专利名称：一种纳洛酮冻干粉针制剂及其制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种吗啡拮抗药物的新制剂，具体涉及一种纳洛酮冻干粉针制剂及其制备工艺。
背景技术：
纳洛酮为羟二氢吗啡酮的衍生物，属于阿片受体拮抗剂，且无激动活性，化学结构与吗啡极为相似。1960年Foldes在人体观察到它对麻醉镇痛药的拮抗作用，开始用于治疗麻醉镇痛药物过量和中毒。1973年Pert等在中枢神经系统发现吗啡受体后，相继在脑内和脑外周围组织中发现内源性阿片物质脑啡肽、内啡肽(β-EP)、强啡肽，认为内源性呼吸、循环等生理活动中起重要作用。机体在应激状态下，丘脑释放因子促使垂体前叶释放促肾上腺皮质激素和β-EP，血液中的β-EP浓度高达正常的5-6倍，β-EP能直接抑制心血管系统从而导致血压下降。在休克、脑梗塞、新生儿缺血缺氧、麻醉和非麻醉药物(乙醇、地西泮)中毒等应激情况下，β-EP释放增加。纳洛酮能够拮抗β-EP起治疗作用。
纳洛酮临床应用广泛，在解除阿片类药物中毒方面，对抢救吗啡、哌替啶、海洛因等引起的呼吸抑制具有特异性拮抗作用；在镇静催眠药物中毒、急性酒精中毒以及复合麻醉的催醒的治疗中疗效好、见效快、副反应少；近几年，随着临床药理研究的深入，该药已广泛应用于临床各科，并取得理想的疗效对新生儿缺氧缺血性脑病的治疗具有一定的治疗作用，能够明显降低患儿血浆中β-EP的水平，使临床征象得到明显改善，尤其对伴有中枢性呼吸衰竭、惊厥、胃肠功能紊乱的重度缺氧缺血性脑病患儿有明显的治疗效果，且没有明显的副反应。纳洛酮除能够缩短窒息时间外，还具有防止因窒息造成的多器官功能障碍的作用；脑梗塞是影响老年人生活质量的主要因素之一，但至今尚无良好的防治对策。最近研究发现，在脑缺血的病理过程中，患者脑脊液中β-EP明显增高或活性增强，β-内啡肽等内源性吗啡样物质的释放和积聚，可进一步降低梗塞周围缺血区的脑血流量，抑制该区神经元活动，进而加快缺血脑组织向梗塞坏死发展，而纳洛酮可有效拮抗这类物质介导的毒性效应，治疗脑梗塞疗效显著，同时还具有抗凝、降低血粘度作用，未发现有明显毒副反应；纳洛酮能够成功治疗感染性、失血性、心源性、过敏性等各种类型的休克，迅速缓解休克症状。纳洛酮除了在危急症病人中应用广泛外，还可用于胆汁淤积性瘙痒等。多年临床验证表明，纳洛酮为安全性高、副反应小的临床常用药物。
纳洛酮由于其显著的临床疗效和明确的作用机理，在临床具有广泛的应用前景，多年来一直作为国家基本药物应用于临床。许多制药厂商也看到了该药物的广阔发展前景，投资进行该药物新剂型、临床新适应症的研究与开发。目前市售的纳洛酮多为片剂和注射液。而由于纳洛酮主要是在肝脏与葡萄糖醛酸结合、N-去烷基化和还原等作用而灭活，代谢产物经尿排泄，口服经肝脏迅速代谢而失效，所以口服给药效果差。临床优先选用注射途径给药，但目前临床使用的注射剂目前仅存在注射液一种，剂型单一，不能满足患者对纳洛酮大量的临床用药需求，且注射液在实际临床应用中不能满足药物多次抽用、灵活配制输液量等的要求，同时存在贮存与运输的不便。

发明内容
本发明目的是提供一种质量稳定、便于运输和储存且能够速溶的纳洛酮冻干粉针制剂。
本发明的另一个目的是提供一种质量稳定、便于运输和储存且能够速溶的纳洛酮冻干粉针制剂的制备工艺。
本发明所述的纳洛酮冻干粉针制剂含有纳洛酮或纳洛酮盐、PH调节剂和其他药用载体。
本发明所述的纳洛酮盐可以是纳洛酮的有机酸盐、无机酸盐，无机酸盐优选盐酸纳洛酮。
本发明所述的纳洛酮冻干粉针制剂，所含有药用载体选自甘露醇、葡萄糖、山梨醇、氯化钠、右旋糖酐、蔗糖、乳糖、水解明胶中的一种或几种，但并不限于此。药用载体的含量为0.1-10％。为了使冷冻干燥时易于成形，配制含药用载体的纳洛酮溶液，分装于西林瓶中，冷冻干燥，观察冻干成形情况。具体见试验例1。
本发明所述的纳洛酮冻干粉针制剂，PH调节剂为水溶性调节剂，选自盐酸、枸橼酸、酒石酸、磷酸、偏磷酸、聚偏磷酸、碳酸、氢氧化钠、氢氧化钾、枸橼酸钠、枸橼酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铵、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、二乙醇胺、一乙醇胺、二异丙胺、二异丙醇胺、三乙醇胺、1，2己二胺、无水碳酸钠、结晶碳酸钠、一水碳酸钠、异丙醇胺、单乙醇胺、D-酒石酸钾钠、偏磷酸钾、聚偏磷酸钾、偏磷酸钠中的一种或几种，但并不限于此。
本发明所述的纳洛酮冻干粉针制剂的制备工艺如下称取处方量的纳洛酮加注射用水溶解，制成纳洛酮溶液，加入适量的药用载体，调节PH值3.0-4.5，无菌灌装，进行冷冻干燥，真空压盖后取出，压铝盖贴签即得成品。
本发明所述的纳洛酮冻干粉针制剂的冻干工艺如下药液置于冻干箱，预冻5-6小时，使温度下降至-35--40℃；第一次升华8-12小时，温度上升至-5℃；第二次升华6-8小时，温度上升至25-30℃，真空压盖后取出。
本发明所述的纳洛酮冻干粉针制剂的临床使用方法为将纳洛酮冻干粉针制剂溶于5％葡萄糖溶液肌肉或静脉注射，临床适用于阿片类药物过量中毒、吗啡类复合麻醉术后解除呼吸抑制及催醒以及阿片类药物成瘾的诊断以及休克、脑梗塞、婴儿窒息综合症等疾病的治疗。
本发明纳洛酮冻干粉针制剂组方合理，制备工艺简单，产品疏松多孔而溶解性好，水分低，纯度高，临床应用效果好。
本发明生产全过程无菌操作，采用微孔滤膜除菌，低温干燥，活性物质不被破坏，不易发生氧化，贮存时间长，稳定性高，药品有效期延长，便于保证产品质量，便于贮存和运输销售。
具体实施例方式
实施例1称取4g纳洛酮，加20000ml注射用水溶解，加入甘露醇浓度为0.1％，制成纳洛酮溶液20000ml，以0.1M盐酸调节PH值至3.0，检查澄明度合格，以微孔滤膜过滤除菌，在百级条件下进行无菌灌装，灌装量为每支2ml，检查装量后加入胶塞，留孔，将玻瓶送入已消毒的冻干箱内进行冷冻干燥，预冻5小时，温度下降至-35℃；第一次升华8小时，温度上升至-5℃；第二次升华8小时，温度上升至25℃，真空压盖后取出，压铝盖贴签即得成品。
实施例2称取4g纳洛酮，加20000ml注射用水溶解，加入甘露醇浓度为0.5％，制成纳洛酮溶液20000ml，以0.05M硫酸调节PH值至3.5，检查澄明度合格，以微孔滤膜过滤除菌，在百级条件下进行无菌灌装，灌装量为每支2ml，检查装量后加入胶塞，留孔，将玻瓶送入已消毒的冻干箱内进行冷冻干燥，预冻6小时，温度下降至-40℃；第一次升华10小时，温度上升至-5℃；第二次升华7小时，温度上升至28℃，真空压盖后取出，压铝盖贴签即得成品。
实施例3称取4g纳洛酮，加20000ml注射用水溶解，加入甘露醇浓度为5％，制成纳洛酮溶液20000ml，以0.1M盐酸调节PH值至4.0，检查澄明度合格，以微孔滤膜过滤除菌，在百级条件下进行无菌灌装，灌装量为每支2ml，检查装量后加入胶塞，留孔，将玻瓶送入已消毒的冻干箱内进行冷冻干燥，预冻6小时，温度下降至-40℃；第一次升华12小时，温度上升至-5℃；第二次升华8小时，温度上升至30℃，真空压盖后取出，压铝盖贴签即得成品。
实施例4
称取4g纳洛酮，加20000ml注射用水溶解，加入山梨醇浓度为10％，制成纳洛酮溶液20000ml，用0.1M盐酸调节PH值至4.5，检查澄明度合格，以微孔滤膜过滤除菌，在百级条件下进行无菌灌装，灌装量为每支1ml，检查装量后加入胶塞，留孔，将玻瓶送入已消毒的冻干箱内进行冷冻干燥，预冻5小时，温度下降至-40℃；第一次升华11小时，温度上升至-5℃；第二次升华8小时，温度上升至30℃，真空压盖后取出，压铝盖贴签即得成品。
试验例1配制含不同浓度药用载体的纳洛酮溶液，分装于西林瓶中，每瓶含有纳洛酮的量为0.4mg，冷冻干燥，观察冻干成形情况结果见表

上述结果显示，加入药用载体的产品冻干成形较好，具多孔疏松状结构，因此，由于纳洛酮药液有效物质含量偏低，冻干成品易碎、易吸湿，为保证好的冻干效果，须加入适量药用载体，其他药用载体的含量应该大于0.1％(g/ml)。
权利要求
1.一种纳洛酮冻干粉针制剂，其特征是含有纳洛酮或纳洛酮盐、PH调节剂和其他药用载体。
2.根据权利要求1所述的冻干粉针制剂，其特征是含有盐酸纳洛酮、PH调节剂和其他药用载体。
3.根据权利要求1或2所述的冻干粉针制剂，其特征在于，所述药用载体可以是甘露醇、葡萄糖、山梨醇、氯化钠、右旋糖酐、蔗糖、乳糖、水解明胶中的一种或几种。
4.根据权利要求1或2所述的冻干粉针制剂，其特征在于，所述PH调节剂为水溶性调节剂，可以是盐酸、枸橼酸、酒石酸、磷酸、偏磷酸、聚偏磷酸、碳酸、氢氧化钠、氢氧化钾、枸橼酸钠、枸橼酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铵、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、二乙醇胺、一乙醇胺、二异丙胺、二异丙醇胺、三乙醇胺、1，2己二胺、无水碳酸钠、结晶碳酸钠、一水碳酸钠、异丙醇胺、单乙醇胺、D-酒石酸钾钠、偏磷酸钾、聚偏磷酸钾、偏磷酸钠中的一种或几种。
5.根据权利要求1或2所述的纳洛酮冻干粉针制剂的制备工艺，其特征在于，包括如下步骤称取处方量的纳洛酮加注射用水溶解，制成纳洛酮溶液，加入适量的药用载体，调节PH值3.0-4.5，无菌灌装，冷冻干燥，真空压盖后取出，压铝盖贴签即得成品。
6.根据权利要求5所述的一种纳洛酮冻干粉针制剂的制备工艺，其特征在于，所述的冻干工艺为药液置于冻干箱，冷冻5-6小时，使温度下降至-35--40℃；第一次升华8-12小时，温度上升至-5℃；第二次升华6-8小时，温度上升至25-30℃，真空压盖后取出。
全文摘要
本发明公开了一种纳洛酮冻干粉针制剂及其制备工艺。其中包含纳洛酮、pH调节剂以及其他药用载体，本发明所公开的制备工艺称取处方量的纳洛酮加注射用水溶解，制成纳洛酮溶液，加入适量的药用载体，调节pH值，无菌灌装，冷冻干燥，真空压盖后取出，压铝盖贴签即得成品。按照本发明制备工艺所制得纳洛酮冻干粉针制剂稳定性更好，有效期长，外观疏松多孔，易于溶解。
文档编号A61K31/485GK1530110SQ03107128
公开日2004年9月22日 申请日期2003年3月5日 优先权日2003年3月5日
发明者薛云丽, 孙盛茂, 吴巍, 左爱侠 申请人:山东绿叶制药股份有限公司