专利名称：适合于局部用药的含氨基糖苷抗菌素的药物组合物的制作方法
氨基糖苷的活性和作用机制已为众所周知，并明确是由于在抗菌素和核蛋白体的进攻位点之间形成了非常稳定的键而抑制了微生物的蛋白合成。在氨基糖苷中，特别是氨卡霉素在体外具有广谱效应，包括多种微生物，或者是革兰氏阳性菌，或者是革兰氏阴性菌，例如金黄色葡萄球菌，包括产生青霉素酶显示对甲氧苯青霉素耐药的菌株;大肠杆菌;肺炎杆菌;绿脓杆菌;阳性和阴性indolo变形杆菌;stuartii天命菌;沙门菌s.p.p;老贺菌s.p.p;不动杆菌。氨卡霉素不被其它使氨基糖苷失活的大多数酶降解;这就是为什么抗庆大霉素、妥布霉素和卡那霉素的微生物反而对氨卡霉素敏感的原因。
到目前为止氨基糖苷的唯一给药途径和治疗用途，是肌内和/或静脉内通过注射或灌流缓冲水溶液。
所以要治疗由氨基糖苷敏感菌株引起的持久感染，病人必须接受一个或多个注射给药周期，治疗烧伤和表层和/或皮肤败血现象也是如此。
不过，氨基糖苷的系统给药包括不期望的和不可忽视的副作用，一般都和给药剂量高于或用药时间长于规定程度相联系。特别是氨卡霉素的情形中，可能注意到在第八对头神经的水平上出现毒性(特别是耳毒性)，包括耳鸣、头晕、听觉不良、肾脏毒性加上蛋白脲、在沉积的比色管中存在白细胞和红细胞、高血氮以及少尿症。这些数据也出现在意大利卫生部定义的产品目录中。
申请者发现，通过皮肤局部使用氨基糖苷，非常长效并可以达到极好的治疗效果，不出现任何上述副作用。所以本发明涉及使用氨基糖苷抗菌素制备适于局部用药的药物组合物，包括赋型剂和可以药用的添加剂以及随意的各种抗菌素，以及活性组分，它们可以促进损伤的皮肤表面康复。
本发明的药物组合物皮肤局部给药，用以治疗表浅皮肤感染、下肢溃疡和褥疮时，证明有特殊疗效。
含本发明的氨基糖苷抗菌素作为活性组分的组合物的特色和优点，可用下面的详细描述更好地阐明。
在氨基糖苷抗菌素中，以氨卡霉素、卡那霉素、硫酸新霉素、巴龙霉素、妥布霉素、西梭霉素、乙基西酸霉素硫酸盐、双脱氧卡那霉素B、氯林可霉素和林可霉素为优。
其它与氨基糖苷相关的抗菌素，也可用于本发明的组合物，例如红霉素、它们的盐或衍生物，以及新霉素。
本发明的组合物所含氨基糖苷活性成分的量为0.1和20%(b.w)之间，最好在1和10%(b.w)之间。活性化合物可以适当地通过赋形剂、佐剂、促吸附剂等等方式配方，只要它们是可以药用的。
这类赋形剂的例子有油脂性赋形剂，例如脂肪、植物油、可可奶油、巴西棕榈蜡、鲸蜡、矿物凝胶、硅酮;
吸附附加剂，例如含水羊毛脂和高级脂肪醇;
乳化和/或水溶性附加剂，例如甘油、丙二醇、聚丙二醇、西黄蓍胶和果胶。
配方中还可以使用天然的，合成的或半合成的聚合物，例如纤维素及其衍生物，羟乙基纤维素、羟丙基-甲基纤维素、羧乙烯聚合物、聚乙烯醇等等。
这些物质存在的百分数取决于它们不同的分子量和不同的粘度，粘度可以通过水性和/或醇性溶液或分散液显示出来。
配方中还可以使用其它物质，例如溶解剂，缓冲剂，抗菌剂和防腐剂，或随意使用香料、挥发油、染色剂等等，主要取决于产品和/或相同配方优化的特异目标。
另外很清楚的是，其它物质只要是制药工艺和技术所熟知，则可加到配方中或完全取代前述物质。
应当理解，虽然这里并未特别描述所有这些配方，但它们均处于本发明的宗旨和范围之中。
本发明的组合物按照文献已知的技术制备，例如通过熔融或乳化等方式把活性组分机械地掺入到赋形剂基质中。
所述组合物能制成凝胶或乳剂、香膏剂、洗剂、软膏剂、糊剂、药用口罩、药用软膏、转移系统、药用纱布。
本组合物可以随意含有其它显示互补活性的活性组分，例如象适于促进损伤的皮肤表面康复的物质，或任何其它有用的物质，例如防腐剂、局麻剂、胶原、透明质酸及钠盐，硫酸皮肤素、硫酸软膏素、类肝素化合物等等。
与注射用药相比，局部用氨基糖苷抗菌素证明极其有利，强烈降低不期望的副作用，并在其一局部达到药物的高浓度。所述的给药途径治疗表层皮肤感染、下肢溃疡和褥疮证明特别有效。
下面提供的实施例仅仅是为了描述，而不限制本发明的任何精神与范围。
实施例1氨卡霉素亲水胶(2.5%)制备的胶具有如下组成硫酸氨卡霉素对应于氨卡霉素的量2.5g，对羟基苯甲酸酯0.06g对羟基苯甲酸丙酯0.03g羟乙基纤维素(Natrosol250HHT-Hercules)2.50g乙醇2.00g蒸馏水88.41g
制备时，防腐剂溶在乙醇中，羟乙基纤维素一点一点加入，接着加少量蒸馏水。在缓慢搅拌下使羟乙基纤维素水化数小时。
硫酸氨卡霉素溶入蒸馏水中，溶液加到预先得到的悬浮液中;得到的混合物用蒸馏水调至终体积，并保持搅拌，混合成适宜的半固体体系，这样得到的透明胶灌入铝质管。
还可以在配方中使用缓冲剂，以及得到适于制剂的最佳pH，提高制备的产品的稳定性。
实施例2氨卡霉素亲水胶(5%)制备的胶具有如下组成硫酸氨卡霉素对应于氨卡霉素的量5.0g，对羟基苯甲酸酯0.06g对羟基苯甲酸丙酯0.03g羟乙基纤维素(Natrosol250HHT-Hercules)2.50g乙醇2.00g蒸馏水88.91g该制剂的制备条件同实施例1。
实施例3氨卡霉素亲水胶(5%)制备的胶具有如下组成硫酸氨卡霉素对应于氨卡霉素的量5.0g，
对羟基苯甲酸酯0.502g对羟基苯甲酸丙酯0.132g羟乙基纤维素(Natrosol250HHT-Hercules)2.50g用硫酸水的溶液调pH4.5g蒸馏水加至100g大约所需水的50%在制备过程中加到适宜的半固体混合物中，加入羟乙基纤维素，得到的混合物在缓慢搅拌下水化3小时。
然后加入分别制备的硫酸氨卡霉素、重亚硫酸钠和柠檬酸钠的溶液。
通过加稀硫酸使pH控制到4.5-5.0。
继续混合，这样得到的半透明胶灌入铝泊管中。
实施例4氨卡霉素和胶原的药用纱布用下述组分制备无菌药用纱布硫酸氨卡霉素对应于氨卡霉素量1.00g液态胶原2.0g硫酸氨卡霉素溶入缓冲水溶液，使pH值调到4.5。
胶原分别溶入生理溶液;然后过滤(用0.8μm滤器)。得到的溶液加到氨卡霉素溶液，核对pH(有时可调至4.5)，最后用0.22μm漏斗过滤(另外也能用0.45μm的滤器)。
得到的溶液均匀分布到纱布载体上，然后进行冷冻干燥。
根据已知的技术制作，可得到药用纱布，该纱布可以按常法灭菌，或以无菌如形式直接得到，根据文献的已知的技术保证在无菌条件下(无菌柜)完成制作工艺。
治疗活性的评价实验工作在180名患有下肢溃疡性感染(由于各种病因学，例如由糖尿病、高血压、动脉疾患、或混合症导致)或患表面感染(来自脓)或患褥疮感染的病人中进行。
开始试验前，每个病人都进行全面检查，包括损伤检查，特别是感染状态和溃疡面和边缘的状态;而且用拭子从溃疡面收集一些物质，以便完成相同的微生物学检查和抗微生物试验。进一步评价病人的症状学，例如疼痛程度。然后随机表将病人份为两个实验组。试验组按如下组成使用实施例2的氨卡霉素亲水胶治疗组90名患者，49名男和41名女性，年龄在29和83岁之间，平均年龄为58.41±11.63，显示由氨卡霉素敏感菌株引起的表面损伤(28名患者)、褥疮(25名病人)、下肢局部缺血性溃疡(17名患者)，下肢静脉溃疡(15名患者)，下肢混合溃疡(5名患者)。
这些病人用氨卡霉素(5%)亲水胶治疗，剂量为500mg氨卡霉素，每天两次，治疗时间为7天至15天(平均＝11.21±5.14)。
氨卡霉素治疗组90名患者，40名男性和50名女性，年龄在33和86岁之间，平均年龄＝61.55±10.71，显示褥疮的表浅感染(28名患者)、下肢局部缺血性溃疡(23名患者)、下肢静脉溃疡(17名患者)、下肢混合溃疡(3名患者)。
患者使用的氨卡霉素1瓶含1g氨卡霉素，剂量为每次1瓶，每天两次，治疗时间为9至15天(平均治疗时间为14.63±2.86天)。
为了评价治疗活性，与强度成正比的可变斑痕被指定为疼痛和感染症状，同时对溃疡面的状态，对同一溃疡的边缘的再上皮化程度进行类的评价。治疗结束时，用活性和持续时间以及可能的副作用表示集合的临床效果。
临床实验工作指出，本发明的组合剂具有良好的治疗活性和优秀的持续时间。
使用氨卡霉素的胶剂，有75-80%的显效率，使来自溃疡面的拭子的培养转阴，使创面迅速再上皮化。
用氨卡霉素瓶治疗也获得了类似结果，特别有意义的是本发明的组合剂的药物持续时间，而且从未观察到局部或系统的副作用。对健康志愿者的抗变态活性评价在24名健康志愿者中进行了抗变态活性评价，年龄在18和53岁之间(平均年龄30岁)，包括10名女性和14名男性，用实施例2的氨卡霉素进行治疗。
受试者接受皮肤接触试验(一种生物学诊断)和感光皮肤接触试验(感光生物学诊断)。
在第一种情形中，按照通常的方法学进行试验，接触24-96小时应测定;在第二种评价中，然后暴露在紫外光照射下，24小时后测定。在实验过程中无变态和/或过敏现象。
因为5%氨卡霉素胶对24名健康受试者都不产生任何正性的皮肤反应，表明它在变态病例中有良好的可应用性，考虑到氨卡霉素显示的性质和药理特征，证实在各种原因的溃疡损伤的综合治疗中，它有首要的重要性。
权利要求
1.使用氨基糖苷抗菌素制备适于局部用药的药物组合物，其包括治疗上可以接受的赋形剂和附加剂以及随意的活性成分，这类活性成分能够促进损伤的皮肤表面康复，其还包括其它抗菌素。
2.按照权利要求1的应用，特征是所说的氨基糖苷抗菌素为氨卡霉素、卡那霉素、新霉素B、巴龙霉素、妥布霉素、紫苏霉素、乙基西梭霉素硫酸盐、双脱氧卡那霉素B、氯林可霉素和林可霉素。
3.按照权利要求1的应用，特征是所说的组合物含0.1%至20%b.w.的氨基糖苷抗菌素。
4.按照权利要求1的应用，特征是所说的组合物含1%至10%氨基糖苷抗菌素。
5.按照权利要求1的应用，特征是所说的赋型剂和附加剂从脂肪、植物油、可可奶油、巴西棕榈蜡、鲸蜡、矿物凝胶、硅酮、羊毛脂、高级脂肪醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、西黄蓍胶，果胶中选择。
6.按照权利要求1的应用，特征是所说的能促进损伤的皮肤表面康复的活性成分从胶原、透明质酸及其钠盐，硫酸软骨素B和硫酸软骨素中选择。
7.适合于局部用药的药物组合物，该组合物包括氨基糖苷抗菌素、治疗上可以接受的赋型剂和附加剂，和能够促进损伤的皮肤表面康复的活性组分，以及其它抗菌素。
8.按照权利要求7的组合物，特征是所说的氨基糖苷抗菌素为氨卡霉素、卡那霉素、新霉素B、巴龙霉素、妥布霉素、紫苏霉素、乙基西梭霉素、双脱氧卡那霉素B、氯林可霉素和林可霉素。
9.按照权利要求7的组合物，特征是所说的氨基糖苷抗菌素含量在0.1%和20%b.w。
10.按照权利要求7的组合物，特征是在所说的赋型剂和附加剂从脂肪、植物油、可可奶油、巴西棕榈蜡、鲸蜡、矿物凝胶、硅酮、羊毛脂、高级脂肪醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、西黄蓍胶、果胶中选择。
11.按照权利要求7的组合物，特征是能够促进损伤的皮肤表面康复的活性成分从胶原、透明质酸及其钠盐、硫酸软骨素B和硫酸软骨素中选择。
12.按照权利要求7的组合物，特征是其它抗菌素为红霉素，及其衍生物或盐，以及新霉素。
13.按照权利要求7的组合物，特征是它们制备成凝胶剂，乳剂、香膏剂、洗剂、软膏剂、糊剂、药用纱布。
全文摘要
适于局部用药的药物组合物，含有的活性成分为抗菌素，该抗菌素属于氨基糖苷类，随意地还含能促进损伤的皮肤表面康复的其它物质和其它抗菌素。本组合剂证明治疗严重病例，如下肢溃疡性损伤和/或褥疮，是有效的。
文档编号A61P17/02GK1091290SQ9310157
公开日1994年8月31日 申请日期1993年2月25日 优先权日1993年2月25日
发明者U·康特 申请人:意大利利萨法尔玛生化药品实验室股份公司