专利名称：一种环烯基在β位取代的丙氨酸的不对称合成方法
技术领域：
本发明涉及一种不对称制备光学纯的￠-环烯基取代的丙氨酸(式I，式IA和式IB)的方法，该P -环烯基取代的丙氨酸易于转化成为ACE抑制剂雷米普利III和培哚普利IV的主要中间体环状氨基酸II。
权利要求
1.一种如式I所示的对映体富集的环烯基取代的丙氨酸化合物的合成方法，
2.如权利要求I所述的合成方法，其特征在于所述的过渡金属-手性膦配体络合物催化剂结构如下M(L) (P*)X 其中M为Rh、Ru、Ir，或它们的盐或络合物； L为1，5-环辛二烯或者2，5-降冰片二烯； P*为手性膦化合物； X为阴离子。
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于所述的P*为ScRp-DuanPhos，RcSp-DuanPhos, SSRR-TangPhos, BINAP,DuPhos 或 BPE。
4.如权利要求I 3任一项所述的合成方法，其特征在于X为四卤化硼。
5.如权利要求4所述的合成方法，其特征在于X为BF4。
6.如权利要求I 5任一项所述的合成方法，其特征在于所述的催化剂为[Rh(COD)(ScRp-DuanPhos)]BF4或[Rh(COD)(RcSp-DuanPhos)]BF4。
7.如权利要求I 6任一项所述的合成方法，其特征在于所述的不饱和氨基酸化合物V的制备方法包括以下步骤将不饱和醛VI转化为吖内酯化合物VIII ;
8.如权利要求7所述的合成方法，其特征在于所述将不饱和醛转化为吖内酯为在Erlenmeyer反应条件下进行。
9.如权利要求I 8任一项所述的合成方法，其特征在于=R2为氢，甲基或乙基。
10.如权利要求I 9任一项所述的合成方法，其特征在于还包括回收光学纯环烯基取代的丙氨酸化合物IA或IB的步骤。
11.如权利要求I 10任一项所述的合成方法，其特征在于在[Rh(COD)(ScRp-DuanPhos) ] BF4 或[Rh (COD) (RcSp-DuanPhos) ] BF4 存在的情况下，进行不对称氢化反应。
12.如权利要求I 11任一项所述的合成方法,其特征在于化合物IA或IB通过进一步水解得到化合物IX，化合物X或它们的混合物；
13.如权利要求12所述的合成方法，其特征在于还包括以下步骤催化氢化化合物X合成环状氨基酸II ;
14.如权利要求13所述的合成方法，其特征在于所述催化氢化包括金属-载体异相或均相催化剂，所述金属-载体异相或均相催化剂选自带或不带配体的Pt, Ca, Ra或Ir。
15.如权利要求I 14任一项所述的合成方法，其特征在于所述反应介质选自二氯甲烷、甲醇、四氢呋喃、甲苯和乙酸乙酯中的一种或多种。
16.如权利要求I 15任一项所述的合成方法，其特征在于反应温度为10 50°C。
17.如权利要求16所述的合成方法，其特征在于所述反应温度为20 30°C。
18.如权利要求I 17任一项所述的合成方法，其特征在于反应体系中氢气压力为I 50baro
19.如权利要求18所述的合成方法，其特征在于反应体系中氢气压力为5 lObar。
20.一种如式VI所示的化合物，
21.如权利要求20所述的化合物，其特征在于=R1为Cl，Br,C2-C10烷氧基，苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，烷基，萘氧基或环烷氧基。
22.—种如式VIII所示的化合物；
23.如权利要求22所述的化合物，其特征在于=R1为Cl，Br，苯氧基或烷氧基，R3为烷基或者芳基。
24.如式IA或式IB所示的化合物；
全文摘要
本发明涉及一种如式I所示的对映体富集的环烯基取代的丙氨酸的制备方法。该制备方法通过在合适的溶剂中，在过渡金属与手性磷配体络合成的催化剂存在条件下，对如式V所示的不饱和氨基酸进行不对称氢化反应，制备式IA或IB所示的对映体富集的环烯基取代的丙氨酸。式IA或IB所示的丙氨酸是ACE抑制剂雷米普利和培哚普利的主要中间体。
文档编号A61K31/66GK102984945SQ201180020648
公开日2013年3月20日 申请日期2011年4月20日 优先权日2010年4月20日
发明者刘自军, 林三慧, 李文革, 朱景仰, 刘新军, 张晓娟, 陆辉, 熊飞, 田重威 申请人:凯瑞斯德生化(苏州)有限公司