质来递送化合物。各种缓释物质已经确定，并且是本领域那些技术人员众所周知的。缓释胶囊可以，取决于它们的化学性质，释放化合物达数周到多至超过100天。根据所述治疗剂的化学性质和生物稳定性，可以使用蛋白质稳定的另外的策略。
可以将用在本发明的药物组合中的许多化合物提供为具有药物相容性抗衡离子的盐。可以与许多酸形成药物相容性盐，所述酸包括，但不限于盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等。与相应的游离酸或碱形式相比，盐倾向于在水性或其它质子溶剂中更易溶解。
适合用在本发明中的药物组合物包括这样的组合物，在所述组合物中以有效获得其意欲目的的量来包含活性成分。更具体地，治疗有效量意为有效预防、减缓或改善疾病的症状或延长被治疗的受试者的存活的化合物的量。对治疗有效量的确定完全在本领域那些技术人员的能力范围内，尤其是根据本文提供的详细公开内容。
可以根据患者的状况由各个医师来选择本发明的药物组合物的精确配制，施用的路径和剂量(见，例如，Fingl等.1975，在“ThePharmacological Basis of Therapeutics″，Ch.1 p.1中)。典型地，施用于患者的组合物的剂量范围可以在从约0.5到1000mg/kg患者体重。根据患者的需要，剂量可以是单次或在一天或多天过程中给药两次或更多次的系列。注意对于在本公开内容中提到的几乎所有的具体化合物而言，已经确定了治疗至少一些疾病的人的剂量。因此，在大部分情形中，本发明将使用那些相同的剂量，或在约0.1％和500％之间的剂量，更优选地在已确定的人剂量的约25％和250％之间。在没有确定人剂量时，如在新发现的药物化合物的情形中，可以从ED50或ID50值，或来自体外或体内研究的其它适合的值来推断适合的人剂量，如通过在动物中的毒性研究和功效研究所鉴定的那样。
尽管将在药物-药物的基础上确定精确的剂量，在大多数情形中，可以作出关于剂量的一些总结。成年人患者的每日剂量方案可以是例如，口服给药或舌下或通过皮肤贴片进行递送或鼻内为每种成分0.1mg和5000mg之间，优选地在1mg和2500mg之间，例如25到5000mg之间，或静脉内、皮下或肌内剂量为每种成分0.01mg和100mg之间，优选地在0.1mg和60mg之间，例如每种成分的1到40mg，所述每种成分是被计算为游离碱的本发明的药物组合物或其药用盐的每种成分，所述组合物每天施用1-4次。备选地，本发明的组合物可以通过持续的静脉内输注，优选地以每种成分多到每天400mg的剂量来施用。因此，每种成分的口服施用的总日剂量将典型地在1到2500mg的范围内，并且通过肠胃外施用的总日剂量将典型地在0.1到400mg的范围内。适合地，所述化合物将施用一段持续治疗的时期，例如达一周或更多周，或数月或数年。
在一个实施方案中，用于口服给药的盐酸二甲双胍的剂量范围将在约500mg/天到约2500mg/天范围内变化。在优选的实施方案中，用于口服给药的剂量范围将在约500mg，一天三次到每天约2500mg内变化。
在一个实施方案中，用于口服给药的唑尼沙胺的剂量范围，在约25-约600mg/天范围内。
可以单独调整剂量的量和间隔从而提供足以维持调节效果，或最低有效浓度(MEC)的活性部分的血浆水平。所述MEC将对于每种化合物变化，但是可以从体外数据进行估计。获得MEC所必需的剂量将取决于个体的特征和施用途径。然而，可以将HPLC测定或生物测定用于确定血浆浓度。
还可以使用MEC值来确定给药间隔。应该使用一定方案来施用组合物，所述方案维持在MEC以上的血浆水平达10-90％的时间，优选地在30-90％的时间并且最优选地在50-90％的时间。
在局部施用或选择性摄取的情形中，药物的有效局部浓度可能不与血浆浓度相关。
当然，所施用的组合物的量将取决于被治疗的受试者、受试者的体重、痛苦的严重程度，施用的方式和处方医师的判断。
如果需要，所述组合物可以以包装或分样器装置存在，其可以包含一个或多个包含活性成分的单位剂型。所述包装可以例如包含金属或塑料箔，诸如泡眼包装。所述包装或分样器装置可以附以施用的说明书。所述包装或分样器还可以附有与以政府机构规定的形式存在的容器相关的通知，所述政府机构调控药物的生产、使用或销售，所述通知反映了所述机构批准进行人或兽医施用的药物形式。这样的通知，例如，可以是美国食品和药品监督局批准的用于处方药物的标签，或批准的产品的插件。还可以制备包含被配制在相容性药物载体中的本发明的化合物的组合物，将其置于适当的容器中，并且将其适应症的治疗进行标记。
本领域那些技术人员将理解的是，可以在不背离本发明的精神的前提下，作出许多和各种改进。因此，应该明确理解的是本发明的形式仅是举例说明的，而不倾向于限制本发明的范围。
本发明的一些实施方案本发明的一些实施方案如下在第一个实施方案中，本发明涉及影响重量减轻的组合物，所述组合物包含第一化合物和第二化合物，其中所述第一化合物是抗糖尿病药，且所述第二化合物是抗惊厥药。
在第二个实施方案中，本发明涉及第一个实施方案的组合物，其中所述抗糖尿病药在哺乳动物中具有抗高血糖症的特性。
在第三个实施方案中，本发明涉及第一个实施方案的组合物，其中所述抗糖尿病药选自由双胍、葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素、美格列奈、磺酰脲、噻唑烷二酮，和其药用盐或前药组成的组。
在第四个实施方案中，本发明涉及第三个实施方案的组合物，其中所述双胍是盐酸二甲双胍。
在第五个实施方案中，本发明涉及第三个实施方案的组合物，其中所述葡萄糖苷酶抑制剂选自由阿卡波糖和米格列醇及其组合组成的组。
在第六个实施方案中，本发明涉及第三个实施方案的组合物，其中所示胰岛素选自由人、猪、牛及其组合组成的组。
在第七个实施方案中，本发明涉及第三个实施方案的组合物，其中所述美格列奈选自由那格列奈和瑞格列奈，和其组合组成的组。
在第八个实施方案中，本发明涉及第三个实施方案的组合物，其中所述磺酰脲选自由格列美脲、格列本脲、格列本脲、格列喹酮、格列齐特、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲和格列吡嗪及其组合组成的组。
在第九个实施方案中，本发明涉及第三个实施方案的组合物，其中所述噻唑二烷酮选自由罗西格列酮和吡格列酮组成的组。
在第十个实施方案中，本发明涉及第一个实施方案的组合物，其中所述第二化合物选自由巴比妥酸盐(酯)，苯二氮杂，GABA类似物，乙内酰脲，混杂的多种抗惊厥药，苯基三嗪，琥珀酰亚胺，其药用盐或前药和其组合组成的组。
在第十一个实施方案中，本发明涉及第十个实施方案的组合物，其中所述巴比妥酸盐(酯)是戊巴比妥。
在第十二个实施方案中，本发明涉及第十个实施方案的组合物，其中所述苯二氮杂类选自由氯硝西泮，氯氮，地西泮及其组合组成的组。
在第十三个实施方案中，本发明涉及第十个实施方案的组合物，其中所述GABA类似物选自由噻加宾，普加巴林，加巴喷丁及其组合组成的组。
在第十四个实施方案中，本发明涉及第十个实施方案的组合物，其中所述乙内酰脲选自由磷苯妥英，苯妥英，和5，5-二苯乙酰脲及其组合组成的组。
在第十五个实施方案中，本发明涉及第十个实施方案的组合物，其中所述混杂的抗惊厥药选自由卡马西平，奥卡西平，丙戊酸盐，丙戊酸，双丙戊酸(divalproex)，丙戊塞胺，非尔氨酯，lacosamide，他仑帕奈，瑞替加滨，左乙拉西坦，托吡酯，和唑尼沙胺及其组合组成的组。
在第十六个实施方案中，本发明涉及第十个实施方案的组合物，其中所述苯基三嗪是拉莫三嗪。
在第十七个实施方案中，本发明涉及第十个实施方案的组合物，其中所述琥珀酰亚胺选自由甲琥胺和乙琥胺及其组合组成的组。
在第十八个实施方案中，本发明涉及第一个实施方案的组合物，其中所述第一化合物是抗高血糖症的，所述第二化合物是唑尼沙胺。
在第十九个实施方案中，本发明涉及第一个实施方案的组合物，其中所述第一化合物是盐酸二甲双胍，所述第二化合物是唑尼沙胺。
在第二十个实施方案中，本发明涉及第一个实施方案的组合物，其中所述第一化合物是托吡酯，第二化合物是唑尼沙胺。
在第二十一个实施方案中，本发明涉及第十九个实施方案的组合物，其中所述唑尼沙胺是定时释放制剂。
在第二十二个实施方案中，本发明涉及影响体重减轻的方法，所述方法包括鉴定需要其的个体并用抗糖尿病药和抗惊厥药来治疗该个体。
在第二十三个实施方案中，本发明涉及第二十二个实施方案的方法，其中所述个体具有超过25的体重指数(BMI)。
在第二十四个实施方案中，本发明涉及第二十二个实施方案的方法，其中所述抗糖尿病药选自由双胍，葡萄糖苷酶抑制剂，胰岛素，美格列奈，磺酰脲和其药用盐和前药组成的组。
在第二十五个实施方案中，本发明涉及第二十二个实施方案的方法，其中所述抗糖尿病药选自由盐酸二甲双胍、阿卡波糖、米格列醇、人胰岛素、猪胰岛素、牛胰岛素、牛-猪胰岛素、甘精胰岛素、赖脯胰岛素、门冬胰岛素、那格列奈，瑞格列奈，格列美脲，格列本脲，氯磺丙脲，妥拉磺脲，格列本脲，格列齐特，格列喹酮，甲苯磺丁脲，格列本脲，格列吡嗪，上述药物的缓释制剂，和上述药物的组合组成的组。
在第二十六个实施方案中，本发明涉及第二十二个实施方案的方法，其中所述抗惊厥药选自由巴比妥酸盐(酯)，苯二氮杂类，GABA类似物，乙内酰脲，苯基三嗪和琥珀酰亚胺，及其药用盐或前药组成的组。
在第二十七个实施方案中，本发明涉及第二十二个实施方案的方法，其中所述抗惊厥药选自由戊巴比妥，氯硝西泮，氯氮，地西泮，噻加宾，加巴喷丁，普加巴林，磷苯妥英，苯妥英，苯妥英，5，5-二苯乙酰脲，卡马西平，奥卡西平，丙戊酸盐，丙戊酸，双丙戊酸，丙戊噻胺，非尔氨酯，左乙拉西坦，托吡酯，唑尼沙胺，拉莫三嗪，甲琥胺，乙琥胺，瑞替加滨，lacosamide，他仑帕奈，上述药物的缓释制剂，和上述药物的组合组成的组。
在第二十八个实施方案中，本发明涉及第二十二个实施方案的方法，其中所述第一化合物和所述第二化合物几乎同时施用。
在第二十九个实施方案中，本发明涉及第二十二个实施方案，其中所述第一化合物在所述第二化合物之前进行施用。
在第三十个实施方案中，本发明涉及第二十二个实施方案的方法，其中所述第一化合物在所述第二化合物之后进行施用。
在第三十一个实施方案中，本发明涉及增加个体中饱满感的方法，所述方法包括鉴定需要其的个体，并且用第一化合物和第二化合物治疗该个体，其中所述第一化合物是抗糖尿病药，且所述第二化合物是抗惊厥药。
在第三十二个实施方案中，本发明涉及第三十一个实施方案的方法，其中所述第一化合物和所述第二化合物几乎同时进行施用。
在第三十三个实施方案中，本发明涉及第三十一个实施方案的方法，其中所述第一化合物在所述第二化合物之前进行施用。
在第三十四个实施方案中，本发明涉及第三十一个实施方案的方法，其中所述第一化合物在所述第二化合物之后进行施用。
在第三十五个实施方案中，本发明涉及增加个体中能量消耗的方法，所述方法包括鉴定需要其的个体，并且用第一化合物和第二化合物治疗该个体，其中所述第一化合物是抗糖尿病药，且所述第二化合物是抗惊厥药。
在第三十六个实施方案中，本发明涉及第三十五个实施方案的方法，其中所述第一化合物和所述第二化合物几乎同时施用。
在第三十七个实施方案中，本发明涉及第三十五个实施方案的方法，其中所述第一化合物在所述第二化合物之前进行施用。
在第三十八个实施方案中，本发明涉及第三十五个实施方案的方法，其中所述第一化合物在所述第二化合物之后进行施用。
在第三十九个实施方案中，本发明涉及抑制个体的食欲的方法，所述方法包括鉴定需要其的个体，并且用第一化合物和第二化合物治疗该个体，其中所述第一化合物是抗糖尿病药，且所述第二化合物是抗惊厥药。
在第四十个实施方案中，本发明涉及第三十九个实施方案的方法，其中所述第一化合物和所述第二化合物几乎同时进行施用。
在第四十一个实施方案中，本发明涉及第三十九个实施方案的方法，其中所述第一化合物在所述第二化合物之前进行施用。
在第四十二个实施方案中，本发明涉及第三十九个实施方案的方法，其中所述第一化合物在所述第二化合物之后进行施用。
在第四十三个实施方案中，本发明涉及影响个体的体重减轻的方法，所述方法包括鉴定需要其的个体并且用盐酸二甲双胍和唑尼沙胺的组合进行治疗。
在第四十四个实施方案中，本发明涉及第四十三个实施方案的方法，其中所述个体具有超过30的BMI。
在第四十五个实施方案中，本发明涉及第四十三个实施方案的方法，其中所述个体具有超过25的BMI。
在第四十六个实施方案中，本发明涉及第四十三个实施方案的方法，其中所述二甲双胍是定时释放的制剂。
在第四十七个实施方案中，本发明涉及第四十六个实施方案的方法，其中二甲双胍和唑尼沙胺的血浆浓度水平遵循相似的浓度模式。
在第四十八个实施方案中，本发明涉及第四十六个实施方案的方法，其中所述二甲双胍和唑尼沙胺基本上同时进行施用。
在第四十九个实施方案中，本发明涉及第四十六个实施方案的方法，其中所述二甲双胍在唑尼沙胺之前进行施用。
在第五十个实施方案中，本发明涉及第四十六个实施方案的方法，其中所述二甲双胍在唑尼沙胺之后进行施用。
实施例下面的实施例不是限制性的，而仅是本发明各个方面的代表。
实施例1唑尼沙胺和二甲双胍的组合鉴定具有超过25的BMI和禁食血浆葡萄糖≥100mg/dL的个体。指导每个个体在每日一次的基础上服用一片25mg的唑尼沙胺片剂。此外，在每日一次的基础上服用一片500mg的盐酸二甲双胍的片剂。
对所述个体监控达数月的时期。推荐对剂量进行调整从而使每个个体以每6个月10％的起始重量的速率来减轻重量。然而，可以通过在个体具体需要的基础上，由治疗医师来调整每个个体的重量减轻的速率。
如果起始剂量没有效果，那么唑尼沙胺的剂量可以每天增加约20mg，但是每天的总量从不超过600mg。或者，或同时地，盐酸二甲双胍的剂量可以每天增加20mg，但是每天的总量从不超过2500mg。如果起始剂量比上述速率导致更快的重量减轻，可以减少唑尼沙胺或二甲双胍的每种的剂量。
在某些情形中，每天施用一次剂量的唑尼沙胺组合以在一整天内施用两次或三次或更多次剂量的二甲双胍是有利的。二甲双胍还可以是定时释放的制剂，其中所述剂量每天施用一次，但是二甲双胍在一天内，或在12小时时期内逐渐进入血流。
权利要求
1.一种用于影响体重减轻的药物组合物，其包括第一化合物和第二化合物，其中所述第一化合物是抗糖尿病药，且所述第二化合物是抗惊厥药。
2.权利要求1的组合物，其中所述抗糖尿病药选自由双胍、葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素、美格列奈、磺酰脲、噻唑烷二酮，和其药用盐或前药组成的组。
3.权利要求2的组合物，其中所述双胍是二甲双胍或盐酸二甲双胍。
4.权利要求2的组合物，其中所述葡萄糖苷酶抑制剂选自由阿卡波糖，米格列醇及其组合组成的组。
5.权利要求2的组合物，其中所述美格列奈选自由那格列奈和瑞格列奈，及其组合组成的组。
6.权利要求2的组合物，其中所述磺酰脲选自由格列美脲、格列本脲、格列本脲、格列喹酮、格列齐特、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲和格列吡嗪及其组合组成的组。
7.权利要求2的组合物，其中所述噻唑二烷酮选自由罗西格列酮和吡格列酮组成的组。
8.权利要求1的组合物，其中所述第二化合物选自由由巴比妥酸盐(酯)，苯二氮杂，GABA类似物，乙内酰脲类，混杂的抗惊厥药，苯基三嗪，琥珀酰亚胺，其药用盐或前药和其组合组成的组。
9.权利要求8的组合物，其中所述巴比妥酸盐(酯)是戊巴比妥。
10.权利要求8的组合物，其中所述述苯二氮杂选自由氯硝西泮，氯氮，地西泮及其组合组成的组。
11.权利要求8的组合物，其中所述GABA类似物选自由噻加宾，普加巴林，加巴喷丁及其组合组成的组。
12.权利要求8的组合物，其中所述乙内酰脲选自由磷苯妥英，苯妥英，和5，5-二苯乙酰脲及其组合组成的组。
13.权利要求8的组合物，其中所述混杂的抗惊厥药选自由卡马西平，奥卡西平，丙戊酸盐，丙戊酸，双丙戊酸，丙戊塞胺，非尔氨酯，lacosamide，他仑帕奈，瑞替加滨，左乙拉西坦，托吡酯，和唑尼沙胺及其组合组成的组。
14.权利要求8的组合物，其中所述苯基三嗪是拉莫三嗪。
15.权利要求8的组合物，其中所述琥珀酰亚胺选自由甲琥胺，乙琥胺，及其组合组成的组。
16.权利要求1的组合物，其中所述第一化合物抗高血糖症，所述第二化合物是唑尼沙胺。
17.权利要求1的组合物，其中所述第一化合物是盐酸二甲双胍，所述第二化合物是唑尼沙胺。
18.权利要求1的组合物，其中所述第一化合物是托吡酯，所述第二化合物是唑尼沙胺。
19.一种影响体重减轻的方法，所述方法包括鉴定需要其的个体并且用抗糖尿病药和抗惊厥药治疗该个体。
20.权利要求19的组合物，其中所述抗糖尿病药选自由下列各项组成的组盐酸二甲双胍、阿卡波糖、米格列醇、人胰岛素、猪胰岛素、牛胰岛素、牛-猪胰岛素、甘精胰岛素、赖脯胰岛素、门冬胰岛素、那格列奈，瑞格列奈，格列美脲，格列本脲，氯磺丙脲，妥拉磺脲，格列本脲，格列齐特，格列喹酮，甲苯磺丁脲，格列本脲，格列吡嗪，上述药物的缓释制剂，和上述药物的组合。
21.权利要求19的组合物，其中所述抗惊厥药选自由下列各项组成的组戊巴比妥，氯硝西泮，氯氮，地西泮，噻加宾，加巴喷丁，普加巴林，磷苯妥英，苯妥英，苯妥英，5，5-二苯乙酰脲，卡马西平，奥卡西平，丙戊酸盐，丙戊酸，双丙戊酸，丙戊噻胺，非尔氨酯，左乙拉西坦，托吡酯，唑尼沙胺，拉莫三嗪，甲琥胺，乙琥胺，瑞替加滨，lacosamide，他仑帕奈，上述药物的缓释制剂，和上述药物的组合。
22.一种在个体中影响体重减轻的方法，所述方法包括鉴定需要其的个体并且用盐酸二甲双胍和唑尼沙胺的组合治疗该个体。
全文摘要
本发明公开了影响体重减轻的组合物，其包括第一化合物和第二化合物，其中所述第一化合物是抗糖尿病药，所述第二化合物是抗惊厥药。还公开的是在个体中影响体重减轻、增加能量消耗、增加饱满感或抑制个体的食欲的方法，所述方法包括鉴定需要其的个体并且用抗糖尿病药和抗惊厥药来治疗该个体。
文档编号A61K31/7008GK1968692SQ200580017398
公开日2007年5月23日 申请日期2005年4月27日 优先权日2004年5月3日
发明者R·克里希南, K·加德 申请人:杜克大学