专利名称：一种治疗多发性抽动症的中药组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于中药领域，特别涉及一种治疗多发性抽动症的中药组合物。
(ニ)
背景技术：
多发性抽动症，又称之抽动-秽语综合症，是ー种以慢性、波动性、多发性运动性抽动，伴有不自主发声为特征的神经精神性疾病，多归属于中医“筋惕肉瞷”、“瘛疯”、“肝风”范畴。多数起病于10岁以前，男女比例为5 :1 3 :1。多发性抽动症的临床症状复杂,主要包括运动性抽动、发声性抽动以及伴随的心理行为症状,往往病程比较长、病情容易波动，时好时坏，有周期性缓解和复发的倾向。通常以眼部、面部和头部的抽动作为首发症状，如眨眼、歪嘴动作或摇头等，尔后逐步向颈、肩、肢体或躯干发展，可从简单运动发展为复杂运动性抽动，所有的患儿最终都会出现发声性抽动。多发性抽动症的病因和发病 机制目前尚未完全明了，一般认为与神经递质系统的异常有关，多数学者认为由于纹状体腹面背侧核多巴胺受体超敏感引起，由于兴奋性氨基酸(EAA)的过度营养神经作用，可使基底节和边缘系统的神经元数目异常增加和神经元突触过度派生，从而产生多发性抽动和秽语。目前成人患病率约为儿童的1/10，近年来此病有增多的趋势，现有治疗多发性抽动症的西药一般多有副作用，这给患儿和家长带来了很大的烦恼。

发明内容
本发明为了弥补现有技术的不足，提供了ー种疗效显著、不良反应率低、远期疗效稳定的治疗多发性抽动症的中药组合物。本发明是通过如下技术方案实现的一种治疗多发性抽动症的中药组合物，其活性成分由以下重量份数的原料组成巴戟天7-11份、木香4-8份、制远志7-11份、茯神22-26份、清半夏7-11份、白术16-20份、山药22-26份。其优选的各活性成分的重量配比为巴戟天9份、木香6份、制远志9份、茯神24份、清半夏9份、白术18份、山药24份。制备方法称取上述各原料，进行单味中药有效成分全提取、浓缩，喷雾干燥，再与药学上可接受的载体混合均匀并进行制粒得免煎颗粒剂。用法用量4-6岁一日三次，每次12. 5g ；7-12岁一日三次，每次25g ;13_16岁一日三次，毎次37. 5g，12周为ー疗程，共两个疗程。本发明的中药组合物专门用于治疗多发性抽动症，将多种药物适当配合，利用其相互间的协同或抵抗作用，提高疗效，以适应复杂病情的治疗要求，疗效显著，奏效迅速，吸收快，作用強，无刺激性，不良反应率低，远期疗效稳定，安全可靠，服用简单，药源充足，价格适宜，能从根本上治疗多发性抽动症，减轻病人的痛苦。具体实施例方式实施例1 :取巴戟天9克、木香6克、制远志9克、茯神24克、清半夏9克、白术18克、山药24克，称取上述各原料，采用动态回流高效提取设备进行单味中药有效成分全提取、浓缩；高速离心 喷雾干燥设备对提取物进行喷雾干燥；干法制粒形成单味中药免煎颗粒剂，实施例中所涉及的仪器和方法均为中药制剂领域常用的设备和方法，不再详述。用法用量4-6岁一日三次,姆次12. 5g ;7_12岁一日三次,姆次25g ; 13-16岁一日三次，毎次37. 5g，12周为ー疗程，共两个疗程。实施例2:该治疗多发性抽动症的中药组合物，其活性成分由以下重量的原料组成取巴戟天7克、木香4克、制远志7克、茯神22克、清半夏7克、白术16克、山药22克。制备方法与用法用量同实施例1。实施例3:该治疗多发性抽动症的中药组合物，其活性成分由以下重量的原料组成取巴戟天11克、木香8克、制远志11克、茯神26克、清半夏11克、白术20克、山药26克。制备方法与用法用量同实施例1。本发明所采用的各活性成分的药用性能如下所示巴戟天一氧化氮有介导兴奋性氨基酸的神经毒性作用，促进突触传递长时程增强效应(LTP)的形成和維持，LTP是ー种突触传递的异化现象，是指对脑片施加一定频率和串长的强直刺激，可使群峰电位(PS)的振幅显著增大达50%以上，并持续IOh以上。实验研究发现巴戟天药材中的低聚糖单体之ー巴戟素能够抑制NO生成或对抗NO毒性的作用，明显增强LTP效应，同时延长缺氧时PS消失时间，从而增强神经元的信息贮存和突触传递功能，同时，又能在缺氧状态下起保护脑细胞，增强脑的记忆功能。巴戟天能改善脑血管性痴呆大鼠的行为学，巴戟素通过提高脑内こ酰胆碱的合成或释放，增强神经信息在与记忆有关的神经通路(尤其是海马的神经通路)中的传递保持及再现，从而达到改善痴呆大鼠的学习与记忆等功能。巴戟天内含有耐斯糖、IF-果呋喃糖基耐斯糖、菊淀粉型六聚糖和七聚糖等低聚糖，这些低聚糖均有显著的抗抑郁成分；通过小鼠強迫性游泳和大鼠获得性无助抑郁模型，证明巴戟天低聚糖具有抗抑郁作用，巴戟天低聚糖抗抑郁的机理可能是通过引起神经营养因子的表达升高，而完成对神经细胞的保护作用。巴戟天含Fe、Mn、Cu、Zn、Cr、Sn、N1、Mo、Co、V、Sr等11种人体必需微量元素，含亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸、缬氨酸及胱氨酸等8种人体必需氨基酸。巴戟天还具有增强免疫功能、调节甲状腺功能、抗衰老、抗疲劳、促进骨骼生长及促进造血等作用。制远志现代药理研究发现制远志具有镇静催眠、抗惊厥、增强实验动物学习和记忆能力、抗肿瘤等作用。给大白鼠ロ服制远志，研究对穿梭行为及脑区域性代谢率的影响，发现服药后第5 9d条件反射及非条件反应攻数增多，间脑中辅酶(NADT)和还原型辅酶(NADH)浓度增高，说明制远志有增强动物体力和智力的作用。制远志醋酸こ酯提取物对戊巴比妥钠阈下催眠剂量的小鼠具有中枢性镇静催眠和抗焦虑作用，制远志可通过与戊巴比妥钠协同作用，发挥对小鼠中枢神经的抑制作用。制远志糖酯A、C是制远志安神作用的物质基础，在体内肠道细菌的作用下，制远志糖酯A能转化成具有镇静活性的3，4，5-三甲氧基桂皮酸(TMCA)而产生持续的镇静作用，TMCA可通过显著抑制蓝斑核神经元合成和分泌NE发挥镇静作用。通过对老化小鼠(SAM)进行记忆、学习试验及对神经细胞营养因子作用的试验，均证明制远志对脑有保护作用。通过观察基底核苍白球大神经原的反应变化，显示制远志有抑制AchE的活性、增加脑内こ酰胆碱(Ach)含量的作用，从而可以改善记忆和学习功能，发挥益智作用。茯神为带有松根的茯苓，具有宁心安神的作用。茯神的有效成分茯苓总三萜能通过降低海马区兴奋性神经递质Glu的含量来降低兴奋性神经元的兴奋功能。水煎剂腹腔注射5、10、20g/kg，可对抗咖啡因(皮下注射50mg/kg)所致小鼠的过度兴奋。灌胃10、 20、40g/kg则无此作用，但可以增强戊巴比妥(腹腔注射60mg/kg)的麻酔时间。茯苓多糖具有增强免疫系统功能的作用，既增强细胞免疫，又增强体液免疫，茯苓素对小鼠血清抗体及脾细胞抗体产生能力均有显著的抑制作用，且茯苓素达到一定剂量后其抑制程度不再加強。采用Morris水迷宫实验和染铅实验测血铅和骨铅含量，结果显示茯苓提取物各剂量组血铅和骨铅含量明显降低，与模型组比较有显著性差异(P < 0. 05)，同吋，茯苓提取物各剂量组能明显缩短小鼠到达平台的逃逸时间，且茯苓提取物高剂量组还可明显抑制小鼠大脑皮层和海马区Fas抗原的表达，能促进染铅小鼠体内铅排除，对改善大脑记忆功能有明显改菩作用。清半夏清半夏的化学成分研究表明主要含生物碱￠-谷甾醇、多糖、氨基酸、挥发油、半夏蛋白及无机元素等，清半夏醇提取物能显著延长小鼠甩尾反应的潜伏期，并能显著減少醋酸引起的小鼠扭体反应次数，有镇静作用。山药山药多糖可减轻实验性肝损伤所致炎性反应，降低肝体指数，降低血清中ALT、AST和MDA的含量，对实验性肝损伤有保护作用。细菌或病毒感染后自身免疫损害參与了部分TS的发病过程，山药粗提液对小鼠的免疫功能均有较明显的保护作用。临床研究观察⑴研究目的本发明中药组合物治疗多发性抽动症的临床疗效观察。(ii)研究内容A)研究设计1.试验设计类型按照随机、阳性平行组对照设计。2.试验设计原则(I)病例数观察66例，按照平行对照原则，治疗组与对照组各为33例。(2)随机根据随机数字表法对收集病例按照就诊顺序编号分组。(3)对照根据安全、有效、可比原则，选择氟哌啶醇对照组与本发明中药组合物治疗组对照。B)病例选择全部病例均来源于山东中医药大学附属医院儿科与神经内科2008年3月至2010年10月门诊患者，将患者严格按入组时间编号，按编号所对应的分组进行治疗，每组33例。C)诊断标准与疗效标准
1.诊断标准(I)西医诊断标准(采用DSM-1V有关的Touertte综合症的诊断标准)①具有多种运动性抽动及一种或多种发声性抽动，有时不一定在同一时间出现，所指的抽动为突然的、快速的、反复性的、非节律性的、刻板的动作或发声；②抽动每天发作多次，通常为ー阵阵发作，病情持续或间断发作已超过一年，其无抽动间歇期连续不超过三个月；③上述症状引起明显的不安，显著地影响社交、就业和其他重要领域的活动；④发病于18岁之前；
⑤上述症状不是直接由某些药物(如兴奋剂)或内科疾病(如亨廷顿舞蹈病、病毒感染后脑炎等)引起。(2)中医辨证标准(參考新世纪全国高等中医药院校七年制规划教材《中医儿科学》、《实用中医儿科学》及《中医诊断学》制定)主症不自主、自发性的各种抽动；①面部抽动——眨眼挤眉斜视、张ロ咬唇弄舌、皱额抽鼻等面部表情异常；②颈肩抽动——点头摇头扭头、歪颈伸颈、耸肩等不自主动作；③肢体抽动——扬手伸臂、搓手握拳、缩腹、挺胸扭腰扭臀、蹬足抖腿踮脚甚至步态异常；④发声抽动——喉部肌肉抽动产生的异常发声，如清嗓声、干咳声、吸鼻声、吭吭声、无音节的喊叫声或各种动物叫声，甚至重复语言、模仿语言、秽语等。次症胆小易恐、自汗、手足不温、情緒不稳。舌苔脉象舌淡红或嫩红，苔白腻或白浊，脉细小或平。注主症中运动和发声性抽动必须具备，次症中满足两条则符合标准。2.纳入标准(I)年龄在4 18岁者，性别不限；(2)符合上述多发性抽动症的西医诊断标准及中医辨证标准者；(3)进入临床试验前I个月已经停用其他治疗多发性抽动症的中西药物；(4)家长知情，同意參与本试验者。3.排除标准(I)不符合诊断标准者，及未按规定用药或资料不全者；(2)合并有心、脑血管疾病及肝、肾、造血系统等疾病者；(3)风湿性舞蹈症、肝豆状核变性、手足徐动症、肌阵挛、亨廷顿舞蹈病、急性运动障碍、癫痫、癔病的痉挛发作等患者；(4)药物引起的抽动障碍及其他尚未界定的抽动障碍；(5)正在參加其他药物临床试验者；(6)已知对该试验药物及组成成分过敏者。4.试验病例的终止、脱落及剔除(I)试验病例的终止①出现严重不良事件，或用药过程中出现其他情况，根据情况需停药，作无效病例处理；
②受试者临床试验过程中希望终止临床试验，向主管医生提出退出临床试验的要求者；③临床试验方案实施中发生了严重偏差，如依从性太差等，难以评价药物效应。(2)病例的脱落与处理①脱落的标准经知情同意、并筛选合格进入随机化试验的受试者，因故未完成本方案所规定的疗程及观察周期，作为脱落病例。②脱落病例的处理a.当受试者脱落后，研究者应采取登门、预约随访、电话、信件等方式，尽可能与受 试者联系，询问理由，记录最后一次服药时间，完成所能完成的评估项目；b.因过敏或其它不良反应、治疗无效而退出试验的病例，研究者应根据受试者实际情况，采取相应的治疗措施；c.脱落病例均应妥善保存有关试验资料，既留作文件，也是进行全分析及统计所需，脱落病例无需另补。(3)病例的剔除①病例选择不符合纳入标准；②未使用试验用药；③在随机化之后没有任何数据。5.病情轻重程度评定标准用YTGSS量表对治疗前后抽动症状的类型、频率、強度、复杂性、干扰、损害的积分进行分级:く 25分为轻度；25 50分为中度；> 50分为重度。6.疗效与安全性评定标准(I)疗效评定标准疗效指数=[(治疗前量表总积分-治疗后量表总积分)/治疗前量表总积分]X100%o具体疗效分级如下①临床控制积分值减少> 90% ；②显效积分值减少彡60 %，< 90 % ；③有效积分值减少彡30 %，< 60 % ;④无效积分值减少< 30%以下。(2)药物不良反应的严重程度根据患儿出现的不良反应填写药物不良反应表，分为轻、中、重度轻度患儿出现不良反应，但可以忍受，不影响治疗，无需特殊处理，对患儿康复无影响；中度患儿难以忍受，需要停药或做特殊治疗，对患儿康复有直接影响；重度危及受试者生命，致死或致残，需立即停药或做紧急处理。(3)安全性分级及其评价标准根据有无不良反应，安全性指标检查分为五级I级无任何不良反应，安全性指标检查无异常；II级有轻度不良反应，不需要做任何处理，安全性指标检查无异常，可继续给药观察；III级有轻度不良反应，安全性指标检查有轻度异常，停药后安全性指标恢复正常；IV级有中度不良反应，安全性指标检查无异常，因严重不良反应停药；V级有重度不良反应，安全性指标检查明显异常，因严重不良反应停药。D)治疗方法治疗组采用本发明中药组合物的免煎颗粒剂进行治疗。用法用量4_6岁一日三次，每次12. 5g ；7-12岁一日三次，每次25g ; 13-16岁一日三次，每次37. 5g，12周为ー疗程，共两个疗程。对照组常规ロ服氟哌啶醇(上海医药集团有限公司信谊制药总厂，批号H31021234，规格2mg/片*100片)。用法用量ロ服从小剂量开始，缓慢增量。ロ服起始剂量为半片，分两次ロ服。较重者I片/次，一日三次，最大剂量不超过6mg/天，病情稳定后可逐渐减量。12周为I个疗程，共两个疗程。(iii)研究結果本发明治疗组与氟哌啶醇对照组治疗前较正常儿童血清谷氨酸含量高，氨基丁酸含量低，本发明治疗组治疗后血清谷氨酸含量明显降低，Y-氨基丁酸含量明显升高，详见表I。表I两组治疗前谷氨酸和Y -氨基丁酸比较(U g/ml)
权利要求
1.一种治疗多发性抽动症的中药组合物，其特征是其活性成分由以下重量份数的原料组成 巴戟天7-11份、木香4-8份、制远志7-11份、茯神22-26份、 清半夏7-11份、白术16-20份、山药22-26份。
2.根据权利要求1所述的治疗多发性抽动症的中药组合物，其特征是其活性成分由以下重量份数的原料组成 巴戟天9份、木香6份、制远志9份、茯神24份、 清半夏9份、白术18份、山药24份。
全文摘要
本发明属于中药领域，特别公开了一种治疗多发性抽动症的中药组合物。该中药以巴戟天、木香、制远志、茯神、清半夏、白术、山药为活性成分，按一定的重量份数组成。本发明的中药组合物专门用于治疗多发性抽动症，将多种药物适当配合，利用其相互间的协同或抵抗作用，提高疗效，以适应复杂病情的治疗要求，疗效显著，奏效迅速，吸收快，作用强，无刺激性，不良反应率低，远期疗效稳定，安全可靠，服用简单，药源充足，价格适宜，能从根本上治疗多发性抽动症，减轻病人的痛苦。
文档编号A61P25/14GK103006988SQ20131000077
公开日2013年4月3日 申请日期2013年1月5日 优先权日2013年1月5日
发明者阎兆君 申请人:阎兆君