专利名称：苯骈α-吡喃酮类化合物作为抗γ型人类疱疹病毒药物的应用的制作方法
技术领域：
本发明属于生物制药领域，具体涉及一类苯骈α-吡喃酮类化合物，包括此类化合物和其组合物，以及所述化合物和组合物在治疗Y型人类疱疹病毒感染相关疾病中的应用，所述Y型人类疱疹病毒主要指卡波西氏肉瘤相关疱疹病毒和Epstein-Barr病毒。
背景技术：
卡波西氏肉瘤相关抱疫病毒(Kaposi’s sarcoma-associatedherpesvirus, KSHV)又名人类 8 型疱疫病毒(Human herpesvirus type8, HHV-8),属 γ 型人类疱疹病毒。KSHV最早是由美国哥伦比亚大学病理学家Chang等于1994年用代表性差异分析法在卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma, KS)患者的肉瘤组织中发现。流行病学研究证实KSHV感染是多种恶性疾病 的致病因素，其中卡波西氏肉瘤和原发性渗出性淋巴瘤(primary effusion lymphoma, PEL)的发病均与KSHV感染直接相关,此外多中心卡斯特莱曼病(Multicentric Castlemandisease, MCD)50%以上患者的血清中呈KSHV感染阳性。研究证实，在自身免疫系统受到抑制的AIDS患者和器官移植患者中，KSHV的感染几率及相关疾病的发病几率明显增高，且病程发展速度与致命性均明显提高，其中卡波西氏肉瘤是目前致死率最高的AIDS并发症。Epstein-Barr病毒(Epstein-Barr virus, EBV)又名人类4型抱疫病毒(Humanherpesvirus4, HHV-4),与KSHV同属Y型人类抱疫病毒。EBV是由Epstein和Barr于1964年首次从Burkitt非洲儿童淋巴瘤细胞中分离观察发现。EBV在人群中的感染率极高，我国3至5岁儿童EB病毒vca-lgG抗体阳性率达90%以上。EBV主要感染人类口咽部的B淋巴细胞和上皮细胞，被感染细胞可产生形态变化和恶性增殖等变化，并表达多种EBV病毒基因，改变细胞正常生理状态，引起患者致病。与EBV感染相关的疾病主要有移植后淋巴细胞增殖症、传染性单核细胞增多症、非洲儿童淋巴瘤和鼻咽癌等。虽然已证实KSHV感染与EBV感染可引发上述多种恶性疾病，但目前仍然缺少针对Y型人类疱疹病毒感染的特效药物问世。尽管现有的嘌呤核苷类似物类药物如阿昔洛韦(Acyclovir)及其衍生药物对α和β亚型疱疹病毒感染均有较理想的抑制效果，但SusanE.Krown等在其2011年的临床研究中证实阿昔洛韦类药物对治疗KSHV感染相关疾病并无明显效果(Krownet al., 2011.J.1nfect Dis.203:1082-6)。因此目前医药界迫切的需求一种针对KSHV感染的特效药物问世，以改善Y型人类疱疹病毒相关恶性疾病的治疗效果。Y型人类疱疹病毒感染宿主细胞后存在两种不同的生命周期，即潜伏复制期和裂解复制期。其中潜伏复制期的被感染细胞不裂解，不向胞外释放具有感染活性的病毒颗粒；但裂解复制期的被感染细胞可在胞内包装大量活性病毒颗粒，并随着细胞的裂解将病毒颗粒释放到胞外以扩大感染范围。有研究证实，缺少裂解复制，KSHV无法在宿主体内建立稳定的潜伏感染(Grundhoff and Ganem, 2004.J.Clin.1nvest.113:124-136)。可见裂解复制在Y型人类疱疹病毒相关疾病发病、持续与病程进展中起着决定性的作用。因此以Y型人类疱疹病毒的裂解复制为用药靶点是抗Y型人类疱疹病毒药物研发的理想方向。

发明内容
本发明是以人类II型拓扑异构酶的ATP结合位点为药物设计靶点，通过计算机辅助药物筛选获得一系列化合物可能具有人类II型拓扑异构酶抑制活性的化合物。在细胞水平对筛选获得的化合物进行抗KSHV裂解复制抑制实验，发现其中一类新型苯骈α -吡喃酮类化合物可以有效抑制KSHV的裂解复制，且只有很低的细胞毒性。此后在同属Y型人类疱疹病毒的EBV病毒上对此类化合物进行细胞实验，证实此类化合物对EBV裂解复制同样具有抑制作用，并保持较低毒性。通过拓扑酶功能抑制实验证实其中部分化合物明确具有人类拓扑异构酶II抑制剂活性。此类苯骈α-吡喃酮类化合物可用于治疗或预防KSHV感染引起的相关疾病，如经典型卡波西氏肉瘤(Classic-KS)、艾滋病相关型卡波西氏肉瘤(AIDS-KS)、器官移植相关型卡波西氏肉瘤(post-transplant KS)、原发性渗出性淋巴瘤，卡斯特莱曼病等，同时亦有望用于治疗或预防EBV感染引起的传染性单核细胞增多症、非洲儿童淋巴瘤和鼻咽癌的疾病。本发明提供一种苯骈α -吡喃酮类化合物(结构式如式I)或与他的药学组合物制剂用于治疗Y型人类疱疹病毒感染相关疾病的药物。式1:苯骈α -吡喃酮类化合物
权利要求
1.苯骈α-吡喃酮类化合物在制备抗Υ型人类疱疹病毒药物中的应用，所述化合物的结构式如式I所示:
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于R1与R2形成环；和/或R4与R5形成环；和/或&与1 6形成环。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于R1与R2形成环戊醚基或取代的环戊醚基；R4与R5形成环戊烯醚基或取代的环戊烯醚基；R5与R6形成环戊醚基或取代的环戊烯醚基。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述的化合物为以下中的一种:
5.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述的化合物为
6.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述的化合物为药学上可接受的盐类或酯类。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于所述的盐为与酸或碱形成的药学上可接受的盐。
8.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述化合物与药学上可接受的载体和/或赋形剂所构成的组合物在制备治疗和/或预防由Y型人类疱疹病毒感染引起的相关疾病的药物中的用途。
9.抗Y型人类疱疹病毒感染的药物组合物，其特征在于含有有效剂量的权利要求1所述的化合物。
10.如权利要 求1或8所述的应用，或如权利要求9所述的组合物，其特征在于所述的Y型人类疱疫病毒为卡波西氏肉瘤相关疱疫病毒或Epstein-Barr病毒。
全文摘要
本发明公开了苯骈α-吡喃酮类化合物在制备抗γ型人类疱疹病毒药物上的应用。它们作为抗γ型人类疱疹病毒感染的化合物，与上市药物新生霉素(novobiocin)相比，表现出更高的活性；细胞毒性测试表明该类化合物具有很小的毒性。此类化合物可用于治疗或预防由KSHV感染引起的相关疾病。
文档编号A61K31/7048GK103070858SQ20121057897
公开日2013年5月1日 申请日期2012年12月27日 优先权日2012年12月27日
发明者袁岩, 徐峻 申请人:中山大学