专利名称：吲哚的制作方法
技术领域：
本发明涉及对5-羟色胺(5-HT)受体起作用的吲哚衍生物。
更具体地说，本发明涉及3，5-双取代的吲哚，它们是5-羟色胺受体的“5-HT1样”亚型适用的选择性兴奋剂。这样的“5-HT1样”受体存在于颈动脉血管床中，它们的活化造成血管收缩而导致颈动脉血流减少。因此具有“5-HT1样”兴奋剂活性的化合物可用于治疗那些据认为是由过多的颈动脉床扩张而引起的病症，例如偏头痛、走串性(Cluster)头痛、慢性阵发性偏头痛以及和颈动脉障碍有关的头痛。本发明的一些化合物也是对中心5-HT1受体适用的兴奋剂，因此可用于治疗抑郁症、焦虑症、吃饭障碍、肥胖症和滥用药物。
本发明提供了式(Ⅰ)的化合物和其药学上可接受的盐
其中R1是(R3CO)C1-C3亚烷基;(R4O2C)C1-C3亚烷基;(R5R6NOC)C1-C3亚烷基;(R5R6NO2S)C1-C3亚烷基;[R3S(O)m]C1-C3亚烷基;(R7O)C2-C4亚烷基;(C3-C7环烷基)C1-C3亚烷基;(芳基)C1-C3亚烷基;(杂芳基)C1-C3亚烷基;用HO取代或未取代的C3-C7环烷基;用芳基取代或未取代C3-C6链烯基;C5-C7环链烯基;或C3-C6炔基;
R2是氢;卤素、F3C;NC;R8R9NOC;(R8R9NOC)C1-C3亚烷基;R8R9NO2S;(R8R9NO2S)C1-C3亚烷基;R10S(O)m;[R10S(O)m]C1-C3亚烷基;R12CON(R11);[R12CON(R11)]C1-C3亚烷基;R10SO2N(R11);[R10SO2N(R11)]C1-C3亚烷基;R8R9NOCN(R11);[R8R9NOCN(R11)]C1-C3亚烷基;R10O2CN(R11);[R10O2CN(R11)]C1-C3亚烷基;R13(CH2)nCH＝CH;或R7O;
R3是C1-C6烷基;(C3-C7环烷基)C1-C3亚烷基;(芳基)C1-C3亚烷基;C3-C7环烷基;或芳基;
R4是C1-C6烷基;(C3-C7环烷基)C1-C3亚烷基;(芳基)C1-C3亚烷基;或C3-C7环烷基;R5和R6每个独立地选自氢;C1-C6烷基;(C3-C7环烷基)C1-C3亚烷基;(芳基)C1-C3亚烷基;或C3-C7环烷基;
或R5和R6和与它们相连一起的氮原子形成4-7元的杂环，该杂环也可结合选自氧、S(O)m、NH、N(C1-C4烷基)和N(C1-C5链烷酰)的杂原子键;
R7是氢;C1-C6烷基;(C3-C7环烷基)C1-C3亚烷基;(芳基)C1-C3亚烷基;C3-C7环烷基;或芳基;
R8和R9每个独立地选自氢;C1-C6烷基;(C3-C7环烷基)C1-C3亚烷基;(芳基)C1-C3亚烷基;和C3-C7环烷基;
或R8和R9连同与它们连接在一起的氮原子形成4-7元杂环，该杂环也可结合另一个选自氧、S(O)m、NH、N(C1-C4烷基)和N(C1-C5链烷酰)的杂原子键;R10是C1-C5烷基;(C3-C7环烷基)C1-C3亚烷基;(芳基)C1-C3亚烷基;C3-C7环烷基;或芳基;
R11和R12每个独立选自氢;C1-C6烷基;(C3-C7环烷基)C1-C3亚烷基;(芳基)C1-C3亚烷基;C3-C7环烷基;和芳基;
R13选自R8R9NOC;R8R9NO2S;R10S(O)m;R12CON(R11);R10SO2N(R11);R8R9NOCN(R11);和R12O2CN(R11);其中R8、R9、R10、R11和R12是如上所定义的;
和k、m和n每个独立地选自0、1和2。
在如上的定义中，芳基指的是用1至3个取代基取代或未取代的苯基，该取代基独立地选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、F3C、NC、H2NOC和HO;杂芳基是指吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基;和卤素指的是氟、氯、溴或碘。
除非另外说明，含有2个或更多的碳原子的亚烷基基团，含有3个或更多的碳原子的烷基和烷氧基基团，和含有4个或更多的碳原子的链烷酰基、链烯基及炔基基团，可以是直链或支链的。
式(Ⅰ)的化合物可含有1个或多个不对称中心，因此可能以立体异构体存在，即以对映体或以非对映体异构体存在。而且，含有链烯基基团的式(Ⅰ)的化合物可以顺式立体异构体或反式立体异构体存在，因此，本发明包括各个单一的立体异构体，也包括它们的混合物。
优选的立体异构体是在氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶环的2位是具有R-构型的化合物。如式(ⅠA)所代表的
本发明还包括适合于生物研究的式(Ⅰ)的化合物的放射性标记的衍生物。
式(Ⅰ)的化合物药学上可接受的盐是与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，与有机羧酸或有机磺酸形成的无毒的酸加成盐。合适的药物盐的综述文献参见J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19。
优选的式(Ⅰ)的化合物的基团是其中，R1是(R3CO)C1-C2亚烷基;(R4O2C)C1-C2亚烷基;(R5R6NOC)C1-C2亚烷基;R5R6NO2SCH2CH2;[R3S(O)m]C1-C2亚烷基;(R7O)C2-C3亚烷基;(C3-C7环烷基)CH2;(苯基)C1-C2亚烷基;(吡啶基)C1-C2亚烷基;用HO取代或未取代的C5-C6环烷基;用苯基取代或未取代的C3-C5链烯基;或环己烯基;R2是R9NHOC，(R9NHOC)C1-C2亚烷基;R9NHO2S;(R9NHO2S)C1-C2亚烷基;R10SO2;(R10SO2)C1-C2亚烷基;R12CONH;(R12CONH)C1-C2亚烷基;R10SO2NH;(R10SO2NH)C1-C2亚烷基;或R13CH＝CH;R3是C1-C6烷基或芳基;R4是C1-C6烷基或(芳基)C1-C3亚烷基;R5和R6每个独立地选自氢C1-C6烷基;R7是氢或C1-C6烷基;k是1;m是1或2;和R9、R10、R12及R13是如对式(Ⅰ)的定义。
更优选的式(Ⅰ)的化合物的基团是，其中R1是R3COCH2;R3COCH2CH2;R4O2CCH2;R4O2CCH2CH2;R5R6NOCCH2;R5R6NOCCH2CH2;R5R6NOCCH(CH3);R5R6NO2SCH2CH2;R3S(O)mCH2CH2;R7OCH2CH2;R7OCH(CH3)CH2;R7OCH2CH2CH2;环丙基CH2;环丁基CH2;环戊基CH2;苄基;苯基CH2CH2;苯基CH(CH3)，吡啶基CH2;吡啶基CH2CH2;环戊基;羟基环戊基;烯丙基;戊烯基;肉桂基;或环己烯基;R2是R10SO2CH2CH2或R9NHO2SCH＝CH;R3是甲基或苯基;R4是(CH3)3C或苄基;R5和R6每个独立地选自氢或甲基;R7是氢或甲基;R9是氢或C1-C6烷基;R10是C1-C6烷基或芳基;k是1;和m是1或2。
最优选的式(Ⅰ)的化合物的基团是，其中R1是CH3COCH2CH2;(CH3)3CO2CCH2CH2;苄基O2CCH2;H2NOCCH2CH2;CH3NHOCCH2CH2;(CH3)2NOCCH2CH2;H2NO2SCH2CH2;苯基SOCH2CH2;HOCH2CH2;CH3OCH2CH2;环丙基CH2;环丁基CH2;环戊基CH2;苯基CH(CH3);2-吡啶CH2;4-吡啶CH2;2-吡啶CH2CH2;环戊基;2-羟基环戊基;烯丙基;3-甲基-2-丁烯基;肉桂基;或3-环己烯基;R2是CH3CH2SO2CH2CH2;苯基SO2CH2CH2或H2NO2SCH＝CH;和k是1。
另一方面，本发明提供了制备式(Ⅰ)的化合物和它们的药学上可接受的盐的方法。
使用一种或多种下述的方法使式(Ⅱ)的化合物的饱和杂环进行选择性的N-烷基化可得到式(Ⅰ)的化合物
其中R2和k是如前对式(Ⅰ)的定义。
1.在一种适宜的碱存在下以及在碘化钠或碘化钾存在下或不存在下在一种适宜的溶剂中，式(Ⅱ)的化合物和式R1X的化合物进行反应，其中R1如式(Ⅰ)的定义，X是一个合适的离去基团，例如卤素(优选氯、溴或碘)、C1-C4链烷磺酰氧基、三氟甲烷磺酰氧基或芳基磺酰氧基(优选苯磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基)，所说的碱的实例为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾或三乙胺。适合的溶剂实例为C1-C4链烷醇、1，2-二甲氧基乙烷、乙腈、二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。该反应在从约0℃至约150℃，优选从约室温至约100℃进行。
2.使用适当含有R1的醛、酮或羧酸前体，还原性烷基化式(Ⅱ)的化合物。在醛或酮前体情况下，在常规的催化氢化条件下或在氰基氢硼化钠的存在下，在适当的溶剂例如甲醇或乙醇中，在大约室温下，使底物(Ⅱ)和羰基试剂一起反应。另一种方法中，替换通过两步法可实现还原性烷基化，在该法中，在常规条件下首先形成中间体烯胺，随后被还原成所需的胺，例如在大约室温下使用在四氢呋喃-甲醇中的氰基氢硼化钠进行还原。
就羧酸前体来说，在适当的溶剂中在过量的氢硼化钠存在下，底物(Ⅱ)和所说的酸试剂一起反应;尽可能优选使用上述羧酸作溶剂。由于该还原性烷基化反应同时会形成相应的三酰氧基氢硼化钠，因此明显的代换方式是采用商购的预先形成的中间体，或者使用在适当溶剂中化学计算量的羧酸而在分别和原地步骤中形成中间体。后一方法的例子包括在大约室温下，在无水四氢呋喃中用2个当量的氢硼化钠处理6当量的羧酸。当所需的三酰氧基氢硼化钠的形成结束时，在相同的溶剂中用1个当量的底物的溶液处理反应混合物，随后的反应步骤在从大约室温至大约70℃进行，优选50-55℃。
3.当R1是C2-C4烷基或C3-C7环烷基且它们分别在2位被羟基取代时，在叔胺碱如三乙胺存在或不存在时以及优选在适当的溶剂如C1-C4链烷醇中，使式(Ⅱ)的化合物和适当的含R1的环氧化物前体进行反应。此反应在约0℃至约150℃下进行，优选约室温至约60℃。
当R1是2-羟乙基时，优选使用“环氧乙烷等同物(equivalent)”。因此，在适当的溶剂如二甲基甲酰胺中在约120℃下，式(Ⅱ)的化合物可和碳酸亚乙酯反应。
4.当R1是用如R3CO、R4O2C、R5R6NOC、R5R6NO2S、R3SO、R3SO2和某些芳基和杂芳基(例如2-或4-吡啶基等吸电子基团在2-位取代的C1-C4烷基时，可以在叔胺碱如三乙胺存在或不存在下使式(Ⅱ)的化合物共轭加成(迈克尔式反应)至相应的含有R1的α，β-不饱和的酮、酯、酰胺、氨磺酰、亚砜、砜、芳烃或杂芳烃前体，其中R3、R4、R5和R6是如对式(Ⅰ)的定义。此反应也可以在适当的溶剂如N，N-二甲基乙酰胺中，在约0℃至约100℃，优选约100℃下进行。
5.可通过例如下面在R1取代基范围里常规官能团的转变从其它的式(Ⅰ)化合物制备式(Ⅰ)的某些化合物(a)从相应的式(Ⅰ)的酯即R1含有R4O2C取代基的酯通过胺R5R6NH直接胺化，可得到其中R1含有R5R6NOC取代基的式(Ⅰ)的化合物，优选在适当的溶剂如C1-C4链烷醇中使用过量的胺，在升高的温度如反应介质的回流温度下进行此反应。对低沸点的胺来说，优选在密封容器中进行该反应。
通过相应的羧酸的中间体，即其中R1含有HO2C取代基的式(Ⅰ)的化合物，可间接地进行相同的总转变。根据酯的性质，通过酸或碱水解、质子分解(例如当R4是叔丁基)或氢解(例如当R4是苄基)可达到它的脱保护。可以通过多种方法实现把酸向所需的酰胺的转化。例如，通过相应的酰基卤如酰基溴或氯的形成而使酸活性，随后在充当酸清除剂的的对应惰性的碱的存在或不存在下使酰基卤与式R5R6NH的胺反应。另的代换方式是，可使用许多形成标准酰胺键(肽偶合)的试剂中的任何一种。例如在1-羟基苯并三唑和对反应惰性的胺如N-甲基吗啉的存在或不存在下，使用碳化二亚胺如1-乙基-3-二甲基氨基丙基碳化二亚胺可活化酸，接下来在现场进行活化的酸和式R5R6NH的胺的反应;
(b)分别通过使用化学计算量的氧化剂的控制氧化或通过使用所需的过量氧化剂，从式(Ⅰ)的相应的硫化物即R1含有R3S取代基的化合物可得到R1含有R3SO或R3SO2取代基的式(Ⅰ)的化合物。例如，适当的氧化剂是过酸如间氯过苯甲酸、过氧化氢或四氟硼酸硝鎓。
通过在R2取代基范围内常规的官能团转变还可从式(Ⅰ)的某些化合物制备式(Ⅰ)的另一些化合物。例如，在上面5(b)中对R1所述的步骤可适用于R2，这样R10S可转化为R10SO或R10SO2。
其它的可能性如下(c)通过控制水解，例如使用硫酸、三氟化硼或氢氧化钾，或通过相应的亚氨醚衍生物，从相应的式(Ⅰ)的腈即R2是或含有NC取代基的化合物可获得R2是或含有H2NOC取代基的式(Ⅰ)的化合物。
(d)从式(Ⅰ)的相应的酰胺即R2为或包含R12CON(R11)的取代基的化合物可获得其中的R2是或含有R10SO2N(R11)、R8R9NOCN(R11)或R10O2CN(R11)取代基的式(Ⅰ)的化合物。这可通过使用标准条件水解酰胺至相应的胺来达到，接下来使胺分别和下述化合物反应(ⅰ)与式R10SO2卤素的磺酰卤(优选磺酰氯)的或式(R10SO2)2O的磺酸酐反应;(ⅱ)在酸如醋酸存在下，和式ClCONR8R9的氨基甲酰氯，或当R8是氢时，和式R9NCO的异氰酸酯，或当R8和R9都是氢时，和无机异氰酸盐例如异氰酸钾的反应;或(ⅲ)和式ClCO2R10的氯甲酸酯的反应。可在充当酸清除剂的对反应惰性的碱的存在或不存在下进行磺化反应和不包括异氰酸盐(或酯)的酯化反应。
(e)通过常规的催化或催化剂转移氢化反应，优选使用钯为催化剂(当用钯催化剂时用甲酸铵作为氢源)，从R2是R13(CH2)nCH＝CH，其中n＝0的式(Ⅰ)的相应的烯烃可获得R2是R13CH2CH2的式(Ⅰ)的化合物。
从式(Ⅲ)的化合物可得到式(Ⅱ)的化合物
其中R2和k是如前对式(Ⅱ)的定义，R14构成常规的氨基酸N-保护基部分，即氨基甲酸酯，其中R14优选苄基或叔丁基。使用标准工艺可实现式(Ⅲ)的化合物的N-脱保护，例如，当R14是苄基时通过钯催化氢解;当R14是叔丁基时通过使用三氟乙酸或氯化氢质子分解。
另外，当R14是苄基时，也可以采用在文献Tetrahedron Letters，1988，29，2983中报道的改进方法进行N-脱保护过程。在这篇报道中，在适合的溶剂如C1-C4烷醇中的钯(Ⅱ)盐和过量的三(低级烷基)胺存在下，用过量的三(低级烷基)硅烷处理式(Ⅲ)的化合物。优选在大约室温下使用三乙基硅烷，在乙醇中的乙酸钯(Ⅱ)和三乙胺进行此反应。
当R14是苄基时，另一种有用的非氢解N-脱保护方法是采用大约0℃在冰醋酸中的溴化氢，或者是在大约室温下，采用诸如在适合的溶剂如二氯甲烷中的三氟化硼合乙醚和过量的乙硫醇进行路易斯酸催化的亲核脱保护过程。
根据R2的性质，可通过许多合成方法得到式(Ⅲ)的化合物。
1.例如，当R2是用R8R9NOC、R8R9NO2S、R10S(O)m、R12CON(R11)、R10SO2N(R11)、R8R9NOCN(R11)或R10O2CN(R11)在2位被取代的乙基时，R2是CH2CH2R13、R13和m如前对式(Ⅰ)的定义和R14和k是如前对式(Ⅲ)的定义的式(Ⅲ)的化合物可通过还原式(Ⅳ)的化合物而制得
其中R13是如前对式(Ⅰ)的定义，R14和k是如前对式(Ⅲ)的定义。上述还原过程可采用常规的催化或催化转移氢化来实现;优选使用钯为催化剂，在用钯催化剂时，甲酸铵为氢源。
明显地，在这些条件下，当R14苄基时，式(Ⅳ)的化合物可直接转化为R2是CH2CH2R13的式(Ⅱ)的化合物。另外，当R14是叔丁基时，使用前面提到的质子分解条件可把式(Ⅳ)的化合物转化为R2是CH＝CHR13的式(Ⅱ)的化合物。
使用Heck反应可从式(Ⅴ)的化合物制得式(Ⅳ)的化合物
其中Y是氯、溴或碘(优选溴)，R14和k是如前对式(Ⅳ)的定义，该反应用式CH2＝CHR13的烯烃，其中R13是如前对式(Ⅳ)的定义。因此，所希望的偶合过程可以使用如过量的所需的烯烃，在乙酸钯(Ⅱ)、三邻甲苯基膦和三乙胺存在下，在一种适宜和溶剂如乙腈二甲基甲酰胺中，在约80℃～160℃下进行。
通过酮的羰基基团的选择性或完全的还原，从式(Ⅵ)的化合物可得到式(Ⅴ)的化合物
其中R14、k和Y是如前对式(Ⅴ)的定义。该过程在从大约室温至大约70℃下，使用在适合的溶剂如四氢呋喃中的碱金属氢硼化盐，优选氢硼化锂来实现。
通过酰化式(Ⅶ)的化合物适度活化了的衍生物可得到式(Ⅵ)的化合物
其中Y是如前对式(Ⅵ)的定义，该酰化过程采用式(Ⅷ)的化合物的适度活化了的衍生物
其中R14和k是如前对式(Ⅵ)的定义。因此，通过标准工艺可将式(Ⅷ)的N-保护的α-氨基酸转化为相应的酰基溴或酰基氯，优选酰基氯。例如在适合的溶剂如无水二氯甲烷中，在催化量的二甲基甲酰胺存在或不存在下，使用草酰氯进行该酰化过程。通过在适合的溶剂如无水乙醚中用C1-C4烷基卤化镁处理，可将式(Ⅶ)的吲哚转化为相应的1-卤化镁衍生物，其中上化物指的是氯化物，溴化物或碘化物，如使用乙基溴化镁。然后在从大约-30℃至大约室温下，在适合的溶剂如无水乙醚中，前者酰基卤和后者1-吲哚基卤化镁反应。
2.当R2、R14和k是如前对式(Ⅲ)的定义，通过过渡金属催化的式(Ⅸ)化合物的环化反应可制备所说的式(Ⅲ)化合物
其中R15是OR14、C1-C4烷基、三氟甲基或苯基，优选三氟甲基;Z是氯、溴或碘，优选溴或碘;和R2、R14和k是如前对式(Ⅲ)的定义。例如，在大约155℃，在适合的溶剂如二甲基甲酰胺中，在一种适当的过渡金属催化剂如乙酸钯(Ⅱ)或氯化三(三苯膦)铑(Ⅰ)，一种相转移催化剂如四(C1-C4)烷基卤化铵，和一种碱如叔胺例如三乙基胺的存在下，进行此反应。
使用Mitsunobu偶合方法可对式(Ⅹ)的化合物进行烷基化可得到式(Ⅸ)的化合物
其中R2、R15和Z是如前对式(Ⅸ)的定义，该烷基化过程使用式(Ⅺ)的化合物
其中R14和k是如前对式(Ⅸ)的定义;上述偶合方法优选在大约室温下，在适合的溶剂如四氢呋喃中用三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯为所需的试剂进行。
通过式(Ⅻ)化合物的标准酰化反应可得到式(Ⅹ)的化合物
其中R2和Z是如前对式(Ⅹ)的定义，该酰化反应使用式R15OCOCl的氯甲酸酯或式R15CO卤的酰基卤(优选酰基氯)，其中R15是如前对式(Ⅹ)的定义，或使用式(R15CO)2O的酸酐其中R15是如前对式(Ⅹ)的定义但不是OR14。
通过选择性还原式(ⅩⅢ)的化合物的酯基可得到式(Ⅺ)的化合物
其中R16是C1-C4烷基或苄基，和R14和k是如前对式(Ⅺ)的定义，该过程在大约-70℃，在适合的溶剂如四氢呋喃中的使用例如二异丁基氢化铝进行。
通过式(ⅩⅣ)和醛和式(ⅩⅤ)的鏻盐或和式(ⅩⅥ)的膦酸酯反应使用Witting或Witting-Horner的反应条件可得到式(ⅩⅢ)的化合物
其中R14和k是如前对式(ⅩⅢ)的定义，
其中R17是C1-C4烷基或苯基，优选甲基或乙基，R16是如前对式(ⅩⅢ)的定义，Y是如前对式(Ⅴ)的定义。
本领域的技术人员将会懂得在所描述的各种方法范围里，所采用的合成步骤的次序可以变化，该次序取决于诸多因素如存在于具体的基底物中的其它官能团的性质、关键中间体的可用性和采用的保护基策略(如果有的话)。明显地，这些因素还将影响在所说的合成步骤中使用的试剂的选择。
例如，制备R2是在2位上用R8R9NOC、R8R9NO2S、R10S(O)m、R12CON(R11)、R10SO2N(R11)、R8R9NOCN(R11)或R10O2ON(R11)取代的乙基的式(Ⅰ)的化合物。如R2是CH2CH2R13，R13如前对式(Ⅰ)的定义，及R1和k是如前对式(Ⅰ)的定义的式(Ⅰ)化合物的另一个方法包括在前面描述的(Ⅴ)转化为(Ⅵ)的Heck反应条件下，使R2是Y，Y是如前对式(Ⅴ)的定义，及R1和k是如前对式(Ⅰ)的定义的式(Ⅰ)化合物和R13是如上定义的式CH2＝CHR13的烯烃反应;随后也可以按式(Ⅳ)转化为(Ⅲ)的过程氢化或不氢化该产物。
R2是如前式(Ⅴ)定义的Y且R1和k是如前对式(Ⅰ)和定义的式(Ⅰ)的化合物，可通过式(Ⅱ)化合物的选择性N-烷基化过程制得，式(Ⅱ)化合物中R2是如前式(Ⅴ)的定义Y，k是如前对式(Ⅰ)的定义，该过程采用与前面描述的(Ⅱ)转化为(Ⅰ)的方法类似的方法进行。
通过已描述的(Ⅲ)转化为(Ⅱ)的标准N-脱保护工艺，可以从R14、K和Y是如前对式(Ⅴ)的定义的式(Ⅴ)的化合物制得R2是如前式(Ⅴ)定义的Y且K是如前对式(Ⅰ)的定义的式(Ⅱ)的化合物。然而，当R14是苄基时，优选通过非氢解方法进行脱保护过程。
当式(Ⅶ)、式(Ⅷ)、式(Ⅻ)、式(ⅩⅣ)、式(ⅩⅤ)和式(ⅩⅥ)的化合物和上述过程所需的各种试剂既不能商购到又未在下文中进行过描述时，它们可以按与实施例和制备部分中所描述的反应相类似的反应得到，或者从易于得到的起始原料起，使用适当的试剂和反应条件，按常规的合成方法，根据有机化学的标准教科书或先前的文献得到。
本领域的技术人员将会认识到，上述烯烃可以顺式或反式立体异构体形式或以它们的混合物的形式得到，为了清楚和方便仍以这样的形式来表示。本领域的技术人员还将知道在下文所描述的制备式(Ⅰ)化合物的那些反应的各种变化方式和代换方式。
还可以常规方式制备式(Ⅰ)化合物的在药物上可接受的酸加成盐。例如用适宜的纯酸或是在适当的溶剂中的酸处理游离碱，通过过滤或者反应溶剂的真空蒸发分离所得到的盐。某些盐可以使用离子交换树脂技术互相转变。
本发明的化合物是对5-HT(血清素)受体的“5-HT1样”亚型适用的选择性兴奋剂，因此可用于治疗或预防偏头痛和诸如和集束性(cluster)头痛、慢性阵发性偏头痛有关的病症以及和血管紊乱有关的头痛。某些该类化合物还是对中心5-HT1受体适用的兴奋剂，因此可用于治疗抑郁症、焦虑症、吃饭障碍、肥胖症和滥用药物。
通过测试本发明的化合物在接触分离的狗隐静脉的静脉带方面模仿Sumatriptan的程度进行本发明化合物的“5-HT1样”受体兴奋剂活性的体外评估(P.P.A.Humphrey等人，Brit.J.pharmacol.，1988.94，1123)。这个影响可被一种已知的5-HT拮抗物methiothepin阻碍。Sumatriptan是一种已知的可用于治疗偏头痛的拮抗物，它能使得在麻醉的狗的颈动脉血管抗性方面产生选择性的增长，结果造成颈动脉的动脉血流的减少。已有文献表明(W.Feniuk等人，Brit.J.pharmacol.1989，96，83)这是它的效能的基础。
本发明化合物的5-HT1兴奋剂活性可以结合下述文献所述的内容对体外受体进行测量，结合对5-HT1A受体的描述，使用大鼠此层为受体源，[3H]8-OH-DPAT为放射性配体(D.Hoyer等人，Europ.J.pharmacol.，1985，118，13);对5-HT1D受体的描述，使用牛尾为受体源和[3H]5-HT为放射性配体(R.E.Heuring和S.J.Peroutka，J.Neuroscience，1987，7，894)。
在治疗中，可单独用式(Ⅰ)的化合物和它们的在药物上可接受的盐给药，但考虑到预计的给药路线和标准的药物应用手段，通常是以其与所选择的药物载体的混合物给药。例如，它们可以以下列形式口服给药含有赋形剂如淀粉或乳糖的片剂或以单独或和赋形剂混合的胶囊剂或微胶囊(Ovules)剂或以含有香料或着色剂的酏剂、溶液或悬浮液。也可以肠胃外注射它们，例如静脉注射、肌肉注射或皮下注射。对肠胃外给药来说，最好以消毒水溶液的形式使用它们，水溶液含有其它物质，例如足够的盐或葡萄糖，以使溶液和血液等张，对颊的或舌下给药来说，可以用常规方式配制的片剂或锭剂形式给药。
对病人口的、肠胃外的、颊的和舌下的给药来说，式(Ⅰ)的化合物和它们的在药物上可接受的盐的每日剂量是0.01-20mg/Kg(单一剂量或均分剂量)。因此，片剂、胶囊剂将含有5mg至0.5g的活性化合物，如果需要的话可以每次一个剂量、两个剂量或多个剂量给药。总之，医生将确定对各个病人最合适的实际剂量，而该剂量将随具体的病人的年龄、体重和敏感度的不同而的所变化。上述的剂量是就一般情况而言的。当然剂量的范围高一些或低一些也是允许的，这也在本发明的范围内。
另外，可以栓剂或阴道栓剂的形式对式(Ⅰ)的化合物和它们的药物上可接受的盐给药，或可以洗液、溶液、乳液、软膏或喷粉的形式局部地应用它们。例如它们可以掺入进含水乳浊液或聚乙烯醇或液体石蜡组成的乳剂中，或者以1至10%的浓度掺入进由白蜡或白软石蜡基连同如当需要时的稳定剂和防腐剂组成的软膏中。
也可以将式(Ⅰ)的化合物和它们的在药物上可接受的盐通过鼻内给药或通过吸入法给药，这些化合物及其盐可以溶液或悬浮液的形式从泵喷雾容器由病人挤压或抽泵而压出而方便地提供，或者以一种从加压的容器或从使用诸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适气体的适合的推进剂的喷雾器而来的气溶胶喷雾形式方便地提供。在加压的气溶胶情况下，通过装备一个阀门可确定剂量单位从而提供计量的量。加压的容器或喷雾器可含有活性化合物的溶液或悬浮液。用在吸入器或吹入器中的胶囊和药筒(例如从明胶制得)可配制成含有本发明化合物的粉末混合物和适合的粉末基如乳糖或淀粉。
气溶胶制剂最好设置成使得每一次对病人给药的一次计量剂量或一次喷药剂量含有20μg至1000μg的式(Ⅰ)的化合物或其药物上可接受的盐。带有气溶胶的日总剂量为100μg至10mg，日剂量可以一个剂量给药或更为普遍的是以均分剂量多次给药。
因此，本发明提供了含有式(Ⅰ)的化合物或它的药物上可接受的盐，以及药物上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。
本发明还提供了用在医药是的式(Ⅰ)的化合物，或它的药物上可接受的盐，或含有两者之一的药物组合物。
本发明进一步包括式(Ⅰ)的化合物、它的药物上可接受的盐或含有两者之一的药物组合物的应用，它们都用于制造可治疗或预防偏头痛或诸如集束性头痛、慢性阵发性头痛有关的病症、或和血管紊乱有关的头痛的药物，治疗和预防抑郁症、焦虑症、吃饭障碍、肥胖症或滥用药物的药物，还用于制造或预防“5-HT1样”受体的选择性兴奋剂适用的病症的药物。
另一方面，本发明提供了对人体治疗的方法，其一是治疗或预防偏头痛或和诸如集束性头痛、慢性阵发性头痛有关的病症、或和血管紊乱有关的头痛、或抑郁症、焦虑症、吃饭障碍、肥胖症或滥用药物;其二是治疗或预防“5-HT1样”受体的选择性兴奋剂适用的病症，该方法包括用有效量的式(Ⅰ)的化合物、或它的药物上可接受的盐。或两者之一的药物组合物对人们进行治疗。
本发明还包括本发明公开的式(Ⅱ)的任何新的中间体。
下面的实施例和制剂表明了本发明作用的化合物和中间体的合成方法。通过使用Merck Kieselgel 60F254板的薄层色谱法(Rf)和下列溶剂系统(SS)常可对化合物的纯度进行常规标定1.二氯甲烷;
2.二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨水为90∶10∶1;
3.己烷∶乙酸乙酯为1∶1;
4.二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨水为90∶10∶1;
5.甲醇;
6.乙酸乙酯∶二乙胺为95∶5;
7.二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨水为90∶10∶0.5。
使用Nicolet QE-300或Bruker AC-300分光计记录1H核磁共振(NMR)光谱，该光谱在所有例子中和提出的结构是一致的。化学位移(δ)表示四甲基硅烷作内标低磁场的百分之几，使用常规的缩写表示主要的峰s代表单峰;d代表双峰;dd代表双峰;t代表三重峰;m代表多重峰;br代表宽的。
LRMS指的是低分辨质谱。
室温指的是20-25℃。
实施例15-(2-乙基磺酰基乙基)-3-[N-(2-吡啶基甲基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-1H-吲哚在氮气、室温下，往在无水二甲基甲酰胺(4ml)中的5-(2-乙基磺酰基乙基)-3-(2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚(制剂5;150mg，0.47mmol)的搅拌中的溶液中连续地加入无水碳酸钠(110mg，1.04mmol)、2-吡啶基甲基氯氢氯化物(85mg，0.52mmol)和碘化钠(10mg)。在100℃下加热所得混合物18小时，然后冷却至室温。接下来使其在乙酸乙酯和水之间分配，分离有机相，用水洗(3×)、干燥(Na2SO4)，在减压下蒸发给出一种油。通过硅胶柱色谱纯化，用在二氯甲烷中的乙醇梯度为(0-5%乙醇)洗脱，制得标题化合物，为一种胶(62mg)。[α]25D+22°(C＝0.1，CH3OH).
实验值C，59.89;H，6.44;N，9.07.C23H29N3O2S;0.75CH2Cl2理论值C，60.02;H，6.47;N，8.84%.
δ(CDCl3)1.35(3H，t)，1.50-1.90(4H，m)，2.30-2.40(1H，m)，2.65-2.75(1H，m)，2.90(3H，q and m)，3.00-3.20(2H，m)，3.20-3.30(4H，m)，3.60(1H，d)，4.28(1H，d)，5.30(1.5H，s，CH2Cl2)，7.02(1H，d)，7.05(1H，s)，7.16-7.20(1H，dd)，7.30(1H，d)，7.40(1H，s)，7.50(1H，d)，7.70(1H，dd)，8.14(1H，br s)，8.58(1H，d).
通过类似于在实施例1中描述的方法，使用适当的烷基化试剂，所需量的酸清除剂和合适的溶剂如二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或1，2-二甲氧基乙烷，由用作游离碱或盐酸盐的制剂5、6或7可得到下面二十七个化合物。
实施例23-(N-苄基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(2-乙基磺酰基乙基)-1H-吲哚使用制剂5和苄基溴得到一种胶。
Rf 0.70(SS 2).[α]25D+33°(c＝0.1，CH3OH).
实验值C，66.87;H，7.10;N，6.57.C24H30N2O2S;0.125H2O;0.25CH2Cl2理论值 C，67.10;H，7.14;N，6.45%. δ(CDCl3)1.35(3H，t)，1.50-1.90(4H，m)，2.25(1H，m)，2.65-3.40(9H，m)，2.90(2H，q)，4.15(1H，d)，5.30(0.5H，s，CH2Cl2)，7.00(1H，d)，7.05(1H，s)，7.25-7.40(7H，m)，8.00(1H，br s).
实施例33-(N-烯丙基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(2-乙基磺酰基乙基)-1H-吲哚使用制剂5和烯丙基溴得到一种胶。
Rf 0.70(SS 2).[α]25D+53°(C＝0.1，CH3OH).实验值C，63.98;H，7.92;N，7.48.C20H28N2O2S;0.50 H2O;0.125 CH2Cl2理论值 C，63.58;H，7.75;N，7.37%. δ(CDCl3)1.38(3H，t)，1.50-1.90(4H，m)，2.20-2.35(1H，m)，2.60-2.80(2H，m)，2.90-3.00(3H，m)，3.10-3.40(6H，m)，3.65(1H，dd)，5.15(1H，d)，5.25(1H，d)，5.30(0.25H，s，CH2Cl2)，5.95-6.10(1H，m)，7.05(1H，d)，7.08(1H，s)，7.30(1H，d)，7.42(1H，s)，8.05(1H，br s).
实施例45-(2-乙基磺酰基乙基)-3-[N-甲氧基乙基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-1H-吲哚使用制剂5和2-甲氧基乙基溴得到一种胶。
Rf 0.35(ss 2)。[α)25D+49°(C＝0.1，CH3OH).实验值C，58.81;H，7.45;N，6.58.C20H30N2O3S;0.50 CH2Cl2理论值 C，58.48;H，7.42;N，6.65%. δ(CDCl3)1.38(3H，t)，1.50-1.90(4H，m)，2.20-2.35(1H，m)，2.45-2.55(1H，m)，2.60-2.80(2H，m)，2.92(2H，q)，3.10-3.35(7H，m)，3.40(3H，s)，3.65-3.70(2H，m)，5.30(1H，s，CH2Cl2)，7.04(1H，d)，7.08(1H，s)，7.30(1H，d)，7.45(1H，s)，8.05(1H，br s).
实施例55-(2-乙基磺酰基乙基)-3-[N-(2-(氧代丙基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-1H-吲哚使用制剂5和氯丙酮，得到一种胶。
Rf 0.60(ss4).[α)25D+28°(C＝0.1，CH3OH). 实验值C，62.41;H，7.40;N，7.20.C20H28N2O3S;0.10 CH2Cl2re理论值es C，62.70;H，7.38;N，7.28%. δ(CDCl3)1.38(3H，t)，1.50-1.90(4H，m)，2.15(3H，s)，2.20-2.30(1H，m)，2.68-2.75(1H，m)，2.80-3.08(5H，m)，3.15(1H，d)，3.20-3.38(4H，m)，3.68(1H，d)，5.30(0.20H，s，CH2Cl2)，7.02(2H，m)，7.30(1H，d)，7.42(1H，s)，8.00(1H，br s).
实施例63-(N-肉桂基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(2-乙基磺酰基乙基)-1H-吲哚使用制剂5和肉桂基溴，得到一种泡沫物。
Rf 0.80(ss4)。[α)25D-27°(C＝0.1，CH3OH). 实验值C，63.73;H，6.66;N，5.78.C26H32N2O2S;H2O;0.50 CH2Cl2理论值 C，64.02;H，6.49;N，5.64%. δ(CDCl3)1.30(3H，t)，1.70-2.08(4H，m)，2.60(1H，m)，2.84-2.95(3H，m)，3.10-3.50(8H，m);3.68(1H，dd)，5.30(1H，s，CH2Cl2)，6.28-6.38(1H，m)，6.48(1H，d)，7.00(1H，d)，7.18-7.35(7H，m)，7.42(1H，s)，8.62(1H，br s).
实施例73-[N-(3-环己烯基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-5-(2-乙基磺酰基乙基)-1H-吲哚使用制剂5和3-溴环己烯，得到一种泡沫物。
Rf 0.70(ss4)。[α)25D+3°(C＝0.1，CH3OH). 实验值C，64.33;H，7.51;N，6.76.C23H32N2O2S;0.25 H2O;0.33 CH2Cl2理论值 C，64.66;H，7.71;N，6.46. δ(CDCl3)1.38(3H，t)，1.50-2.30(11H，m)，2.80-3.00(3H，m)，3.10-3.60(7H，m)，3.70-3.84(1H，m)，5.30(0.67H，s，CH2Cl2)，5.68-6.10(2H，m)，7.05(1H，d)，7.20(1H，br s)，7.34(1H，d)，7.42(1H，s)，8.22(1H，br s).
实施例85-(3-乙基磺酰基乙基)-3-[N-(3-甲基-2-丁烯基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-1H-吲哚使用制剂5和3-甲基-2-丁烯基溴，得到一种胶。
Rf 0.55(ss4)。[α)25D+36°(C＝0.1，CH3OH).实验值C，64.72;H，8.05;N，6.91.C22H32N2O2S;0.50 H2O;0.14 CH2Cl2理论值 C，64.91;H，8.19;N，6.84.δ(CDCl3)1.38(3H，t)，1.50-1.90(10H，m)，2.30(1H，m)，2.75(1H，m)，2.90-3.02(4H，m)，3.10-3.35(6H，m)，3.55(1H，m)，5.38(1H，br t)，7.00-7.10(2H，m)，7.30(1H，d)，7.42(1H，s)，8.00(1H，br s).
实施例93-(N-环戊基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(2-乙基磺酰基乙基)-1H-吲哚使用制剂5和环戊基碘，得到一种泡沫物。
Rf 0.36(ss4)。[α)25D+29°(C＝0.1，CH3OH). 实验值C，64.28;H，7.80;N，6.40.C22H32N2O2S;0.80 H2O;0.10 CH2Cl2理论值 C，64.49;H，8.27;N，6.81%. δ(CDCl3)1.38(3H，t)，1.50-2.10(12H，m)，2.60-2.90(2H，m)，2.90(2H，q)，3.10-3.50(8H，m)，5.30(0.20H，s，CH2Cl2)，7.04(1H，d)，7.10(1H，s)，7.32(1H，d)，7.40(1H，s)，8.18(1H，br s).
实施例103-(N-环丙基甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(2-乙基磺酰基乙基)-1H-吲哚使用制剂5和环丙基甲基溴，得到一种泡沫物。
Rf 0.44(ss4)。[α)25D+47°(C＝0.1，CH3OH). 实验值C，65.05;H，8.27;N，7.27.C21H30N2O2S;0.40 H2O;0.05 CH2Cl2理论值 C，65.34;H，8.05;N，7.24%. δ(CDCl3)0.22(2H，m)，0.60(2H，m)，1.05(1H，m)，1.38(3H，t)，1.96-2.55(4H，m)，2.10(1H，m)，2.38(1H，m)，2.78(1H，m)，2.90-3.05(4H，m)，3.15-3.35(5H，m)，3.52(1H，m)，5.30(0.10H，s，CH2Cl2)，7.04(1H，d)，7.10(1H，br s)，7.30(1H，d)，7.40(1H，s)，8.05(1H，br s).
实施例113-(N-氨基甲酰甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(2-乙基磺酰基乙基)-1H-吲哚使用制剂5和2-溴乙酰胺，得到一种泡沫物。
Rf 0.50(ss4)。[α)25D+25°(C＝0.1，CH3OH). 实验值C，58.94;H，6.81;N，10.70.C19H27N3O3S;0.17 CH2Cl2理论值 C，58.77;H，7.03;N，10.73%. δ(CDCl3)1.40(3H，t)，1.50-1.95(5H，m)，2.35(1H，m)，2.70(1H，m)，2.85-3.00(4H，m)，3.10-3.35(5H，m)，3.42(1H，d)，5.30(0.33H，s，CH2Cl2)，5.55(1H，br s)，6.98(1H，s)，7.04(1H，d)，7.10(1H，br s)，7.30(1H，d)，7.60(1H，s)，8.10(1H，br s).
实施例125-(2-乙基磺酰基乙基)-3-[N-(4-吡啶基甲基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-1H-吲哚使用制剂5和4-吡啶基甲基氯氢氯化物，得到一种胶。
Rf 0.75(ss4)。[α)25D+13°(C＝0.1，CH3OH)。 实验值C，59.60;H，6.45;N，9.00.C23H29N3O2S;0.80 CH2Cl2理论值C，59.61;H，6.43;N，8.76%. δ(CDCl3)1.35(3H，t)，1.55-1.92(5H，m)，2.20(1H，m)，2.70-3.25(5H，m)，3.28(4H，s)，3.35(1H，d)，4.15(1H，d)，5.30(1.60H，s，CH2Cl2)，7.12-7.18(2H，m)，7.32(3H，m)，7.40(1H，s)，8.15(1H，br s)，8.55(2H，d).
实施例135-(2-乙基磺酰基乙基)-3-｛N-[1(R，S)-苯基乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基｝-1H-吲哚使用制剂5和α-甲基苄基溴，得到一种泡沫物。
Rf 0.80和0.90(ss 4)，0.30和0.40(SS 5).[α]25D-14°(C＝0.1，CH3OH). 实验值C，69.15;H，7.44;N，6.42.C25H32N2O2S;0.50 H2O 理论值C，69.25;H，7.67;N，6.46%. δ(CDCl3)-1∶1 两种异构体的混合物1.30-2.00(10H，m)，2.40-2.90(3H，m)，2.90(2H，2xq)，3.05-3.40(6H，m)，3.65 and 4.04(1H，m)，6.80-7.00(2H，m)，7.10-7.60(7H，m)，7.96和8.02(1H，br s).
实施例13A和13B5-(2-乙基磺酰基乙基)-3-｛N-[1(R)-苯基乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基｝-1H-吲哚和5-(2-乙基磺酰基乙基)-3-｛N-[1(S)-苯基乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基｝-1H-吲哚通过常规的硅胶柱色谱解析实施例13的非对映异构体的混合物，得到非对映异构体1和非对映异构体2的标题化合物。但并未能确定哪个非对映异构体和哪个标题化合物相对应。
非对映异构体1得到一种泡沫物。Rf0.40(ss5)。[α]25D+33°(C＝0.1，CH3OH).实验值C，69.60;H，7.40;N，6.85.C25H32N2O2S;0.33 H2O 理论值 C，69.73;H，7.64;N，6.51%.δ(CDCl3)1.38(3H，t)，1.50-1.90(7H，m)，2.50-3.00(5H，band m)，3.05-3.31(6H，m)，4.06(1H，m)，6.84-7.10(2H，m)，7.30(1H，m)，7.42(6H，m)，7.98(1H，br s).
非对映异构体2得到一种泡沫物。Rf0.30(ss5)。[α]25D-53°(C＝0.1，CH3OH). 实验值C，69.63;H，7.70;N，6.34.C25H32N2O2S;0.33 H2O 理论值 C，69.73;H，7.64;N，6.51%.δ(CDCl3)1.30-1.90(10H，t and m)，2.30-3.00(5H，q和m)，3.10-3.20(6H，m)，3.68(1H，m)，6.90(1H，s)，6.95(1H，d)，7.25(1H，m)，7.30-7.60(6H，m)，7.90(1H，br s).
实施例145-(2-乙基磺酰基乙基)-3-[N-(2-苯基乙基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-1H-吲哚使用制剂5和2-苯基乙基碘，得到一种泡沫物。
Rf 0.83(ss 4)。[α]25D+33°(C＝0.1，CH3OH). 实验值C，68.39;H，7.55;N，6.30.C25H32N2O2S;0.20 CH2Cl2理论值 C，68.54;H，7.40;N，6.34% δ(CDCl3)1.40(3H，t)，1.60-2.00(5H，m)，2.45(1H，m)，2.60(1H，m)，2.70-2.98(5H，m)，3.15-3.34(6H，m)，3.45(1H，m)，5.30(0.40H，s，CH2Cl2)，7.05-7.10(2H，m)，7.15-7.36(6H，m)，7.45(1H，s)，8.08(1H，br s).
实施例153-(N-苄氧基羰基甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(2-乙基磺酰基乙基)-1H-吲哚使用制剂5和溴乙基苄酯，得到一种胶。
Rf 0.80(ss4)。[α]25D+30°(C＝0.1，CH3OH). 实验值C，66.01;H，6.82;N，5.74.C26H32N2O4S;0.25 H2O 理论值 C，66.00;H，6.92;N，5.92%. δ(CDCl3)1.36(3H，t)，1.44-2.04(5H，m)，2.64(1H，m)，2.80(1H，m)，2.92(2H，q)，3.02-3.44(7H，m)，3.70(1H，d)，5.10(2H，q)，7.03(1H，d)，7.10(1H，br s)，7.22-7.40(6H，m)，7.42(1H，s)，7.94(1H，br s).
实施例16A和16B3-｛N-[1(R)-氨基甲酰乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基｝-5-(2-乙基磺酰基乙基)-1H-吲哚和3-｛N-[1(R)-氨基甲酰乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基｝-5-(2-乙基磺酰基乙基)-1H-吲哚通过常规的硅胶柱色谱解析使用制剂5和2-溴丙酰胺得到的非对映异构体的混合物，得到如非对映异构体1和非对映异构体2的标题化合物。但并未能确定哪个非对映异构体和哪个标题化合物相对应。
非对映异构体1得到一种泡沫物。Rf0.55(ss4).[α]25D+24°(C＝0.1，CH3OH). 实验值C，59.56;H，7.42;N，10.18. C20H29N3O3S;0.25 H2O;0.10 CH2Cl2理论值 C，59.68;H，7.40;N，10.39%. δ(CDCl3)1.24(3H，d)，1.35(3H，t)，1.52-1.90(4H，m)，2.58-2.72(2H，m)，2.82(1H，m)，2.85-3.10(4H，m)，3.15-3.35(4H，m)，3.50(1H，q)，5.30(0.20H，CH2Cl2)，5.65(1H，br s)，7.00-7.08(2H，m)，7.20(1H，br s)，7.28(1H，d)，7.40(1H，s)，8.30(1H，br s).
非对映异构体2得到一种泡沫物。Rf 0.50(ss4).[α]25D+26°(C＝0.1，CH3OH). 实验值C，59.25;H，7.20;N，10.11.C20H29N3O3S;0.25 CH2Cl2理论值 C，58.92;H，7.20;N，10.18%. δ(CDCl3)1.35-1.40(6H，d和t)，1.56-1.85(4H，m)，2.56(1H，m)，2.70(1H，m)，2.86-3.00(3H，m)，3.10(1H，m)，3.22-3.35(5H，m)，3.40(1H，q)，5.30(0.50H，s，CH2Cl2)，5.80(1H，br s)，6.85(1H，br s)，6.96-7.02(2H，m)，7.30(1H，d)，7.40(1H，d)，8.35(1H，br s).
实施例175-(2-乙基磺酰基乙基)-3-[N-(3-甲氧基-1-丙基)-(R)-吡咯烷基甲基]-1H-吲哚使用制剂5和3-甲氧基-1-丙基溴，得到一种泡沫物。
Rf 0.47(ss 4)。[α]25D+58°(C＝0.1，CH3OH).实验值C，62.78;H，8.25;N，6.99.C21H32N2O3S;0.125 CH2Cl2理论值 C，62.92;H，8.06;N，6.95%. δ(CDCl3)1.40(3H，t)，1.55-1.95(6H，m)，2.24-2.45(2H，m)，2.65-2.85(2H，m)，2.96(2H，q)，3.08-3.38(10H，m)，3.50(2H，m)，5.30(0.25H，s，CH2Cl2)，7.05(1H，d)，7.10(1H，s)，7.35(1H，d)，7.45(1H，s)，8.10(1H，br s).
实施例183-(N-环丁基甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(2-乙基磺酰基乙基)-1H-吲哚还可通过另一种方法(b)制备这个化合物。
(a)使用制剂5和环丁基甲基溴，得到一种泡沫物。
Rf 0.40(ss 4)。[α]25D+25°(C＝0.1，CH3OH). 实验值C，65.88;H，8.58;N，7.16.C22H32N2O2S;0.10 CH2Cl2;0.30 H2O 理论值 C，65.86;H，8.22;N，6.95%. δ(CDCl3)1.35(3H，t)，1.52-2.00(8H，m)，2.16-2.22(2H，m)，2.25-2.50(2H，m)，2.60-3.02(5H，m)，3.06-3.12(1H，m)，3.16-3.40(6H，m)，5.30(0.20H，s，CH2Cl2)，7.02(1H，d)，7.10(1H，s)，7.32(1H，d)，7.44(1H，s)，8.35(1H，br s).
(b)在氮气、室温下，往搅拌中的无水四氢呋喃(10ml)中的环丁烷羧酸(600mg，60mmol)的溶液中多次少量地加入氢硼化钠(76mg，2.0mmol)。2.5小时后，当气体释放停止后，加入在无水四氢呋喃(5ml)中的5-(3-乙基磺酰基乙基)-3-(2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚(制剂5;320mg，1.0mmol)的溶液，在50-55℃下加热所得反应混合物2天。然后用0.5M氢氧化钠水溶液处理冷却后的反应混合物直至碱性并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤合并的萃取液(2×)，干燥(Na2SO4)和在减压下蒸发，接下来通过硅胶柱色谱纯化所得的残余物，使用在二氯甲烷中的乙醇的梯度洗脱(0-10%乙醇)得到一种泡沫物(145mg)。Rf 0.40(ss 4).
实验值C，66.41;H，8.20;N，7.16.C22H32N2O2S;0.15 CH2Cl2理论值 C，66.29;H，8.11;N，6.97%. δ(CDCl3)1.37(3H，t)，1.60-2.00(8H，m)，2.03-2.20(2H，m)，2.30-2.48(2H，m)，2.62-2.98(5H，m)，3.05-3.16(1H，m)，3.18-3.44(6H，m)，5.30(0.30 H，s，CH2Cl2)，7.00(1H，d)，7.10(1H，s)，7.32(1H，d)，7.38(1H，s)，8.60(1H，br s).
实施例193-[N-(2-甲氧基乙基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-5-(2-苯磺酰基乙基)-1H-吲哚使用制剂6和2-甲氧基乙基溴，得到一种胶。
Rf 0.60(ss4)。[α]25D+23°(C＝0.1，CH3OH). 实验值C，67.58;H，6.90;N，6.61.C24H30N2O3S 理论值 C，67.57;H，7.09;N，6.57%. δ(CDCl3)1.50-1.85(4H，m)，2.25(1H，m)，2.50(1H，m)，2.55-2.80(2H，m)，3.08-3.30(6H，m)，3.35-3.45(4H，m)，3.50-3.60(2H，m)，6.90(1H，d)，7.02(1H，br s)，7.24(1H，d)，7.30(1H，s)，7.56-7.68(3H，m)，7.90-8.00(3H，m).
实施例203-[N-环丙基甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(2-苯磺酰基乙基)-1H-吲哚使用制剂6和环丙基甲基溴，得到一种泡沫物。
Rf 0.54(ss4)。[α]25D+5°(C＝0.1，CH3OH). 实验值C，67.54;H，7.13;N，6.26.C25H30N2O2S;H2O;0.05 CH2Cl2理论值 C，67.63;H，7.27;N，6.30%. δ(CDCl2)0.28(2H，m)，0.65(2H，m)，1.14(1H，m)，1.70-2.15(4H，m)，2.30(1H，m)，2.62(1H，m)，2.80-3.12(2H，m)，3.15-3.20(2H，m)，3.30-3.50(4H，m)，3.70(1H，m)，5.30(0.10H，s，CH2Cl2)，6.94(1H，d)，7.20(1H，s)，7.28-7.34(2H，m)，7.60-7.75(3H，m)，8.00(2H，d)，8.20(1H，brs).
实施例213-(N-环戊基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(2-苯磺酰基乙基)-1H-吲哚使用制剂6和环戊基碘，得到一种泡沫物。
Rf 0.52(ss4)。[α]25D+105°(C＝0.1，CH3OH). 实验值C，66.95;H，7.25;N，6.27;C26H32N2O2S;1.67 H2O 理论值 C，66.91;H，7.63;N，6.00%.δ(CDCl3)1.50-2.20(12H，m)，2.80-3.05(3H，m)，3.10-3.20(3H，m)，3.30-3.60(6H，m)，6.94(1H，d)，7.10(1H，s)，7.28(1H，d)，7.55-7.70(3H，m)，7.96(1H，d)，8.35(1H，br s).
实施例223-[N-(3-甲基-2-丁烯基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-5-(2-苯磺酰基乙基)-1H-吲哚使用制剂6和3-甲基-2-丁烯基溴，得到一种胶。
Rf 0.60(ss 4)。[α]25D+6°(C＝0.1，CH3OH). 实验值C，70.75;H，7.55;N，6.30.C26H32N2O2S;0.10 CH2Cl2理论值 C，70.43;H，7.29;N，6.29%.δ(CDCl3)1.50-1.85(10H，m)，2.22(1H，m)，2.50-2.70(2H，m)，2.92(1H，m)，3.10-3.22(4H，m)，3.40-3.50(3H，m)，5.30(0.20H，s，CH2Cl2)，5.38(1H，m)，6.88(1H，d)，7.00(1H，s)，7.25(1H，d)，7.30(1H，s)，7.56-7.70(3H，m)，7.95-8.00(3H，m).
实施例235-溴-3-(N-环丙基甲基-2(R′)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚使用制剂7和环丙基甲基溴，得到一种泡沫物。
Rf 0.24(ss6)。[α]25D+72°(C＝0.1，CH3OH)。实验值C，61.22;H，6.40;N，8.39。C17H26BrN2理论值 C，61.26;H，6.35;N，8.41%. δ(CDCl3)0.12-0.20(2H，m)，0.50-0.58(2H，m)，0.92-1.08(1H，m)，1.50-1.92(4H，m)，1.98-2.08(1H，m)，2.20-2.30(1H，m)，2.55-2.68(2H，m)，2.90-2.98(1H，m)，3.08-3.18(1H，m)，3.38-3.50(1H，m)，7.04(1H，s)，7.20-7.28(2H，m)，7.70(1H，s)，8.10(1H，br s).
实施例245-溴-3-[N-(2-甲氧基乙基)-2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚使用制剂7和2-甲氧基乙基溴，得到一种油。
Rf 0.45(ss 4)。实验值C，57.25;H，6.41;N，8.14. C16H21Br N2O 理论值 C，56.98;H，6.28;N，8.31%.δ(CDCl3)1.46-1.90(4H，m)，2.18-2.31(1H，m)，2.42-2.52(1H，m)，2.55-2.75(2H，m)，3.05-3.30(3H，m)，3.40(3H，s)，3.52-3.65(2H，m)，7.05(1H，s)，7.21-7.31(2H，m)，7.74(1H，s)，8.04(1H，brs).
实施例255-溴-3-[N-(2-丙基)-2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚使用制剂7和2-碘丙烷，得到一种泡沫物。
Rf 0.24(ss 7)。[α]25D+66°(C＝0.1，CH3OH). 实验值C，59.81;H，6.99;N，8.50. C16H21BrN2理论值 C，59.82;H，6.59;N，8.72%. δ(CDCl3)1.08(3H，d)，1.22(3H，d)，1.48-1.86(4H，m)，2.45-2.63(2H，m)，2.90-3.18(4H，m)，7.02(1H，s)，7.18-7.32(2H，s)，7.75(1H，s)，8.02(1H，br s).
实施例265-(2-乙基磺酰基乙基)-3-[N-(2-羟乙基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-1H-吲哚在氮气、室温下，往搅拌中的无水二甲基甲酰胺(10ml)中的5-(2-乙基磺酰基乙基-3-(2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚(制剂5;350mg，1.1mmol)的溶液中加入碳酸亚乙酯(160mg，1.8mmol)。在120℃下加热混合物18小时，冷却，然后在乙酸乙酯和水之间分配。分离出有机相，用水洗涤(3×)，干燥(Na2SO4)和在减压下蒸发，得到一种泡沫物。通过硅胶柱色谱纯化，开始二氯甲烷洗脱，接下来用梯度为(0∶10∶90-0.5∶10∶90)的0.880氨水∶乙醇∶二氯甲烷洗脱，得到一种胶。
Rf 0.35(ss4).实验值C，62.29;H，7.73;N，7.23。C19H28N2O3S;0.05CH2Cl2理论值C，62.04;H，7.68;N，7.60%。δ(CDCl3)1.35(3H，t)，1.50-1.90(5H，m)，2.30(1H，m)，2.50(1H，m)，2.70(1H，m)，2.80-3.35(10H，m)，3.60-3.75(2H，m)，5.30(0.10H，s，CH2Cl2)，7.00(1H，d)，7.05(1H，s)，7.25(1H，d)，7.40(1H，s)，8.25(1H，br s).
实施例275-(2-乙基磺酰基乙基)-3-｛N-[2(S)-羟基-1-丙基]-2(R)-吡咯烷基甲基｝-1H-吲哚在氮气、室温下，往搅拌中的在甲醇(2ml)中的5-(2-乙基磺酰基乙基)-3-(2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚氢氯化物(制剂5;200mg，0.56mmol)溶液中加入三乙胺(0.09ml)。10分钟后，加入S-(-)-氧化丙烯(0.05ml，0.71mmol)，然后加水(12ml)，在50℃加热反应混合物18小时。在减压下蒸发冷却的反应混合物，残余物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机相，用水洗，干燥(Na2SO4)，在减压下蒸发得到一种油。通过硅胶柱色谱纯化，用在二氯甲烷中的乙醇洗脱梯度为(0-10%乙醇)，得到一种胶(48mg)。
Rf 0.50(ss 4)。[α]25D+58。(C＝0.1，CH3OH). 实验值C，57.44;H，7.58;N，6.39.C20H30N2O3S;0.50 H2O;0.50 CH2Cl2理论值 C，57.26;H，7.50;N，6.52%. δ(CDCl3)1.15(3H，d)，1.38(3H，t)，1.50-1.90(4H，m)，2.20-2.38(2H，m)，2.60-2.75(2H，m)，2.85-2.95(3H，m)，3.10(1H，m)，3.20-3.38(5H，m)，3.60-3.90(2H，m)，5.30(1H，s，CH2Cl2)，7.02(1H，d)，7.05(1H，s)，7.32(1H，d)，7.40(1H，s)，8.10(1H，br s).
通过类似于在实施例27中描述的步骤，使用适当的环氧化物烷基化剂和所需量的作为酸清除剂的三乙胺。由作为游离碱或盐酸盐的制剂5得到下面两个化合物。
实施例285-(2-乙基磺酰基乙基)-3-｛N-[2(R)-羟基-1-丙基]-2(R)-吡咯烷基甲基｝-1H-吲哚使用(R)-(+)-氧化丙烯，得到一种胶。
Rf 0.50(SS 4).[α]25D+36°(C＝0.1，CH3OH). 实验值C，59.92;H，7.80;N，6.97. C20H30N2O3S;0.67 H2O;0.17 CH2Cl2理论值 C，59.85;H，7.88;N，6.92%. δ(CDCl3)1.10(3H，d)，1.35(3H，t)，1.50-2.00(4H，m)，2.55(1H，m)，2.70-2.86(3H，m)，2.90(2H，q)，3.15-3.45(6H，m)，3.95(1H，m)，3.80-4.60(1H，br s)，5.30(0.33H，s，CH2Cl2)，7.02(1H，d)，7.10(1H，s)，7.32(2H，d)，7.40(1H，s)，8.50(1H，br s).
实施例295-(2-乙基磺酰基乙基)-3-[N-(反式-2-羟基环戊基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-1H-吲哚使用氧化环戊烯，得到一种胶。
Rf 0.30(ss4)。[α]25D+11°(C＝0.1，CH3OH)。实验值C，58.81;H，7.05;N，6.22。C22H32N2O3S;0.50 H2O;0.50CH2Cl2理论值C，59.25;H，7.51;N，6.14%。δ(CDCl3)-1∶1两对非对映异构体的混合物1.34和1.36(3H，2 x t)，1.50-2.20(10H，m)，2.70-3.04(5H，m)，3.10-3.65(8H，m)，4.22-4.42(1H，m)，5.30(1H，s，CH2Cl2)，6.98-7.05 and 7.18(2H，m and s)，7.30 and 7.32(1H，2 x d)，7.45 and 7.55(1H，2 x s)，8.50 and 8.55(1H，2 x s).
实施例305-(2-乙基磺酰基乙基)-3-[N-(2-甲基磺酰基乙基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-1H-吲哚在氮气、室温下，把5-(2-乙基磺酰基乙基)-3-(2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚氢氯化物(制剂5;200mg，0.56mmol)溶解在N，N-二甲基乙酰胺(4ml)中，然后加入甲基·乙烯基砜(0.06ml，0.69mmol)和三乙胺(0.2ml)。在100℃下加热所得混合物18小时，使之冷却，然后在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机相，用水洗，干燥(Na2SO4)和在减压下蒸发。通过硅胶柱色谱纯化所得的粗产物，用在二氯甲烷中的乙醇，梯度为(0-5%乙醇)，得到一种胶。Rf 0.70(SS 4).[α]25D+43°(C＝0.1，CH3OH). 实验值C，55.38;H，7.12;N，6.50. C20H30N2O4S2;0.10 CH2Cl2理论值 C，55.48;H，7.00;N，6.44%. δ(CDCl3)1.38(3H，t)，1.50-1.90(5H，m)，2.22(1H，m)，2.60-2.80(3H，m)，2.90-3.35(12H，m)，3.48(1H，m)，5.30(0.20H，s，CH2Cl2)，6.98-7.10(2H，m)，7.30(1H，d)，7.44(1H，s)，8.22(1H，br s).
通过类似于在实施例30中描述的步骤，使用适当的作为烷基化剂的“迈克尔受体”，所需量的作为酸清除剂的三乙胺和合适的溶剂如二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或1，2-二甲氧基乙烷，由作为游离碱或氢氯化物的制剂5、6或7得到下面12个化合物。
实施例315-(2-乙基磺酰基乙基)-3-[N-(3-氧代-1-丁基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-1H-吲哚使用制剂5和甲基·乙烯基酮，得到一种胶。
Rf 0.21(ss4)。[α]25D+19°(C＝0.1CH3OH). 实验值C，65.01;H，6.58;N，6.88. C21H30N2O3S 理论值 C，64.58;H，7.74;N，7.17%. δ(CDCl3)1.35(3H，t)，1.50-1.80(4H，m)，2.18(3H，s)，2.45-2.76(6H，m)，2.95(2H，q)，3.10-3.38(7H，m)，6.98-7.03(2H，m)，7.30(1H，d)，7.40(1H，s)，8.22(1H，br s).
实施例323-[N-(2-叔丁氧基羰基乙基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-5-(2-乙基磺酰基乙基)-1H-吲哚使用制剂5和丙烯酸叔丁酯，得到一种胶。
Rf 0.60(ss 4)。[α]25D+42°(C＝0.1，CH3OH)。
实验值C，61.97;H，7.67;N，5.93. C24H36N2O4S;0.25 CH2Cl2re理论值es C，61.99;H，7.83;N，5.96%. δ(CDCl3)1.36(3H，t)，1.40-1.80(13H，m)，2.20(1H，m)，2.45-2.65(5H，m)，2.92(2H，q)，3.10-3.35(7H，m)，5.30(0.50H，s，CH2Cl2)，6.96-7.04(2H，m)，7.30(1H，d)，7.42(1H，s)，8.35(1H，br s).
实施例335-(2-乙基磺酰基乙基)-3-｛N-[2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基｝-1H-吲哚使用制剂5和N，N-二甲基丙烯酰胺，得到一种泡沫物。
Rf 0.46(ss4)。[α]25D+39°(C＝0.1，CH3OH). 实验值C，60.49;H，8.02;N，9.77.C22H33N3O3S;0.33 H2O;0.125 CH2Cl2理论值 C，60.92;H，7.84;N，9.63%. δ(CDCl3)1.42(3H，t)，1.58-1.90(4H，m)，2.35(1H，m)，2.62-2.75(4H，m)，2.84(1H，m)，2.90-3.05(9H，m)，3.15-3.48(6H，m)，5.30(0.25H，s，CH2Cl2)，7.04-7.10(2H，m)，7.32(1H，d)，7.44(1H，s)，8.22(1H，br s).
实施例343-[N-(2-氨基甲酰基乙基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-5-(2-乙基磺酰基乙基)-1H-吲哚使用制剂5和丙烯酰胺，得到一种泡沫物。
Rf 0.35(ss4)。[α]25D+55°(C＝0.1，CH3OH). 实验值C，59.32;H，7.38;N，9.85. C20H29N3O3S;0.40 H2O;0.083 CH2Cl2;0.25 C2H5OH 理论值 C，59.27;H，7.60;N，10.07%. δ(CDCl3)1.27(0.75H，t，C2H5OH)，1.38(3H，t)，1.60-2.00(5H，m)，2.28(1H，m)，2.40(1H，m)，2.55(2H，m)，2.70(1H，m)，2.84(1H，m)，2.95(2H，q)，3.25-3.38(6H，m)，3.65(0.5H，q，C2H5OH)，5.28(0.17H，s，CH2Cl2)，5.38(1H，br s)，7.04-7.06(2H，m)，7.35(1H，d)，7.45(1H，s)，8.15(2H，br s).
实施例355-(2-乙基磺酰基乙基)-3-[N-(2-氨磺酰乙基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-1H-吲哚使用制剂5和乙烯基磺酰胺，得到一种泡沫物。
Rf 0.37(ss4)。[α]25D+48°(C＝0.1，CH3OH). 实验值C，52.67;H，6.92;N，9.39. C19H29N3O4S2;0.10 CH2Cl2理论值 C，52.60;H，6.75;N，9.64%. δ(CDCl3)1.42(3H，t)，1.55-1.95(5H，m)，2.30(1H，m)，2.70-2.87(2H，m)，2.95(2H，q)，3.14-3.40(7H，m)，3.62(2H，m)，5.10-5.70(2H，br s)，5.30(0.20H，s，CH2Cl2)，7.06(1H，d)，7.15(1H，s)，7.35(1H，d)，7.48(1H，s)，8.10(1H，br s).
实施例365-(2-乙基磺酰基乙基)-3-｛N-[2-(2-吡啶基)乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基｝-1H-吲哚使用制剂5和2-乙烯基吡啶，得到一种泡沫物。
Rf 0.57(ss4)。[α]25D+28°(C＝0.1，CH3OH). 实验值C，65.97;H，7.34;N，9.62. C24H31N3O2S;0.67 H2O 理论值 C，65.86;H，7.45;N，9.60%.δ(CDCl3)1.42(3H，t)，1.65-2.00(4H，m)，2.55(1H，m)，2.75-3.05(5H，m)，3.14-3.35(7H，m)，3.42-3.54(2H，m)，7.05-7.10(2H，m)，7.15-7.28(2H，m)，7.35(1H，d)，7.46(1H，s)，7.65(1H，dd)，8.20(1H，br s)，8.56(1H，d).
实施例37A和37B5-(2-乙基磺酰基乙基)-3-｛N-[2(R)-苯亚磺酰基乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基｝-1H-吲哚和5-(2-乙基磺酰基乙基)-3-｛N-[2(S)-苯亚磺酰基乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基｝-1H-吲哚通过常规的硅胶柱色谱，把使用制剂5和苯基·乙烯基亚砜得到的非对映异构体的混合物解析，从而得到如非对映异构体1和非对映异构体2的标题化合物。但并未能确定哪个对映异构体和哪个标题化合物相对应。
非对映异构体1得到一种泡沫物。Rf 0.52(ss4)。[α]25D+117°(C＝0.1，CH3OH). 实验值C，63.74;H，6.57;N，5.72. C25H32N2O3S2理论值 C，63.53;H，6.82;N，5.93%. δ(CDCl3)1.42(3H，t)，1.60-1.95(5H，m)，2.30(1H，m)，2.65(1H，m)，2.85(1H，m)，2.94-3.10(4H，m)，3.20-3.40(6H，m)，3.60(1H，m)，7.05(1H，d)，7.20(1H，br s)，7.32(1H，d)，7.48(1H，s)，7.55-7.60(3H，m)，7.66-7.70(2H，m)，8.13(1H，br s).
非对映异构体2得到一种泡沫物。Rf 0.48(ss4)。[α]25D-37°(C＝0.1，CH3OH). 实验值62.39;H，6.29;N，5.34. C25H32N2O3S2;0.14 CH2Cl2理论值 C，62.28;H，6.66;N，5.78.δ(CDCl3)1.42(3H，t)，1.55-1.95(4H，m)，2.35(1H，m)，2.65(1H，m)，2.70(1H，m)，2.94-3.20(6H，m)，3.25-3.40(6H，m)，5.30(0.28H，s，CH2Cl2)，7.05-7.10(2H，m)，7.35(1H，d)，7.40(1H，s)，7.56(3H，m)，7.65-7.70(2H，m)，8.19(1H，br s).
实施例383-[N-(3-氧代-1-丁基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-5-(2-苯磺酰乙基)-1H-吲哚使用制剂6和甲基·乙烯基酮，得到一种胶。
Rf 0.60(ss 4)。[α]25D+6°(C＝0.1，CH3OH). 实验值C，67.64;H，6.86;N，6.20. C25H30N2O3S;0.10 CH2Cl2理论值 C，67.43;H，6.81;N，6.27%. δ(CDCl3)1.45-1.80(4H，m);2.20(3H，s)，2.42-2.74(5H，m)，3.15-3.20(5H，m)，3.25-3.35(1H，m)，3.40-3.42(2H，m)，5.30(0.20H，s，CH2Cl2)，6.92(1H，d)，7.00(1H，d)，7.22-7.38(2H，m)，7.55-7.70(3H，m)，7.96(2H，d)，8.08(1H，br s).
实施例393-｛N-[2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基｝-5-(2-苯磺酰乙基)-1H-吲哚。
使用制剂6和N，N-二甲基丙烯酰胺，得到一种泡沫物。
Rf 0.40(ss 4)。[α]25D+33°(C＝0.1，CH3OH). 实验值C，65.75;H，7.07;N，8.83. C26H33N3O3;0.05 CH2Cl2;0.25 H2O 理论值 C，65.68;H，7.11;N，8.82%.δ(CDCl3)1.48-1.96(4H，m)，2.20-2.35(1H，m)，2.50-2.80(5H，m)，2.98(3H，s)，3.04(3H，s)，3.10-3.48(7H，m)，5.30(0.10H，s，CH2Cl2)，6.92(1H，d)，7.02(1H，s)，7.22(1H，d)，7.30(1H，s)，7.52-7.70(3H，m)，7.94-8.05(3H，m).
实施例405-溴-3-｛N-[2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基｝-1H-吲哚使用制剂7和N，N-二甲基丙烯酰胺，得到一种泡沫物。
Rf 0.58(ss 4)。实验值C，55.53;H，6.18;N，10.66. C18H24BrN3O;0.20 CH2Cl2re理论值es C，55.30;H，6.22;N，10.63%. δ(CDCl3)1.52-1.90(4H，m)，2.24-2.43(1H，m)，2.55-2.90(5H，m)，2.95(3H，s)，3.02(3H，s)，3.08-3.20(1H，s)，3.24-3.43(2H，m)，5.30(0.40H，s，CH2Cl2)，7.05(1H，s)，7.22-7.28(2H，m)，7.70(1H，s)，8.30(1H，br s).
实施例415-溴-3-｛N-[2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基｝-1H-吲哚使用制剂7和N-甲基丙烯酰胺，得到一种泡沫物。
Rf 0.54(ss4)。[α]25D+66°(C＝0.1，CH3OH). 实验值C，55.53;H，5.96;N，11.42. C17H22BrN3O 理论值 C，56.05;H，6.09;N，11.53%. δ(CDCl3)1.53-1.90(4H，m)，2.16-2.30(1H，m)，2.32-2.64(5H，m)，2.74(3H，d)，3.03-3.15(1H，m)，3.17-3.30(2H，m)，7.02(1H，d)，7.16-7.31(2H，m)，7.69(1H，s)，8.08-8.30(2H，br m).
实施例423-(N-环戊基甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(2-乙基磺酰基乙基)-1H-吲哚使用制剂5和环丙烷羧酸，通过类似于在实施例18(b)中描述的方法得到一种泡沫物。Rf 0.60(ss 4)。实验值C，67.74;H，8.55;N，6.81. C23H34N2O2S;0.10 CH2Cl2理论值 C，67.59;H，8.36;N，6.79. δ(CDCl3)1.10-1.95(14H，m)，2.08-2.22(1H，m)，2.30-2.42(2H，m)，2.70-2.98(6H，m)，3.16-3.50(6H，m)，5.30(0.20H，s)，7.02(1H，d)，7.10(1H，s)，7.32(1H，d)，7.42(1H，s)，8.35(1H，br s).
实施例435-(2-乙基磺酰基乙基)-3-｛N-[2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基｝-1H-吲哚往搅拌中且冰冷却下的3-[N-(2-叔丁氧基羰基乙基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-5-(2-乙基磺酰基乙基)-1H-吲哚(实施例32;250mg)的溶液中加入在二氯甲烷(2ml)中的三氟乙酸(0.25ml)的溶液。1小时后，移去冷浴，在室温下继续搅拌18小时。再加入三氟乙酸(0.5ml)，再8小时，继续搅拌，然后在减压下进行蒸发。通过顺序使用二氯甲烷、乙酸乙酯和二氯甲烷在减压下的共沸蒸发，从粗产物中除去残余的三氟乙酸，从而得到一种胶。
在冰浴冷却下，对该粗羧酸(100mg)样品和在二氯甲烷中的1-羟基苯并三唑(30mg)、N-甲基吗啉(0.1ml)和1-乙基-3-二甲基氨丙基碳化二亚胺氢氯化物(50mg)进行搅拌。10分钟后加入盐酸甲胺(15mg)并在0℃下连续搅拌1小时，然后在室温下继续搅拌18小时。用二氯甲烷稀释反应混合物，经水洗(2×)，干燥(Na2SO4)和在减压下蒸发得到一种油状粗产物。通过硅胶柱色谱进行纯化，用在二氯甲烷中的乙醇溶液进行洗脱(0-10%乙醇)，得到一种胶状标题化合物(32mg)。
Rf 0.35(ss 4)。[α]25D+34°(C＝0.1，CH3OH) 实验值C，60.58;H，7.39;N，9.36. C21H31N3O3S;0.20 CH2Cl2理论值 C，60.26;H，7.49;N，9.94%. δ(CDCl3)1.35(3H，t)，1.55-1.94(4H，m)，2.20-2.85(9H，m)，2.90(2H，q)，3.08-3.44(6H，m)，3.65(1H，m)，5.30(0.40H，s，CH2Cl2)，7.00-7.08(2H，m)，7.32(1H，d)，7.40(1H，s)，8.15(1H，br s)，8.44(1H，m).
实施例443-(N-环丙基甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(2-氨磺酰乙烯基)-1H-吲哚使用实施例23和乙烯基磺酰胺，通过类似于在制剂3中描述的方法得到一种泡沫物。
Rf 0.19(ss6)。[α]25D+59°(C＝0.1，CH3OH).实验值C，61.47;H，7.11;N，11.18. C19H25N3O2S;0.18 CH2Cl2理论值 C，61.47;H，6.82;N，11.20%.δ(CDCl3/CD3OD)0.06-0.15(2H，m)，0.42-0.54(2H，m)，0.80-0.90(1H，m)，1.42-1.80(4H，m)，1.88-2.00(1H，m)，2.16-2.30(1H，m)，2.42-2.65(2H，m)，2.84-2.94(1H，m)，3.04-3.10(1H，m)，3.28-3.40(1H，m)，5.20(0.36H，s，CH2Cl2)，6.78(1H，d)，6.98(1H，s)，7.18-7.32(2H，m)，7.48(1H，d)，7.55(1H，s).
制剂13-(N-苄氧基羰基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-溴-1H-吲哚按下述过程分别制备两种含有反应剂的溶液。向搅拌中的在无水二氯甲烷(2ml)和二甲基甲酰胺(1滴)中的N-苄氧基羰基-R-脯氨酸(1.0g)的溶液中加草酰氯(0.5ml)，并在室温下搅拌所得溶液1.5小时。在减压下蒸发溶液和在高真空下除去剩余的溶剂得到N-苄氧基羰基-R-脯氨酸酰基氯。与此同时，在5分钟内向搅拌中的在无水乙醚(18ml)中的5-溴吲哚(0.75g)溶液中滴加溴化乙基镁溶液(1.4ml，3M的乙醚溶液)。在室温下搅拌混合物10分钟，在回流下加热2小时，冷却至-30℃，然后将其滴加至在无水乙醚(4ml)中的上述N-苄氧基羰基-R-脯氨酸酰基氯的溶液中。滴加完后，继续搅拌1小时。然后加入乙醚(12.5ml)和饱和的碳酸氢钠水溶液(6.5ml)，使温度升至室温。继续搅拌10分钟，在减压下过滤混合物。用乙酸乙酯洗涤得到的固体滤渣，然后用水和食盐水洗涤合并的滤液和洗涤液，接下来干燥(MgSO4)。经减压下蒸发出溶剂得到一种油。经硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱得到标题化合物，它为一种泡沫物(0.82g)。[α]25D+89°(C＝0.1，CH3OH). 实验值C，58.85;H，4.51;N，6.38. C21H19BrN2O3理论值 C，59.02;H，4.48;N，6.56%. LRMSm/z 相对强度)428(M+with81Br，5)，426(M+with79Br，5)，224(19)，222(21)，204(62)，160(68)，91(100).
制剂23-(N-苄氧基羰基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-溴-1H-吲哚把3-(N-苄氧基羰基-2-(R)-吡咯烷基甲基)-5-溴-1H-吲哚(制剂1;0.67g，1.57mmol)溶解在无水四氢呋喃(20ml)中，并在氮气、室温下加入氢硼化锂(在四氢呋喃中的2M溶液;1.2ml，2.4mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时，在回流下加热16小时，然后冷却至室温。向反应混合物中滴加2N盐酸(10ml)，然后使其在乙酸乙酯和水之间的分配。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤分离和有机相(2×)和用盐水洗(1X)，干燥(Na2SO4)，在减压下蒸发得到一种无色油。通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷洗脱，得到标题化合物，为一种油(0.32g)。
Rf 0.20(ss1)。实验值C，59.94;H，5.07;N，6.58. C21H21BrN2O2;0.10 CH2Cl2理论值 C，60.08;H，5.07;N，6.64%.δ(CDCl3)-旋转异构体混合物1.63-1.90(4H，m)，2.60-2.82(1H，m)，3.10-3.28(1H，m)，3.30-3.54(2H，m)，4.18(1H，m)，5.15-5.25(2H，m)，5.30(0.2H，s，CH2Cl2)，6.90 and 6.95(1H，2 x s)，7.05-7.50(7H，m)，7.70 and 7.85(1H，2 x s)，8.25(1H，br s).
制剂33-(N-苄氧基羰基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(2-乙基磺酰基乙烯基)-1H-吲哚在氮气下，把3-(N-苄氧基羰基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-溴-1H-吲哚(制剂2;0.43g，1.04mmol)、乙基·乙烯基砜(0.17g，1.4mmol)、三邻甲苯基膦(91mg)、乙酸钯(Ⅱ)(16mg)、三乙胺(0.31ml)和乙腈(4ml)的混合物在回流下加热18小时，冷却，然后在减压下蒸发。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用梯度为二氯甲烷至二氯甲烷∶乙醇(99∶1)进行洗脱，得到标题化合物，为一种泡沫物(0.34g)。
Rf 0.80(ss 2)。[α]25D-50°(C＝0.1，CH3OH)实验值C，65.16;H，6.17;N，5.97. C25H28N2O4S;0.125 CH2Cl2理论值 C，65.15;H，6.15;N，6.05%. δ(CDCl3)-旋转异构体混合物1.42(3H，t)，1.70-1.88(4H，m)，2.78(1H，m)，3.05-3.48(5H，m)，4.20(1H，m)，5.16-5.28(2H，br q)，5.30(0.25H，s，CH2Cl2)，6.64-7.82(1H，m)，6.96 and 7.05(1H，2 x s)，7.30-7.45(7H，m)，7.55-7.80 and 8.00(2H，m and s)，8.32(1H，br s).
制剂43-(N-苄氧基羰基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-苯磺酰基乙烯基)-1H-吲哚通过类似于在制剂3中描述的方法得到该标题化合物，只是使用苯基·乙烯基砜代替乙基·乙烯基砜。通过硅胶柱色谱纯化粗产物，用在己烷的乙酸乙酯洗脱，梯度为(20-60%乙酸乙酯)，得到标题化合物，为一种泡沫物。
Rf 0.30(ss3)。[α]25D-57°(C＝0.1，CH3OH). 实验值C，69.62;H，5.62;N，5.58. C29H28N2O4S 理论值 es C，69.58;H，5.64;N，5.59%. δ(CDCl3)-旋转异构体混合物rs1.70-1.90(4H，m)，2.72(1H，m)，3.16-3.50(3H，m)，4.18(1H，m)，5.18(2H，q)，6.70-7.00(2H，m)，7.28-7.60(10H，m)，7.68-8.00(4H，m)，8.25(1H，br s).
制剂55-(2-乙基磺酰基乙基)-3-(2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚在15磅/平方英寸(1.04bar)和室温下，通过10%钯/活性碳氢化在乙醇(5ml)中的3-(N-苄氧基羰基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-乙基磺酰基乙烯基)-1H-吲哚(制剂3;160mg，0.35mmol)的溶液18小时，然后过滤。在减压下蒸发滤液产生一种泡沫物，该泡沫体由硅胶柱色谱纯化，用0.880氨水∶甲醇∶二氯甲烷(0∶10∶90-1∶10∶90)的梯度洗脱，得到标题化合物，为一种泡沫物。
Rf 0.30(ss4)。[α]25D-11°(C＝0.1，CH3OH)。实验值C，63.13;H，7.37;N，8.55。C17H24N2O2S;0.05CH2Cl2理论值C，63.07;H，7.48;N，8.63%. δ(CDCl3)1.35(3H，t)，1.65-1.90(5H，m)，2.70-3.10(6H，m)，3.25(4H，m)，3.35(1H，m)，5.25(0.10H，s，CH2Cl2)，6.98-7.04(2H，m)，7.22(1H，d)，7.45(1H，s)，8.12(1H，br s).
在乙酰氯(1.1当量)的存在下，进行上面的氢化反应得到盐酸盐，过滤反应混合物，对滤液进行减压蒸发，该粗盐具有足够的纯度，可用于随后的反应中。
制剂65-(2-苯磺酰基乙基)-3-(2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚通过类似于在制剂5中描述的方法，使用3-(N-苄氧基羰基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(2-苯磺酰基乙烯基)-1H-吲哚(制剂4;2.81g，5.6mmol)，得到标题化合物粗的盐酸盐(2.2g)，该盐酸盐足够纯，可用于随后的反应中。
将样品(300mg)在乙酸乙酯和2M碳酸钠水溶液之间分配。用盐水洗涤分离的有机相，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发得到一种白色泡沫物(270mg)。通过硅胶柱色谱纯化粗游离碱，开始用二氯甲烷洗脱，接下来用0.880氨水∶甲醇∶二氯甲烷(0∶10∶90-1∶10∶90)的梯度洗脱，得到标题化合物，为一种泡沫物。
Rf 0.15(ss 4)。[α]25D-7°(C＝0.1，CH3OH)。 实验值C，66.66;H，6.27;N，7.40。 C21H24N2O2S;0.50 H2O 理论值 C，66.81;H，6.68;N，7.42%.δ(CDCl3)1.42(1H，m)，1.65-1.95(3H，m)，2.60(2H，br s，包括0.50 H2O)，2.75-3.20(6H，m)，3.30-3.45(3H，m)，6.84(1H，d)，7.02(1H，s)，7.25(1H，d)，7.30(1H，s)，7.52-7.70(3H，m)，7.92(2H，d)，8.30(1H，br s).
包括制剂75-溴-3-(2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚通过下列方法之一制备标题化合物。
(a)在大约0℃将制剂2的标题化合物(10.0g，24.2mmol)和在冰醋酸(36% W/W;17ml)中的溴化氢的溶液的混合物搅拌1小时，在减压下除去溶剂，然后残余物和甲苯共沸。把所得的油在二氯甲烷和2M碳酸钠水溶液之间分配，然后分离出有机相，将有机相和水相的二氯甲烷萃取液合并，对其进行干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发。通过硅胶柱色谱纯化，用0.880氨水∶甲醇∶二氯甲烷(0∶5∶95-2∶5∶95)的溶剂梯度洗脱，得到标题化合物，为一种油(2.01g)。
Rf 0.10(ss 4)。[α]25D-9°(C＝0.1，CH3OH)。 实验值C，54.75;H，5.41;N，9.63。
C13H15BrN2;0.20 CH2Cl2理论值 C，54.84;H，5.37;
N，9.67%. δ(CDCl3)1.35-1.50(1H，m)，1.68-1.98(3H，m)，2.45(1H，br s)，2.72-2.92(3H，m)，2.96-3.08(1H，m)，3.28-3.43(1H，m)，5.28(0.40H，s，CH2Cl2)，7.06(1H，s)，7.18-7.26(2H，m)，7.72(1H，s)，8.52(1H，br s).
(b)在氮气、室温下，向搅拌中的三氟化硼合乙醚(17.15g，14.9ml，12.1mmol)和乙硫醇(21.4g，25.5ml，344mmol)和混合物中滴加在二氯甲烷中的制剂2的标题化合物(5.0g，12.1mmol)的溶液。68小时后，把反应混合物倒进10%碳酸钠水溶液中，然后用乙酸乙酯萃取(3×400ml)。在减压下蒸发合并的萃取液，干燥(Na2SO4)，接下来通过硅胶柱色谱纯化粗产物，用0.880氨水∶甲醇∶二氯甲烷(1∶10∶90)洗脱，得到标题化合物，为一种泡沫物。
Rf 0.10(ss 4)。[α]25D-12°(C＝0.1，CH3OH). 实验值C，55.04;H，5.29;N，9.83. C13H15BrN2;0.06 CH2Cl2理论值 C，55.10;N，5.35;N，9.83%.
δ(CDCl3)1.38-1.50(1H，m)，1.68-1.98(3H，m)，2.32(1H，br s)，2.76-2.90(3H，m)，3.00-3.10(1H，m)，3.32-3.41(1H，m)，5.30(0.12H，s，CH2Cl2)，7.06(1H，s)，7.22-7.30(2H，m)，7.75(1H，s)，8.37(1H，br s).
生物活性下表说明本发明的一系列化合物对于经分离隐静脉的静脉带的狗的体外活性。EC50代表由化合物产生的造成50%最大收缩的化合物的浓度。
表
安全性对本发明的一些化合物已在清醒的狗中做了实验，例如实施例8和13，在体外高至1mg/Kg的剂量没有显示出有害的敏锐的毒性迹象。
权利要求
1.式(Ⅰ)的化合物或它的在药物上可接受的盐
其中R1是(R3CO)C1-C3亚烷基；(R4O2C)C1-C3亚烷基；(R5R6NOC)C1-C3亚烷基；(R5R6NO2S)C1-C3亚烷基；[R3S(O)m]C1-C3亚烷基；(R7O)C2-C4亚烷基；(C3-C7环烷基)C1-C3亚烷基；(芳基)C1-C3亚烷基；(杂芳基)C1-C3亚烷基；用HO取代或未取代的C3-C7环烷基；用芳基取代或未取代C3-C6链烯基；C5-C7环链烯基；或C3-C5炔基；R2是氢；卤素、F3C；NC；R8R9NOC；(R8R9NOC)C1-C3亚烷基；R8R9NO2S；(R8R9NO2S)C1-C3亚烷基；R10S(O)m；[R10S(O)m]C1-C3亚烷基；R12CON(R11)；[R12CON(R11)]C1-C3亚烷基；R10SO2N(R11)；[R10SO2N(R11)]C1-C3亚烷基；R8R9NOCN(R11)；[R8R9NOCN(R11)]C1-C3亚烷基；R10O2CN(R11)；[R10O2CN(R11)]C1-C3亚烷基；R13(CH2)nCH=CH；或R7O2；R3是C1-C6烷基；(C3-C7环烷基)C1-C3亚烷基；(芳基)C1-C3亚烷基；C3-C7环烷基；或芳基；R4是C1-C6烷基；(C3-C7环烷基)C1-C3亚烷基；(芳基)C1-C3亚烷基；或C3-C7环烷基；R5和R6每个独立地选自氢C1-C6烷基；(C3-C7环烷基)C1-C3亚烷基；(芳基)C1-C3亚烷基；和C3-C7环烷基；或R5和R6和与它们相连一起的氮原子形成4-7元的杂环，该杂环也可结合选自氧、S(O)m、NH、N(C1-C4烷基)和N(C1-C5链烷酰)的杂原子键；R7是氢；C1-C6烷基；(C3-C7环烷基)C1-C3亚烷基；(芳基)C1-C3亚烷基；C3-C7环烷基；或芳基；R8和R9每个独立地选自氢；C1-C5烷基；(C3-C7环烷基)C1-C3亚烷基；(芳基)C1-C3亚烷基；和C3-C7环烷基；或R8和R9连同与它们连接在一起的氮原子形成4-7元杂环，该杂环也可结合另一个选自氧、S(O)m、NH、N(C1-C4烷基)和N(C1-C5链烷酰)的杂原子键；R10是C1-C6烷基；(C3-C7环烷基)C1-C3亚烷基；(芳基)C1-C3亚烷基；C3-C7环烷基；或芳基；R11和R12每个独立选自氢；C1-C5烷基；(C3-C7环烷基)C1-C3亚烷基；(芳基)C1-C3亚烷基；C3-C7环烷基；和芳基；R13选自R8R9NOC；R8R9NO2S；R10S(O)m；R12CON(R11)；R10SO2N(R11)；R8R9NOCN(R11)；和R10O2CN(R11)；其中R8、R9、R10、R11和R12是如上所定义的；和k、m和n每个独立地选自0、1和2。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是(R3CO)C1-C2亚烷基;(R4O2C)C1-C2亚烷基;(R5R6NOC)C1-C2亚烷基;R5R6NO2SCH2CH2;[R3S(O)m]C1-C2亚烷基;(R7O)C2-C3亚烷基;(C3-C7环烷基)CH2;(苯基)C1-C2亚烷基;(吡啶基)C1-C2亚烷基;用HO取代或未取代的C5-C6环烷基;用苯基取代或未取代的C3-C5链烯基;或环己烯基;R2是R9NHOC，(R9NHOC)C1-C2亚烷基;R9NHO2S;(R9NHO2S)C1-C2亚烷基;R10SO2;(R10SO2)C1-C2亚烷基;R12CONH;(R12CONH)C1-C2亚烷基;R10SO2NH;(R10SO2NH)C1-C2亚烷基;或R13CH＝CH;R3是C1-C6烷基或芳基;R4是C1-C6烷基或(芳基)C1-C3亚烷基;R5和R6每个独立地选自氢C1-C6烷基;R7是氢或C1-C6烷基;k是1;m是1或2。
3.根据权利要求2的化合物，其中R1是R3COCH2;R3COCH2CH2;R4O2CCH2;R4O2CCH2CH2;R5R6NOCCH2;R5R6NOCCH2CH2;R5R6NOCCH(CH3);R5R6NO2SCH2CH2;R3S(O)mCH2CH2;R7OCH2CH2;R7OCH(CH3)CH2;R7OCH2CH2CH2;环丙基CH2;环丁基CH2;环戊基CH2;苄基;苯基CH2CH2;苯基CH(CH3)，吡啶基CH2;吡啶基CH2CH2;环戊基;羟基环戊基;烯丙基;戊烯基;肉桂基;或环己烯基;R2中R10SO2CH2CH2或R9NHO2SCH＝CH;R3是甲基或苯基;R4是(CH3)3C或苄基;R5和R6每个独立地选自氢或甲基;R7是氢或甲基;R9是氢或C1-C6烷基;R10是C1-C6烷基或芳基。
4.根据权利要求3的化合物其中R1是CH3COCH2CH2;(CH3)CO2CCH2CH2;苄基O2CCH2;H2NOCCH2CH2;CH3NHOCCH2CH2;(CH3)2NOCCH2CH2;H2NO2SCH2CH2;苯基SOCH2CH2;HOCH2CH2;CH3OCH2CH2;环丙基CH2;环丁基CH2;环戊基CH2;苯基CH(CH3);2-吡啶基CH2;4-吡啶基CH2;2-吡啶基CH2CH2;环戊基;2-羟基环戊基;烯丙基;3-甲基-2-丁烯基;肉桂基;或3-环己烯基;R2是CH3CH2SO2CH2CH2;苯基SO2CH2CH2或H2NO2SCH＝CH。
5.根据权利要求1-4的任何一个权利要求的化合物，其中优选的立体异构体具有式(ⅠA)的2R-构型
6.一种药物组合物，含有一种如权利要求1-5的任何一个权利要求所要求的式(Ⅰ)的化合物或它的药物上可接受的盐，和一种药物上可接受的稀释剂或载体。
7.如权利要求1-6的任何一个权利要求所要求的式(Ⅰ)的化合物或它的药物上可接受的盐、或含有两者之一的药物组合物用作药物。
8.权利要求1-6的任何一个权利要求所要求的式(Ⅰ)的化合物或它的药物上可接受的盐、或含有两者之一的药物组合物的应用，它们可用于制造一种药物，该药物可治疗或预防偏头痛或诸如集束性头痛、慢性阵发性偏头痛等病症或与血管紊乱有关的头痛;或者抑郁症、焦虑症、吃饭障碍、肥胖症或滥用药物。
9.权利要求1-6的任何一个权利要求所要求的式(Ⅰ)的化合物或它的药物上可接受的盐、或含有两者之一的药物组合物的应用，它们可用于制造一种药物，该药物可治疗或预防5-HT1样受体的选择性兴奋剂适用的病症。
10.一种对人类进行治疗的方法，该方法可治疗或预防偏头痛和诸如集束性头痛、慢性阵发性偏头痛有关的病症或与血管紊乱有关的头痛，或抑郁症、焦虑症、吃饭障碍、肥胖症、滥用药物，该方法包括用有效量的如权利要求1-6的任何一个权利要求所要求的式(Ⅰ)的化合物或它的药物上可接受的盐、或含有两者之一的药物组合物对人类进行治疗。
11.一种对人类进行治疗的方法，该方法可治疗或预防5-HT1样受体的选择性兴奋剂适用的病症，该方法包括用有效量的如权利要求1-6的任何一个权利要求所要求的式(Ⅰ)的化合物或它的药物上可接受的盐、或含有两者之一的药物组合物对人类进行治疗。
12.一种制备式(Ⅰ)化合物或它的药物上可接受的盐的方法，
其中R1是(R3CO)C1-C3亚烷基;(R4O2C)C1-C3亚烷基;(R5R6NOC)C1-C3亚烷基;(R5R6NO2S)C1-C3亚烷基;[R3S(O)m]C1-C3亚烷基;(R7O)C2-C4亚烷基;(C3-C7环烷基)C1-C3亚烷基;(芳基)C1-C3亚烷基;(杂芳基)C1-C3亚烷基;用HO取代或未取代的C3-C7环烷基;用芳基取代或未取代C3-C5链烯基;C5-C7环链烯基;或C3-C5炔基;R2是氢;卤素、F3C;NC;R8R9NOC;(R8R9NOC)C1-C3亚烷基;R8R9NO2S;(R8R9NO2S)C1-C3亚烷基;R10S(O)m;[R10S(O)m]C1-C3亚烷基;R12CON(R11);[R12CON(R11)]C1-C3亚烷基;R10SO2N(R11);[R10SO2N(R11)]C1-C3亚烷基;R8R9NOCN(R11);[R8R9NOCN(R11)]C1-C3亚烷基;R10O2CN(R11);[R10O2CN(R11)]C1-C3亚烷基;R13(CH2)nCH＝CH;或R7O2;R3是C1-C6烷基;(C3-C7环烷基)C1-C3亚烷基;(芳基)C1-C3亚烷基;C3-C7环烷基;或芳基;R4是C1-C6烷基;(C3-C7环烷基)C1-C3亚烷基;(芳基)C1-C3亚烷基;或C3-C7环烷基;R5和R6每个独立地选自氢;C1-C6烷基;(C3-C7环烷基)C1-C3亚烷基;(芳基)C1-C3亚烷基;和C3-C7亚烷基;或R5和R6和与它们相连一起的氮原子形成4-7元的杂环，该杂环也可结合选自氧、S(O)m、NH、N(C1-C4烷基)和N(C1-C5链烷酰)的杂原子键;R7是氢;C1-C6烷基;(C3-C7环烷基)C1-C3亚烷基;(芳基)C1-C3亚烷基;C3-C7环烷基;或芳基;R8和R9每个独立地选自氢;C1-C6烷基;(C3-C7环烷基)C1-C3亚烷基;(芳基)C1-C3亚烷基;和C3-C7环烷基;或R8和R9连同与它们连接在一起的氮原子形成4-7元杂环，该杂环也可结合另一个选自氧、S(O)m、NH、N(C1-C4烷基)和N(C1-C5链烷酰)的杂原子键;R10是C1-C6烷基;(C3-C7环烷基)C1-C3亚烷基;(芳基)C1-C3亚烷基;C3-C7环烷基;或芳基;R11和R12每个独立选自氢;C1-C6烷基;(C3-C7环烷基)C1-C3亚烷基;(芳基)C1-C3亚烷基;C3-C7环烷基;和芳基;R13选自R8R9NOC;R8R9NO2S;R10S(O)m;R12CON(R11);R10SO2N(R11);R8R9NOCN(R11);和R10O2CN(R11);其中R8、R9、R10、R11和R12是如上所定义的;和k、m和n每个独立地选自0、1和2。该方法包括选择性烷基化式(Ⅱ)化合物的饱和杂环
其中R2和k是如在本权利要求中所定义的，通过下列反应(A)在碱存在下，也可以在碘化钠或碘化钾存在或不存在下，使式(Ⅱ)的化合物与式R1X的化合物反应，其中R1是如在本权利要求中定义的，X是卤素，C1-C4链烷磺酰基氧基、三氟甲烷磺酰基氧基、苯磺酰基氧基或对甲苯磺酰基氧基;(B)使式(Ⅱ)的化合物与含有R1的醛、酮或羧酸前体反应，该反应在还原剂存在下进行或随后(醛或酮时)用还原剂处理;(C)在叔胺碱的存在下，使式(Ⅱ)的化合物与含有R1的环氧化物前体反应;使式(Ⅱ)的化合物与环氧乙烷的等价物反应;或(D)在叔胺碱存在或不存在下，使式(Ⅱ)的化合物与含R1的α，β-不饱和的含有R3CO、R4O2C、R5R6NOC、R5R6NO2S、R3SO、芳基或杂芳基前体反应，其中R3、R4、R5和R6如在本权利要求中前面定义的;随后在每种情况下，也可以形成所需产物的药物上可接受的盐。
13.根据权利要求12的方法，其中，(A)中X是氯、溴、或碘;碱是碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾或三乙胺;(B)中，与含有R1的醛或酮前体反应时，还原剂是氰基氢硼化钠;与含有R1羧酸前体反应时，还原剂是氢硼化钠;(C)中，叔胺碱是三乙胺;“环氧乙烷等价物”是碳酸亚乙酯;和(D)叔胺碱是三乙胺。
14.根据权利要求13和14的方法，其中R1是(R3CO)C1-C2亚烷基;(R4O2C)C1-C2亚烷基;(R5R6NOC)C1-C2亚烷基;R5R6NO2SCH2CH2;[R3S(O)m]C1-C2亚烷基;(R7O)C2-C3亚烷基;(C3-C7环烷基)CH2;(苯基)C1-C2亚烷基;(吡啶基)C1-C2亚烷基;用HO取代或未取代的C5-C6环烷基;用苯基取代或未取代的C3-C5链烯基;或环己烯基;R2是R9NHOC，(R9NHOC)C1-C2亚烷基;R9NHO2S;(R9NHO2S)C1-C2亚烷基;R10SO2;(R10SO2)C1-C2亚烷基;R12CONH;(R12CONH)C1-C2亚烷基;R10SO2NH;(R10SO2NH)C1-C2亚烷基;或R13CH＝CH;R3是C1-C6烷基或芳基;R4是C1-C6烷基或(芳基)C1-C3亚烷基;R5和R6每个独立地选自氢C1-C6烷基;R7是氢或C1-C6烷基;k是1;m是1或2。
15.根据权利要求14的方法，其中R1是R3COCH2;R3COCH2CH2;R4O2CCH2;R4O2CCH2CH2;R5R6NOCCH2;R5R6NOCCH2CH2;R5R6NOCCH(CH3);R5R6NO2SCH2CH2;R3S(O)mCH2CH2;R7OCH2CH2;R7OCH(CH3)CH2;R7OCH2CH2CH2;环丙基CH2;环丁基CH2;环戊基CH2;苄基;苯基CH2CH2;苯基CH(CH3)，吡啶基CH2;吡啶基CH2CH2;环戊基;羟基环戊基;烯丙基;戊烯基;肉桂基;或环己烯基;R2中R10SO2CH2CH2或R9NHO2SCH＝CH;R3是甲基或苯基;R4是(CH3)3C或苄基;R5和R6每个独立地选自氢或甲基;R7是氢或甲基;R9是氢或C1-C6烷基;R10是C1-C6烷基或芳基。
16.根据权利要求15的方法，其中R1是CH3COCH2CH2;(CH3)3CO2CCH2CH2;苄基O2CCH2;H2NOCCH2CH2;CH3NHOCCH2CH2;(CH3)2NOCCH2CH2;H2NO2SCH2CH2;苯基SOCH2CH2;HOCH2CH2;CH3OCH2CH2;环丙基CH2;环丁基CH2;环戊基CH2;苯基CH(CH3);2-吡啶基CH2;4-吡啶基CH2;2-吡啶基CH2CH2;环戊基;2-羟基环戊基;烯丙基;3-甲基-2-丁烯基;肉桂基;或3-环己烯基;R2是CH3CH2SO2CH2CH2;苯基SO2CH2CH2或H2NO2SCH＝CH;K是1。
17.一种制备式(Ⅰ)化合物或它的药物上可接受的盐的方法，其中R1和K如权利要求1中定义;R2是CH2CH2R13，其中R13如权利要求1中定义，该方法包括使R1和K如在本权利要求前面所定义，R2是氯、溴或碘的式(Ⅰ)的化合物与R13如在权利要求中前面所定义的式CH2＝CHR13的烯烃反应;接下来也可以还原该产物;也可以形成未经还原或经还原的产物的药物上可接受的盐。
18.根据权利要求17的方法，其中反应中在使用三邻甲苯基膦、乙酸钯(Ⅱ)和三乙胺，在Heck反应条件下进行，随后的还原反应通过常规的使用钯为催化剂的催化或催化转移氢化反应进行，使用钯催化剂时，甲酸铵为氢源。
19.根据权利要求17和18的方法，其中R13是CH3CH2SO2、苯基SO2或H2NO2S。
20.根据权利要求12-19的任何一个方法，其中所产生的所说的式(Ⅱ)化合物是具有式(ⅠA)的2-R-构型的立体异构体
全文摘要
式(I)的化合物和它的在药物上可接受的盐是选择性5-HT
文档编号A61P25/20GK1082039SQ9310571
公开日1994年2月16日 申请日期1993年4月10日 优先权日1992年4月10日
发明者M·J·怀思 申请人:辉瑞研究及发展公司