专利名称：具有稳定区域的glp-1受体激动剂化合物的制作方法
具有稳定区域的GLP-1受体激动剂化合物相关申请
本申请要求2010年7月28日提交的美国申请号61/368，522的优先权，其公开内容通过引用结合到本文中。领域
本公开内容涉及具有稳定区域的胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)受体激动剂化合物、含有GLP-1受体激动剂化合物的药物组合物、使用GLP-1受体激动剂化合物的治疗性治疗和用于制备GLP-1受体激动剂化合物的方法。背景
肽和蛋白质在生物过程的调节中起关键性作用。例如肽作为激素和抑制剂起调节作用，并且还参与免疫识别。肽的重大生物作用使其在了解肽与其所结合的受体的相互作用时是重要的。肽的受体结合构象的确定对于肽类似物的合理设计而言极为重要。因为肽是高柔性分子，其结构受到其存在的环境的强烈影响，肽本身一般不可用于测定其受体结合构象。因此，必需以系统方式进行结构功能研究，以提供有关肽中对生物活性是重要的特定氨基酸残基和官能团的信息。这种性质的研究可利用构象上受约束的肽模拟物。例如Hruby，Trends Pharmacol.Sc1., 8:336-339 (1987)提出构象约束可提供有关受体对作为激动剂或拮抗剂的配体具有不同要求的信息。肽模拟物(Peptide mimetics)或模拟肽(peptidomimetics)是在与受体和酶的相互作用中用作肽和/或氨基酸的合适替代物的结构。发现肽模拟物的合理方法的研发是药物化学的一个主要目标。已通过经验筛选方法和特定合成设计两者尝试这类研发。肽模拟物的具体设计利用肽骨架修饰、肽二级结构的化学模拟和对肽母体的共价约束以利于这
类肽二级结构。α螺旋将其残基的侧链沿棒状螺旋结构呈现。约3.6个氨基酸残基构成α _螺旋的单个转角。因此，空间上相邻的侧链形成α-螺旋的一“侧”，其中每3-4个残基出现的残基沿着线性氨基酸序列。照本领域的惯例，这种间距可称为“i，i+3/i+4，i+7”等以表示偏移残基“i”的残基侧链以空间上邻近的方式大致位于沿α螺旋一侧。在α螺旋的情况下，术语“面”与术语“侧”同义。认为1、i+3/i+4和i+7残基可与靶蛋白发生关键性接触，且这种接触构成大部分结合能。Fairlie等Med.Chem.,5:29 (1998)。α -螺旋构象通过沿骨架的空间相互作用以及骨架酰胺羰基和各氨基酸的NH基团之间的氢键相互作用而稳定。α螺旋的侧链以众所周知的距离和角关系突出出来。Jain等，#o7.Divers.,8:89-100 (2004)。通过将合成模板引入肽类(p^tidic)、通过使用β -发夹模拟物、通过使用β -肽序列和通过使用具有无关联折叠倾向的非天然寡聚体，实现了具有稳定α-螺旋构象的模拟肽的合成。能够模拟约束肽表面的合成小分子提供稳定性改进、分子量较低和在某些情况下生物利用度较好的 优势。在本领域中，已良好记载了采用各种定义明确的二级结构的合成小分子。本领域已知各种提高肽的α螺旋形成倾向的策略。示例性方法包括侧链约束、加帽(capping)和非天然氨基酸取代。α螺旋的另一类约束利用闭环置换(ring closing metathesis,RCM)反应以形成掺入双键(例如亚链烯基(alkenylenyl)桥)或无双键(例如亚链烷基(alkylenyl)桥)的侧链-侧链桥。烯烃置换反应的发现提供了用于在温和条件下合成和裂解碳-碳键的便利途径。具体地说，利用受钌络合物催化的RCM反应已成为用于有机合成中形成亚链烯基桥接结构的普遍方法。对带有不饱和侧链(例如烯丙基甘氨酸、高烯丙基甘氨酸等)并位于肽基序的战略位置的氨基酸应用这种方法，可供通过固相肽合成(SPPS)方法制备环肽。本领域需要新的GLP-1受体激动剂化合物，其具有良好的稳定性、对降解的抗性、良好的胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)受体结合活性和体内葡萄糖降低活性并且可用于治疗糖尿病和减轻体重。为了满足这些需要，本文的公开内容尤其提供具有稳定α-螺旋区的GLP-1受体激动剂化合物。概述
按照螺旋-卷曲转变理论，蛋白质中全部氨基酸残基的40%呈α -螺旋构象，预期由10个或更少氨基酸组成的α-螺旋因低的成核几率而基本上是不稳定的。在GLP-1受体激动剂的情况下，例如毒蜥外泌肽-4 (exendin-4)和GLP-1 (7-37)，α -螺旋代表重要的序列选择性识别基序。毒蜥外泌肽-4中的α -螺旋受体结合区通常位于9-30位，而GLP-1 (7-37)中的α-螺旋受体结合区位于15-37位(包括15和37在内)。毒蜥外泌肽-4和GLP-1 (7-37)的螺旋特征扩展约20个氨基酸。本公开内容提供具有α -螺旋模拟物或可保持体外和体内活性的α -螺旋稳定性的GLP-1受体激动剂化合物，例如毒蜥外泌肽_4。这就为可参与分子识别事件并可用于开发较小的具有优异代谢稳定性且性能提高的GLP-1受体激动剂化合物的关键侧链残基提供了更好的了解，使得它们 可用于口服制剂。这还提供了可用于治疗许多疾病和病症的新的GLP-1受体激动剂化合物。本公开内容提供含苯甲酰胺的肽化合物，所述化合物包含与式(I)具有至少50%序列同一性的氨基酸序列:
Xaas-Xaa2-Xaa3-GTfTSDLSKQ-Xaal4-EEEAVRLfIE-Xaa2rLKM-Z (I),
其中式(I)具有至少一个模拟一个或多个生理氨基酸侧链的苯甲酰胺部分；且其中Xaa1'Xaa2、Xaa3、Xaa14、Xaa25和Z如本文定义。在一个实施方案中，含苯甲酰胺的肽化合物具有与式(I)有至少80%、至少90%或至少95%序列同一性的氨基酸序列。本公开内容提供包含这些含苯甲酰胺的化合物的药物组合物。本公开内容提供使用含苯甲酰胺的化合物和含有所述化合物的药物组合物治疗多种疾病(例如糖尿病)的方法。本公开内容提供受约束的烯烃肽化合物，其包含与式(IV)有至少50%序列同一性的氨基酸序列:
XaarXaa2-Xaa3-GTFrSDLSKQ-Xia14-EEEAVRLFlE-Xaa25-LKN-Z (IV)
其中肽化合物中的至少一对氨基酸残基通过亚链烯基桥或亚链烧基(alkylenyl)桥连接；且其中乂8&1、乂&&2、乂&&3、乂&&14、乂8&25和Z如本文定义。在一个实施方案中，受约束的烯烃肽化合物具有与式(IV)有至少80%、至少90%或至少95%序列同一性的氨基酸序列。本公开内容提供包含这些受约束的烯烃化合物的药物组合物。本公开内容提供使用受约束的烯烃化合物和含有所述化合物的药物组合物治疗多种疾病(例如糖尿病)的方法。本公开内容提供用于本文所述含苯甲酰胺的肽化合物的固相合成的方法。使具有游离胺的树脂结合试剂(resin-bound reagent)与具有侧链替代部分的取代苯基、游离羧酸和硝基部分，反应从而形成树脂结合的取代苯甲酰胺基(benzamidyl)。将硝基部分还原以形成游离胺，从而形成具有游离胺的树脂结合的取代苯甲酰胺基，所述游离胺因此可用于额外的固相反应。附图简述
为了附图及其所表示的实施例的目的，化合物(Cmpd) Tl为
HaijGTFTSDLSKQLEEEAVRLFlEFLKN-NH2 ;其中 2 位的小写 “a” 为 dAla ;化合物 T2 为HGEGTrrSDLSKQLEEIAVRLFIEFLKN-NH2。在整个说明书中，由单字母氨基酸缩写词表示的序列中小写“a”为dAla。

图1表示对于本文所述的某些含苯甲酰胺的化合物，作为治疗前水平百分比的血糖浓度的时程。治疗前 葡萄糖浓度为123 mg/dL。各点表示平均值土 s.d.(标准差。紧随基线样品后，在t=0时给2小时禁食的NIH/Swiss小鼠IP注射化合物(100 nmol/kg)。在t=30、60、120、180和240分钟时采集样品。按照生产商的说明书，使用One Touch Ultra (LifeScan, Inc., Milpitas, CA)测量血糖。图例:溶媒(实心方框)；化合物12 (空心菱形)；化合物14 (尖向下的实心三角形)；化合物13 (尖向上的实心三角形)；化合物T2(空心三角形)；化合物Tl (交叉线)。图2表示对于本文所述的某些含亚链烯基的化合物，作为治疗前水平百分比的血糖浓度的时程。实验条件与图1所述实验条件相同。图例:溶媒(实心方框)；化合物22(空心菱形)；化合物27 (尖向下的实心三角形)；化合物34 (尖向上的实心三角形)；化合物T2 (空心三角形)；化合物Tl (交叉线)。图3表示化合物Tl的侧链和化合物13的侧链替代部分之间可利用的重叠的分子
建模研究结果。图4表示化合物Tl的侧链与化合物27和化合物34的侧链替代部分之间可利用的重叠的分子建模研究结果。发明详述
本文所用缩写词具有其在化学和生物领域内的常规含义。本文所示化学结构和化学式按照化学领域已知化学价的标准规则建立。如果常规含义和本文所述定义间存在差异，则以本文定义为准。如果取代基用其常规化学式指定，自左向右书写，则它同样包括自右向左书写结构得到的化学上相同的取代基，例如-CH2O-等同于-0CH2-。术语“烃基(alkyl) ”独自或作为另一取代基的部分，意指直链(即不分支的)或支链或其组合，其可以是完全饱和的、单不饱和的或多不饱和的，可包括具有规定碳原子数(即(；-(:1(|意指1、2、3、4、5、6、7、8、9和10个碳)的二价和多价基团。饱和烃基(saturatedhydrocarbon radicals)的实例包括但不限于以下基团:例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、(环己基)甲基、例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同系物和异构体。不饱和烃基(unsaturated alkyl group)是具有一个或多个双键(即“烯基”)或三键(即“炔基”)的烃基。不饱和烃基(unsaturated alkyl group)的实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-( 丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-丙炔基和3-丙炔基、3- 丁炔基和高级同系物和异构体。烃氧基(alkoxy)是通过氧连接基(-0-)与分子的其余部分连接的烃基。烃基硫基(alkylthio)是通过硫连接基(-S-)与分子的其余部分连接的烃基。术语“亚烷基(alkylene)”和“亚链烷基(alkylenyl) ”单独或作为另一取代基的部分，意指衍生自烷基的二价基团，例如但不限于-CH2CH2CH2CH2-O通常，烷基(或亚烷基)可具有1-24个碳原子，优选10个或更少碳原子，更优选4个或更少碳原子。“低级烷基”或“低级亚烷基”是较短链的烷基或亚烷基，一般具有8个或更少碳原子。术语“亚烯基(alkenylene) ”和“亚链烯基(alkenylenyl) ”单独或作为另一取代基的部分,意指衍生自烯烃的二价基团。术语“杂烃基(heteroalkyl) ”独自或与另一术语组合意指稳定的直链或支链或其组合，由至少一个碳原子和至少一个选自O、N、P、Si和S的杂原子组成，其中氮和硫原子可任选被氧化，且氮杂原子可任选被季铵化。杂原子O、N、P、S和Si可位于杂烃基的任一内部位置或位于烃基与分子的其余部分连接的位置。实例包括但不限于:-ch2-ch2-o-ch3、-ch2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N (CH3) -CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S (O) -CH3、-CH2-CH2-S (O) 2_CH3、_CH=CH-O-CH3、-S i (CH3) 3、-CH2-CH=N-OCH3、-CH=CH-N (CH3) -CH3、-O-CH3、-O-CH2-CH3 和-CN。最多两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3。术语“杂亚烃基(heteroalkylene) ”和“杂亚链烃基(heteroalkylenyl) ”单独或作为另一取代基的部分，意指衍生自杂烃基的二价基团，例如但不限于-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。对于杂亚烃基，杂原子还可占据链末端的任一端或两端(例如亚烃基氧基、亚烃基二氧基、亚烃基氨基、亚烃基二氨基等)。更进一步，对于亚烃基和杂亚烃基连接基团，连接基团式中书写的方向并不意味着连接基团的方向。例如，式-c(o)2r’-表示-C(0)2R’ -和-R’ C(O)2-两者。如上所述，本文所用杂烃基，包括通过杂原子与分子的其余部分连接的基团，例如-C (0) R’、-C (0) NR，、-NR，R’ ’、-0R，、-SR’和/或-SO2R'。当叙述“杂烃基”，接着列举特定的杂烃基时，例如-NR’ R’ ’等，要理解术语杂烃基和-NR’ R’ ’并不多余或相互排斥。更确切地说，列举特定的杂烃基以增加明确性。因此，术语“杂烃基”在本文不应解释为排除特定的杂烃基，例如-NR’ R’ ’等。术语“环经基(cycloalkyl) ”和“杂环经基(heterocycloalkyl) ”独自或与其它术语组合分别意指“烃基”和“杂烃基”的环状形式。此外，对于杂环烃基，杂原子可占据杂环与分子的其余部分连接的位置。环烃基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烃基的实例包括但不限于1-(1, 2，5，6-四氢吡啶基)、1_哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。“环亚烃基(cycloalkylene) ”或“环亚链烃基(cycloalkylenyl) ”和“杂环亚烃基(heterocycloalkyIene) ”或“杂环亚链经基(heterocycloalkylenyl) ”单独或作为另一取代基的部分，意指分别衍生自环烃基和杂环烃基的二价基团。术语“齒代”或“齒素”独自或作为另一取代基的部分，意指氟、氯、溴或碘原子。此夕卜，术语例如“卤代烃基”意指包括一 卤代烃基和多卤代烃基。例如，术语“卤代(C1-C4)烃基”包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。术语“酰基”意指-C(O)R,其中R为取代或未取代的烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。术语“芳基”意指多不饱和的芳族烃取代基(hydrocarbon substituent),其可为单环或稠合在一起(即稠合环芳基)或共价连接的多环(优选1-3个环)。稠环芳基是指稠合在一起的多环，其中稠环的至少一个为芳环。术语“杂芳基”是指含有1-4个选自N、0和S的杂原子的芳基(或环)，其中氮和硫原子任选被氧化，氮原子任选被季铵化。因此，术语“杂芳基”包括稠环杂芳基(即稠合在一起的多环，其中稠环的至少一个为杂芳环)。5，6-稠环杂亚芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有5元，另一环具有6元，且其中至少一个环是杂芳环。同样地，6，6-稠环杂亚芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有6元，另一个环具有6元，且其中至少一个环是杂芳环。6，5-稠环杂亚芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有6元，另一个环具有5元，且其中至少一个环是杂芳环。杂芳基可通过碳或杂原子与分子的其余部分连接。芳基和杂芳基的非限制性实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹琳基。以上提到的芳基和杂芳基环体系每一个的取代基选自下述可接受:的取代基。“亚芳基”和“杂亚芳基”单独或作为另一取代基的部分，意指分别衍生自芳基和杂芳基的二价基团。术语“芳基”当与其它术语组合时(例如芳氧基、芳基硫氧基(arylthioxy)、芳基烃基(arylalkyl))包括上述 定义的芳环和杂芳环两者。因此，术语“芳基烃基”意指包括其中芳基与烃基连接的那些基团(例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，所述烃基包括其中碳原子(例如亚甲基)被例如氧原子置换的那些烃基(例如苯氧基甲基、2-吡啶基氧基甲基、3-(1-萘氧基)丙基等)。术语“氧代”意指与碳原子双键合的氧。术语“烃基磺酰基”意指具有式-S (O2)-R'的部分，其中R’为上述定义的烃基。R’可具有规定数目的碳(例如Y1-C4烃基磺酰基”)。上述术语(例如“烃基”、“杂烃基”、“芳基”和“杂芳基”)的每一个包括指定基团的取代和未取代形式两种。下文提供每种基团类型的优选取代基。烃基和杂烃基(包括通常称为亚烃基、烯基、杂亚烃基、杂烯基、炔基、环烃基、杂环烃基、环烯基和杂环烯基)的取代基可为选自以下的各组中的一个或多个，但不限于:-0R’、=0、=NR’、=N-OR,、-NR’ R’ ’、-SR’、-卤素、-SiR’ R’ ’ R’ ’ ’、-OC (0) R’、-C (0) R’、
-CO2R'、-CONR' R’ ’、-OC (0) NR’ R’ ’、-NR’ ’ C (0) R’、-NR’ -C (0) NR’ ’ R’ ’ ’、-NR’ ’ C (0) 2R’、-NR-C (NR，R，，R，，，)=NR，…、-NR-C (NR，R，’) =NR，，，、-S (0) R，、-S (0) 2R，、-S (0) 2NR，R，’、-NRS02R’、-CN和-NO2，取代基数的范围为0至^!!!^^其中!!!’是这类基团中碳原子的总数。R’、R’ ’、R’ ’ ’和R’ ’ ’ ’各自优选独立地指氢、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基(例如被1-3个卤素取代的芳基)、取代或未取代的烃基、烃氧基(alkoxy)或硫代烃氧基(thioalkoxy)或芳基烃基(arylalkyl)。当本发明的化合物包括多于一个R基团时，例如，当存在多于一个的这些基团时，则各R基团独立选自各1 ’、1 ’’、1 ’’’和R’’’’基团。当R’和R’’与同一氮原子连接时，它们与氮原子结合在一起形成4元、5元、6元或7元环。例如，-NR’ R’ ’包括但不限于1_批咯烃基和4-吗啉基。根据取代基的以上论述，技术人员应了解术语“烃基”意包括这样的基团，其包括与氢基团以外的基团结合的碳原子，例如卤代烃基(例如-CF3和-CH2CF3)和酰基(例如-C (O) CH3、-C (O) CF3、-C (O) CH2OCH3 等)。与对于烃基所述的取代基类似，芳基和杂芳基的取代基是多样的，选自例如:-0R’、-NR’ R’ ’、-SR’、-卤素、-SiR’ R’ ’ R’ ’ ’、-OC (0) R’、-C (0) R’、-CO2R,、-CONR' R’ ’、 -OC (0) NR’ R’ ’、-NR’ ’ C (0) R’、-NR’ -C (0) NR’ ’ R’ ’ ’、-NR’ ’ C (0) 2R’、-NR-C (NR’ R’ ’ R’ ’ ’)=NR’ ’ ’ ’ ,-NR-C(NR，R，’) =NR’，，、_S(0) R，、-S (0)2R，、-S (0)2NR’ R，’、-NRSO2R,、-CN、_N02、-R，、-N3、-CH(Ph)2、氟(C1-C4)烃氧基和氟(C1-C4)烃基，取代基数的范围为0至芳族环体系开放化合价的总数；且其中R’、R’ ’、R’ ’ ’和R’ ’ ’ ’优选独立选自氢、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。当本发明的化合物包括多于一个R基团时，例如，当存在多于一个的这些基团时，各R基团独立选自各R’、R’’、R’’’和R’’’’基团。两个或更多个取代基可任选连接形成芳基、杂芳基、环烃基或杂环烃基。这类所谓的成环取代基虽然不是必需的，但通常发现与环状基础结构连接。在一个实施方案中，成环取代基与基础结构的相邻成员连接。例如，与环状基础结构相邻成员连接的两个成环取代基产生稠环结构。在另一个实施方案中，成环取代基与基础结构的单一成员连接。例如，与环状基础结构的单一成员连接的两个成环取代基产生螺环结构。在又一个实施方案中，成环取代基与基础结构的非相邻成员连接。芳环或杂芳环的相邻原子上的两个取代基可任选形成式-T-C(0)-(CRR’)q-U-的环，其中T和U独立地为-NR-、-O-、-CRR’ -或单键，q为0_3的整数。或者，芳环或杂芳环的相邻原子上的两个取代基可被式-A-(CH2)^B-的取代基任选置换，其中A和B独立地为-CRR’ -、-O-、-NR-、-S-、-S (O) -、-S (O) 2_、-S (O) 2NR’ -或单键，r 为 1-4 的整数。如此形成的新环的单键之一可任选被双键置换。或者，芳环或杂芳环的相邻原子上的两个取代基可任选被式-(CRR’) S_X’ - (C’ ’ R’ ’ ’)d-的取代基置换，其中s和d独立地为0-3的整数，X’为-O
-、-NR’ -、-S-、-S (O) -、-S (O) 2-或-S (O) 2NR’ -。取代基 R、R’、R’ ’ 和 R’ ’ ’ 优选独立选自氢、取代或未取代的烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。术语“杂原子”或“环杂原子”意指氧(O)、氮(N)、硫⑶、磷⑵和硅(Si)。“取代基”意指选自以下部分的基团:
(A)-OH、-NH2, -SH、-CN、-CF3> -NO2、氧代、卤素、未取代的烃基、未取代的杂烃基、未取代的环烃基、未取代的杂环烃基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，和
(B)被选自以下的至少一个取代基取代的烃基、杂烃基、环烃基、杂环烃基、芳基和杂芳基:
(i)氧代、-OH、-NH2, -SH、-CN、-CF3> -NO2,卤素、未取代的烃基、未取代的杂烃基、未取代的环烃基、未取代的杂环烃基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，和
( )被选自以下的至少一个取代基取代的烃基、杂烃基、环烃基、杂环烃基、芳基和杂
芳基:
(a)氧代、-OH、-NH2,-SH、-CN、-CF3, -NO2,卤素、未取代的烃基、未取代的杂烃基、未取代的环烃基、未取代的杂环烃基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，和
(b)被选自以下至少一个取代基取代的烃基、杂烃基、环烃基、杂环烃基、芳基或杂芳基:氧代、-oh、-nh2、-sh、-cn、-cf3、-no2、卤素、未取代的烃基、未取代的杂烃基、未取代的环烃基、未取代的杂环烃基、未取代的芳基和未取代的杂芳基。术语“药学上可接受的盐”意指包括根据本文所述化合物中存在的具体取代基，用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐。如果本发明的化合物含有相对酸性的官能团，则可不掺溶剂(neat)或在合适的惰性溶剂中，通过使这类化合物的中性形式与足量的所需碱接触，而获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠、钾、钙、铵、有机氨基或镁盐或类似的盐。如果本发明的化合物含有相对碱性的官能团，则可不掺溶剂或在合适的惰性溶剂中，使这类化合物的中性形式与足量的所需酸接触，来获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括来源于无机酸的酸加成盐，无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等，以及来源于相对无毒的有机酸的盐，有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯基磺酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、甲磺酸等。还包括氨基酸的盐(例如精 氨酸盐等)和有机酸(诸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸(galactunoric acid))的盐等。本发明的某些具体化合物含有允许化合物转化成碱加成盐或酸加成盐的碱性官能团和酸性官能团两者。本文所述化合物可作为盐(例如与药学上可接受的酸)存在。本发明包括这类盐。这类盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐(例如(+)_酒石酸盐、(-)_酒石酸盐或其混合物包括外消旋混合物)、琥珀酸盐、苯甲酸盐，以及与氨基酸(例如谷氨酸)的盐。这些盐可通过本领域技术人员已知方法制备。通过使盐与碱或酸接触，按常规方法分离母体化合物，优选使化合物的中性形式再生。在某些物理性质(例如极性溶剂的溶解度)方面，化合物的母体形式不同于各种盐形式。除盐形式以外，本发明还提供呈前药形式的化合物。本文所述化合物的前药为在生理条件下容易进行化学变化以提供本发明化合物的那些化合物。此外，前药可在离体环境中通过化学或生物化学方法转化成本发明的化合物。例如，当置于具有合适的酶或化学试剂的透皮贴剂库中时，前药可慢慢转化成本发明的化合物。本发明的某些化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水合形式。总的来说，溶剂化形式与非溶剂化形式等效，并包括在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以多晶或无定形形式存在。总的来说，所有的物理形式对于本发明的预期用途是等效的，且旨在落入本发明的范围。本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋体、非对映体、互变异构体、几何异构体和各个异构体均包括在本发明的范围内。
本发明的化合物还可在构成这类化合物的一个或多个原子处含有原子同位素的非天然部分。例如，化合物可用放射性同位素标记，例如氚(3H)、碘-125 (125I)或碳-14(14C)。本发明化合物的所有同位素变体，不论放射性与否，都包括在本发明的范围内。符号“一 ”表示化学部分与分子式或化学式的其余部分的连接点。在肽的情况下，本文所用“类似物”是指相对于母体化合物具有氨基酸插入、缺失和/或取代的化合物。类似物可具有优良的稳定性、溶解度、功效、半衰期等。在一些实施方案中，类似物是与母体化合物具有以下序列同一性的化合物:至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%。在一个实施方案中，母体化合物为毒蜥外泌肽_4。“衍生物”定义为具有母体或其类似物的氨基酸序列、但其氨基酸侧基、α -碳原子、末端氨基或末端羧酸基团的一个或多个还具有化学修饰的分子。化学修饰包括但不限于添加化学部分、产生新的化学键和脱去化学部分。氨基酸侧基上的修饰包括而不限于赖氨酸ε -氨基的酰化；精氨酸、组氨酸或赖氨酸的N-烷基化(alkylation);谷氨酸或天冬氨酸羧酸基团的烷基化和谷氨酰胺或天冬酰胺的脱酰氨基化。末端氨基的修饰包括而不限于脱氨基、N-低级烃基、N- 二-低级烃基、受约束的烃基(例如支链、环状、稠合、金刚烷基(adamantyl))和N-酰基修饰。末端羧基的修饰包括而不限于酰胺、低级烃基酰胺、受约束的烃基(例如支链、环状、稠合、金刚烷基)、烃基、二烃基酰胺和低级烃基酯修饰。此外，一个或多个侧基或端基可用具有普通技术的合成化学师已知的保护基保护。氨基酸的α-碳可被一甲基化的或二甲基化。激动剂和类似物的衍生物也包括在所提供的方法内，其中一个或多个特定位点上的各氨基酸的立体化学结构可从(L)/S反转成(D)/R。所提供的方法还包括通过Asn、Ser和/或Thr残基的糖基化进行修饰的激动剂和类似物。 在比较两个或更多个核酸或肽序列的情况下，术语“同一性”、“序列同一性”等是指是相同的两个或更多个 序列或亚序列，或者具有相同特定百分比的氨基酸残基或核苷酸的两个或更多个序列或亚序列(即在比较窗或指定区内比较和比对最大一致性时，在规定区域内约 50% 同一,性，优选 50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%)，如采用本领域已知序列比较算法测量的，例如BLAST或BLAST
2.0。该定义包括具有缺失和/或添加的序列，以及具有取代的序列，以及天然存在的序列，例如多态变体或等位基因变体及人工变体。在优选的算法中，按照本领域已知方法计算出空位等。对于序列比较，通常一个序列用作参比序列，将试验序列与之进行比较。当采用序列比较算法，将试验序列和参比序列键入计算机，必要时指定亚序列坐标(subsequencecoordinate)，并指定序列算法程序参数。优选可使用默认程序参数，或者可指定备选参数。然后根据程序参数，序列比较算法计算出试验序列相对于参比序列的百分比序列同一'I"生。可进行序列的最佳比对用于比较，例如通过局部同源性算法(Smith和Waterman,Adv.App 1.Math., 2:482 (1981));通过同源性比对算法(Needleman 和 Wunsch, J.Mol.Biol., 48:443 (1970));通过相似性搜索方法(Pearson 和 Lipman, Proc.Nat，1.Acad.Sc1., USA 85:2444 (1988));通过这些算法(GAP、BESTFIT、FASTA 和 TFASTA，载于 Wisconsin Genetics Software Package, Genetics Computer Group, 575 ScienceDr., Madison, Wis.)的计算机执行,或者通过手动比对和目视检查。参见例如CurrentProtocols in Molecular Biology (Ausubel 等编辑，1995 增刊))。适于测定百分比序列同一性和序列相似性的算法的优选实例包括BLAST和BLAST 2.0算法，该算法描述于Altschul 等Acids Res., 25:3389-3402 (1977)和 Altschul 等，J.Mol.Biol.215:403-410 (1990)。采用本领域已知的BLAST和BLAST 2.0来测定本发明的核酸和蛋白质的百分比序列同一性。用于进行BLAST分析的软件是可公开获自国家生物技术信息中心(National Center for Biotechnology Information)网站。该算法包括先通过鉴定查询序列中长度W的短字码来鉴定高评分序列对(high scoring sequence pair, HSP),当与数据库序列中的相同长度字码比对时，所述查询序列符合或满足某一正值的阈值分数T。T称为邻域字码分数阈值(neighborhood word score threshold) (Altschul 等，同上)。这些初始邻域字码命中(word hits)用作开始检索以查找包含它们的较长HSP的种子。字码命中然后沿各个序列的两个方向延伸，直到可以增加累积比对分数为止。例如对于核苷酸序列，累积分数采用参数M (匹配残基对的奖励分数；总是〉O)和N (错配残基的处罚分数；总是〈O)计算。对于氨基酸序列，采用评分矩阵计算累积分数。各方向上字码命中的延伸在以下情况下终止:累积比对分数从其获得的最大值下降量X ;累积分数由于一个或多个负得分残基比对的累积而导致变成零或以下；或者达到任一序列的末端。BLAST算法参数W、T和X决定比对的灵敏度和速度。BLASTN程序(对于核苷酸序列)将字长(W) 11、期望(E) 10、M=5、N=-4和两条链的比较用作默认。对于氨基酸序列，BLASTP程序将字长3、期望(E) 10 和 BL0SUM62 评分矩阵(参见 Henikoff 和 Henikoff，/￥oc.Natl.Acad.Sc1.USA89:10915 (1989))比对(B) 50、期望(E) 10、M=5、N=_4和两条链比较用作默认。为了测定2个氨基酸序列或2个核酸的百分比同一性或相似性，出于最佳比较目的对序列进行比对(例如可将空位引入第一氨基酸或核酸序列的序列中，用于与第二氨基酸或核酸序列进行最佳比对)。然后比较相应氨基酸位置或核苷酸位置上的氨基酸残基或核苷酸。当第一序列中的位置被第二序列相应位置的相同或类似的氨基酸残基或核苷酸占据时，则该位置上的分子是相同或相似的。2个序列的百分比同一性或相似性是该序列共有的相同或相似位置数的函数(即％同一性=相同位置数/位置总数(例如重叠位置)X100)。2个氨基酸的相似性可通过本领域已知的各种方法评价。例如非极性中性残基(例如Ala、Cys、Gly、I le、Leu、Met、Phe、Pro、Trp、Val)可视为类似，继而酸性带电荷极性(例如Glu、Asp)、碱性带电荷极性(例如Arg、His、Lys)和中性极性(例如Asn、Gin、Ser、Thr、Tyr)残基各可视为类似。可容易地计算同一性和相似性两者。例如，在计算百分比同一性时，只可计算精确匹配，而且相对于局部比对，可进行全局比对。测定序列间的同一性或相似性的常用方法包括例如公开于Carillo等，1988，SIAM J.Applied Math.48:1073的方法。设计测定同一性的示例性方法以得到所测序列间的最大匹配。市售计算机程序中也提供测定同一性和相似性的示例性方法。用于2个序列比较的数学算法的具体实例是Karlin等，1990, Proc.Natl.Acad.Sc1.USA 87:2264-2268 的算法，以及例如 Karlin 等，1993，Proc.NatLAcad.Sc1.USA 90:5873-5877 的改进算法。这类算法被并入 Altschul 等，1990，J.Mol.Biol.215:403-410的NBLAST和XBLAST程序中。为了获得用于比较目的的具有空位的比对(gapped alignments),可按 Altschul 等，1997，Nucleic Acids Res.25:3389-3402 所述应用Gapped BLAST。或者，可采用检测分子间的远缘关系的PS1-Blast进行重复检索。当应用BLAST、Gapped BLAST和PS1-Blast程序时，可使用本领域已知的各个程序的默认参数(例如XBLAST和NBLAST)。此外，可采用FASTA方法(Atschul等，1990，同上)。用于序列比较的数学算法的另一个具体实例是Myers等，1988，4:11-17的算法。这类算法被并入ALIGN程序(2.0版)中，其是GCG序列比对软件包的部分(Devereux等，1984，Nucleic Acids Res.12(1):387)。可通过用 Vector NTI (Invitrogen ；Carlsbad CA)中的AlignX 模块进行分析，来测定百分比同一性。“患者”是指温血动物。患者包括人；陪伴动物(例如狗、猫)；农场动物(例如牛、马、绵羊、猪、山羊)；野生动物等。在一个实施方案中，患者是人。在一个实施方案中，患者是患有2型糖尿病的人。在一个实施方案中，患者是患有2型糖尿病的胖人。术语“肽”和“多肽”在本文所述肽缀合物的组分的情况下是同义词。术语“肽”在习惯意义上是指通过酰胺键连接的氨基酸的聚合物。术语“脱氨基酸”、“des-AA”、“desLys”等是指给定氨基酸不存在。氨基酸“不存在”意指之前在所述不存在氨基酸的N端和C端侧连接的残基(或官能团)键合在一起。术语“侧链替代物”等是指模拟天然的生理氨基酸的侧链部分的化学部分。应注意在整个申请书中，备选物以马库什(Markush)基团书写，例如含有多于一个可能氨基酸的各个氨基酸位置。特别预期的是，应分别考虑马库什基团的每个成员，从而包括另一个实施方案，且马库什基团不意味着作为单一单元。“GLP-1受体激动剂化合物”是指当通过本领域已知方法评价时，诱导毒蜥外泌肽参比肽(例如毒蜥外泌肽-4)或GLP-1 (7-37)参比肽的生物活性的化合物，所述方法例如受体结合研究或体内血糖测定，例如以下文献描述的:Hargrove等，2007，RegulatoryPeptides, 141:113-119，该公开内容通过引用结合到本文中。GLP-1受体激动剂化合物包括例如天然毒蜥外泌 肽、毒蜥外泌肽类似物、天然GLP-1、GLP-1类似物、GLP-1 (7-37)和GLP-1 (7-37)类似物。术语“毒蜥外泌肽”包括本文所述的天然存在的毒蜥外泌肽(或天然存在的毒蜥外泌肽的合成形式)。毒蜥外泌肽包括该分子的酰胺化形式、酸形式、药学上可接受的盐形式和任何其它生理活性形式。在一个实施方案中，术语毒蜥外泌肽可与术语“毒蜥外泌肽激动剂”互换使用。没有相反的明确指示时，预期本文所述所有肽呈酰胺化形式和游离酸形式。“毒蜥外泌肽类似物”是指肽；含有肽模拟物、氨基酸取代和/或其它修饰的肽；含有本文所述的N端构象受约束的化合物和/或其它化学部分的肽；或当通过本领域已知方法评价时，诱导类似于毒蜥外泌肽参比肽(例如毒蜥外泌肽-4)的生物活性的其它化合物，所述方法例如受体结合测定或体内血糖测定，例如以下文献描述的=Hargrove等,2007,Regulatory Peptides 141:113-119,该公开内容通过引用结合到本文中并用于所有目的。优选在这类受体结合测定中，毒蜥外泌肽类似物以小于I μΜ的亲和力、小于5 ηΜ的亲和力、小于I ηΜ的亲和力或小于0.1 ηΜ的亲和力结合。在一个实施方案中，术语“毒蜥外泌肽类似物”是指当与毒蜥外泌肽-4的氨基酸序列比较时，具有1、2、3、4、5、6、7或8个氨基酸取代、插入、缺失或者其两种或更多种组合的氨基酸序列的肽。在一个实施方案中，术语毒蜥外泌肽类似物是毒蜥外泌肽-4类似物。在其它实施方案中，术语“毒蜥外泌肽类似物”是指与毒蜥外泌肽-4的氨基酸序列具有至少85%、至少88%、至少90%、至少93%、至少95%或至少98%序列同一性的肽。毒蜥外泌肽类似物包括该分子的酰胺化形式、酸形式、药学上可接受的盐形式和任何其它生理活性形式。在一个实施方案中，术语毒蜥外泌肽类似物可与术语“毒蜥外泌肽激动剂类似物”互换使用。"GLP-1 (7-37)类似物”是指肽；含有肽模拟物和/或其它修饰的肽；含有本文所述的N端构象受约束的化合物和/或其它化学部分的肽；或当通过本领域已知方法评价时，诱导类似于GLP-1 (7-37)的生物活性的其它化合物，所述方法例如受体结合测定或体内血糖测定，例如以下文献描述的:Hargrove等,2007 (同上)。在一个实施方案中，术语“GLP-l(7-37)类似物”是指当与GLP-1 (7-37)的氨基酸序列比较时，具有1、2、3、4、5、6、7、或8个氨基酸取代、插入、缺失或者其两种或更多种组合的氨基酸序列的肽。在一个实施方案中，GLP-1 (7-37)类似物是GLP-1 (7-36)。GLP-1 (7-37)类似物包括该分子的酰胺化形式、酸形式、药学上可接受的盐形式和任何其它生理活性形式。本公开内容提供与式⑴具有至少50%氨基酸序列同一性的含苯甲酰胺的肽化合物:
权利要求
1.式⑴的化合物:XaarXaarXaarGTFTSDLSKQ-XaatrEEEAVRIf IbXaa2rLKNJ (I) 其中Xaa1.Xaa2.Xaa3、Xaa14.Xaa25和Z如权利要求书中所定义，且其中2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个连续氨基酸残基被苯甲酰胺基团Y1取代。
2.下式(II)的化合物: Xaai Xaaj GIy TIir Phc Thr Scr Asp Xaaso^391 ] Χ,33|2 j5Xaa3ft Xmti Ala.Xaai令 Xaa，X_1-Y\-l(IJ) 其中Xaa1、Xaa2、Xaa3、Xaa14.Xaa2^Y1和Z如权利要求书中所定义，且其中Xaaici为Leu或不存在；Xaan为Ser或不存在；Xaa12为Lys或不存在；Xaa13为Gln或不存在；Xaa15为Glu或不存在；Xaa16为Glu或Ala ；Xaa17为Glu或Ala ；Xaa19为Val或不存在；Xaa2。为Arg或不存在；Xaa21为Leu或不存在。
3.下式(III)的化合物: Xaa: Xaai Xaaj Gly 'flr Xaafj Xaa Xaag Xia§ Xaa,&Xaa: I Xaa§2 Xaao X i4 Xaaj 5 Xaa^ XaanAia Val ArgLm Phe He Glu Leu Lys Asn -Z(HI) 其中Xaa1' Xaa2λ Xaa3Λ Xaa14、Xaa25和Z如权利要求书中所定义； Xaa6-Xaa14总的合在一起选自:Phe Thr Ser Y1 ；Phe Y1 Gln Met ；Phe Thr Y1 Met ；Y1 Lys Gln Met ；Phe Y1 Gln Leu ；Phe Thr Y1 Leu ；Y1 Lys Gln Leu ；Y1 Ser Lys Gln Met ；Phe Y1 Lys Gln Met ；Phe Thr Y1 Gln Met ；Phe Thr Ser Y1 Met ；Phe Thr Ser Asp Y1；Y1 Ser Lys Gln Leu ；Phe Y1 Lys Gln Leu ；Phe Thr Y1 Gln Leu ；Phe Thr Ser Y1 Leu ；Phe Thr Ser Asp Leu Y1 ；Phe Thr Ser Asp Y1 Met ；Phe Thr Ser Y1 Gln Met ；Phe Thr Y1 Lys Gln Met ；Phe Y1 Ser Lys Gln Met ；Y1 Leu Ser Lys Gln Met ；Phe Thr Ser Asp Y1 Leu ；Phe Thr Ser Y1 Gln Leu ；Phe Thr Y1 Lys Gln Leu ；Phe Y1 Ser Lys Gln Leu ;或Y1 Leu Ser Lys Gln Leu; 其中Y1如权利要求书中所定义； Xaa15为Glu或不存在；Xaa16 为 Glu 或 Ala ;和Xaa17 为 Glu 或 Ala0
4.权利要求1、2或3的化合物，其中Xaa1为His、脱氨基His或
5.权利要求4的化合物，其中R4为键。
6.权利要求4的化合物，其中R4为任选被烃基、羟基或羧基取代的C1X2X3或C4亚链烃基。
7.权利要求4的化合物，其中R4为亚甲基。
8.权利要求4的化合物，其中R4为被一个或多个取代基R5取代的亚乙基，其中R5独立地为烃基、羟基或羧基。
9.权利要求1、2或3的化合物，其中Xaa1选自:
10.权利要求1、2或3的化合物，其中Xaa1为His或脱氨基His。
11.权利要求1、2或3的化合物，其中Xaa2SGly、Ala、D-Ala*Aib。
12.权利要求1、2或3的化合物，其中Xaa2为Gly、d_Ala或Ala。
13.权利要求1、2或3的化合物，其中Xaa3为Gly、Ala、D_Ala、Aib、Glu、Pro或选自以下的部分:
14.权利要求1、2或3的化合物，其中Xaa3为Gly、Ala、Glu或Pro。
15.权利要求1、2或3的化合物，其中Xaa3为Gly或Pro。
16.权利要求1、2或3的化合物，其中Xaa14为Met或Leu。
17.权利要求1、2或3的化合物，其中Xaa25为Trp或Phe。
18.权利要求1、2 或 3 的化合物，其中 Z 为-OH ；-NH2 ；Gly Gly-OH ；Gly Gly-NH2 ；GlyGly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser-OH;或 Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala ProPro Pro 3θγ_Μ12。
19.权利要求1、2或3的化合物，其中Z为-OH或-ΝΗ2。
20.权利要求1、2或3的化合物，其中Y1为:
21.药物组合物，其包含权利要求1-20中任一项的化合物和药学上可接受的载体。
22.下式(IV)的化合物:Xaa1-Xaa2-Xiiaa-GTri:SOLSlCQ-Xaai4-EEEAVRLFtE-Xaa25-LKK-Z (1￥) 其中XaapXaayXaayXaa1PXaa25和Z如权利要求书中所定义,且其中至少一对氨基酸残基由如下表不的亚链稀基桥连接:ξ_ I―!—{CH2)m-(CH2)p —ζ— s其中m和p各自独立地为1、2、3、4、5或6。
23.式(V)的化合物:
24.式(VI)的化合物: Xaai Χ.2 Xaaj Clly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Scr Lys Gln Xaaj4 Glu Glu Glu Ala Val ArgLcu Phe He Y3-Z(VI);其中Xaa1' Xaa2, Xaa3> Xaa14和Z如权利要求书所定义；Y3 为..0 O-ME^ ,(CH2)bXaa25 Leu Lys -N-f Z ^—..................— (C H 2β /f' U:~ —1~~~~~ΓΙΓ 2/^_____~OXaa25 为 Phe 或 Trp ；a为1、2或3 ;b为0、1或2 ;和
25.权利要求22、23或24的化合物，其中Xaa1为His、脱氨基His或
26.权利要求25的化合物，其中R4为键。
27.权利要求25的化合物，其中R4为被烃基、羟基或羧基任选取代的C1X2X3或C4亚链烃基。
28.权利要求25的化合物，其中R4为亚甲基。
29.权利要求25的化合物，其中R4为被一个或多个取代基R5取代的亚乙基，其中R5独立地为烃基、羟基或羧基。
30.权利要求22、23或24的化合物，其中Xaa1选自:
31.权利要求22、23或24的化合物，其中Xaa1为His或脱氨基His。
32.权利要求22、23或24的化合物，其中Xaa2为Gly、Ala、D-Ala或Aib。
33.权利要求22,23或24的化合物，其中Xaa2为Gly、d-Ala或Ala。
34.权利要求22、23或24的化合物，其中Xaa3为Gly、Ala、D_Ala、Aib、Glu、Pro或选自以下的部分:
35.权利要求22、23或24的化合物，其中Xaa3为Gly、Ala、Glu或Pro。
36.权利要求22、23或24的化合物，其中Xaa3为Gly或Pro。
37.权利要求22、23或24的化合物，其中Xaa14为Met或Leu。
38.权利要求22、23或24的化合物，其中Xaa25为Trp或Phe。
39.权利要求22、23 或 24 的化合物，其中 Z 为-OH5-NH2 ;Gly Gly-0H;Gly Gly-NH2 ；Gly GlyPro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser-OH;或 Gly Gly Pro Ser Ser Gly AlaPro ProPro 3θγ_Μ12。
40.权利要求22、23或24的化合物，其中Z为-OH或_順2。
41.药物组合物，其包含权利要求22-40中任一项的化合物和药学上可接受的载体。
42.化合物编号12。
43.化合物编号13。
44.化合物编号14。
45.化合物编号15。
46.化合物编号16。
47.化合物编号17。
48.化合物编号18。
49.化合物编号22。
50.化合物编号23。
51.化合物编号24。
52.化合物编号25。
53.化合物编号26。
54.化合物编号27。
55.化合物编号34。
56.化合物编号35。
57.化合物编号36。
58.药物组合物，其包含权利要求42-57中任一项的化合物和药学上可接受的载体。
59.用于治疗有需要的患者的糖尿病的方法，所述方法包括给予治疗有效量的权利要求1-20、22-40和42-57中任一项的化合物或权利要求21、41或58的药物组合物以治疗患者的糖尿病。
60.权利要求59的方法，其中所述糖尿病是I型糖尿病。
61.权利要求59的方法，其中所述糖尿病是2型糖尿病。
62.权利要求59的方法，其中所述糖尿病是妊娠糖尿病。
63.用于治疗有需要的患者的肥胖症或体重超重的方法，所述方法包括给予治疗有效量的权利要求1-20、22-40和42-57中任一项的化合物或权利要求21、41或58的药物组合物以治疗患者的肥胖症或体重超重。
64.用于治疗肥胖症的权利要求63的方法。
65.用于 治疗体重超重的权利要求63的方法。
66.用于减轻有需要的患者的体重的方法，所述方法包括给予治疗有效量的权利要求1-20,22-40和42-57中任一项的化合物或权利要求21、41或58的药物组合物以减轻患者的体重。
67.用于治疗有需要的患者的胰岛素抵抗或餐后高血糖症的方法，所述方法包括给予治疗有效量的权利要求1-20、22-40和42-57中任一项的化合物或权利要求21、41或58的药物组合物以治疗患者的胰岛素抵抗或餐后高血糖症。
68.用于降低有需要的患者的HBAlc或血浆葡萄糖的方法，所述方法包括给予治疗有效量的权利要求1-20、22-40和42-57中任一项的化合物或权利要求21、41或58的药物组合物以降低患者的HBAlc或血浆葡萄糖。
69.治疗有需要的患者的心血管疾病的方法，所述方法包括给予治疗有效量的权利要求1-20、22-40和42-57中任一项的化合物或权利要求21、41或58的药物组合物以治疗患者的心血管疾病。
70.权利要求69的方法，其中所述心血管疾病是心脏病、充血性心力衰竭、高血压、夕卜周血管疾病、心绞痛、动脉粥样硬化、心肌梗死、高甘油三酯血症或高胆固醇血症。
71.用于含取代的苯甲酰胺的化合物的固相合成的方法，所述方法包括: a)使具有游离胺的树脂结合试剂与具有侧链替代部分的取代苯基、游离羧酸和硝基部分反应，从而形成树脂结合的取代苯甲酰胺基；和 b)使所述硝基部分还原形成游离胺，从而形成具有游离胺的树脂结合的取代苯甲酰胺基。
72.权利要求71的方法，所述方法还包括: c)重复步骤a)_b)以将一个或多个额外的取代苯基部分添加至所述树脂结合的取代苯甲酰胺基上，从而形成具有游离胺的延伸的树脂结合的取代苯甲酰胺基。
73.权利要求71的方法，所述方法还包括: d)使所述具有游离胺的树脂结合的取代苯甲酰胺基与额外的氨基酸反应，从而形成含取代的苯甲酰胺的化合物。
74.权利要求72的方法，所述方法还包括: d)使所述具有游离胺的延伸的树脂结合的取代苯甲酰胺基与额外的氨基酸反应，从而形成含取代的苯甲酰胺的化合物。
75.权利要求71的方法，其中所述树脂结合试剂是与所述树脂结合的游离胺部分。
76.权利要求71的方法，其中所述树脂结合试剂包含肽。
77.权利要求71-76中任一项的方法，其中每次出现的所述侧链替代部分独立地为氢、卤素、羟基、硫醇基、羧基、取代或未取代的甲酰氨基、氨甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的亚氨基、取代或未取代的脲、硝基、亚硝基、取代或未取代的烃基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烃氧基、取代或未取代的烯氧基、取代或未取代的环烃基氧基、取代或未取代的杂烃基氧基、取代或未取代的杂环烃基氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的烃硫基、取代或未取代的烯硫基、取代或未取代的环烃基硫基、取代或未取代的杂烃基硫基、取代或未取代的杂环烃基硫基、取代或未取代的芳硫基、取代或未取代的杂芳硫基、取代或未取代的烃基亚磺酰基、取代或未取代的烯基亚磺酰基、取代或未取代的环烃基亚磺酰基、取代或未取代的杂烃基亚磺酰基、取代或未取代的杂环烃基亚磺酰基、取代或未取代的芳基亚磺酰基、取代或未取代的杂芳基亚磺酰基、取代或未取代的烃基磺酰基、取代或未取代的烯基磺酰基、取代或未取代的环烃基磺酰基、取代或未取代的杂烃基磺酰基、取代或未取代的杂环烃基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基或者取代或未取代的杂芳基磺酰基。
78.用于含取代的苯甲酰胺的化合物的固相合成的方法，所述方法包括: a)使具有游离胺的树脂结合试剂与具有多个侧链替代部分、游离羧酸和硝基部分的取代聚苯甲酰胺试剂反应，从而形成树脂结合的取代聚苯甲酰胺基；和 b)使所述硝基部分还原以形成游离胺，从而形成具有游离胺的树脂结合的取代聚苯甲酰胺基。
79.权利要求78的方法，所述方法还包括: c)重复步骤a)-b)以将一个或多个额外的取代聚苯甲酰胺部分添加至所述树脂结合的取代聚苯甲酰胺基上，从而形成具有游离胺的延伸的树脂结合的取代聚苯甲酰胺基。
80.权利要求79的方法，所述方法还包括: d)使所述具有游离胺的树脂结合的取代聚苯甲酰胺基与额外的氨基酸反应，从而形成含取代的苯甲酰胺的化合物。
81.权利要求79的方法，所述方法还包括: d)使所述具有游离胺的延伸的树脂结合的取代聚苯甲酰胺基与额外的氨基酸反应，从而形成含取代的苯甲酰胺的化合物。
82.权利要求78-81中任一项的方法，其中所述多个侧链替代部分各独立地为氢、卤素、羟基、硫醇基、羧基、取代或未取代的甲酰氨基、氨甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的亚氨基、取代或未取代的脲、硝基、亚硝基、取代或未取代的烃基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烃氧基、取代或未取代的烯氧基、取代或未取代的环烃基氧基、取代或未取代的杂烃基氧基、取代或未取代的杂环烃基氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的烃硫基、取代或未取代的烯硫基、取代或未取代的环烃基硫基、取代或未取代的杂烃基硫基、取代或未取代的杂环烃基硫基、取代或未取代的芳硫基、取代或未取代的杂芳硫基、取代或未取代的烃基亚磺酰基、取代或未取代的烯基亚磺酰基、取代或未取代的环烃基亚磺酰基、取代或未取代的杂烃基亚磺酰基、取代或未取代的杂环烃基亚磺酰基、取代或未取代的芳基亚磺酰基、取代或未取代的杂芳基亚磺酰基、取代或未取代的烃基磺酰基、取代或未取代的烯基磺酰基、取代或未取代的环烃基磺酰基、取代或未取代的杂烃基磺酰基、取代或未取代的杂环烃基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基或者取代或 未取代的杂芳基磺酰基。
全文摘要
本发明内容提供具有相当于天然肽化合物的α-螺旋区的稳定区域的GLP-1受体激动剂化合物。本发明内容还提供含苯甲酰胺的毒蜥外泌肽-4类似物和烯烃受约束的毒蜥外泌肽-4类似物，两种类似物具有相当于毒蜥外泌肽-4的α-螺旋区的稳定区域。
文档编号A61K38/26GK103200956SQ201180046565
公开日2013年7月10日 申请日期2011年7月27日 优先权日2010年7月28日
发明者J.阿尔法罗-罗佩斯, A.莎马, C.J.苏亚雷斯, E.科茨, S.S.高希 申请人:安米林药品有限责任公司