专利名称：一种治疗眼表疾病的载药可视多糖膜片的制造方法
技术领域：
本发明涉及一种用生物多糖制造治疗眼表疾病的载药可视曲率膜片的方法。
背景技术：
眼表疾病是一种常见的疾病，包括致病菌感染引起的眼角膜溃疡，眼科手术或机械力造成的眼表创伤，化学物质如酸碱等造成的眼表灼伤，热源因素造成的眼表损伤以及其它眼表疾病等，目前治疗眼表疾病多采用眼药水点滴治疗或油膏剂治疗，以期达到创面的杀菌抑菌，或防止损伤创面的感染，促进创面愈合的作用。但由于药物在眼部存留时间很短，为保持药效，临床常要求采用每0.5～1h点滴一次药液。由于用药次数频繁，给患者遵医嘱用药增加了困难，往往影响治疗效果或使一些患者眼疾加重。

发明内容
本发明的目的是提供一种可吸附药物、适合眼表面贴附的生物多糖曲度膜片的制造方法，以克服眼表疾病治疗中眼药滴剂的上述缺点。
一种治疗眼表疾病的载药可视多糖膜片的制造方法，其特征是将壳聚糖与羧甲基甲壳素或羧甲基壳聚糖或透明质酸或羟乙基壳聚糖配制成胶体水溶液，将该胶体水溶液用电机驱动的旋转离心不锈钢凹面模具并用电光源或热风加热制成干燥膜片，该干燥膜片经酸碱中和反应，并对所得的湿膜片进行交联反应，再将膜片进行灭菌，得到的无菌膜片放入抗生素水溶液中，制得载药可视多糖膜片。
本发明之优点在于制备的治疗眼表疾病的载药可视多糖膜片可贴附于眼表面，并且1、膜片与创伤面紧密接触，膜中药物缓释到创伤面，药物停留时间长，疗效好，减少常规用药次数。2、壳聚糖带正电荷，有一定的抑菌抗菌作用3、壳聚糖可增加眼组织溶菌酶的分泌量，从而提高创面的抗菌能力。4、壳聚糖经溶菌酶降解膜片产生的小分子壳寡糖，可促进创面组织上皮细胞的生长，加快创面修复愈合。5、壳聚糖有抑制末梢神经传导的作用，可减轻创面的疼痛反应。6、有调节酸碱pH值的作用。7、膜片生物相容性好，不引起炎症等不良反应。
具体实施例方式
实施例1(1)胶体水溶液制备分别称取分子量为700KD的脱乙酰度为80％的壳聚糖0.7g(壳聚糖的脱乙酰度为在壳聚糖分子中脱除乙酰基的糖残基数占壳聚糖分子中总的糖残基数的百分比，下同)和分子量为500KD的羧甲基化度为92％的羧甲基甲壳素0.3g(羧甲基甲壳素的羧甲基化度为在羧甲基甲壳素分子中糖残基的羧甲基数占羧甲基甲壳素分子中总的糖残基数的百分比，下同)，置洁净的玻璃容器中，加入48.5g水，搅拌下加入0.5g冰乙酸溶解，在4～8℃条件下放置至多糖全部溶解成透明清澈胶体溶液。所用壳聚糖和羧甲基壳甲壳素的重量比为1∶0.1～1.0均可，在胶液中的总重量百分含量为0.5％～5％。
将上述过程中的羧甲基甲壳素改为羧甲基壳聚糖，也能达到同样的效果。
(2)曲率膜片的制备在电机驱动的、旋转速度可调的、R值为7.9mm的旋转离心不锈钢凹面模具中，加入0.1～0.5ml的上述胶体水溶液，开启电机旋转模具，采用电热风或电光源形式加热不锈钢模具，表面温度达40℃～80℃，调整模具旋转速度达600～1000转/min，使胶体溶液在凹面中形成厚薄均匀的胶膜，随水分蒸发成干燥膜片。旋转离心不锈钢凹面模具的R值可以是7.9mm～8.6mm。
(3)上述干燥膜片的后处理及加工将1ml的0.1～2mol/L NaOH水溶液加入已形成干燥曲率膜片的模具中，中和反应后，取出旋转制成的曲率多糖膜片，用无菌生理盐水充分洗条至pH中性，浸入50ml的含0.01～0.5％(重量百分比浓度)的戊二醛的水溶液中进行交联反应5～30min，取出，用眼科环钻切成6～20mm、边缘整齐的曲率膜片，用无菌蒸馏水或生理盐水充分洗涤，于水中121℃高压灭菌，再将膜片装入盛有浓度为0.1～0.5％的氧氟沙星抗生素水溶液的玻璃安培瓶中保存，即得治疗眼表疾病的载药可视多糖膜片。
实施例2(1)胶体溶液的制备称取分子量为500KD的脱乙酰度为90％的壳聚糖0.9g，置于洁净玻璃容器中，加入28.8g水，搅拌下加入0.3g冰乙酸，使壳聚糖全部溶解。另取分子量为400KD的透明质酸0.1g，置于另一洁净的玻璃容器中，加入19.9g水搅拌全部溶解成胶体，在搅拌条件下慢慢将壳聚糖胶液加入透明质酸胶液中混合均匀，真空条件下脱去气泡，于4～10℃下放置。所用壳聚糖和透明质酸重量比为1∶0.1～1.0均可，在胶液中的总重量百分含量可为0.5％～5％。
(2)曲率膜片制备同实施例1之(2)的步骤。
(3)曲率膜片的后处理及加工将1ml的0.1～2.0mol/L的NaOH溶液加入已形成干燥曲率膜片的模具中，浸泡进行中和反应，取出旋转制成的曲率多糖膜片，浸入50ml含0.01～1％(重量百分比浓度)的羟丙基双缩水甘油醚的0.1mol/L NaOH溶液中，在10～80℃下进行交联反应10～30min，交联后的曲率膜片在生理盐水中多次充分洗涤至pH中性，取出，用眼科环钻切成6～20mm、边缘整齐的曲率膜片，在无菌生理盐水中充分洗条，于水中121℃高压灭菌，再将膜片装入盛有浓度为0.1～0.5％的托百士水溶液的玻璃安培瓶中保存，即得治疗眼表疾病的载药可视多糖膜片。
实施例3(1)胶体溶液的制备称取分子量为300KD的脱乙酰度为94％的壳聚糖0.9g，置于洁净的玻璃容器中，加入28.8g水，搅拌下加入0.3g冰乙酸，使壳聚糖全部溶解。另取分子量为500KD的羟乙基化度为85％的羟乙基壳聚糖0.5g(羟乙基壳聚糖的羟乙基化度为在羟乙基壳聚糖分子中糖残基的羟乙基数占羟乙基壳聚糖分子中总的糖残基数的百分比，下同)，于另一洁净的玻璃容器中，加入20g蒸馏水，搅拌至全部溶解，将壳聚糖胶液搅拌下加入羟乙基壳聚糖胶液混合均匀，于4～10℃保存。所用壳聚糖和羟乙基壳聚糖的重量比为1∶0.1～1.0均可，在胶体溶液中的总重量百分含量为0.5～5％。
(2)曲率膜片制备同实施例1之(2)的步骤。
(3)曲率膜片的后处理及加工取1ml的0.1～2.0mol/L的NaOH溶液，加入已形成干燥曲率膜片的模具中，进行中和反应后，取出旋转制成的曲率多糖膜片，用无菌生理盐水充分洗条至pH中性，再将膜片侵入50ml的含0.01～0.5％(重量百分比浓度)的碳化二亚胺(EDC)的水溶液中，交联反应10～30min，取出，用眼科环钻切成6～20mm、边缘整齐的曲率膜片，用无菌生理盐水充分多次洗涤，膜片于水中121℃高压灭菌，再将膜片装入盛有浓度为0.1～0.5％的利福平水溶液的玻璃安培瓶中保存，即得治疗眼表疾病的载药可视多糖膜片。
本发明中所述的壳聚糖的分子量范围为100KD～800KD，脱乙酰度为65％～100％；羧甲基甲壳素的分子量范围为100KD～800KD，羧甲基化度为55％～105％；透明质酸分子量范围为100KD～800KD；羟乙基壳聚糖分子量范围为100KD～800KD，羟乙基化度为60％～120％。所述的121℃高压灭菌也可以是60Co辐照灭菌或环氧乙烷灭菌或75％乙醇水溶液灭菌，具有同样的效果。所述的氧氟沙星抗生素也可以是托百士或左氧氟沙星或环丙沙星或利福平，具有同样的效果。
本发明以天然生物多糖壳聚糖(chitosan)为主要材料，分别与水溶性多糖羧甲基甲壳素、羧甲基壳聚糖、透明质酸、羟乙基壳聚糖制成高度透明的胶体溶液，通过加入一定体积的胶体溶液于电机驱动的旋转离心不锈钢凹面模具中，其模具曲率R值为7.9mm～8.6mm，控制旋转速度和加热温度，可使胶体形成厚度一定的干燥透明的多糖曲率膜片，再经碱液中和反应，制得的湿曲率膜片，其R值为7.9mm～8.6mm，用交联剂戊二醛或羟丙基双缩水甘油醚或碳化二亚胺对膜片中多糖进行交联，用0.1～1.0mol/L的NaH4B进行还原反应，曲率膜片用生理盐水充分洗条，湿法灭菌，将灭菌膜片与抗生素吸附结合，制成治疗眼表疾病的载药可视多糖膜片。
权利要求
1.一种治疗眼表疾病的载药可视多糖膜片的制造方法，其特征是将壳聚糖与羧甲基甲壳素或羧甲基壳聚糖或透明质酸或羟乙基壳聚糖配制成胶体水溶液，将该胶体水溶液用电机驱动的旋转离心不锈钢凹面模具并用电光源或热风加热制成干燥膜片，该干燥膜片经酸碱中和反应，并对所得的湿膜片进行交联反应，再将膜片进行灭菌，得到的无菌膜片放入抗生素水溶液中，制得载药可视多糖膜片。
2.如权利要求1所述的制造方法，其特征是所述的壳聚糖分子量范围为100KD～800KD，脱乙酰度为65％～100％；羧甲基甲壳素或羧甲基壳聚糖分子量范围为100KD～800KD，羧甲基化度为55％～105％；透明质酸分子量范围为100KD～800KD；羟乙基壳聚糖分子量范围为100KD～800KD，羟乙基化度为60％～120％。
3.如权利要求1所述的制造方法，其特征是所述的壳聚糖与羧甲基甲壳素或羧甲基壳聚糖或透明质酸或羟乙基壳聚糖的重量比例为1∶0.1～1.0，它们在所述的胶体水溶液中的重量百分含量为0.5～5％。
4.如权利要求1所述的制造方法，其特征是所述的旋转离心膜具的凹面半径R值为7.9mm～8.6mm，所述的的湿态膜片曲率R值为7.9mm～8.6mm。
5.如权利要求1所述的制造方法，其特征是所述的交联反应用的交联剂为戊二醛或羟丙基双缩水甘油醚或碳化二亚胺，交联剂重量百分比浓度为0.01～1.0％。
6.如权利要求1所述的制造方法，其特征是所述的将膜片进行灭菌是121℃高压灭菌或60Co辐照灭菌或环氧乙烷灭菌或75％乙醇水溶液灭菌。
7.如权利要求1所述的制造方法，其特征是所述的抗生素是在pH中性条件下溶于水的带正电荷或带负电荷的抗生素，如氧氟沙星或托百士或左氧氟沙星或环丙沙星或利福平。
全文摘要
一种治疗眼表疾病的载药可视多糖膜片的制造方法，其特征是将壳聚糖与羧甲基甲壳素或羧甲基壳聚糖或透明质酸或羟乙基壳聚糖配制成胶体水溶液，将该胶体水溶液用电机驱动的旋转离心不锈钢凹面模具并用电光源或热风加热制成干燥膜片，该干燥膜片经酸碱中和反应，并对所得的湿膜片进行交联反应，再将膜片进行灭菌，得到的无菌膜片放入抗生素水溶液中，制得载药可视多糖膜片。本发明之优点在于制备的治疗眼表疾病的载药可视多糖膜片可贴附于眼表面，膜中药物缓释到创伤面，药物停留时间长，减少常规用药次数；壳聚糖有一定的抑菌抗菌作用，提高创面的抗菌能力，加快创面修复愈合，并可减轻创面的疼痛反应。
文档编号A61P27/02GK1757414SQ200510044690
公开日2006年4月12日 申请日期2005年9月9日 优先权日2005年9月9日
发明者刘万顺, 韩宝芹, 杨朝忠, 陈列欢, 位晓娟, 赵金铸 申请人:中国海洋大学