专利名称：新的内酰胺金属蛋白酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明的领域
本发明一般涉及新的内酰胺金属蛋白酶抑制剂、含有它们的药用组合物以及使用它们的方法。
本发明地背景
现在有大量的证据表明金属蛋白酶(MP)在结缔组织(包括蛋白聚糖和胶原蛋白)的不受控制的分解中是重要的，导致胞外基质的吸收作用。这是许多病理病症的特征，这些疾病有，例如类风湿性疾病和骨关节炎，角膜、表皮或胃溃疡；肿瘤转移或侵入；牙周病和骨病。通常这些分解代谢的酶牢牢地受其合成水平及其通过特异性抑制剂，例如α-2-巨球蛋白和TIMP(金属蛋白酶的组织抑制剂)(与所述MP’s形成无活性的复合物)作用的细胞外活性的水平的控制。
骨关节炎和类风湿性关节炎(分别为OA和RA)是以软骨表面的局部侵蚀为特征的关节软骨的破坏性疾病。发现表明OA患者股骨头的关节软骨，例如，有比对照者减少的放射标记硫酸盐的结合，提示在OA中必定有升高的软骨降解率(Mankin等，J.Bone Joint Surg.52A，1970，424-434)。在哺乳动物细胞中有四类蛋白降解酶丝氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸和金属蛋白酶。现有的证据表明，正是金属蛋白酶引起了OA和RA中的关节软骨的胞外基质的降解。已发现在OA软骨中胶原酶和溶基质素的活性增加并且该活性与侵蚀的严重性相关(Mankin等，Arthritis Rheum.21，1978，761-766，Woessner等，ArthritisRheum.26，1983，63-68和Ibid.27，1984，305-312)。此外，已鉴定聚集蛋白聚糖酶(aggrecanase，一种新鉴定的金属蛋白酶的酶活性)，提供在RA和OA患者中发现的蛋白聚糖的特异性裂解产物(Lohmander L.S等，Arthritis Rheum.36，1993，1214-22)。
因此，金属蛋白酶(MP)作为关键的酶与哺乳动物软骨和骨的破坏密切相关。可以期望通过给予MP抑制剂可以以有益的方式改变此类疾病的发病机理，并建议有许多化合物可用于此目的(参见Wahl等，Ann.Rep.Med.Chem.25，175-184，AP，San Diego，1990)。
肿瘤坏死因子(TNF)为与细胞相关的细胞因子，它由26kd的前体形式加工为17kd的活性形式。已表明TNF为人和动物中炎症、发热和急性期应答(类似于在急性感染和休克期间所观察到的那些)的主要介质。过量的THF已表明是致死性的。大量新的证据表明用特异性抗体阻断TNF的作用在许多情况下包括自身免疫疾病如类风湿性关节炎(Feldman等，Lancet，1994，344，1105)、非-胰岛素依赖性糖尿病(Lohmander L.S.等，Arthrtis Rheum.36，1993，1214-22)和局限性回肠炎(Macdonald T.等，Clin.Exp.Immunol.81，1990，301)都是有益的。
因此，抑制THF产生的化合物具有有效治疗炎性疾病的意义。最近已表明，基质金属蛋白酶或金属蛋白酶家族(此后称作TNF-转化酶(TNF-C))以及其它的MP’s能够将TNF由其无活性的形式裂解为活性的形式(Gearing等，Nature，1994，370，555)。本发明描述抑制这种转化因而抑制活性的TNF-a自细胞分泌的分子。这些新的分子提供基于疗效性干预疾病的机理的方法，这类疾病包括(但不限于)败血症性休克、血液动力学休克、脓毒性综合征、局部缺血后再灌注损伤、疟疾、局限性回肠炎、炎性肠道疾病、分枝杆菌感染、脑膜炎、牛皮癣、充血性心力衰竭、纤维化疾病、恶病质、移植排斥反应、癌症、与血管生成有关的疾病、自身免疫性疾病、皮肤炎性疾病、骨和类风湿性关节炎、多发性硬化症、放射性损害、氧过多性肺泡损伤、牙周病、HIV和非-胰岛素依赖性糖尿病。
已经注意到，在几种以MMP介导的组织降解为特征的疾病状况中有过量TNF产生，因而抑制MMPs和TNF产生的化合物也对与这两种机理有关的疾病具有特别的治疗益处。
有几个专利公开了基于MMP抑制剂的异羟肟酸酯和羧酸酯类。
WO95/09841描述为异羟肟酸衍生物和细胞因子产生的抑制剂的化合物
欧洲专利申请公布号574758A1公开具有下面通式的作为胶原酶抑制剂的异羟肟酸衍生物
GB 2268934A和WO94/24140对作为TNF产生抑制剂的MMPs的异羟肟酸酯抑制剂提出了权利要求。
本发明化合物作为MMPs，特别是作为聚集蛋白聚糖酶和TNF的抑制剂起作用。这些新的分子作为抗炎化合物和软骨保护治疗剂被提供。本发明化合物对聚集蛋白聚糖酶、TNF-C和其它金属蛋白酶的抑制表明其为抗炎性的并可防止由这些酶引起的软骨的降解，从而减轻骨-和类风湿性关节炎的病理症状。
本发明的概述
因此，本发明的一个目的是提供用作金属蛋白酶抑制剂的新的内酰胺类或其药学上可接受的盐或药物前体。
本发明的另一个目的是提供包含药学上可接受的载体和治疗有效量的至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐或药物前体的药用组合物。
本发明的又一个目的是提供治疗炎性疾病的方法，包括给予需要此治疗的宿主治疗有效量的至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐或药物前体。
这些和其它目的在下面的详细描述中会变得越来越明显，通过本发明者发现式(I)化合物或其药学上可接受的盐或药物前体为有效的金属蛋白酶抑制剂，可以达到上述目的
其中A、B、R1、R2、R3和R4如下定义。
优选实施方案的详述因此，在第一个实施方案中，本发明提供新的式I化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐形式
其中A选自COR5、-CO2H、CH2CO2H、-CO2R6、-CONHOH、-CONHOR5、-CONHOR6、-NHRa、-N(OH)COR5、-SH、-CH2SH、SO2NHRa、-SN2H2Ra、PO(OH)2和PO(OH)NHRa；环B为含有0-3个另外的选自O、NRa和S(O)p的杂原子，0-1个另外的羰基和0-1个双键的4-8元环状酰胺；R1为U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za；U不存在或选自O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)P、S(O)PNRa、NRaS(O)P和NRaSO2NRa；X不存在或选自C1-10亚烷基、C2-10亚链烯基和C2-10亚链炔基；Y不存在或选自O、NRa、S(O)P和C(O)；Z不存在或选自由0-5个Rb取代的C3-13碳环残基和含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由0-5个Rb取代的5-14元杂环系；Ua不存在或选自O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)P、S(O)PNRa、NRaS(O)P和NRaSO2NRa；Xa不存在或选自C1-10亚烷基、C2-10亚链烯基和C2-10亚链炔基；Ya不存在或选自O、NRa、S(O)P和C(O)；Za选自H、由0-5个Rc取代的C3-13碳环残基和含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由0-5个Rc取代的5-14元杂环系；R2选自H、Q’、C1-10亚烷基-Q’、C2-10亚链烯基-Q’、C2-10亚链炔基-Q’、(CRR’)r’O(CRR’)r-Q’、(CRR’)r’NRa(CRR’)r-Q’、(CRR’)r’NRaC(O)(CRR’)r-Q’、(CRR’)r’C(O)NRa(CRR’)r-Q’、(CRR’)r’C(O)(CRR’)r-Q’、(CRR’)r’C(O)O(CRR’)r-Q’、(CRR’)r’S(O)p(CRR’)r-Q’、(CRR’)r’SO2NRa(CRR’)r-Q’、(CRR’)r’NRaC(O)NRa(CRR’)r-Q’、(CRR’)r’OC(O)NRa(CRR’)r-Q’和(CRR’)r’NRaC(O)O(CRR’)r-Q’；R，在每种情况下独立选自H、CH3、CH2CH3、CH＝CH2、CH＝CHCH3和CH2CH＝CH2；R’，在每种情况下独立选自H、CH3、CH2CH3和CH(CH3)2；或者R1和R2结合形成由R1’和0-3个Rb取代的C3-13碳环残基或含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由R1’和0-3个Rb取代的5-14元杂环系；Q’选自H、由0-5个Rb取代的C3-13碳环残基和含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由0-5个Rb取代的5-14元杂环系；R1’为Ua-Xa-Ya-Za；R3选自H、Q、C1-10亚烷基-Q、C2-10亚链烯基-Q、C2-10亚链炔基-Q、(CRR’)r’O(CRR’)r-Q、(CRR’)r’NRa(CRR’)r-Q、(CRR’)rC(O)(CRR’)r-Q、(CRR’)rC(O)O(CRR’)r-Q、(CRR’)r’OC(O)(CRR’)r-Q、(CRR’)rC(O)NRa(CRR’)r-Q、(CRR’)r’NRaC(O)(CRR’)r-Q、(CRR’)r’OC(O)O(CRR’)r-Q、(CRR’)r’OC(O)NRa(CRR’)r-Q、(CRR’)r’NRaC(O)O(CRR’)r-Q、(CRR’)r’NRaC(O)NRa(CRR’)r-Q、(CRR’)r’S(O)p(CRR’)r-Q、(CRR’)r’SO2NRa(CRR’)r-Q、(CRR’)r’NRaSO2(CRR’)r-Q、(CRR’)r’NRaSO2NRa(CRR’)r-Q、(CRR’)r’NRaC(O)(CRR’)r”NHQ、(CRR’)r’NRaC(O)(CRR’)rNHC(O)ORa和(CRR’)r’NRaC(O)(CRR’)rNHC(O)(CRR’)rNHC(O)ORa；Q选自H、由0-5个Rb取代的C3-13碳环残基和含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由0-5个Rb取代的5-14元杂环系；R4选自H、C1-10亚烷基-H、C2-10亚链烯基-H、C2-10亚链炔基-H、(CRR’)r’O(CRR’)r-H、(CRR’)r’NRa(CRR’)r-H、(CRR’)r’C(O)(CRR’)r-H、(CRR’)r’C(O)O(CRR’)r-H、(CRR’)r’OC(O)(CRR’)r-H、(CRR’)r’C(O)NRa(CRR’)r-H、(CRR’)r’NRaC(O)(CRR’)r-H、(CRR’)r’OC(O)O(CRR’)r-H、(CRR’)r’OC(O)NRa(CRR’)r-H、(CRR’)r’NRaC(O)O(CRR’)r-H、(CRR’)r’NRaC(O)NRa(CRR’)r-H、(CRR’)r’S(O)p(CRR’)r-H、(CRR’)r’SO2NRa(CRR’)r-H、(CRR’)r’NRaSO2(CRR’)r-H和(CRR’)r’NRaSO2NRa(CRR’)r-H；或者，R3和R4结合形成由R1’和0-3个Rb取代的C3-13碳环残基或含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由R1’和0-3个Rb取代的5-14元杂环系；Ra，在每种情况下独立选自H、C1-4烷基、苯基和苄基；Ra’，在每种情况下独立选自H、C1-4烷基、苯基和苄基；Ra”，在每种情况下独立选自H、C1-4烷基、苄基、C3-7碳环残基或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳环；或者，Ra和Ra’与它们所连接的氮-起形成含有0-1个选自N、O和S的另外的杂原子的5或6元环；Rb，在每种情况下独立选自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra”、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、S(O)2NRaRa’、S(O)PRa、CF3和CF2CF3；Rc，在每种情况下独立选自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、NRaC(O)NRaRa’、S(O)2NRaRa’、S(O)PRa、CF3、CF2CF3、-CH(＝NOH)、-C(＝NOH)CH3、(CRR’)sO(CRR’)s’Rd、(CRR’)sS(O)p(CRR’)s’Rd、(CRR’)sNRa(CRR’)s’Rd、苯基和含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-14元杂环系；R5，在每种情况下选自由0-2个Rb取代的C1-10烷基和由0-2个Rd取代的C1-8烷基；Rd，在每种情况下独立选自由0-3个Rb取代的苯基、由0-2个Rb取代的联苯基、由0-3个Rb取代的萘基和含有1-4个选自N、O和S的杂原子且由0-3个Rb取代的5-10元杂芳系；R6，在每种情况下选自苯基、萘基、C1-10烷基-苯基-C1-6烷基-、C3-11环烷基、C1-6烷基羰基氧基-C1-3烷基-、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-3烷基-、C2-10烷氧基羰基、C3-6环烷基羰基氧基-C1-3烷基-、C3-6环烷氧基羰基氧基-C1-3烷基-、C3-6环烷氧基羰基、苯氧基羰基、苯氧基羰基氧基-C1-3烷基-、苯基羰基氧基-C1-3烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷基羰基氧基-C1-3烷基-、[5-(C1-5烷基)-1，3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基]甲基、(5-芳基-1，3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基]甲基、-C1-10烷基-NR7R7a、-CH(R8)OC(＝O)R9、-CH(R8)OC(＝O)OR9和
R7选自H、C1-10烷基、C2-6链烯基、C3-6环烷基-C1-3烷基-和苯基-C1-6烷基-；R7a选自H、C1-10烷基、C2-6链烯基、C3-6环烷基-C1-3烷基-和苯基-C1-6烷基-；R8选自H和C1-4线性烷基；R9选自H、由1-2个Re取代的C1-8烷基、由1-2个Re取代的C3-8环烷基和由0-2个Rb取代的苯基；Re，在每种情况下选自C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-5烷氧基和由0-2个Rb取代的苯基；p，在每种情况下选自0、1和2；r，在每种情况下选自0、1、2、3、4和5；r’，在每种情况下选自0、1、2、3、4和5；r”，在每种情况下选自1、2和3；s，在每种情况下选自0、1、2和3；和s’，在每种情况下选自0、1、2和3。因此，在一个优选的实施方案中，本发明提供新的式I化合物，其中A选自COR5、-CO2H、CH2CO2H、-CONHOH、-CONHOR5、-CONHOR6、-N(OH)COR5、-SH和-CH2SH；环B为含有0-2个另外的选自O、NRa和S(O)p的杂原子，0-1个另外的羰基和0-1个双键的4-7元环状酰胺；U不存在；Y不存在；Z不存在或选自由0-5个Rb取代的C5-10碳环残基和含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由0-5个Rb取代的5-10元杂环系；Ua不存在或选自O、NRa、C(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)PNRa和NRaS(O)P；R2选自H、Q’、C1-5亚烷基-Q’、C2-5亚链烯基-Q’、C2-5亚链炔基-Q’、(CRR’)r’O(CRR’)r-Q’、(CRR’)r’NRa(CRR’)r-Q’、(CRR’)r’NRaC(O)(CRR’)r-Q’、(CRR’)r’C(O)NRa(CRR’)r-Q’、(CRR’)r’NRaC(O)NRa(CRR’)r-Q’、(CRR’)r’C(O)(CRR’)r-Q’、(CRR’)r’C(O)O(CRR’)r-Q’、(CRR’)r’S(O)p(CRR’)r-Q’和(CRR’)r’SO2NRa(CRR’)r-Q’；Q’选自H、由0-3个Rb取代的苯基和含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由0-3个Rb取代的5-6元杂芳系；R3选自H、Q、C1-10亚烷基-Q、C2-10亚链烯基-Q、C2-10亚链炔基-Q、(CRR’)r’O(CRR’)r-Q、(CRR’)r’NRa(CRR’)r-Q、(CRR’)rC(O)(CRR’)r-Q、(CRR’)rC(O)NRa(CRR’)r-Q、(CRR’)r’NRaC(O)(CRR’)r-Q、(CRR’)r’OC(O)NRa(CRR’)r-Q、(CRR’)r’NRaC(O)O(CRR’)r-Q、(CRR’)r’NRaC(O)NRa(CRR’)r-Q、(CRR’)r’S(O)p(CRR’)r-Q、(CRR’)r’SO2NRa(CRR’)r-Q、(CRR’)r’NRaSO2(CRR’)r-Q和(CRR’)r’NRaSO2NRa(CRR’)r-Q；R，在每种情况下独立选自H、CH3和CH2CH3；R’，在每种情况下独立选自H和CH3；Q选自H、由0-5个Rb取代的C3-10碳环残基和含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由0-5个Rb取代的5-10元杂环系；和Rc，在每种情况下独立选自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、S(O)2NRaRa’、S(O)PRa、CF3、CF2CF3和含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环系。在一个更优选的实施方案中，本发明提供新的式I化合物，其中A选自-CO2H、CH2CO2H、-CONHOH、-CONHOR5和-N(OH)COR5；环B为含有0-2个另外的选自O、NRa和S(O)p的杂原子，0-1个另外的羰基和0-1个双键的4-6元环状酰胺；Z不存在或选自由0-3个Rb取代的C5-6碳环残基和含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由0-5个Rb取代的5-9元杂环系；Ua不存在或选自O、NRa、C(O)、C(O)NRa、NRaC(O)和S(O)PNRa；Xa不存在或为C1-10亚烷基；R2选自H、C1-5亚烷基-Q’、(CH2)r’O(CH2)r-Q’、(CH2)r’NRa(CH2)r-Q’、(CRR’)r’NRaC(O)(CRR’)r-Q’、(CH2)r’C(O)NRa(CH2)r-Q’、(CRR’)r’NRaC(O)NRa(CRR’)r-Q’和(CH2)rC(O)(CH2)r-Q’；Rc，在每种情况下独立选自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、S(O)2NRaRa’、S(O)PRa、CF3、CF2CF3和含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-9元杂环系；和Q选自H、由0-5个Rb取代的C5-6碳环残基和含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由0-5个Rb取代的5-6元杂环系。在一个更加优选的实施方案中，本发明提供新的式I化合物，其中A选自-CO2H、CH2CO2H、-CONHOH和-CONHOR5；环B为含有0-2个另外的选自O、NRa和S(O)p的杂原子，0-1个另外的羰基和0-1个双键的4-5元环状酰胺；X不存在或选自C1-4亚烷基、C2-4亚链烯基和C2-4亚链炔基；Z不存在或选自由0-3个Rb取代的苯基和含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由0-3个Rb取代的5-9元芳杂环系；Xa不存在或为C1-4亚烷基；Ya不存在或选自O和NRa；Za选自H、由0-5个Rc取代的C5-10碳环残基和含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由0-5个Rc取代的5-10元杂环系；R4选自H、C1-4亚烷基-H、(CH2)r’O(CH2)r-H和(CH2)r’NRa(CH2)r-H；和Rc，在每种情况下独立选自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRa’、S(O)2NRaRa’、S(O)PRa、CF3、CF2CF3和含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环系。在另一个优选的实施方案中，本发明提供选自下列的新化合物或其药学上可接受的盐形式[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-3-[4-(苯基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-3-(4-甲氧基苯基)-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-3-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-(1，1-二甲基乙氧基)苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-(环己基氧基)苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-3-[4-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基甲氧基]苯基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-3-[4-(反式-3-苯基-2-丙烯基氧基)苯基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(3-甲基苯基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(3，5-二甲基苯基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-3-[4-(2-丙烯基氧基)苯基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(3-氰基苯基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-3-[4-[(2-硝基苯基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-3-[4-[(3-硝基苯基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-3-[4-[(4-硝基苯基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-3-[4-[(1-萘基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-3-(4-羟基苯基)-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-3-[4-[(2-吡啶基)甲氧基]苯基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-3-[4-[(3-吡啶基)甲氧基]苯基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-3-[4-[(4-吡啶基)甲氧基]苯基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-3-[4-(2-甲基丙基)苯基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-3-苯基-1-吡咯烷乙酰胺；N-羟基-2-氧代-3-苯基-1-吡咯烷乙酰胺；(+/-)-N-羟基-3-甲基-2-氧代-3-苯基-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α-甲基-2-氧代-3-苯基-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-α-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-环己基-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-3-(2-苯基乙基)-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-(2-环己基乙基)-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α-甲基-2-氧代-3-苯基-3-(苯基甲基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3，4，4’，5’-四氢-N-羟基-α-甲基-2-氧代螺[萘-2(1H)，3’-[3H]吡咯]-1’(2’H)-乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(3，5-二溴代苯基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(3，5-二氯代苯基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-3-[4-[(2-甲基-1-萘基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[[4-氯代-2-(三氟甲基)-6-喹啉基]甲氧基]苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-3-[4-[[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基]甲氧基]苯基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-([1，1’-联苯]-2-基甲氧基)苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-(1H-苯并三唑-1-基甲氧基)苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(4，6-二甲基-2-嘧啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基甲氧基)苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2-氯代-6-乙氧基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-3-[4-(4-喹啉基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4[(4，5-二甲基-2-噻唑基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-3-[4-[(3-甲基-5-硝基苯基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(3-氨基-5-甲基苯基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[[3-(乙酰基氨基)-5-甲基苯基]甲氧基]苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-1，1-二甲基乙基[2-[[3-[[4-[1-[2-(羟基氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]-3-甲基-2-氧代-3-吡咯烷基]苯氧基]甲基]-5-甲基苯基]氨基]-2-氧代乙基]氨基甲酸酯；[1(R)]-3-[4-[[3-[(氨基乙酰基)氨基]-5-甲基苯基]甲氧基]苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-1，1-二甲基乙基[2-[[2-[[3-[[4-[1-[2-(羟基氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]-3-甲基-2-氧代-3-吡咯烷基]苯氧基]甲基]-5-甲基苯基]氨基]-2-氧代乙基]氨基]-2-氧代乙基]氨基甲酸酯；[1(R)]-3-[4-[[3-[[[(氨基乙酰基)氨基]乙酰基]氨基]-5-甲基苯基]甲氧基]苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-[3-[[4-[1-[2-(羟基氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]-3-甲基-2-氧代-3-吡咯烷基]苯氧基]甲基]-5-甲基苯基]-4-吗啉甲酰胺；3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α，α，3-三甲基-2-氧代-]-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[1，1’-联苯]-4-基-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-3-(2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-3-(4’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-(3’，4’-二甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-3-[2’-(三氟甲基)[1，1’-联苯]-4-基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-3-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-3-[4-(2-甲基苯氧基)苯基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-(3，5-二氯苯氧基)苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-(3，4-二甲氧基苯氧基)苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基氧基)苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-3-[4-[3-(1-甲基乙基)苯氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-3-[4-(3-甲氧基苯氧基)苯基]-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-3-[4-(3-噻吩基氧基)苯基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-3-[4-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)苯基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[3，5-双(三氟甲基)苯氧基]苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-3-[4-(1-萘基氧基)苯基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-3-[4-[3-[(羟基亚氨基)甲基]苯氧基]苯基]-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-3-[4-[4-[1-(羟基亚氨基)乙基]苯氧基]苯基]-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-([1，1’-联苯]-4-基氧基)苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-(3，5-二溴代苯氧基)苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[3-(乙酰基氨基)苯氧基]苯基]--羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-3-[4-(4-硝基苯氧基)苯基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-3-(4-甲基苯基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[[(2，6-二甲基-4-吡啶基)氧基]甲基]苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-3-[4-[(4-喹啉基氧基)甲基]苯基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-3-(4-硝基苯基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-3-[4-[(苯基羰基)氨基]苯基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-3-[4-[(苯基磺酰基)氨基]苯基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-3-[4-[[(苯基氨基)羰基]氨基]苯基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-3-[4-[(1-萘基甲基)氨基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-3-[4-[(4-喹啉基甲基)氨基]苯基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[[(3，5-二甲氧基苯基)甲基]氨基]苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；3-[4-[(3，5-二甲基苯基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-3-甲基-α-(1-甲基乙基)-2-氧代-3-[4-(4-喹啉基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-3-甲基-α-(1-甲基乙基)-2-氧代-3-[4-(苯基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-甲基-α-(1-甲基乙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-甲基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-甲基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯基]-N-羟基-3-甲基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(3，5-二氯代苯基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-甲基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-3-甲基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-[3-(苯基甲氧基)丙基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-3-甲基-3-[2-甲基-4-(苯基甲氧基)苯基]-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]-2-甲基苯基]-N-羟基-3-甲基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-3-甲基-3-[2-甲基-4-(2-萘基甲氧基)苯基]-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-3-甲基-α-(2-甲基丙基)-3-[2-甲基-4-(4-吡啶基甲氧基)苯基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]-2-甲基苯基]-N-羟基-3-甲基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-3-甲基-α-[2-(甲硫基)乙基]-2-氧代-3-[4-(苯基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-(3，5-二溴代苯氧基)苯基]-3-甲基-α-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酸；[1(R)]-3-[4-[3，5-双(三氟甲基)苯氧基]苯基]-N-羟基-3-甲基-α-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-(3，5-二溴代苯氧基)苯基]-N-羟基-3-甲基-α-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-甲基-α-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-甲基-α-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-3-甲基-α-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2-氧代-3-[4-(4-喹啉基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷乙酰胺；N-羟基-1-[3-甲基-2-氧代-3-[4-(苯基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷基]环丙基甲酰胺；[1(R)]-N-羟基-α-[(4-羟基苯基)甲基]-3-甲基-2-氧代-3-[4-(苯基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-羟乙基)-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-1，1-二甲基乙基[5-[3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷基]-6-(羟基氨基)-6-氧代己基]氨基甲酸酯；[1(R)]-α-(4-氨基丁基)-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-α-[4-(乙酰基氨基)丁基]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-[5-[3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷基]-6-(羟基氨基)-6-氧代己基]-3-吡啶乙酰胺；[1(R)]-N-[5-[3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷基]-6-(羟基氨基)-6-氧代己基]-4-吗啉甲酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-甲基-α-[4-[(甲基磺酰基)氨基]丁基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-α-[4-(乙酰基氨基)丁基]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-1，1-二甲基乙基[5-[3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷基]-6-(羟基氨基)-6-氧代己基]氨基甲酸酯；[1(R)]-α-(4-氨基丁基)-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-α-[4-[(氨基乙酰基)氨基]丁基]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-α-[4-(乙酰基氨基)丁基]-3-[4-[[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯基]-N-羟基-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-1，1-二甲基乙基[5-[3-[4-(3，5-二溴代苯氧基)苯基]-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷基]-6-(羟基氨基)-6-氧代己基]氨基甲酸酯；[1(R)]-α-(4-氨基丁基)-3-[4-(3，5-二溴代苯氧基)苯基]-N-羟基-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-1，1-二甲基乙基[3-[3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷基]-4-(羟基氨基)-4-氧代丁基]氨基甲酸酯；[1(R)]-α-(2-氨基乙基)-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-α-[2-(乙酰基氨基)乙基]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-1，1-二甲基乙基[3-[3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷基]-4-(羟基氨基)-4-氧代丁基]氨基甲酸酯；[1(R)]-α-(2-氨基乙基)-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；N-[3-[3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷基]-4-(羟基氨基)-4-氧代丁基]-3-吡啶甲酰胺；[1(R)]-N-[3-[3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷基]-4-(羟基氨基)-4-氧代丁基]-4-吗啉甲酰胺；[1(R)]-1，1-二甲基乙基[2-[[3-[3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷基]-4-(羟基氨基)-4-氧代丁基]氨基]-2-氧代乙基]氨基甲酸酯；[1(R)]-α-[2-[(氨基乙酰基)氨基]乙基]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-1，1-二甲基乙基[2-[[2-[[3-[3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷基]-4-(羟基氨基)-4-氧代丁基]氨基]-2-氧代乙基]氨基]-2-氧代乙基]氨基甲酸酯；[1(R)]-α-[2-[[[(氨基乙酰基)氨基]乙酰基]氨基]乙基]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-3-甲基-2-氧代-α-[(苯基甲氧基)甲基]-3-[4-(苯基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(羟甲基)-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-1，1-二甲基乙基4-[2-(羟基氨基)-1-[3-甲基-2-氧代-3-[4-(4-喹啉基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷基]-2-氧代乙基]-1-哌啶羧酸酯；[1(R)]-N-羟基-α-[3-甲基-2-氧代-3-[4-(4-喹啉基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷基]-4-哌啶乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α-[3-甲基-2-氧代-3-[4-(4-喹啉基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷基]-1-(甲基磺酰基)-4-哌啶乙酰胺；[1(R)]-1-(2-呋喃基羰基)-N-羟基-α-[3-甲基-2-氧代-3-[4-(4-喹啉基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷基]-4-哌啶乙酰胺；[1(R)]-1，1-二甲基乙基4-[1-[3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷基]-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]-1-哌啶羧酸酯；[1(R)]-α-[3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷基]-N-羟基-4-哌啶乙酰胺；[1(R)]-甲基4-[1-[3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷基]-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]-1-哌啶羧酸酯；[1(R)]-α-[3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷基]-N-羟基-1-(甲基磺酰基)-4-哌啶乙酰胺；[1(R)]-1-乙酰基-α-[3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷基]-N-羟基-4-哌啶乙酰胺；[1(R)]-1-(2，2-二甲基-1-氧代丙基)-α-[3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷基]-N-羟基-4-哌啶乙酰胺；[1(R)]-α-[3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷基]-N-羟基-1-甲基-4-哌啶乙酰胺；[1(R)]-α-[3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷基]-N-羟基-1-(1-甲基乙基)-4-哌啶乙酰胺；[1(R)]-3-氨基-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-[4-(2-喹啉基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-氨基-3-[4-[(3，5-二甲基苯基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(3，5-二甲基苯基)甲氧基]苯基]-3-[[(乙基氨基)羰基]氨基]-N-羟基-α-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(3，5-二甲基苯基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-甲基-3-[(甲基磺酰基)氨基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-[3-[4-[(3，5-二甲基苯基)甲氧基]苯基]-1-[2-(羟基氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]-2-氧代-3-吡咯烷基]-3-吡啶乙酰胺；[1(R)]-N-[3-[4-[(3，5-二甲基苯基)甲氧基]苯基]-1-[2-(羟基氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]-2-氧代-3-吡咯烷基]-4-吡啶甲酰胺；[1(R)]-3-氨基-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-[3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-1-[2-(羟基氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]-2-氧代-3-吡咯烷基]-4-吡啶甲酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-3-[[(乙基氨基)羰基]氨基]-N-羟基-α-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-1，1-二甲基乙基[2-[[3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-1-[2-(羟基氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]-2-氧代乙基]氨基甲酸酯；[1(R)]-3-[(氨基乙酰基)氨基]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-[3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-1-[2-(羟基氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]-2-氧代-3-吡咯烷基]-3-吡啶乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-甲基-2-氧代-3-[[[(苯基甲基)氨基]羰基]氨基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-3-[[[(2，4-二甲氧基苯基)氨基]碳基]氨基]-N-羟基-α-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-甲基-2-氧代-3-[[(苯基氨基)羰基]氨基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-1，1-二甲基乙基[3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-1-[2-(羟基氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基甲酸酯；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-甲基-3-[[[[2-(4-吗啉基)乙基]氨基]羰基]氨基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-1，1-二甲基乙基N-[[[3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-1-[2-(羟基氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]甘氨酸；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-甲基-2-氧代-3-[[(2-噻唑基氨基)羰基]氨基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-甲基-2-氧代-3-[[(4-吡啶基氨基)羰基]氨基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-[[[(3-羟基苯基)氨基]羰基]氨基]-α-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-3-[[[(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)氨基]羰基]氨基]-N-羟基-α-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-氨基-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-氨基-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2-氧代-3-[[(2-噻唑基氨基)羰基]氨基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二甲基4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2-氧代-3-[[(2-噻唑基氨基)羰基]氨基]-1-吡咯烷乙酰胺；[5(R)]-2-丙烯基[5-[3-氨基-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷基]-6-(羟基氨基)-6-氧代己基]氨基甲酸酯；[5(R)]-2-丙烯基[5-[3-氨基-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷基]-6-(羟基氨基)-6-氧代己基]氨基甲酸酯；[1(R)]-3-氨基-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-[[(2-噻唑基氨基)羰基]氨基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-[[(2-噻唑基氨基)羰基]氨基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-[[(2-吡啶基氨基)羰基]氨基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-[(三氟乙酰基)氨基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-[[(2-吡啶基氨基)羰基]氨基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-[[[(苯基磺酰基)氨基]羰基]氨基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-[[[(苯基磺酰基)氨基]羰基]氨基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-[[[(3-甲基-5-异噻唑基)氨基]碳基]氨基]-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[[(1H-苯并咪唑-2-基氨基)羰基]氨基]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[[(1H-苯并咪唑-2-基氨基)羰基]氨基]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-[[(苯基氨基)羰基]氨基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-[[(苯基氨基)羰基]氨基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-1-[1-[(羟基氨基)羰基]-3-甲基丁基]-N，N，N-三甲基-2-氧代-3-[4-(苯基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷甲铵(methanaminium)；[1(R)]-3-氨基-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-[4-(4-喹啉基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-氨基-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-2-苯基乙氧基)苯基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-氨基-3-[4-[(3，5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-氨基-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-氨基-3-[4-[2-(2-苯并噻唑基氨基)-2-氧代乙氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-氨基-N-羟基-3-[4-[(2-甲氧基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-氨基-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-[4-[(2-苯基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-氨基-3-[4-[(2，6-二甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-氨基-3-[4-[(2-氯代-4-喹啉基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-氨基-3-[4-[2-(2，5-二甲氧基苯基)-2-(羟基亚氨基)乙氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-氨基-N-羟基-3-[4-[(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)甲氧基]苯基]-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-氨基-3-[4-[[1，4-二甲基-2-(甲硫基)-1H-咪唑-5-基]甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-氨基-3-[4-[[1，5-二甲基-2-(甲硫基)-1H-咪唑-4-基]甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-氨基-3-[4-[(2，4-二甲基-5-噻唑基)甲氧基]苯基]-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-氨基-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-3-[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-氨基-3-[4-[(2-氯代-4-喹啉基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-氨基-N-羟基-3-[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]-α-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-氨基-3-[4-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-氨基-N-羟基-3-[4-[(2-甲氧基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]-α-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-氨基-3-[4-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-(氨基甲基)-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-[[[(2-噻唑基氨基)羰基]氨基]甲基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-(氨基甲基)-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-甲基-2-氧代-3-[[[(2-噻唑基氨基)羰基]氨基]甲基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-4-[4-[(3，5-二甲基苯基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α，4-二甲基-5-氧代-1-咪唑烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(3，5-二甲基苯基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-(羟甲基)-α-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-[3-[4-[(3，5-二甲基苯基)甲氧基]苯基]-1-[2-(羟基氨基)-1-甲基-2-氧代乙基)-2-氧代-3-吡咯烷基]甲基乙基氨基甲酸酯；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-(羟甲基)-α-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(3，5-二甲基苯基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷乙酰胺；[1(R)]-3-[5-[(3，5-二甲基苯氧基)甲基]-2-噻唑基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-4-[4-[(3，5-二甲基苯基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-甲基-2，5-二氧代-4-(2-丙烯基)-1-咪唑烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-3-[[4-(苯基甲氧基)苯基]甲基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-(甲基氨基)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-3-(甲基氨基)-α-(2-甲基丙基)-3-[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-α，3-二甲基-N-羟基-2-氧代-3-[4-(苯基甲氧基)苯基]-1-哌啶乙酰胺；[1(R)]-α-[3-氨基-2-氧代-3-[4-(4-喹啉基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷基]-N-羟基-4-哌啶乙酰胺；[1(R)]-α-[3-氨基-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷基]-N-羟基-4-哌啶乙酰胺；[1(R)]-1，1-二甲基乙基4-[1-[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[4-[(1，1-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷基]-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]-1-哌啶羧酸酯；[1(R)]-α-[3-氨基-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷基]-N-羟基-4-哌啶乙酰胺；[1(R)]-α-[3-氨基-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷基]-N-羟基-1-(甲基磺酰基)-4-哌啶乙酰胺；[1(R)]-1-乙酰基-α-[3-氨基-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷基]-N-羟基-4-哌啶乙酰胺；[1(R)]-α-[3-氨基-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷基]-1-(2，2-二甲基-1-氧代丙基)-N-羟基-4-哌啶乙酰胺；[1(R)]-1，1-二甲基乙基4-[1-[3-氨基-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷基]-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]-1-哌啶羧酸酯；[1(R)]-甲基4-[1-[3-氨基-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷基]-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]-1-哌啶羧酸酯；[1(R)]-α-[3-氨基-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷基]-N-羟基-1-甲基-4-哌啶乙酰胺；[1(R)]-α-[3-氨基-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷基]-1-二甲基氨基甲酰基-N-羟基-4-哌啶乙酰胺；[1(R)]-α-[3-氨基-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷基]-1-环丙烷羰基-N-羟基-4-哌啶乙酰胺；[1(R)]-3-氨基-N-羟基-α-(1-甲基乙基)-2-氧代-3-[4-(4-喹啉基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-氨基-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(1-甲基乙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-氨基-α-环己基-N-羟基-2-氧代-3-[4-(4-喹啉基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷基乙酰胺；[1(R)]-3-氨基-α-环己基-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；3-氨基-α-(1，1-二甲基乙基)-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-氨基-α-(1，1-二甲基乙基)-N-羟基-2-氧代-3-[4-(4-喹啉基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-氨基-α-(1，1-二甲基乙基)-N-羟基-2-氧代-3-[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-氨基-N-羟基-α-(1-甲基乙基)-2-氧代-3-[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-氨基-N-羟基-α-(1-甲基乙基)-2-氧代-3-[4-[(2，6-二甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-[4-[1-[3-氨基-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷基]-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]-1-哌啶]-4-吗啉甲酰胺；[1(R)]-α-[3-氨基-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷基]-1-(2-甲基-1-氧代丙基)-N-羟基-4-哌啶乙酰胺；[1(R)]-3-氨基-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(4-甲氧基环己基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1’(R)]-N-羟基-1，2-二氢-α-(1-甲基乙基)-2，2’-二氧代-6-(苯基甲氧基)螺[3H-吲哚-3，3’-吡咯烷]-1’-乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-3-[3-(苯基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[3-[(3，5-二甲基苯基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-3-[3-[(3-甲基苯基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-3-[3-(1-甲基乙氧基)苯基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[3-(庚氧基)苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-α1-甲基-2-氧代-N3-1，3，4-噻二唑-2-基-1，3-吡咯烷二乙酰胺；[1(R)]-1，1-二甲基乙基1-[2-(羟基氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]-2-氧代-3-[4-(苯基甲氧基)苯基]-3-吡咯烷乙酸酯；[1(R)]-1-[2-(羟基氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]-2-氧代-3-[4-(苯基甲氧基)苯基]-3-吡咯烷乙酸；[1(R)]-3-[4-[(3，5-二甲基苯基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-α1-甲基-N3-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-2-氧代-1，3-吡咯烷二乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(3，5-二甲基苯基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-α1-甲基-2-氧代-N3-2-噻唑基-1，3-吡咯烷二乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(3，5-二甲基苯基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-甲基-3-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-α1-甲基-2-氧代-N3-2-噻唑基-1，3-吡咯烷二乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-α1-甲基-2-氧代-N3-[2-(4-吗啉基)乙基]-1，3-吡咯烷二乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-α1-甲基-2-氧代-N3-(4-吡啶基甲基)-1，3-吡咯烷二乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-α1-甲基-2-氧代-N3-2-噻唑基-1，3-吡咯烷二乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-α1-甲基-2-氧代-N3-(3-吡啶基甲基)-1，3-吡咯烷二乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-α1-甲基-2-氧代-N3-(2-吡啶基甲基)-1，3-吡咯烷二乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-α1-甲基-2-氧代-N3-4-吡啶基-1，3-吡咯烷二乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-α1-甲基-N3-(3-甲基-5-异噻唑基)-2-氧代-1，3-吡咯烷二乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N3-[5-(1，1-二甲基乙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-N1-羟基-α1-甲基-2-氧代-1，3-吡咯烷二乙酰胺；[1(R)]-1，1-二甲基乙基2-[[[3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-1-[2-(羟基氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙酰基]氨基]-4-噻唑乙酸酯；[1(R)]-2-[[[3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-1-[2-(羟基氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙酰基]氨基]-4-噻唑乙酸；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-α1-甲基-N3-[4-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-2-噻唑基]-2-氧代-1，3-吡咯烷二乙酰胺；[1(R)]-3-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基甲基)-α-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[3，5-双(三氟甲基)苯氧基]苯基]-N1-羟基-α1-甲基-2-氧代-N3-2-噻唑基-1，3-吡咯烷二乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[3，5-双(三氟甲基)苯氧基]苯基]-N1-羟基-α1-甲基-2-氧代-N3-(4-吡啶基甲基)-1，3-吡咯烷二乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-N3-(4-吡啶基甲基)-1，3-吡咯烷二乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-N3-(4-吡啶基甲基)-1，3-吡咯烷二乙酰胺；[1(R)]-α1-(环己基甲基)-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-2-氧代-N3-(4-吡啶基甲基)-1，3-吡咯烷二乙酰胺；[1(R)]-α1-(环己基甲基)-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-2-氧代-N3-(4-吡啶基甲基)-1，3-吡咯烷二乙酰胺；[1(R)]-1，1-二甲基乙基[5-[3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-2-氧代-3-[2-氧代-2-[(4-吡啶基甲基)氨基]乙基]-1-吡咯烷基]-6-(羟基氨基)-6-氧代己基]氨基甲酸酯；[1(R)]-α1-(4-氨基丁基)-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-2-氧代-N3-(4-吡啶基甲基)-1，3-吡咯烷二乙酰胺；[1(R)]-3-[3-(1H-苯并三唑-1-基甲氧基)苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-3，4，4-三甲基-α-[3-甲基-2-氧代-3[4-(苯基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷基]-2，5-二氧代-1-咪唑烷丙酰胺；[1(R)]-1，1-二甲基乙基1-[(羟基氨基)羰基]-3-甲基丁基]-2-氧代-3-[4-(苯基]-3-吡咯烷乙酸酯；[1(R)]-N1-羟基-3-[4-[(3，5-二甲基苯基)甲氧基]苯基]-N3-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3-吡咯烷二乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-N3-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3-吡咯烷二乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-α1-(2-甲基丙基)-2-氧代-N3-2-噻唑基-1，3-吡咯烷二乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[3，5-双(三氟甲基)苯氧基]苯基]-N1-羟基-N3-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-α1-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3-吡咯烷二乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[3，5-双(三氟甲基)苯氧基]苯基]-N1-羟基-α1-(2-甲基丙基)-2-氧代-N3-(4-吡啶基甲基)-1，3-吡咯烷二乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-α1-(2-甲基丙基)-2-氧代-N3-苯基-1，3-吡咯烷二乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-N3-甲基-α1-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3-吡咯烷二乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-N3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-α1-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3-吡咯烷二乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-α1-(2-甲基丙基)-2-氧代-N3-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1，3-吡咯烷二乙酰胺；[1(R)]-N3-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-α1-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3-吡咯烷二乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-N3-(4-羟基苯基)-α1-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3-吡咯烷二乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N3-羟基-α1-(2-甲基丙基)-2-氧代-N3-2-噻唑基-1，3-吡咯烷二乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N3-羟基-3-(2-羟乙基)-α1-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N3-(4，5-二甲基-2-噻唑基)-N1-羟基-α1-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3-吡咯烷二乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-N3-1H-吲唑-5-基-α1-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3-吡咯烷二乙酰胺；和[1(R)]-3-[4-[3，5-双(三氟甲基)苯氧基]苯基]-N1-羟基-α1-(2-甲基丙基)-2-氧代-N3-2-噻唑基-1，3-吡咯烷二乙酰胺。在另一个优选的实施方案中，本发明提供新的式I化合物，其中A选自COR5、-CO2H、CH2CO2H、-CONHOH、-CONHOR5、-CONHOR6、-N(OH)COR5、-SH和-CH2SH；环B为含有0-3个另外的选自O、NRa和S(O)p的杂原子，0-1个另外的羰基和0-1个双键的4-7元环状酰胺；R1和R2结合形成由R1’和0-3个Rb取代的C5-14碳环残基或含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由R1’和0-3个Rb取代的5-10元杂环系；Za选自H、由0-5个Rc取代的C5-10碳环残基和含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由0-5个Rc取代的5-10元杂环系；R3选自H、Q、C1-10亚烷基-Q、C2-10亚链烯基-Q、C2-10亚链炔基-Q、(CRR’)r’O(CRR’)r-Q、(CRR’)r’NRa(CRR’)r-Q、(CRR’)r’C(O)(CRR’)r-Q、(CRR’)r’C(O)NRa(CRR’)r-Q、(CRR’)r’NRaC(O)(CRR’)r-Q、(CRR’)r’OC(O)NRa(CRR’)r-Q、(CRR’)r’NRaC(O)O(CRR’)r-Q、(CRR’)r’NRaC(O)NRa(CRR’)r-Q、(CRR’)r’S(O)p(CRR’)r-Q、(CRR’)r’SO2NRa(CRR’)r-Q、(CRR’)r’NRaSO2(CRR’)r-Q和(CRR’)r’NRaSO2NRa(CRR’)r-Q；R，在每种情况下独立选自H、CH3、CH2CH3、CH＝CH2、CH＝CHCH3和CH2CH＝CH2；R’，在每种情况下独立选自H、CH3、CH2CH3和CH(CH3)2；Q选自H、由0-5个Rb取代的C3-10碳环残基和含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由0-5个Rb取代的5-10元杂环系；R4选自H；Rc，在每种情况下独立选自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、S(O)2NRaRa’、S(O)PRa、CF3、CF2CF3和含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环系。在另一个更优选的实施方案中，本发明提供新的式II化合物，其中
A选自-CO2H、CH2CO2H、-CONHOH和-CONHOR5；环C与环G稠合且为苯基环或含有0-4个选自O、N和S(O)p的杂原子的5-6元芳族杂环，而环C由1个R1’取代；环G为由0-1个羰基取代的4-8元碳环；或者环G为含有1-2个选自O和NRa的杂原子并由0-2个羰基和0-1个双键取代的4-8元杂环；Ua不存在或选自O、NRa、C(O)、C(O)NRa、NRaC(O)和S(O)PNRa；Xa不存在或为C1-4亚烷基；Ya不存在或选自O和NRa；Za选自H、由0-5个Rc取代的苯基和含有1-4个选自N、O和S的杂原子并0-5个Rc取代的5-9元芳杂环系；Q选自H、由0-5个Rb取代的C5-6碳环残基和含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由0-5个Rb取代的5-6元杂环系；和Rc，在每种情况下独立选自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、S(O)2NRaRa’、S(O)PRa、CF3、CF2CF3和含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环系。
在第三个实施方案中，本发明提供新的药用组合物，包含药学上可接受的载体和治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐形式。
在第四个实施方案中，本发明提供新的治疗或预防炎性疾病的方法，包括给予有此需要的患者治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐形式。
在第五个实施方案中，本发明提供新的治疗在哺乳动物中由MMPs、TNF、聚集蛋白聚糖酶或它们的组合介导的病症或疾病的方法，包括给予需要此种治疗的哺乳动物治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐形式。
在第六个实施方案中，本发明提供新的治疗哺乳动物的病症或疾病的方法，其中所述疾病或病症指如类风湿性关节炎、骨关节炎、牙周炎、龈炎、角膜溃疡、继发转移所致实体瘤生长和肿瘤侵入、新血管性青光眼、多发性硬化症或牛皮癣，该方法包括给予需要此种治疗的哺乳动物治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐形式。
在第七个实施方案中，本发明提供新的治疗哺乳动物的病症或疾病的方法，其中所述疾病或病症指如发热、心血管效应、出血、凝血、恶病质、厌食、酒精中毒、急性期应答、急性感染、休克、移植对宿主反应、自身免疫性疾病或HIV感染，该方法包括给予需要此种治疗的哺乳动物治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐形式。
定义
在此所述的化合物可以具有不对称中心。含有不对称取代的原子的本发明化合物可以以旋光活性或外消旋的形式被分离出来。本领域熟知制备旋光活性形式的方法，例如通过拆分外消旋形式或通过从旋光活性原料合成来制备。许多烯烃的、C＝N双键等的几何异构体也可以存在于在此所述的化合物中，所有这些稳定的异构体均考虑在本发明范围内。描述了本发明化合物的顺式和反式几何异构体，并且可以分离为异构体的混合物或为分开的异构体形式。除非特别指明具有的具体立体化学或异构体形式外，均意指所有的手性、非对映、外消旋形式和所有的几何异构形式。
在此所用的术语“取代的”意为用一个选自指明范围的基团取代指定原子上的任何一个或多个氢，条件是不超过指定原子的常价且所述取代产生稳定的化合物。当取代基为酮基(即＝O)时，则该原子上的两个氢被取代。当一个环系(如碳环或杂环)被认为是由羰基或双键取代时，其意指所述羰基或双键为所述环的部分(即在其内)。
当任何变量(如Rb)在任何组分或在化合物式中不止一次出现时，它在每一次出现时的定义独立于它在每一次其它场合出现的定义。因此，例如，如果一个基团显示由0-2个R6取代，则所述基团可任选由多达两个R6基团取代并且R6在每次出现时独立选自R6的定义。取代基和/或变量的组合也是允许的，只要这种组合产生稳定的化合物即可。
当连接于一个取代基的键显示为交叉连接环上的两个原子的键时，则该取代基可以连接于环上的任何原子上。当列出一取代基而未指明该取代基连接于某式化合物的其它部分所通过的原子时，则这种取代基可以通过该取代基的任何原子连接。取代基和/或变量的组合也是允许的，只要这种组合产生稳定的化合物即可。
在此所用的“烷基”意欲包括具有特定数目碳原子的直链和支链饱和脂肪烃基。烷基的实例包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和仲戊基。“卤代烷基”意欲包括由一个或多个卤原子取代的，具有特定数目碳原子的直链和支链饱和脂肪烃基(例如-CvFw其中v＝1-3和w＝1至(2v+1))。卤代烷基的实例包括(但不限于)三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基和五氯乙基。烷氧基”表示具有通过氧桥连接的指定数目的碳原子的如上定义的烷基。烷氧基的实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和仲戊氧基。“环烷基”意欲包括饱和的环基，如环丙基、环丁基或环戊基。“链烯基”意欲包括直链或支链的构型且具有一个或多个可出现于沿该链的任何稳定点的不饱和碳-碳键的烃链，如乙烯基和丙烯基。“链炔基”意欲包括直链或支链的构型且具有一个或多个可出现于沿该链的任何稳定点的碳-碳三键的烃链，如乙炔基和丙炔基。
在此所用的“卤代”或“卤素”指氟代、氯代、溴代和碘代；“相反离子”用来表示小的，带负电荷的种类，例如，氢氯酸根、氢溴酸根、氢氧根、乙酸根、硫酸根等。
在此所用的术语“碳环”或“羰基残基”意指任何稳定的3-至7-元单环或双环，或7-至13-元双环或三环，其中任何一个可以是饱和的、部分不饱和的或为芳香族的。此类碳环的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、[3.3.0]双环辛烷、[4.3.0]双环壬烷、[4.4.0]双环癸烷(萘烷)、[2.2.2]双环辛烷、芴基、苯基、萘基、2，3-二氢化茚基、金刚烷基或四氢萘基(1，2，3，4-四氢化萘)。
在此所用的术语“杂环”或“杂环系”意指为饱和的、部分不饱和的或不饱和(芳香族)的稳定的5-至7-元单环或双环，或7-至14-元双环杂环系，这些杂环由碳原子和1-4个独立选自N、O和S的杂原子组成，并可包括其中以上定义的任何杂环稠合于苯环上的任何双环基团。氮和硫杂原子可任选被氧化。所述杂环可以在任何产生稳定结构的杂原子或碳原子上与其侧基连接。在此所述的杂环可以在碳或氮原子上被取代，假若生成的化合物是稳定的。如果特别注明，在杂环上的氮原子可任选季铵化。优选当所述杂环上的S和O原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不邻接。优选所述杂环上的S和O原子的总数不超过1。如在此所用的，术语“芳杂环系”意指由碳原子和1-4个独立选自N、O和S的杂原子组成的稳定的5-至7-元单环或双环，或7-至14-元双环杂芳环。优选所述芳族杂环上的S和O原子的总数不超过1。
杂环的实例包括(但不限于)吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiofuranyl、benzothiophenyl)、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、肉啉基、十氢喹啉基、2H，6H，-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、indolenyl、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、亚甲基二氧基苯基、吗啉基、1，5-二氮杂萘基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathiinyl、吩噁嗪基、2，3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基(pyridinyl，pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基(thiophenyl)、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基。优选的杂环包括(但不限于)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、咪唑基、吲哚基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基和靛红酰基(isatinoyl)。也包括含有，例如以上杂环的稠环和螺环化合物。
在此所用的术语“氨基酸”意指含有碱性氨基基团和酸性羧基基团的有机化合物。包括在该术语中的有天然氨基酸(如L-氨基酸)、修饰的和不常见的氨基酸(如D-氨基酸)，以及已知在生物学上以游离的或结合的形式出现，但通常不以蛋白出现的氨基酸。包括在该术语中的有修饰的和不常见的氨基酸，例如在如Roberts和Vellaccio(1983)The Peptides，5342-429中描述的那些氨基酸，其内容通过引用结合于本文中。天然蛋白中存在的氨基酸包括(但不限于)丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸和缬氨酸。天然的非蛋白氨基酸包括(但不限于)精氨基琥珀酸、瓜氨酸、半胱亚磺酸、3，4-二羟基苯丙氨酸、同型半胱氨酸、同型丝氨酸、鸟氨酸、3-一碘代酪氨酸、3，5-二碘代酪氨酸(tryosine)、3，5，5’-三碘代甲状腺原氨酸和3，3’，5，5’-四碘代甲状腺原氨酸。可以用于本发明实施的修饰的或不常见的氨基酸包括(但不限于)D-氨基酸、羟基赖氨酸、4-羟基脯氨酸、N-Cbz-保护的氨基酸、2，4-二氨基丁酸、同型精氨酸、正亮氨酸、N-甲基氨基丁酸、萘基丙氨酸、苯基甘氨酸、β-苯基脯氨酸、叔-亮氨酸、4-氨基环己基丙氨酸、N-甲基-正亮氨酸、3，4-脱氢脯氨酸、N，N-二甲基氨基甘氨酸、N-甲基氨基甘氨酸、4-氨基哌啶-4-甲酸、6-氨基己酸、反式-4-(氨基甲基)-环己基甲酸、2-，3-和4-(氨基甲基)苯甲酸、1-氨基环戊基甲酸、、1-氨基环丙基甲酸和2-苄基-5-氨基戊酸。
在此所用的术语“药学上可接受的”指在正确的医学判断范围内，依据其相应的合理的益处/风险比，适合用于与人和动物组织接触而无过量的毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。
在此所用的术语“药学上可接受的盐”指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过使其成为酸性或碱性盐而被修饰。药学上可接受的盐的实例包括(但不限于)碱性残基如胺的无机或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱盐或有机盐等。药学上可接受的盐包括，例如由非毒性无机或有机酸形成的母体化合物的常用的非毒性盐或季铵盐。例如，常用的非毒性盐包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的盐；及由有机酸制备的盐，此类有机酸有，例如乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸等。
本发明的药学上可接受的盐可以通过常规的化学方法，由含有碱性或酸性部分的母体化合物来合成。一般来说，此类盐可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的合适的碱或酸在水或在有机溶剂中，或在两者的混合物中反应来制备；一般优选非水介质像乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。合适的盐的目录可在Remington’sPharmaceutical Science，第17版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，第1418页中找到，其内容通过引用结合于本文中。
由于已知药物前体能增强药物的大多数所需的特性(如溶解度、生物利用度、制备等)，本发明化合物可以以药物前体的形式给予。因此，本发明意欲包括本权利要求保护的化合物的药物前体、给予该化合物的方法和含有该化合物的组合物。“药物前体”意欲包括任何共价键结合的载体，当这样的药物前体给予哺乳动物对象时，它能在体内释放出本发明的活性母体药物。本发明的药物前体可以通过以某种方式对存在于该化合物中的官能基团进行修饰来制备，即所述修饰可经通常的处理或在体内裂解为母体化合物。药物前体包括其中羟基、氨基或巯基结合于任何基团上的本发明化合物，以致当本发明的药物前体给予哺乳动物对象时，它可裂解分别形成游离的羟基、游离的氨基或游离的巯基。药物前体的实例包括(但不限于)本发明化合物中的醇和胺官能基团的乙酸酯(盐)、甲酸酯(盐)和苯甲酸酯(盐)衍生物。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”意指足以稳固地经受从反应混合物中分离有用纯度，及可配制成有效治疗剂的化合物。
合成
本发明化合物可以以有机合成领域技术人员熟知的许多方法制备。本发明化合物可以使用下述方法，结合合成有机化学领域已知的合成方法或通过本领域技术人员可以理解的适当的修改来合成。优选的方法包括(但不限于)下述的方法。在此引用的所有参考文献均结合于本文中。
本发明的新化合物可以使用本部分描述的反应和技术制备。所述反应在适合于所用试剂和物质的溶剂中进行且适合于所进行的转化。而且，在下述合成方法的描述中，应该理解，所有建议的反应条件，包括溶剂、反应气压、反应温度、反应时间和后处理方法的选择，可选择为该反应的常用条件，它们对本领域技术人员来说应该是容易认识到的。有机合成领域的技术人员应该理解，存在于分子各部分的官能度必须与建议的试剂和反应相容。与该反应条件相容的对取代基的此类限制对本领域技术人员来说应是显而易见的，然后可以使用其它的方法。
式10的一系列γ-内酰胺通过流程1和2概述的方法制备。用碱如双(三甲代甲硅烷基)氨化钠、N，N-二异丙基氨化锂和氢化钠使R1取代的乙酸甲酯1去质子化形成烯醇化物。用R2-X烷基化提供2。在类似的碱性条件下用烯丙基溴进一步烷基化得到酯3。然后，通过臭氧解或通过二羟基化作用(OsO4/NMO)，接着经二醇裂解(NaIO4)使3中的烯烃裂解产生醛4。在高温下，用在乙酸中的锌处理醛4和D-氨基酸5，引起还原性胺化作用和内酰胺化作用得到γ-内酰胺7。该γ-内酰胺化作用在季铵中心产生两种非对映的差向异构体的混合物。7的非对映体可以分离或作为混合物用于下一步骤。
或者，通过分步顺序使醛4转化为内酰胺7。通过还原性胺化作用使4与氨基酯5缩合提供仲胺6。用试剂如硼氢化钠、氰基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠可以进行还原性胺化作用。通过热引发的内酰胺化作用或甲酯的水解作用，接着用试剂如BOP形成酰胺键使胺6转化为7。
内酰胺7也可通过羧酸8由酯3制备。用文献中众所周知的标准肽偶合试剂，例如DCC、BOP和TBTU(Bodanszky，M.在PeptideChemistry A Practical Textbook，第二版，Springer-Verlag，New York，1993)可以使酸8和氨基酯5偶合。烯烃经降解(O3/PPh3或OsO4/NaTO4)和脱氧作用(Et3SiH/CF3COOH)得到内酰胺7。
许多D-氨基酸衍生物5可从市售获得或通过简单的保护基团处理由市售的原料制备。采用Myers方法(Myers，A.G.；Gleason，J.L.；Yoon，T.J.Am.Chem.Soc.1995，117，8488)由甘氨酸、采用Mitsunobu反应(Cherney，R.J.；Wang，L.J.Org.Chem.1996，61，2544)或采用Evans亲电子叠氮化作用(electrophilic azidations)(Evans，D.A.；Britton，T.C.；Ellman，J.A.；Dorow，R.L.J.Am.Chem.Soc.1990，112，4011)由丝氨酸合成其它的D-氨基酸衍生物。
流程1
在碱性(KOH或NeOMe)条件下，在甲醇中用羟胺处理使甲酯7(R11＝Me)转化为异羟肟酸10(流程2)。采用Weinreb的三甲基铝条件(Levin，J.I.；Turos，E.；Weinreb，S.M.Syn.Commun.1982，12，989)或Roskamp的双[双(三甲代甲硅烷基)酰氨基]锡试剂(Wang，W.-B.；Roskamp，E.J.J.Org.Chem.1992，57，6101)，用O-苄基羟胺可使甲酯7(R11＝Me)转化为苄基保护的异羟肟酸。然后氢解提供异羟肟酸10。或者，通过羧酸中间体11可以制备10。通过与羟胺或NH2OBn偶合，然后去保护使羧酸11转化为10。
流程2
当R1为苄氧基苯基时，用中间体7制备4-羟苯基内酰胺13的各种醚(流程3)。除去苄基保护基团，接着用R4-X烷基化产生13。用碱如碳酸钾、碳酸铯、氢化钠和叔丁醇钾可以进行烷基化。按照流程2概述的顺序将酯13转化为异羟肟酸。
流程3
按照流程4概述的顺序制备另一系列的式15的苯基内酰胺。当R1为甲基时，用7为原料，用N-溴代琥珀酰亚胺游离基溴化得到溴化物14。在碱性条件下，用R-OH使14烷基化得到15。按照流程2概述的顺序将酯15转化为异羟肟酸。
流程4
按照流程5概述的顺序制备另一系列的式17的苯基内酰胺。使12与三氟甲磺酸酐反应提供三氟甲磺酸酯16。在Stille或Suzuki条件下，对16进行钯-介导的偶合提供17。或者，使16与低级或高级铜酸盐反应得到17。按照流程2概述的顺序将酯17转化为异羟肟酸。
流程5
当R1为羰基苄氧基时，由7制备各种杂环取代的内酰胺。作为一种代表性的实例，流程6图示了苯并咪唑系列的合成。在7氢解后，用偶合剂如BOP-Cl使生成的酸18与二胺19偶合。在乙酸中加热20，形成苯并咪唑21。按照流程2概述的顺序将酯21转化为异羟肟酸。
流程6
按照流程7概述的顺序，用常见的中间体18制备一系列式26异噁唑取代的内酰胺。通过硼氢化作用和Swern氧化作用使羧酸18转化为醛23。使形成的肟原位氧化并与乙炔25进行[3+2]偶极环加成反应提供异噁唑26。按照流程2概述的顺序将酯26转化为异羟肟酸。
流程7
按照流程8概述的顺序，用常见的中间体18制备另一序列的在α位具有噁二唑取代基的式30内酰胺。先使酸18与肼偶合得到27。与醛28缩合并用PhI(OAc)2进行氧化性环化提供噁二唑30(Yang，R.Y.；Dai，L.X.J.Org.Chem.1993，58，3381)。按照流程2概述的顺序将酯30转化为异羟肟酸。
流程8
按照流程9概述的顺序制备另一系列的在α位具有氨基噻唑取代基的式38内酰胺。用溴代乙醛缩二甲醇和R2-X连续进行烷基化得到33。在乙酸中用锌使33与D-氨基酸5反应提供内酰胺34。通过Wacker氧化作用和溴化作用由34获得溴代酮36。用硫脲处理溴代酮36产生氨基噻唑37(Warkees，D.G.；Burger，A.J.Am.Chem.Soc.1948，70，3329)。然后用R4-X烷基化提供38。按照流程2概述的顺序将酯38转化为异羟肟酸。
流程9
按照流程10概述的顺序制备另一系列的在α位具有咪唑取代基的式42内酰胺。用溴代乙醛缩二甲醇和R2-X连续进行烷基化得到41。在乙酸中用锌使41与D-氨基酸5反应提供内酰胺42。按照流程2概述的顺序将酯42转化为异羟肟酸。
流程10
由中间体4制备一系列式45的琥珀酰亚胺(流程11)。该合成经氧化为羧酸43，与氨基酸5偶合，并形成琥珀酰亚胺。按照流程2概述的顺序将酯45转化为异羟肟酸。
流程11
由46制备一系列式49的螺环内酰胺(流程12)。该合成顺序类似于流程1的方法。按照流程2概述的顺序将酯49转化为异羟肟酸。
流程12
通过流程13所述的方法可以制备其中R2为NHR的各种式(I)化合物。用甲醇和HCl将对-羟基甘氨酸转化为甲酯得到化合物51，通过文献中描述的方法将其转化为N-Boc保护的氨基酸52。通过使酚化合物52与苄基溴在丙酮及碱如碳酸钾中反应可以制备对-苄氧基苯基甘氨酸化合物53。通过用LDA(2eq)和烯丙基溴处理化合物53制备2-烯丙基苯基乙酸化合物54。用臭氧和三苯膦将烯烃化合物54氧化为醛化合物55，然后与合适的胺反应得到亚胺，用类似于三乙酰氧基硼氢化钠的试剂将其还原，得到胺化合物56。通过在合适的溶剂如甲苯中加热胺化合物56制备γ-内酰胺化合物57。通过文献中众所周知的方法，例如用钯炭在氢气中氢化除去苄基醚得到化合物58。通过使酚化合物58与适当取代的卤化物等在丙酮及碱如碳酸钾中反应可以制备化合物59。通过文献中除去N-Boc基团的众所周知的方法和前述转化甲酯的方法可以由化合物59制备异羟肟酸化合物61。或者，用适当取代的酰氯、异氰酸酯、羧酸及偶合剂如羰基二咪唑等处理胺化合物60，这些是文献中众所周知的制备酰胺键的方法。或者，通过文献中已知的各种方法，如使用光气和碱如碳酸钠，可将化合物60的胺转化为异氰酸酯，使其与适当取代的胺反应得到化合物62。通过前述方法制备异羟肟酸。
流程13
通过流程14中所述的方法可以制备其中内酰胺为六元环的各种式(I)化合物。通过文献中众所周知的方法，例如用甲醇水溶液中的氢氧化锂将酯化合物64转化为酸化合物65，然后通过文献中众所周知的制备酰胺键的方法(例如在DMF中的TBTU和N-甲基吗啉)偶合到适当取代的胺上得到化合物66。通过用9-BBN还原和用过氧化氢进行氧化性处理可由烯烃化合物66制备羟基化合物67。通过文献中众所周知的方法，如使用在二氯甲烷中的四溴化碳和三苯膦，将化合物67的羟基转化为离去基团来制备δ-内酰胺69。溴化物68与碱如氢化钠在THF中反应得到δ-内酰胺69。通过前述方法制备异羟肟酸化合物70。
流程14
通过流程15中所述的方法可以制备其中内酰胺为四元环的各种式(I)化合物。通过文献中众所周知的和前述的方法将酯化合物71转化为酸化合物72并偶合到适当取代的胺上。通过文献中众所周知的方法，如使用在吡啶中的甲磺酰氯和碳酸钾，将化合物73的羟基转化为离去基团来制备β-内酰胺75。使甲磺酸酯化合物74与碱如碳酸钾在丙酮中反应得到β-内酰胺75。通过前述方法制备异羟肟酸77。
流程15
通过流程16中所述的方法可以制备其中内酰胺由乙内酰脲环取代的各种式(I)化合物。通过前述除去Boc保护基团的方法，由N-Boc化合物54制备胺化合物78。通过文献中众所周知的方法和前述方法，例如用在二氯甲烷中的三光气和DIEA将胺化合物78转化为异氰酸酯并使其与适当取代的胺反应来制备脲化合物79。或者，胺78可与市售购得的或如上所述制备的异氰酸酯反应。通过使脲化合物79与碳酸钾在丙酮中反应得到乙内酰脲化合物80。通过前述方法制备终产物异羟肟酸化合物81。
流程16
通过流程17中所述的方法可以制备其中内酰胺由氨基亚甲基内酰胺环取代的各种式(I)化合物。通过文献中详述的和前述的水解为所述酸并偶合到适当取代的胺上的方法，由2-甲基苯基甘氨酸化合物82制备二氨基酸化合物84。通过前述的常用方法除去N-Boc基团得到胺化合物85。通过在高温下，使胺化合物85与仲甲醛在甲苯中反应来制备杂环化合物86。通过前述方法制备终产物异羟肟酸化合物87。
流程17
通过流程18所述的方法可以制备其中R2为CH2NHR的各种式(I)化合物。通过使对-羟基苯基乙腈与苄基溴在丙酮及碳酸钾中反应得到化合物88，再使其在高温下与乙醇钠和碳酸二乙酯在甲苯中反应来制备氰基乙酸酯化合物89。通过用碱如氢化钠产生阴离子并使其与烯丙基溴在DMF中反应，可由所述氰基乙酸酯化合物89制备烯丙基氰基乙酸酯90。通过在几个其它流程中的前述步骤顺序制备腈内酰胺化合物94。N-Boc亚甲基胺化合物96可通过在甲醇中使用钯炭及HCl还原腈内酰胺化合物94，得到氨基化合物95，然后通过常规方法用Boc基团对其保护，得到化合物96来制备。通过前述方法制备最终的异羟肟酸化合物99和101。
流程18
通过流程19所述的方法可以制备其中R2为CH2OH的各种式(I)化合物。通过如前所述使对-羟基苯基乙酸酯与苄基溴和碳酸钾在丙酮中反应，然后用在THF中的LDA和烯丙基溴处理苄氧基苯基乙酸酯化合物103来制备烯丙基化合物104。通过用仲甲醛和甲醇钠在DMSO中处理苄氧基苯基乙酸酯化合物103得到亚甲基羟基化合物105。如前所述水解该酯并将羧酸偶合到适当取代的胺上得到化合物107。通过在文献中详述的方法制备保护的O-甲硅烷基化合物108，然后如前所述用臭氧氧化醛化合物109。在室温下用三乙基硅烷和TFA在二氯甲烷中处理，可由醛化合物109制备内酰胺化合物110。通过前述方法制备最终的异羟肟酸化合物112。
流程19
通过流程20所述的方法可以制备其中R1为杂环如噻吩的各种式(I)化合物。通过用LDA和烯丙基溴处理噻吩乙酸酯化合物113得到化合物114，接着用在THF中的LDA和甲基碘处理来制备噻吩取代的化合物115。通过如前所述将酯水解为酸并将羧酸偶合到胺上的方法制备噻吩化合物117。通过四氧化锇和NMMO的作用，氧化烯烃化合物117，得到醛化合物118，然后用NaIO4处理得到所述二醇。如前所述，用在二氯甲烷中的三乙基硅烷和TFA以形成内酰胺环化合物119。通过在文献中详述的化学方法，用在DMF中的三氯氧化磷制备醛噻吩化合物120。在甲醇中使醛化合物120与硼氢化钠反应得到醇化合物121，再与四溴化碳和三苯膦反应得到溴化物122。用苯酚和碳酸钾在丙酮中处理该溴化物得到苯基醚化合物123。通过前述方法制备最终的异羟肟酸化合物124。
流程20
按照流程21概述的顺序制备另一系列的式135内酰胺。用溴代乙酸叔丁酯使酯124烷基化得到126。按照如前所述的顺序将酯126转化为132。在文献中众所周知的条件下，除去叔丁基并与NH2R’偶合得到134按照流程2概述的顺序将酯134转化为异羟肟酸。
流程21
按照流程22概述的顺序制备另一系列的式140的螺环内酰胺。通过SNAr取代使136与丙二酸二甲酯反应得到二酯137。通过烯丙基化和臭氧解由137制备醛139。在还原胺化条件下，使醛139与5反应得到仲胺。在回流下，用在乙酸中的锌处理进行硝基还原和螺环化反应(一罐法)得到140。按照流程2概述的顺序将酯140转化为异羟肟酸。
流程22
式I化合物的一种非对映体与其它的非对映体比较，显示出优越的活性。因此，认为下面的立体化学是本发明的一部分。
需要时，通过HPLC，用手性柱或通过如Steven D.Young等在Antimicrobial Agents and Chemotheraphy 1995，2602-2605中所述用拆分剂如樟脑酰氯(camphonic chloride)拆分可以获得外消旋物质的分离。式I的手性化合物也可用手性催化剂或手性配体直接合成(如Andrew S.Thompson等，Tet.lett.1995，36，8937-8940)。
本发明的其它特征在下述的示例性实施方案中将变得越来越明显，给出这些实施方案是为了说明本发明并不打算对其进行限制。实施例
在实施例中所用的缩略语定义如下“1×”表示一次，“2×”表示两次，“3×”表示三次，“℃”表示摄氏度，“eq”表示当量，“g”表示克，“mg”表示毫克，“ml”表示毫升，“1H”表示质子，“h”表示小时，“M”表示摩尔，“min”表示分钟，“MHz”表示兆赫，“MS”表示质谱，“NMR”表示核磁共振光谱，“rt”表示室温，“tlc”表示薄层层析，“v/v”表示体积与体积之比，“α”、“β”、“R”和“S”是本领域技术人员熟悉的立体化学名称。实施例1[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-3-[4-(苯基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷乙酰胺(1a)于-78℃，用1小时将双(三甲代甲硅烷基)氨化钠(254ml，1.3eq)的1.0M四氢呋喃溶液加入在四氢呋喃(600ml)的4-苄氧基苯基乙酸甲酯(50.00g，195mmol)溶液中。于-78℃ 1小时后，加入碘代甲烷(18.2ml，1.5eq)。于-20℃ 2小时后，加入饱和氯化铵(400ml)、水(600ml)、乙醚(500ml)和己烷(500ml)。分离两相并用1∶1(v/v)乙醚-己烷(2×650ml)提取水相。顺序用水(2×500ml)、盐水(400ml)洗涤合并的有机提取物，并干燥(硫酸镁)。真空除去溶剂提供为黄色粘稠油状的所需产物(49.58g，94％)。MS实测值(M+NH4)+＝288。(1b)按照类似于(1a)的方法，于-78℃，用双(三甲代甲硅烷基)氨化钠(234ml，1.3eq)的1.0M四氢呋喃溶液处理得自(1a)的物质(48.66g，180mmol)并于-20℃用烯丙基溴(23.4ml，1.5eq)使之烷基化。经后处理并浓缩得到为淡黄色固体的所需产物(54.77g，98％)。MS实测值(M+H)+＝311，(M+NH4)+＝328。(1c)于-78℃将臭氧鼓泡通入得自(1b)的烯烃(54.0g，174mmol)的二氯甲烷(500ml)溶液中直至TLC显示原料消失。将该混合物用氮气吹洗并用三苯膦(54.77g，1.2eq)处理。于室温下1小时后，真空浓缩该混合物。残留物经短硅胶柱纯化(乙酸乙酯-己烷，20∶80)得到为白色固体的所需醛(44.65g，82％)。MS实测值(M+H)+＝313，(M+NH4)+＝330。(1d)于5-10℃，将锌粉(93.74g，10eq)分次加入得自(1c)的醛(44.73g，143mmol)和D-丙氨酸甲酯盐酸盐(22.00g，1.1eq)的乙酸溶液(1L)中。将该混合物加热至回流4小时，然后冷却至室温。随后加入氯仿(1L)，过滤该混合物并用1∶1乙醇-氯仿(500ml)洗涤固体残留物。随后真空除去溶剂，加入乙酸乙酯(1L)，过滤除去沉淀。浓缩滤液并经硅胶层析纯化(乙酸乙酯-己烷，35∶65，然后40∶60，然后60∶40)得到1∶1的内酰胺混合物(42.30g，81％)。经再次硅胶层析(乙酸乙酯-己烷，40∶60)分离该混合物。MS实测值(M+H)+＝368。(1e)羟胺/氢氧化钾溶液的制备将氢氧化钾(2.81g，1.5eq)的甲醇溶液(7ml)加入羟胺盐酸盐(2.34g，33.7mmol)的甲醇(12ml)的热溶液中。该混合物冷却至室温后，过滤除去沉淀。新鲜使用该滤液，估计羟胺浓度为1.76M。
于室温下，将新鲜制备的1.76M羟胺溶液(2.3ml，4eq)加入在甲醇(2ml)中的得自(1d)的较小极性的异构体(369.2mg，1.00mmol)中。于该温度下1小时后，加入相同量的羟胺并再搅拌该混合物30分钟。用1N HCl酸化至pH4-5，沉淀出所需的异羟肟酸。过滤收集产物并用水(3×)洗涤得到白色固体(322.6mg，87％)。MS实测值(M-H)-＝367。(1f)按照类似于(1e)的方法，使得自(1d)的较大极性的异构体(378.6mg，1.03mmol)与羟胺反应。用1N HCl条调节至pH4后，真空除去甲醇。用乙酸乙酯提取含水残留物，干燥(硫酸镁)并浓缩。硅胶层析(甲醇-二氯甲烷，5∶95，然后10∶90)提供为白色固体的所需异羟肟酸(84.0mg，22％)。MS实测值(M-H)-＝367。实施例2[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-3-(4-甲氧基苯基)-1-吡咯烷乙酰胺(2a)于-78℃，将双(三甲代甲硅烷基)氨化钠(139ml，1.1eq)和4-甲氧基苯基乙酸甲酯(20.0ml，126mmol)的1.0M四氢呋喃溶液顺序加入四氢呋喃(500ml)中。于-78℃1小时后，加入烯丙基溴(16.4ml，1.5eq)。于-78℃ 1.5小时后，移去冷浴，于室温下搅拌该混合物1小时。随后加入饱和氯化铵(200ml)、水(800ml)和己烷(1000ml)。分离两相并用己烷(2×500ml)提取水相。顺序用水(2×100ml)、盐水(100ml)洗涤合并的有机提取物，干燥(硫酸镁)并浓缩提供为黄色液体的产物(28.00g，)。该物质可不经纯化而用于下一步骤。(2b)按照类似于(1a)的方法，使得自(2a)的粗品物质(8.20g)与双(三甲代甲硅烷基)氨化钾和碘代甲烷反应得到为黄色油状的所需产物(8.50g，97％)。MS实测值(M+H)+＝235，(M+NH4)+＝252。(2c)于-78℃将臭氧鼓泡通入得自(2b)的烯烃(8.40g，35.85mmol)的二氯甲烷溶液(500ml)中直至溶液转为蓝色。将该混合物用氮气吹洗，用二甲硫(13.1ml，5eq)处理并于室温下搅拌过夜。真空浓缩提供粗品醛(10.65g)。该物质可不经纯化而用于下一步骤。(2d)按照类似于(1d)的方法，使得自(2c)的醛(6.36g)与D-丙氨酸甲酯盐酸盐反应。硅胶层析(乙酸乙酯-己烷，35∶65，然后40∶60)得到较小极性的内酰胺(630mg)，较大极性的内酰胺(1.12g)，及两种异构体的5∶3的混合物(1.17g)。两种异构体的总得量为2.92g(两步47％)。MS实测值(M+H)+＝292。(2e)按照类似于(1e)的方法，使得自(2d)的较小极性的异构体(226.8mg，0.778mmol)与羟胺反应。经制备性薄层层析(甲醇-二氯甲烷，10∶90)得到为淡黄色粉末的异羟肟酸(183.3mg，81％)。MS实测值(M-H)-＝291。(2f)按照类似于(1e)的方法，使得自(2d)的较大极性的异构体(197.0mg，0.676mmol)与羟胺反应。经制备性薄层层析(甲醇-二氯甲烷，10∶90)得到为淡黄色粉末的异羟肟酸(158.4g，80％)。MS实测值(M-H)-＝291。实施例3[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-3-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(3a)在氢气囊(balloon)压力下，将1∶1的得自(1d)的苄基醚(16.26g，44.25mmol)、20％的载于碳上的氢氧化钯(3.0g)和甲醇(500ml)的混合物搅拌2小时。过滤除去催化剂。浓缩滤液得到酚(11.87g，97％)，为两种异构体的1∶1的混合物。MS实测值(M+H)+＝278。(3b)将得自(3a)的酚(460mg，1.66mmol)和N，N’-二甲基-O-异丙基异脲(5ml)的混合物加热至70℃ 4小时，然后冷却至室温。接着加入乙酸(2ml)和二氯甲烷(2ml)，搅拌该混合物30分钟。然后通过硅胶垫过滤该混合物，用乙酸乙酯-己烷(40∶60)洗涤滤饼。浓缩滤液并经硅胶层析纯化(乙酸乙酯-己烷，40∶60)得到异丙基醚(123.2mg，23％)，为两种异构体的1∶1的混合物。MS实测值(M+H)+＝320。(3c)按照类似于(1e)的方法，使得自(3b)的异丙基醚(99.1mg，0.310mmol)与羟胺反应得到异羟肟酸(29.1mg，29％)，为两种异构体的1∶1的混合物。MS实测值(M-H)-＝319。实施例4[1(R)]-3-[4-(1，1-二甲基乙氧基)苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(4a)按照类似于(3b)的方法，使得自(3a)的酚(270mg，0.97mmol)与N，N’-二甲基-O-叔丁基异脲(5ml)反应。经硅胶层析纯化(乙酸乙酯-己烷，20∶80)得到叔丁基醚(50.2mg，15％)，为两种异构体的1∶1的混合物。MS实测值(M+H)+＝334。(4b)按照类似于(1e)的方法，使得自(4a)的叔丁基醚(45mg，0.135mmol)与羟胺反应得到异羟肟酸(26.1mg，58％)，为两种异构体的1∶1的混合物。MS实测值(M-H)-＝333。实施例5[1(R)]-3-[4-(环己基氧基)苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(5a)按照类似于(3b)的方法，使得自(3a)的酚(350mg，1.26mmol)与N，N’-二甲基-O-环己基异脲反应。经硅胶层析纯化(乙酸乙酯-己烷，40∶60)得到环己基醚(70mg，15％)，为两种异构体的1∶1的混合物。MS实测值(M+H)+＝360。(5b)按照类似于(1e)的方法，使得自(5a)的环己基醚(61.5mg，0.171mmol)与羟胺反应得到异羟肟酸(39.5mg，64％)，为两种异构体的1∶1的混合物。MS实测值(M-H)-＝359。实施例6[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-3-[4-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基甲氧基]苯基]-1-吡咯烷乙酰胺(6a)按照类似于(3a)的方法，将得自(1d)的较大极性的异构体(2.35g，6.40mmol)氢解得到为无色粘稠油状的酚(1.77g，100％)。MS实测值(M+H)+＝278。(6b)将碳酸铯(225mg，1.8eq)加入得自(6a)的酚(106.3mg，0.383mmol)和对-叔丁基苄基溴(174mg，2eq)的二甲亚砜(2ml)溶液中。于室温下1.5小时后，加入饱和氯化铵(3ml)和乙酸乙酯(100ml)。用水(2×5ml)、盐水(5ml)洗涤该混合物，干燥(硫酸镁)并浓缩。经硅胶层析纯化(乙酸乙酯-己烷，30∶70，然后35∶75)得到为无色油状的醚(149.5mg，92％)。MS实测值(M+H)+＝424。(6c)按照类似于(1f)的方法，使得自(6b)的酯(142.0mg，0.335mmol)与羟胺反应。中和后真空除去甲醇，从溶液沉淀出产物。过滤收集沉淀并用水洗涤数次得到为白色粉末的异羟肟酸(113.3mg，80％)。MS实测值(M-H)-＝423。实施例7[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-3-[4-(反式-3-苯基-2-丙烯基氧基)苯基]-1-吡咯烷乙酰胺(7a)按照类似于(6b)的方法，使得自(3a)的酚(510mg，1.84mmol)与在N，N-二甲基甲酰胺中的肉桂基溴和碳酸钾反应。经硅胶层析纯化(乙酸乙酯-己烷，30∶70，然后40∶60)得到较小极性的异构体(87mg)，较大极性的异构体(102mg)，及两种异构体的1∶1的混合物(300mg)。总得量为489mg(68％)。MS实测值(M+H)+＝394。(7b)按照类似于(1e)的方法，使得自(7a)的较小极性的异构体(82mg，0.208mmol)与羟胺反应。经硅胶层析(甲醇-二氯甲烷，5∶95)得到为固体的异羟肟酸(37mg，45％)。MS实测值(M-H)-＝393。(7c)按照类似于(1e)的方法，使得自(7a)的较大极性的异构体(97mg，0.247mmol)与羟胺反应。经硅胶层析(甲醇-二氯甲烷，5∶95)得到为固体的异羟肟酸(52mg，54％)。MS实测值(M-H)-＝393。实施例8[1(R)]-3-[4-[(3-甲基苯基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(8a)按照类似于(6b)的方法，使得自(3a)的酚(277.6mg，1.00mmol)与α-溴代-间-二甲苯和碳酸铯在N，N-二甲基甲酰胺中反应。经硅胶层析(乙酸乙酯-己烷，30∶70，然后40∶60)得到较小极性的异构体(53mg)，较大极性的异构体(50.8mg)，及两种异构体的1∶1的混合物(40.0mg)。总得量为143.8mg(38％)。MS实测值(M+H)+＝382。(8b)按照类似于(1e)的方法，使得自(8a)的较小极性的异构体(53mg，0.139mmol)与羟胺反应。经硅胶层析(甲醇-二氯甲烷，5∶95)得到为固体的异羟肟酸(31.7mg，60％)。MS实测值(M-H)-＝381。(8c)按照类似于(1e)的方法，使得自(8a)的较大极性的异构体(50.8mg，0.133mmol)与羟胺反应。经硅胶层析(甲醇-二氯甲烷，5∶95)得到为固体的异羟肟酸(33.7mg，66％)。MS实测值(M-H)-＝381。实施例9[1(R)]-3-[4-[(3，5-二甲基苯基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(9a)按照类似于(6b)的方法，使得自(3a)的酚(450mg，1.62mmol)与α-溴-1，3，5-三甲苯和碳酸铯在N，N-二甲基甲酰胺中反应。经硅胶层析(乙酸乙酯-己烷，30∶70，然后40∶60)得到较小极性的异构体(130.8mg)，较大极性的异构体(125.0mg)，及两种异构体的1∶1的混合物(73.7mg)。总得量为329.5mg(51％)。MS实测值(M+H)+＝396。(9b)按照类似于(1e)的方法，使得自(9a)的较小极性的异构体(50mg，0.126mmol)与羟胺反应。经硅胶层析(甲醇-二氯甲烷，5∶95)得到为固体的异羟肟酸(37.6mg，75％)。MS实测值(M-H)-＝395 。(9c)按照类似于(1e)的方法，使得自(9a)的较大极性的异构体(46.0mg，0.116mmol)与羟胺反应。经硅胶层析(甲醇-二氯甲烷，5∶95)得到为固体的异羟肟酸(25.0mg，54％)。MS实测值(M-H)-＝395 。实施例10[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-3-[4-(2-丙烯基氧基)苯基]-1-吡咯烷乙酰胺(10a)按照类似于(6b)的方法，使得自(3a)的酚(480mg，1.73mmol)与烯丙基溴和碳酸钾在N，N-二甲基甲酰胺中反应。经硅胶层析(乙酸乙酯-己烷，30∶70，然后40∶60)得到较小极性的异构体(111mg)，较大极性的异构体(57mg)及两种异构体的5∶6的混合物(45.6mg)。总得量为213.6mg(39％)。MS实测值(M+H)+＝318。(10b)按照类似于(1e)的方法，使得自(10a)的较小极性的异构体(110mg，0.347mmol)与羟胺反应。经硅胶层析(甲醇-二氯甲烷，5∶95)得到为固体的异羟肟酸(68mg，62％)。MS实测值(M-H)-＝317。(10c)按照类似于(1e)的方法，使得自(10a)的较大极性的异构体(57mg，0.18mmol)与羟胺反应。经硅胶层析(甲醇-二氯甲烷，5∶95)得到为固体的异羟肟酸(51mg，89％)。MS实测值(M-H)-＝317。实施例11[1(R)]-3-[4-[(3-氰基苯基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(11a)按照类似于(6b)的方法，使得自(6a)的酚(99.7mg，0.360mmol)与α-溴代-间-苄基氰反应。经硅胶层析(乙酸乙酯-己烷，40∶60，然后50∶50)得到为无色玻璃状的醚(130.2mg，92％)。MS实测值(M+H)+＝393。(11b)按照类似于(1e)的方法，使得自(11a)的酯(56.9mg，0.145mmol)与羟胺反应。经硅胶层析(甲醇-二氯甲烷，8∶92，然后15∶85)得到为粘稠油状的异羟肟酸(24mg，42％)。MS实测值(M-H)-＝392。实施例12[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-3-[4-[(2-硝基苯基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(12a)按照类似于(5b)的方法，使得自(5a)的酚(93.0mg，0.335mmol)与o-硝基苄基溴反应。经硅胶层析(乙酸乙酯-己烷，40∶60)得到为无色玻璃状的产物(130mg，94％)。MS实测值(M+H)+＝413。(12b)按照类似于(1e)的方法，使得自(12a)的酯(110mg，0.267mmol)与羟胺反应得到为固体的异羟肟酸(106.6mg，97％)。MS实测值(M-H)-＝412。实施例13[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-3-[4-[(3-硝基苯基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(13a)按照类似于(6b)的方法，使得自(6a)的酚(95.2mg，0.343mmol)与间-硝基苄基溴反应。经硅胶层析(乙酸乙酯-己烷，40∶60)得到所需产物(57.6mg，41％)。MS实测值(M+H)+＝413。(13b)按照类似于(1e)的方法，使得自(13a)的酯(50mg，0.121mmol)与羟胺反应得到为固体的异羟肟酸(44.3mg，89％)。MS实测值(M-H)-＝412。实施例14[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-3-[4-[(4-硝基苯基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(14a)按照类似于(6b)的方法，使得自(6a)的酚(93.0mg，0.326mmol)与对-硝基苄基溴反应。经硅胶层析(乙酸乙酯-己烷，40∶60，然后50∶50)得到为黄色玻璃状的所需产物(126.7mg，94％)。MS实测值(M+H)+＝413。(14b)按照类似于(1e)的方法，使得自(14a)的酯(120mg，0.291mmol)与羟胺反应得到为固体的异羟肟酸(108.0mg，90％)。MS实测值(M-H)-＝412。实施例15[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-3-[4-[(1-萘基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(15a)按照类似于(6b)的方法，使得自(6a)的酚(115.6mg，0.417mmol)与2-溴代甲基萘和碳酸铯反应。经硅胶层析(乙酸乙酯-己烷，35∶65，然后45∶55)得到为黄色固体状的所需产物(168.5mg，97％)。MS实测值(M+H)+＝418。(15b)按照类似于(1e)的方法，使得自(15a)的酯(162.4mg，0.389mmol)与羟胺反应得到为白色粉末的异羟肟酸(140.1mg，86％)。MS实测值(M-H)-＝417。实施例16[1(R)]-N-羟基-3-(4-羟基苯基)-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(16a)在氢气囊压力下，将得自(1e)的异羟肟酸(163.3mg，0.44mmol)、20％的载于碳上的氢氧化钯(40.8mg)和甲醇(6ml)的混合物搅拌1小时。过滤并浓缩滤液得到为白色固体的异羟肟酸(117mg，95％)。MS实测值(M-H)-＝277。(16b)按照类似于(16a)的方法，将得自(1f)的产物(45.2mg，123mmol)氢解提供为白色固体的异羟肟酸(34.1mg，100％)。MS实测值(M-H)-＝277。实施例17[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-3-[4-[(2-吡啶基)甲氧基]苯基]-1-吡咯烷乙酰胺(17a)将碳酸铯(306mg，2.8eq)加入得自(6a)的酚(92.8mg，0.335mmol)和2-吡啶甲基氯盐酸盐(110mg，2eq)的二甲亚砜(2ml)液中。于室温下20小时后，加入相同量的碳酸铯和2-吡啶甲基氯。于50℃1小时后，加入饱和氯化铵(6ml)和乙酸乙酯(100ml)。用水(6ml)、盐水(6ml)洗涤该混合物，干燥(硫酸镁)并浓缩。经硅胶层析(乙酸乙酯-己烷，80∶20，然后100∶0)得到为无色油状的所需产物(112.7mg，91％)。MS实测值(M+H)+＝369。(17b)按照类似于(1e)的方法，使得自(17a)的酯(106.6mg，0.289mmol)与羟胺反应得到为白色固体的异羟肟酸(86.4mg，81％)。MS实测值(M-H)-＝368。实施例18[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-3-[4-[(3-吡啶基)甲氧基]苯基]-1-吡咯烷乙酰胺(18a)将碳酸铯(311mg，2.8eq)加入得自(6a)的酚(94.7mg，0.341mmol)和3-吡啶甲基氯盐酸盐(112mg，2eq)的二甲亚砜(2ml)液中。于室温下20小时后，加入相同量的碳酸铯和3-吡啶甲基氯盐酸盐。于75℃ 2小时后，加入饱和氯化铵(6ml)和乙酸乙酯(100ml)。用水(6ml)、盐水(6ml)洗涤该混合物，干燥(硫酸镁)并浓缩。经硅胶层析(乙酸乙酯-己烷，80∶20，然后100∶0)得到为无色油状的所需产物(99.8mg，79％)。质子NMR显示因在丙氨酸手性中心的部分差向异构作用所致异构体的3∶2混合物。MS实测值(M+H)+＝369。(18b)按照类似于(1e)的方法，使得自(18a)的酯(94.5mg，0.256mmol)与羟胺反应得到为白色固体的异羟肟酸(90.1mg，95％)。MS实测值(M-H)-＝368。实施例19[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-3-[4-[(4-吡啶基)甲氧基]苯基]-1-吡咯烷乙酰胺(19a)将碳酸铯(331mg，2.8eq)加入得自(7a)的酚(100.7mg，0.363mmol)和4-吡啶甲基氯盐酸盐(119mg，2eq)的二甲亚砜(2ml)液中。于室温下20小时后，加入相同量的碳酸铯和4-吡啶甲基氯盐酸盐。于75℃ 30分钟后，加入饱和氯化铵(6ml)和乙酸乙酯(100ml)。用水(6ml)、盐水(6ml)洗涤该混合物，干燥(硫酸镁)并浓缩。经硅胶层析(乙酸乙酯)得到为无色油状的所需产物(106.7mg，80％)。质子NMR显示因在丙氨酸手性中心的部分差向异构作用所致异构体的4.5∶1混合物。MS实测值(M+H)+＝369。(19b)按照类似于(1e)的方法，使得自(19a)的酯(99.8mg，0.271mmol)与羟胺反应得到为白色固体的异羟肟酸(81.2mg，81％)。MS实测值(M-H)-＝368。实施例20[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-3-[4-(2-甲基丙基)苯基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(20a)将碘代甲烷(3.82ml，2.5eq)加入异丁苯丙酸(ibuprofen)(4.97g，24.1mmol)和1，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(4.32ml，1.2eq)和苯(100ml)的混合物中并将该混合物加热至回流1小时。随后加入己烷(100ml)，通过硅胶垫过滤该混合物，用乙醚-己烷(1∶1，v/v)洗涤滤饼直到无产物。真空浓缩滤液得到为无色液体的甲酯(5.12g，96％)。(20b)按照类似于(1a)的方法，使得自(20a)的异丁苯丙酸甲酯(4.655g)与双(三甲代甲硅烷基)氨化钠和烯丙基溴反应得到为黄色液体的粗产物(6.39g)。该物质可不经纯化而用于随后的反应。(20c)按照类似于(1c)的方法，将得自(20b)的粗品物质(6.19g)进行臭氧解得到为黄色油状的粗品醛(6.53g)。该物质可不经纯化而用于随后的反应。(20d)按照类似于(1d)的方法，使得自(20c)的粗品醛(2.05g)与D-丙氨酸甲酯盐酸盐反应。硅胶层析(乙酸乙酯-己烷，20∶80，然后30∶70)得到较小极性的异构体(371.8mg)，较大极性的异构体(289.6mg)，及两种异构体的1∶3的混合物(337.8mg)。总得量为999.2mg(三步49％)。MS实测值(M+H)+＝318。(20e)按照类似于(1e)的方法，使得自(20d)的较小极性的异构体(210mg，0.660mmol)与羟胺反应得到异羟肟酸(186.7mg，89％)。MS实测值(M-H)-＝317。(20f)按照类似于(1e)的方法，使得自(20d)的较大极性的异构体(200mg，0.630mmol)与羟胺反应得到为白色固体的异羟肟酸(167.2mg，83％)。MS实测值(M-H)-＝317。实施例21[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-3-苯基-1-吡咯烷乙酰胺(21a)按照类似于(20a)的方法，使2-苯基丙酸(10.0g，66.5mmol)与碘代甲烷和1，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯反应得到为无色液体的酯(9.57g，88％)。(21b)按照类似于(1a)的方法，使得自(21a)的甲酯(9.28g，56.5mmol)与双(三甲代甲硅烷基)氨化钠和烯丙基溴反应得到为黄色液体的粗产物(11.96g)。该物质可不经纯化而用于随后的反应。(21c)按照类似于(1c)的方法，将得自(21b)的粗品物质(6.76g)进行臭氧解得到为黄色油状的粗品醛(8.53g)。该物质可不经纯化而用于随后的反应。(21d)按照类似于(1d)的方法，使得自(21c)的粗品醛(1.93g)与D-丙氨酸甲酯盐酸盐反应。硅胶层析(乙酸乙酯-己烷，30∶70，然后40∶60)得到较小极性的异构体(230mg)，较大极性的异构体(270mg)，及两种异构体的3∶2的混合物(380mg)。总得量为880mg(三步47％)。MS实测值(M+H)+＝262。(21e)按照类似于(1e)的方法，使得自(21d)的较小极性的异构体(141.1mg，0.540mmol)与羟胺反应得到为固体的异羟肟酸(141.5mg，100％)。MS实测值(M-H)-＝261。(21f)按照类似于(1e)的方法，使得自(21d)的较大极性的异构体(165.2mg，0.632mmol)与羟胺反应得到为固体的异羟肟酸(149.6mg，90％)。MS实测值(M-H)-＝261。实施例22N-羟基-2-氧代-3-苯基-1-吡咯烷乙酰胺(22a)按照类似于(1a)的方法，使苯基乙酸甲酯(10.0ml，69.2mmol)与双(三甲代甲硅烷基)氨化钠和烯丙基溴反应得到所需的无色液体(13.10g，100％)。(22b)按照类似于(1c)的方法，臭氧解得自(22a)的物质(7.06g，36.8mmol)得到为黄色油状的粗品醛(9.00g)。该物质可不经纯化而用于随后的反应。(22c)按照类似于(1d)的方法，使得自(22b)的粗品醛(2.00g)与甘氨酸甲酯盐酸盐反应。硅胶层析(乙酸乙酯-己烷，50∶50)得到所需的内酰胺(1.05g，两步55％)。(22d)按照类似于(1e)的方法，使得自(22c)的内酰胺(433.8mg，1.86mmol)与羟胺反应得到为黄色粉末的异羟肟酸(261mg，60％)。MS实测值(M-H)-＝233。实施例23(+/-)-N-羟基-3-甲基-2-氧代-3-苯基-1-吡咯烷乙酰胺(23a)按照类似于(1d)的方法，使得自(21c)的粗品醛(2.19g)与甘氨酸甲酯盐酸盐反应。硅胶层析(乙酸乙酯-己烷，35∶65)得到所需的为无色油状的所需内酰胺(650mg，三步32％)。MS实测值(M+H)+＝248。(23b)按照类似于(1e)的方法，使得自(23a)的内酰胺(433.8mg，1.86mmol)与羟胺反应得到为白色粉末的异羟肟酸(261mg，90％)。MS实测值(M-H)-＝247。实施例24[1(R)]-N-羟基-α-甲基-2-氧代-3-苯基-1-吡咯烷乙酰胺(24a)按照类似于(1d)的方法，使得自(22b)的粗品醛(2.00g)与D-丙氨酸甲酯盐酸盐反应。硅胶层析(乙酸乙酯-己烷，30∶70，然后40∶60，然后50∶50)得到较小极性的异构体(309.3mg)，较大极性的异构体(347.2mg)，及两种异构体的1∶1的混合物(163.4mg)。总得量为819.9mg(二步41％)。MS实测值(M+H)+＝248。(24b)按照类似于(1e)的方法，使得自(24a)的较小极性的异构体(243.7mg，0.985mmol)与羟胺反应得到为白色固体的异羟肟酸(210mg，86％)。MS实测值(M-H)-＝247。(24c)按照类似于(1e)的方法，使得自(24a)的较大极性的异构体(202.8mg，0.820mmol)与羟胺反应得到为白色固体的异羟肟酸(180mg，88％)。MS实测值(M-H)-＝247。实施例25[1(R)]-N-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-α-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(25a)按照类似于(1c)的方法，将得自(2a)的粗品物质(8.22g)进行臭氧解得到为黄色油状的粗品醛(8.22g)。该物质可不经纯化而用于随后的反应。(25b)按照类似于(1d)的方法，使得自(25a)的粗品醛(2.21g)与D-丙氨酸甲酯盐酸盐反应。硅胶层析(乙酸乙酯-己烷，45∶55，然后50∶50)得到较小极性的异构体(215.8mg)，较大极性的异构体(181.1mg)，及两种异构体的1∶1的混合物(623mg)。总得量为1.020g(三步49％)。MS实测值(M+H)+＝278。(25c)按照类似于(1e)的方法，使得自(25b)的较小极性的异构体(154.6mg，0.557mmol)与羟胺反应得到为粘稠油状的异羟肟酸(120.4mg，78％)。MS实测值(M-H)-＝277。(25d)按照类似于(1e)的方法，使得自(25b)的较大极性的异构体(130.3mg，0.470mmol)与羟胺反应得到为固体的异羟肟酸(117.9mg，90％)。MS实测值(M-H)-＝277。实施例26[1(R)]-3-环己基-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(26a)将得自(24a)的较大极性的异构体(36.5mg，0.14mmol)、载于氧化铝上的铑(17mg)、4N氯化氢的二氧六环溶液(2滴)和甲醇(2ml)的混合物氢化(45psi)过夜。通过硅藻土垫过滤该混合物，用乙酸乙酯-己烷(40∶60)洗涤滤饼。浓缩滤液得到为无色液体的所需产物(37.4mg，100％)。MS实测值(M+H)+＝268。(26b)按照类似于(1e)的方法，使得自(26a)的酯(52.4mg，0.196mmol)与羟胺反应得到为固体的异羟肟酸(25.2mg，48％)。MS实测值(M-H)-＝267。实施例27[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-3-(2-苯基乙基)-1-吡咯烷乙酰胺(27a)于0℃，将正丁基锂(5.12ml，1.1eq)的2.5M己烷溶液滴加到二异丙基胺(1.80ml，1.1eq)的四氢呋喃(50ml)溶液中。将生成的混合物于0℃搅拌20分钟并冷却至-78℃。加入2-甲基-4-戊烯酸乙酯(1.90ml，11.7mmol)的四氢呋喃(25ml)溶液。于-78℃搅拌该混合物30分钟并温热至0℃。滴加2-苯乙基溴(1.71ml，1.05eq)的四氢呋喃(25ml)溶液。于0℃再过2小时后，加入饱和氯化铵(50ml)并用乙酸乙酯(3×)提取该混合物。用盐水洗涤合并的提取物，干燥(硫酸镁)并浓缩。硅胶层析(乙酸乙酯-己烷，0∶100，然后5∶95)得到为液体的所需产物(1.95g，68％)。MS实测值(M+H)+＝247。(27b)按照类似于(1c)的方法，臭氧解得自(27a)的烯烃(1.86g，7.55mmol)。硅胶层析(乙酸乙酯-己烷，10∶90)得到为无色油状的所需醛(1.67g，89％)。MS实测值(M+H)+＝249。(27c)按照类似于(1d)的方法，使得自(27b)的醛(1.66g，6.68mmol)与D-丙氨酸甲酯盐酸盐反应。硅胶层析(乙酸乙酯-己烷，35∶65，然后40∶60)得到内酰胺(1.32g，68％)，为两种非对映体的1∶1的混合物。MS实测值(M+H)+＝290。(27d)按照类似于(1e)的方法，使得自(27c)的酯(52.4mg，0.196mmol)与羟胺反应得到异羟肟酸(226.6mg，96％)，为两种异构体的1∶1的混合物。MS实测值(M-H)-＝289。实施例28[1(R)]-3-(2-环己基乙基)-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(28a)按照类似于(26a)的方法，氢化得自(27c)的酯(180mg，0.622mmol)得到为无色油状的所需产物(184mg，100％)。MS实测值(M+H)+＝296。(28b)按照类似于(1e)的方法，使得自(28a)的酯(160mg，0.524mmol)与羟胺反应得到异羟肟酸(158mg，98％)，为两种异构体的1∶1的混合物。MS实测值(M-H)-＝295。实施例29[1(R)]-N-羟基-α-甲基-2-氧代-3-苯基-3-(苯基甲基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(29a)按照类似于(20a)的方法，使2，3-二苯基乙酸(10.26g，45.34mmol)与碘代甲烷和1，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯反应得到为无色液体的酯(10.86g，100％)。MS实测值(M+H)+＝241。(29b)按照类似于(1a)的方法，使得自(29a)的酯(10.56g，43.9mmol)与双(三甲代甲硅烷基)氨化钠和烯丙基溴反应得到为淡黄色油状的粗产物(13.13g)。该物质可不经纯化而用于随后的反应。(29c)按照类似于(1c)的方法，将得自(29b)的粗品物质(6.07g)进行臭氧解得到为黄色油状的粗品醛(7.10g)。该物质可不经纯化而用于随后的反应。(29d)按照类似于(1d)的方法，使得自(29c)的粗品醛(2.08g)与D-丙氨酸甲酯反应。硅胶层析(乙酸乙酯-己烷，20∶80，然后30∶70)得到内酰胺的1∶1的混合物(1.07g，三步53％)，为无色粘稠油状物。MS实测值(M+H)+＝338。(29e)按照类似于(1e)的方法，使得自(29d)的酯(980mg，2.90mmol)与羟胺反应得到异羟肟酸，为两种异构体的1∶1的混合物。MS实测值(M-H)-＝337。实施例30[1(R)]-3，4，4’，5’-四氢-N-羟基-α-甲基-2-氧代螺[萘-2(1H)，3’-[3H]吡咯]-1’(2’H)-乙酰胺(30a)按照类似于(20a)的方法，使1，2，3，4-四氢-2-萘甲酸(4.50g，25.5mmol)与碘代甲烷和1，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯反应得到为淡黄色液体的酯(4.62g，95％)。MS实测值(M+H)+＝191。(30b)按照类似于(1a)的方法，使得自(30a)的酯(4.52g)与双(三甲代甲硅烷基)氨化钠和烯丙基溴反应得到为黄色油状的粗产物(5.20g)。该物质可不经纯化而用于随后的反应。(30c)按照类似于(1c)的方法，将得自(30b)的粗品烯烃(5.00g)进行臭氧解得到为黄色油状的粗品醛(5.83g)。该物质可不经纯化而用于随后的反应。(30d)按照类似于(1d)的方法，使得自(30c)的粗品醛(2.03g)与D-丙氨酸甲酯盐酸盐反应。硅胶层析(乙酸乙酯-己烷，30∶70，然后40∶60)得到内酰胺的1∶1的混合物(732.1mg，三步34％)。MS实测值(M+H)+＝288。(30e)按照类似于(1e)的方法，使得自(30d)的酯(510.7mg，1.788mmol)与羟胺反应得到异羟肟酸(431mg，84％)，为两种异构体的1∶1的混合物。MS实测值(M-H)-＝287。实施例31[1(R)]-3-[4-[(3，5-二溴代苯基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺
用得自(6a)的酚和3，5-二溴代苄基溴作原料，以与(6b)和(6c)类似的系列反应制备实施例31。MS实测值(M-H)-＝523。实施例32[1(R)]-3-[4-[[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺
用得自(6a)的酚和3，5-双(三氟甲基)苄基溴作原料，以与(6b)和(6c)类似的系列反应制备实施例32。MS实测值(M-H)-＝503。实施例33[1(R)]-3-[4-[(3，5-二氯代苯基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺
用得自(6a)的酚和3，5-二氯代苄基氯作原料，以与(6b)和(6c)类似的系列反应制备实施例33。MS实测值(M-H)-＝435。实施例34[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-3-[4-[(2-甲基-1-萘基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺
用得自(6a)的酚和1-氯代甲基-2-甲基萘作原料，以与(6b)和(6c)类似的系列反应制备实施例34。MS实测值(M+Na)+＝455。实施例35[1(R)]-3-[4-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺
用得自(6a)的酚和3，5-二甲氧基苄基氯作原料，以与(6b)和(6c)类似的系列反应制备实施例35。MS实测值(M-H)-＝427。实施例36[1(R)]-3-[4-[[4-氯代-2-(三氟甲基)-6-喹啉基]甲氧基]苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺
用得自(6a)的酚和6-溴代甲基-4-氯代-2-三氟甲基喹啉作原料，以与(6b)和(6c)类似的系列反应制备实施例36。MS实测值(M-H)-＝520。实施例37[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-3-[4-[[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基]甲氧基]苯基]-1-吡咯烷乙酰胺
用得自(6a)的酚和4-(4-溴代甲基苯基)-1，2，3-噻二唑作原料，以与(6b)和(6c)类似的系列反应制备实施例37。MS实测值(M-H)-＝451。实施例38[1(R)]-3-[4-([1，1’-联苯]-2-基甲氧基)苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺
用得自(6a)的酚和2-苯基苄基溴作原料，以与(6b)和(6c)类似的系列反应制备实施例38。MS实测值(M-H)-＝443。实施例39[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺
用得自(6a)的酚和4-溴代甲基-2，6-二氯代吡啶为原料，以与(6b)和(6c)类似的系列反应制备实施例39。MS实测值(M-H)-＝436。实施例40[1(R)]-3-[4-(1H-苯并三唑-1-基甲氧基)苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺
用得自(6a)的酚和1-氯代甲基苯并三唑作原料，以与(6b)和(6c)类似的系列反应制备实施例40。MS实测值(M-H)-＝408。实施例41[1(R)]-3-[4-[(4，6-二甲基-2-嘧啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺
用得自(6a)的酚和2-氯代甲基-4，6-二甲基嘧啶(Sakamoto等，Heterocycles 1997，6，525)作原料，以与(6b)和(6c)类似的系列反应制备实施例41。MS实测值(M-H)-＝397。实施例42[1(R)]-3-[4-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基甲氧基)苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺
用得自(6a)的酚和3，4-亚甲基二氧基苄基氯作原料，以与(6b)和(6c)类似的系列反应制备实施例42。MS实测值(M-H)-＝411。实施例43[1(R)]-3-[4-[(2-氯代-6-乙氧基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺
用得自(6a)的酚和4-溴代甲基-2-氯代-6-乙氧基吡啶作原料，以与(6b)和(6c)类似的系列反应制备实施例43。MS实测值(M-H)-＝446。实施例44[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-3-[4-(4-喹啉基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷乙酰胺
用得自(6a)的酚和4-氯代甲基喹啉作原料，以与(6b)和(6c)类似的系列反应制备实施例44。MS实测值(M+H)+＝420。实施例45[1(R)]-3-[4[(4，5-二甲基-2-噻唑基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺
用得自(6a)的酚和2-溴代甲基-4，5-二甲基噻唑作原料，以与(6b)和(6c)类似的系列反应制备实施例45。MS实测值(M-H)-＝402。实施例46[1(R)]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺一(三氟乙酸盐)
用得自(6a)的酚和4-氯代甲基-2，6-二甲基吡啶作原料，以与(6b)和(6c)类似的系列反应制备实施例46。MS实测值(M+H)+＝398。实施例47-N-羟基-α，3-二甲基-3-[4-[(3-甲基-5-硝基苯基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(47a)按照类似于(6b)的方法，使得自(6a)的酚(500mg，1.80mmol)与5-甲基-3-硝基苄基溴反应得到所需的醚(690mg，90％)。MS实测值(M+H)+＝449。(47b)按照类似于步骤(1f)的方法，使得自(47a)的酯(67.4mg，0.158mmol)与羟胺反应得到异羟肟酸(48.7mg，72％)。MS实测值(M-H)-＝426。实施例48[1(R)]-3-[4-[(3-氨基-5-甲基苯基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(48a)将锌粉(2.5g)加入得自(47a)的酯(670mg，1.57mmol)的乙酸(10ml)溶液中。将该混合物于50℃搅拌2小时。过滤除去固体并用乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液并用盐水(15ml)和1N氢氧化钠(15ml)处理，用乙酸乙酯(3×)提取。干燥(硫酸镁)合并的提取物并浓缩。经硅胶层析(乙酸乙酯-己烷，45∶55，然后55∶45)得到所需苯胺(610mg，98％)。MS实测值(M+H)+＝397。(48b)按照类似于步骤(1f)的方法，使得自(48a)的酯(80mg，0.202mmol)与羟胺反应得到异羟肟酸(63mg，79％)。MS实测值(M-H)-＝396。实施例49[1(R)]-3-[4-[[3-(乙酰基氨基)-5-甲基苯基]甲氧基]苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(49a)于0℃，将Hunig氏碱(74mg，5eq)和乙酰氯(23mg，2eq)顺序加入在二氯甲烷(2.5ml)中的得自(48a)的苯胺(58mg，0.146mmol)中。在该温度30分钟后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)和乙酸乙酯(100ml)。分离有机相，用盐水(5ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩。经硅胶层析(乙酸乙酯-己烷，70∶30)得到乙酰胺(45mg，78％)。MS实测值(M+Na)+＝461。(49b)按照类似于步骤(1f)的方法，使得自(49a)的酯(40mg，0.091mmol)与羟胺反应得到异羟肟酸(27mg，67％)。MS实测值(M-H)-=438。实施例50[1(R)]-1，1-二甲基乙基[2-[[3-[[4-[1-[2-(羟基氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]-3-甲基-2-氧代-3-吡咯烷基]苯氧基]甲基]-5-甲基苯基]氨基]-2-氧代乙基]氨基甲酸酯(50a)将得自(48a)的苯胺(100mg，0.252mmol)、N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸(53mg，1.2eq)、BOP-Cl(70.6mg，1.1eq)、NMM(76.5mg，3eq)和THF(10ml)的混合物加热至回流30分钟。接着加入水(15ml)和饱和碳酸钾，真空除去THF。用乙酸乙酯溶液(3×40ml)提取含水残留物。干燥(硫酸镁)合并的有机提取物并浓缩。经硅胶层析(甲醇-二氯甲烷，5∶95)得到所需酰胺(130mg，93％)。MS实测值(M+Na)+＝576。(50b)按照类似于步骤(1f)的方法，使得自(50a)的酯(120mg，0.217mmol)与羟胺反应得到异羟肟酸(100mg，83％)。MS实测值(M-H)-＝553。实施例51[1(R)]-3-[4-[[3-[(氨基乙酰基)氨基]-5-甲基苯基]甲氧基]苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺一(三氟乙酸盐)
于室温下，将得自(50b)的异羟肟酸(60mg，0.108mmol)与三氟乙酸(1ml)和二氯甲烷(1ml)一起搅拌2小时并浓缩得到TFA盐(58mg，94％)。MS实测值(M+H)+＝455。实施例52[1(R)]-1，1-二甲基乙基[2-[[2-[[3-[[4-[1-[2-(羟基氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]-3-甲基-2-氧代-3-吡咯烷基]苯氧基]甲基]-5-甲基苯基]氨基]-2-氧代乙基]氨基]-2-氧代乙基]氨基甲酸酯
用得自(48a)的苯胺和BOC-Gly-Gly-OH作原料，以与(50a)和(50b)类似的系列反应制备实施例52。MS实测值(M+Na)+＝634。实施例53[1(R)]-3-[4-[[3-[[[(氨基乙酰基)氨基]乙酰基]氨基]-5-甲基苯基]甲氧基]苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺一(三氟乙酸盐)
用得自实施例52的异羟肟酸作原料，以与实施例51类似的方法制备实施例53。MS实测值(M+H)+＝512。实施例54[1(R)]-N-[3-[[4-[1-[2-(羟基氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]-3-甲基-2-氧代-3-吡咯烷基]苯氧基]甲基]-5-甲基苯基]-4-吗啉甲酰胺
用得自(48a)的苯胺和4-吗啉碳酰氯作原料，以与实施例49类似的系列反应制备实施例54。MS实测值(M-H)-＝509。实施例553-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α，α，3-三甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(55a)按照类似于步骤(1d)的方法，使得自(1c)的醛(1.50g，4.81mmol)与α-氨基异丁酸甲酯盐酸盐反应得到内酰胺(396mg，22％)。MS实测值(M+H)+＝382。(55b)按照类似于步骤(3a)的方法，氢解得自(55a)的内酰胺(378mg，992mmol)得到酚(270mg，93％)。MS实测值(M-H)-＝290。(55c)按照类似于步骤(6b)的方法，使得自(55b)的酚(128mg，0.440mmol)与4-溴代甲基-2，6-二氯代吡啶反应得到吡啶甲基醚(153mg，77％)。MS实测值(M+Na)+＝473。(55d)于室温下，将得自(55c)的酯在THF(3ml)和1N氢氧化钠(10ml)中搅拌过夜。用1N盐酸将该混合物酸化至pH4并真空除去THF。用乙酸乙酯提取含水残留物。用盐水洗涤合并的提取物，干燥(硫酸镁)并浓缩得到羧酸(137mg，94％)。MS实测值(M-H)-＝435 。(55e)于0℃，将Hunig氏碱(148mg，4eq)、羟胺盐酸盐(40mg，2eq)和BOP(152mg，1.2eq)加入在DMF(5ml)中的得自(55d)的酸(125mg，0.286mmol)中。将该混合物在室温下搅拌24小时，再于60℃搅拌3小时。加入饱和氯化铵溶液并用乙酸乙酯(2×)提取该混合物。用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤该提取物，干燥(硫酸镁)并浓缩。经硅胶层析(甲醇-氯仿，8∶92)得到异羟肟酸(50mg，39％)。MS实测值(M+Na)+＝479。实施例56[1(R)]-3-[1，1’-联苯]-4-基-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(56a)于0℃，将三氟甲磺酸酐(1.45ml，2.2eq)滴加到得自(6a)的酚(1.09g，3.93mmol)和2，6-二甲基吡啶(1.01ml，2.2eq)的二氯甲烷(50ml)溶液中。在该温度下10分钟后，加入己烷(200ml)。通过硅胶垫过滤该混合物，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗涤滤饼直至无产物。浓缩滤液得到三氟甲磺酸酯(1.49g，93％)。MS实测值(M-H)-＝408。(56b)泵入得自(56a)的三氟甲磺酸酯(150mg，0.366mmol)、苯硼酸(89.3mg.2eq)、三苯膦(96mg，1eq)、碳酸钾(202mg，4eq)和无水甲苯(10ml)的混合物，再充入氮气10次以除去氧气。然后快速加入乙酸钯(II)(16.4mg，0.2eq)，再在烧瓶中脱氧10次。将该混合物加热至回流18小时。随后加入乙酸乙酯，用水(2×)、盐水洗涤该混合物，干燥(硫酸镁)并浓缩。经硅胶层析(乙酸乙酯-己烷，25∶75，任何50∶50)得到联苯(118mg，96％)。MS实测值(M+Na)+＝360。(56c)按照类似于步骤(1f)的方法，使得自(56b)的酯(100mg，0.297mmol)与羟胺反应得到异羟肟酸(52mg，52％)。MS实测值(M+H)+＝339。实施例57[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-3-(2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺
用得自(56a)的三氟甲磺酸酯和2-甲基苯硼酸作原料，以与(56b)和(56c)类似的系列反应制备实施例57。MS实测值(M+H)+＝353。实施例58[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-3-(4’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺
用得自(56a)的三氟甲磺酸酯和4-甲基苯硼酸作原料，以与(56b)和(56c)类似的系列反应制备实施例58。MS实测值(M+H)+＝353。实施例59[1(R)]-3-(3’，4’-二甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺
用得自(56a)的三氟甲磺酸酯和3，4-二甲氧基苯硼酸作原料，以与(56b)和(56c)类似的系列反应制备实施例59。MS实测值(M-H)-＝397。实施例60[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-3-[2’-(三氟甲基)[1，1’-联苯]-4-基]-1-吡咯烷乙酰胺
用得自(56a)的三氟甲磺酸酯和2-三氟甲基苯硼酸作原料，以与(56b)和(56c)类似的系列反应制备实施例60。MS实测值(M-H)-＝405。实施例61[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-3-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(61a)将乙酸铜(II)一水合物(108mg，1eq)、对甲苯硼酸(147mg，1eq)和4A分子筛(400mg)顺序加入在二氯甲烷中的得自(6a)的酚(150mg，0.541mmol)和吡啶(0.219ml，5eq)中。于室温下敞口搅拌生成的混合物20小时。通过硅胶垫过滤该混合物，用乙酸乙酯洗涤滤饼直至无产物。浓缩滤液并经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯-己烷，30∶70，然后40∶60)得到苯基醚(167.4mg，84％)。MS实测值(M+Na)+＝390。(61b)按照类似于步骤(1f)的方法，使得自(61a)的酯(154mg，0.419mmol)与羟胺反应得到异羟肟酸(144mg，93％)。MS实测值(M-H)-＝367。实施例62[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)-1-吡咯烷乙酰胺
用得自(6a)的酚和苯硼酸作原料，以与(61a)和(61b)类似的系列反应制备实施例62。MS实测值(M-H)-＝353。实施例63[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-3-[4-(2-甲基苯氧基)苯基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺
用得自(6a)的酚和2-甲基苯硼酸作原料，以与(61a)和(61b)类似的系列反应制备实施例63。MS实测值(M-H)-＝367。实施例64[1(R)]-3-[4-(3，5-二氯苯氧基)苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺
用得自(6a)的酚和3，5-二氯代苯硼酸作原料，以与(61a)和(61b)类似的系列反应制备实施例64。MS实测值(M-H)-＝421。实施例65[1(R)]-3-[4-(3，4-二甲氧基苯氧基)苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺
用得自(6a)的酚和3，4-二甲氧基苯硼酸作原料，以与(61a)和(61b)类似的系列反应制备实施例65。MS实测值(M-H)-＝413。实施例66[1(R)]-3-[4-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基氧基)苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺
用得自(6a)的酚和3，4-亚甲基二氧基苯硼酸作原料，以与(61a)和(61b)类似的系列反应制备实施例66。MS实测值(M-H)-＝397。实施例67[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-3-[4-[3-(1-甲基乙基)苯氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺
用得自(6a)的酚和3-异丙基苯硼酸作原料，以与(61a)和(61b)类似的系列反应制备实施例67。MS实测值(M-H)-＝395。实施例68[1(R)]-N-羟基-3-[4-(3-甲氧基苯氧基)苯基]-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺
用得自(6a)的酚和3-甲氧基苯硼酸作原料，以与(61a)和(61b)类似的系列反应制备实施例68。MS实测值(M-H)-＝383。实施例69[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-3-[4-(3-噻吩基氧基)苯基]-1-吡咯烷乙酰胺
用得自(6a)的酚和噻吩-3-苯硼酸作原料，以与(61a)和(61b)类似的系列反应制备实施例69。MS实测值(M-H)-＝359 。实施例70[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-3-[4-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)苯基]-1-吡咯烷乙酰胺
用得自(6a)的酚和3，4，5-三甲氧基苯硼酸作原料，以与(61a)和(61b)类似的系列反应制备实施例70。MS实测值(M-H)-＝443。实施例71[1(R)]-3-[4-[3，5-双(三氟甲基)苯氧基]苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺
用得自(6a)的酚和3，5-双(三氟甲基)苯硼酸作原料，以与(61a)和(61b)类似的系列反应制备实施例71。MS实测值(M+H)+＝491。实施例72[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-3-[4-(1-萘基氧基)苯基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺
用得自(6a)的酚和1-萘硼酸作原料，以与(61a)和(61b)类似的系列反应制备实施例72。MS实测值(M+H)+＝405。实施例73[1(R)]-N-羟基-3-[4-[3-[(羟基亚氨基)甲基]苯氧基]苯基]-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺
用得自(6a)的酚和3-甲酰基苯硼酸作原料，以与(61a)和(61b)类似的系列反应制备实施例73。MS实测值(M+H)+＝398。实施例74[1(R)]-N-羟基-3-[4-[4-[1-(羟基亚氨基)乙基]苯氧基]苯基]-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺
用得自(6a)的酚和4-乙酰基苯硼酸作原料，以与(61a)和(61b)类似的系列反应制备实施例74。MS实测值(M-H)-＝410。实施例75[1(R)]-3-[4-([1，1’-联苯]-4-基氧基)苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺
用得自(6a)的酚和4-联苯基硼酸作原料，以与(61a)和(61b)类似的系列反应制备实施例75。MS实测值(M+H)+＝431。实施例76[1(R)]-3-[4-(3，5-二溴代苯氧基)苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺
用得自(6a)的酚和3，5-二溴代苯硼酸作原料，以与(61a)和(61b)类似的系列反应制备实施例76。MS实测值(M+H)+＝510。
实施例77[1(R)]-3-[4-[3-(乙酰基氨基)苯氧基]苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺
用得自(6a)的酚和3-乙酰氨基苯硼酸作原料，以与(61a)和(61b)类似的系列反应制备实施例77。MS实测值(M+H)+＝412。实施例78[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-3-[4-(4-硝基苯氧基)苯基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(78a)将碳酸铯(254mg，1.8eq)加入得自(6a)的酚(120mg，0.433mmol)和1-氟代-4-硝基苯(122mg，2eq)的DMSO(2ml)溶液中。于室温下1小时后，加入饱和氯化铵(3ml)和乙酸乙酯(100ml)。用水(2×5ml)、盐水(5ml)洗涤该混合物，干燥(硫酸镁)并浓缩。经硅胶层析(乙酸乙酯-己烷，50∶50)得到苯基醚(139.7mg，81％)。MS实测值(M+H)+＝399。(78b)按照类似于步骤(1f)的方法，使得自(78a)的酯(125mg，0.314mmol)与羟胺反应得到异羟肟酸(80.6mg，64％)。MS实测值(M-H)-＝398。实施例79[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-3-(4-甲基苯基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺
用(4-甲基苯基)乙酸甲酯作原料，以与实施例1类似的系列反应制备实施例79。MS实测值(M-H)-＝275。实施例80[1(R)]-3-[4-[[(2，6-二甲基-4-吡啶基)氧基]甲基]苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺一(三氟乙酸盐)(80a-d)用(4-甲基苯基)乙酸甲酯作原料，以与(1a-d)类似的系列反应制备(R)-α，3-二甲基-2-氧代-3-(4-甲基苯基)-1-吡咯烷乙酸甲酯。经硅胶层析(乙酸乙酯-己烷，20∶80，然后25∶75)分离两种异构体。较大极性的异构体可用于随后的反应中。MS实测值(M+H)+＝276。(80e)将N-溴代琥珀酰亚胺(1.45g，1.05eq)和过氧化苯甲酰(28.2mg，0.015eq)加入在四氯化碳(50ml)中的得自(80d)的较大极性的酯(2.14g，7.77mmol)中。在两盏250W日光灯照射下，将该悬浮液搅拌2小时。浓缩该混合物，经硅胶层析纯化(乙酸乙酯-己烷，20∶80，然后30∶70)得到溴化物(1.784g，65％)。MS实测值(M+H)+＝354。(80f)将碳酸铯(199mg，1.8eq)加入得自(80e)的溴化物(120mg，0.339mmol)和2，6-二甲基-4-苯酚(83mg，2eq)的DMSO(4ml)溶液中。于室温下3小时后，加入饱和氯化铵。用乙酸乙酯(3×)提取该混合物。用盐水洗涤合并的提取物，干燥(硫酸镁)并浓缩。经硅胶层析(甲醇-氯仿，7∶93)得到吡啶基醚(35mg，26％)。MS实测值(M+H)+＝397。(80g)按照类似于步骤(1f)的方法，使得自(80f)的酯(30mg，0.0758mmol)与羟胺反应。分离异羟肟酸，为TFA盐(15mg，39％)。MS实测值(M+H)+＝398。实施例81[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-3-[4-[(4-喹啉基氧基)甲基]苯基]-1-吡咯烷乙酰胺一(三氟乙酸盐)
用得自(80e)的溴化物和4-羟基喹啉作原料，以与(80f)和(80g)类似的系列反应制备实施例81。MS实测值(M+H)+＝420。实施例82[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-3-(4-硝基苯基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(82a)将DBU(25.33ml，1.1eq)滴加到2-(4-硝基苯基)丙酸(30.00g，154mmol)和碘代甲烷(10.55ml，1.1eq)在甲苯(250ml)中的混合物中。于室温下30分钟后，加入乙醚(200ml)。通过硅胶垫过滤该混合物，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗涤滤饼直至无溶剂。浓缩合并的滤液得到酯(25.85g，80％)。MS实测值M+＝209。(82b)于0℃将氢化钠(2.76g，1.2eq，60％在矿物油中)加入得自(82a)酯(12.00g，57.4mmol)和烯丙基溴(9.93ml，2eq)的DMF(200ml)液中。于室温下30分钟后，加入饱和氯化铵(200ml)并真空浓缩该混合物至干。用水(200ml)处理该固体并用乙醚(3×200ml)提取。用水、盐水洗涤合并的提取物，干燥(硫酸镁)并浓缩。粗品物质可不经纯化而直接用于下一步骤。(82c)将1N氢氧化钠溶液(100ml)加至在甲醇(200ml)中的得自(82b)的一半粗品物质中。于室温下搅拌该混合物过夜并回流1小时。真空除去甲醇后，用己烷(2×100ml)洗涤含水残留物以除去矿物油。用1N氢氧化钠(30ml)回提合并的己烷洗液。用1N盐酸(180ml)酸化合并的水层，用固体氯化钠饱和，用乙酸乙酯(3×250ml)提取。用盐水(30ml)洗涤合并的有机提取物，干燥(硫酸镁)并浓缩得到羧酸(6.38g，两步94％)。(82d)将HATU(11.17g，1.1eq)和NMM(10.27ml，3.5eq)加入得自(82c)的酸(6.28g，26.7mmol)和D-丙氨酸甲酯盐酸盐(4.10g，1.1eq)的DMF(50ml)溶液中。于室温下2小时后，加入乙酸乙酯(750ml)。用1N盐酸(3×50ml)、水(50ml)、饱和碳酸氢钠(2×50ml)、水(50ml)和盐水(50ml)洗涤该混合物，干燥(硫酸镁)并浓缩。粗品物质可不经纯化而直接用于下一步骤。MS实测值(M+H)+＝321。(82e)于-78℃将臭氧鼓泡通入得自(82d)的粗品烯烃的二氯甲烷(200ml)和甲醇(100ml)溶液中直至原料耗尽。将该混合物用氧气吹洗并用三苯膦(7.00g，1.0eq)处理。于室温下1小时后，浓缩该混合物。粗品物质可不经纯化而用于下一步骤。(82f)于0℃将三乙基硅烷(42.6ml，10eq)和三氟乙酸(20.6ml，10eq)顺序加入在二氯甲烷中的得自(82e)的粗品醛中。于室温下2小时后，浓缩该混合物并经硅胶层析纯化(乙酸乙酯-甲苯-己烷，20∶10∶70，然后25∶10∶65，然后30∶10∶60，然后35∶10∶55)得到较小极性的内酰胺(2.211mg)，较大极性的内酰胺(2.184g)，及两种异构体的1∶1的混合物(0.44g)。两种异构体的总得量为4.835g(两步59％)。MS实测值(M+H)+＝307。(82g)按照类似于步骤(1f)的方法，使得自(82f)的较大极性的酯(100mg，0.326mmol)与羟胺反应得到异羟肟酸(93.8mg，94％)。MS实测值(M-H)-＝306。实施例83[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-3-[4-[(苯基羰基)氨基]苯基]-1-吡咯烷乙酰胺(83a)将得自(82f)的较大极性的异构体(1.97g，6.43mmol)和10％载于碳上的Pd(0.5g)在甲醇(50ml)和氯仿(50ml)中的溶液于氢气囊压力下搅拌2小时。接着过滤除去催化剂。浓缩滤液得到苯胺(1.83g，100％)。MS实测值(M+H)+＝277。(83b)按照类似于步骤(49a)的方法，使得自(83a)的苯胺(100mg，0.362mmol)与苯甲酰氯反应得到苯甲酰胺(124mg，90％)。MS实测值(M+Na)+＝403。(83c)按照类似于步骤(1f)的方法，使得自(83b)的苯甲酰胺(110mg，0.289mmol)与羟胺反应得到异羟肟酸(100mg，91％)。MS实测值(M-H)-＝380。实施例84[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-3-[4-[(苯基磺酰基)氨基]苯基]-1-吡咯烷乙酰胺
用得自(83b)的苯胺和苯磺酰氯作原料，以与(49a)和(1f)类似的系列反应制备实施例84。MS实测值(M+Na)+＝440。实施例85[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-3-[4-[[(苯基氨基)羰基]氨基]苯基]-1-吡咯烷乙酰胺
用得自(83b)的苯胺和异氰酸苯酯作原料，以与(49a)和(1f)类似的系列反应制备实施例85。MS实测值(M+Na)+＝419。实施例86[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-3-[4-[(1-萘基甲基)氨基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺
(86a)将Hunig氏碱(0.13ml，2eq)、1-萘甲醛(62.2mg，1.1eq)和4A分子筛(300mg)加入在1，2-二氯乙烷(3ml)中的得自(83a)的苯胺(100mg，0.362mmol)中。于室温下30分钟后，加入NaBH(OAc)3(230mg，3eq)并搅拌该混合物36小时。过滤除去沉淀。浓缩滤液并经硅胶层析(乙酸乙酯-己烷，50∶50)纯化得到仲胺(117mg，78％)。MS实测值(M+Na)+＝439。(86b)按照类似于步骤(1f)的方法，使得自(86a)的酯(108mg，0.260mmol)与羟胺反应得到异羟肟酸(75.4mg，70％)。MS实测值(M+Na)+＝440。实施例87[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-3-[4-[(4-喹啉基甲基)氨基]苯基]-1-吡咯烷乙酰胺
用得自(83b)的苯胺和喹啉-4-甲醛作原料，以与(86a)和(1f)类似的系列反应制备实施例87。MS实测值(M+H)+＝419。实施例88[1(R)]-3-[4-[[(3，5-二甲氧基苯基)甲基]氨基]苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺
用得自(83b)的苯胺和3，5-二甲氧基苯甲醛作原料，以与(86a)和(1f)类似的系列反应制备实施例88。MS实测值(M-H)-＝426。实施例893-[4-[(3，5-二甲基苯基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺
用得自(1c)的醛和甘氨酸甲酯盐酸盐作原料，以与(1d)、(3a)、(6b)和(1f)类似的系列反应制备实施例89，但在步骤(6b)中使用3，5-二甲基苄基溴。MS实测值(M+Na)+＝405。实施例903-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺
用得自(1c)的醛和甘氨酸甲酯盐酸盐作原料，以与(1d)、(3a)、(6b)和(1f)类似的系列反应制备实施例90，但在步骤(6b)中使用4-溴代甲基-2，6-二氯吡啶。MS实测值(M+H)+＝424。实施例913-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺
用得自(1c)的醛和甘氨酸甲酯盐酸盐作原料，以与(1d)、(3a)、(6b)和(1f)类似的系列反应制备实施例91，但在步骤(6b)中使用4-溴代甲基-2，6-二甲基吡啶盐酸盐。MS实测值(M+H)+＝424。实施例92[1(R)]-N-羟基-3-甲基-α-(1-甲基乙基)-2-氧代-3-[4-(4-喹啉基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷乙酰胺一(三氟乙酸盐)(92a)按照类似于步骤(1d)的方法，使得自(1c)的醛(3.00g，9.61mmol)与D-缬氨酸甲酯盐酸盐反应得到为两种异构体混合物的内酰胺。经硅胶层析纯化(乙醚-己烷，50∶50，然后85∶15)得到较小极性的异构体(1.25g，30％)。MS实测值(M+Na)+＝418。(92b)按照类似于步骤(3a)的方法，将得自(92a)的较小极性的内酰胺(1.25g，3.18mmol)氢解得到酚(0.915g，94％)。MS实测值(M+H)+＝300。(92c)按照类似于步骤(6b)的方法，使得自(92b)的酚(106mg，0.348mmol)与4-氯代甲基喹啉反应得到苯基醚(134mg，86％)。MS实测值(M+H)+＝447。(92d)按照在(1e)中所述的方法，制备新鲜的1.76MNH2OH/KOH的甲醇溶液。用羟胺溶液(3.4ml，20eq)处理得自(92c)的酯(134mg，0.300mmol)。在20分钟、40分钟和1.5小时后，分别加入另外的羟胺(2ml、0.5ml和2ml)。总共2小时后，用1N HCl将该混合物中和至pH 7并浓缩。经HPLC纯化(乙腈-水-TFA，15∶85∶0.1至50∶50∶0.1)提供异羟肟酸，为TFA盐(69mg，41％)。MS实测值(M-H)-＝446。实施例93[1(R)]-N-羟基-3-甲基-α-(1-甲基乙基)-2-氧代-3-[4-(苯基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷乙酰胺
按照类似于步骤(1f)的方法，使得自(92a)较小极性的内酰胺与羟胺反应得到异羟肟酸。MS实测值(M-H)-＝395。实施例94[1(R)]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-甲基-α-(1-甲基乙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺一(三氟乙酸盐)
用得自(92b)的酚和4-氯代甲基-2，6-二甲基吡啶作原料，以与(6b)和(92d)类似的系列反应制备实施例94。MS实测值(M+H)+＝426。实施例95[1(R)]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-甲基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(95a)按照类似于步骤(1d)的方法，使得自(1c)的醛(3.00g，9.61mmol)与D-亮氨酸甲酯盐酸盐反应得到为两种异构体混合物的内酰胺。经硅胶层析纯化(乙醚-甲苯，10∶90)得到较小极性的异构体(1.20g，31％)。MS实测值(M+Na)+＝432。(95b)按照类似于步骤(3a)的方法，将得自(95a)的较小极性的内酰胺(1.20g，2.93mmol)氢解得到酚(0.94g，100％)。MS实测值(M+H)+＝320。(95c)按照类似于步骤(6b)的方法，使得自(95b)的酚(155mg，0.486mmol)与4-氯代甲基-2，6-二甲基吡啶反应得到苯基醚(191mg，90％)。MS实测值(M+H)+＝439。(95d)按照类似于步骤(1f)的方法，使得自(95c)的酯(140mg，0.320mmol)与羟胺反应得到异羟肟酸(115mg，82％)。MS实测值(M+H)+＝440。实施例96[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-甲基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺用得自(95b)的酚和4-溴代甲基-2，6-二氯代吡啶作原料，以与(6b)和(1f)类似的系列反应制备实施例96。MS实测值(M-H)-＝479。实施例97[1(R)]-3-[4-[[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯基]-N-羟基-3-甲基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺
用得自(95b)的酚和3，5-双(三氟甲基)苄基溴作原料，以与(6b)和(1f)类似的系列反应制备实施例97。MS实测值(M-H)-＝454。实施例98[1(R)]-3-[4-[(3，5-二氯代苯基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-甲基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺
用得自(95b)的酚和3，5-二氯苄基溴作原料，以与(6b)和(1f)类似的系列反应制备实施例98。MS实测值(M+H)+＝479。实施例99[1(R)]-N-羟基-3-甲基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-[3-(苯基甲氧基)丙基]-1-吡咯烷乙酰胺(99a)按照类似于步骤(1a)的方法，使2-甲基-4-戊烯酸乙酯(3.00g，21.1mmol)与3-苄氧基-1-溴代丙烷反应得到粗品酯。MS实测值(M+NH4)+＝308。(99b)按照类似于步骤(1c)的方法，将得自(99a)的粗品酯经臭氧解得到醛(5.19g，两步84％，)。MS实测值(M+NH4)+＝310。(99c)按照类似于步骤(1d)的方法，使得自(99b)的醛(5.06g，17.3mmol)与D-亮氨酸甲酯盐酸盐反应得到为两种异构体混合物的内酰胺。经硅胶层析(乙酸乙酯-己烷，20∶80，然后25∶75，然后30∶70)提供较小极性的异构体(1.94g)、较大极性的异构体(1.66g)和两种异构体的1∶1.1的混合物(1.86g)。两种异构体的总得量为5.46g(84％)。MS实测值(M+H)+＝376。(99d)按照类似于步骤(1f)的方法，将得自(99c)的较小极性的内酰胺(100mg，0.266mmol)与羟胺反应得到异羟肟酸(80.6mg，80％)。MS实测值(M-H)-＝375。(99e)按照类似于步骤(1f)的方法，使得自(99c)的较大极性的内酰胺(100mg，0.266mmol)与羟胺反应得到异羟肟酸(81.8mg，82％)。MS实测值(M-H)-＝375。实施例101[1(R)]-N-羟基-3-甲基-3-[2-甲基-4-(苯基甲氧基)苯基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(101a)按照类似于步骤(1a)的方法，使(4-苄氧基-2-甲基苯基)乙酸甲酯(5.00g，18.5mmol)与碘代甲烷反应得到粗品酯。MS实测值(M+NH4)+＝302。(101b)按照类似于步骤(1b)的方法，将得自(101a)的粗品物质与烯丙基溴反应得到粗品酯。MS实测值(M+NH4)+＝342。(101c)按照类似于步骤(1c)的方法，使得自(101b)的粗品酯经臭氧解得到醛(5.42g，三步90％)。MS实测值(M+NH4)+＝344。(101d)按照类似于步骤(1d)的方法，使得自(101c)的醛(5.28g，16.2mmol)与D-亮氨酸甲酯盐酸盐反应得到为两种异构体混合物的内酰胺。经硅胶层析(乙酸乙酯-己烷，20∶80)提供较小极性的异构体(1.363g)和较大极性的异构体(1.412g)。MS实测值(M+Na)+＝446。(101e)按照类似于步骤(1f)的方法，将得自(101d)的较小极性的内酰胺(100mg，0.262mmol)与羟胺反应得到异羟肟酸(65.2mg，65％)。MS实测值(M-H)-＝423。实施例102[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]-2-甲基苯基]-N-羟基-3-甲基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(102a)按照类似于步骤(3a)的方法，将得自(101d)的较小极性的内酰胺(1.05g，2.48mmol)氢解得到酚(731mg，88％)。MS实测值(M-H)-＝332。(102b)按照类似于步骤(6b)的方法，使得自(102a)的酚(100mg，0.300mmol)与4-溴代甲基-2，6-二氯代吡啶反应得到吡啶甲基醚(116mg，78％)。MS实测值(M+Na)+＝515。(102c)按照类似于步骤(1f)的方法，使得自(102b)的酯(105mg，0.213mmol)与羟胺反应得到异羟肟酸(70.2mg，67％)。MS实测值(M-H)-＝492。实施例103[1(R)]-N-羟基-3-甲基-3-[2-甲基-4-(2-萘基甲氧基)苯基]-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺
用得自(102a)的酚和1-溴代甲基萘作原料，以与(6b)和(1f)类似的系列反应制备所需产物。MS实测值(M+H)+＝475。实施例104[1(R)]-N-羟基-3-甲基-α-(2-甲基丙基)-3-[2-甲基-4-(4-吡啶基甲氧基)苯基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺
用得自(102a)的酚和4-氯代甲基吡啶作原料，以与((6b)和(1f)类似的系列反应制备实施例104。MS实测值(M+H)+＝426。实施例105[1(R)]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]-2-甲基苯基]-N-羟基-3-甲基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺
用得自(102a)的酚和4-氯代甲基-2，6-二甲基吡啶作原料，以与(6b)和(1f)类似的系列反应制备实施例105。MS实测值(M+H)+＝454。实施例106[1(R)]-N-羟基-3-甲基-α-[2-(甲硫基)乙基]-2-氧代-3-[4-(苯基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷乙酰胺(106a)按照类似于步骤(1d)的方法，使得自(1c)的醛(4.19g，13.4mmol)与D-蛋氨酸甲酯盐酸盐反应得到为两种异构体的1∶1混合物的内酰胺(4.39g，77％)。MS实测值(M+H)+＝428。(106b)按照类似于步骤(1f)的方法，将得自(106a)的内酰胺(144mg，0.377mmol)与羟胺反应得到异羟肟酸(90.7mg，63％)。MS实测值(M-H)-=427.实施例107[1(R)]-3-[4-(3，5-二溴代苯氧基)苯基]-3-甲基-α-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(107a)于0℃，将在水(100ml)中的过硫酸氢钾制剂(19.0g，3eq)加入在甲醇(100ml)中的得自(106a)的内酰胺(8.80g，20.6mmol)中。于0℃ 30分钟和在室温下4小时后，真空除去甲醇。用水(300ml)稀释含水残留物并用氯仿(3×400ml)提取。用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤合并的有机提取物，干燥(硫酸镁)并浓缩。硅胶层析(乙酸乙酯-己烷，60∶40，然后70∶30，然后100∶0)提供较大极性的砜(2.88g，30％)。MS实测值(M+Na)+＝482。(107b)按照类似于步骤(3a)的方法，将得自(107a)的砜(2.88g，6.27mmol)氢解得到酚(2.15g，93％)。MS实测值(M+H)+＝370。(107c)按照类似于步骤(61a)的方法，使得自(107b)的酚(120mg，0.325mmol)与3，5-二溴代苯硼酸反应得到苯基醚(150mg，77％)。MS实测值(M+E)+＝604。(107d)于0℃，将1N氢氧化锂溶液(0.28ml，1.3eq)加入在THF(1.5ml)中的得自(107c)的酯(128mg，0.212mmol)中。于该温度下30分钟后，将该混合物酸化至pH2-3。将该混合物浓缩至干，并用乙酸乙酯(100ml)处理并过滤。浓缩滤液得到羧酸(121mg，97％)。MS实测值(M-H)-＝492。实施例108[1(R)]-3-[4-[3，5-双(三氟甲基)苯氧基]苯基]-N-羟基-3-甲基-α-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺
用得自(107b)的酚和3，5-双(三氟甲基)苯硼酸作原料，以与(61a)和(1f)类似的系列反应制备实施例108。MS实测值(M-H)-＝581。实施例109[1(R)]-3-[4-(3，5-二溴代苯氧基)苯基]-N-羟基-3-甲基-α-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺
按照类似于步骤(1f)的方法，将得自(107c)的内酰胺(156mg，0.259mmol)与羟胺反应得到异羟肟酸(110mg，70％)。MS实测值(M-H)-＝603实施例110[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-甲基-α-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺
用得自(107b)的酚和4-溴代甲基-2，6-二氯代吡啶作原料，以与(6b)和(1f)类似的系列反应制备实施例110。MS实测值(M-H)-＝528。实施例111[1(R)]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-甲基-α-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺
用得自(107b)的酚和4-氯代甲基-2，6-二甲基吡啶作原料，以与(6b)和(1f)类似的系列反应制备实施例111。MS实测值(M+H)+＝490。实施例112[1(R)]-N-羟基-3-甲基-α-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2-氧代-3-[4-(4-喹啉基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷乙酰胺一(三氟乙酸盐)
用得自(107b)的酚和4-氯代甲基喹啉盐酸盐作原料，以与(6b)和(1f)类似的系列反应制备实施例112。MS实测值(M+H)+＝512。实施例113N-羟基-1-[3-甲基-2-氧代-3-[4-(苯基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷基]环丙基甲酰胺(113a)按照类似于步骤(1d)的方法，使得自(1c)的醛(400mg，1.28mmol)与1-氨基环丙基-1-羧酸甲酯盐酸盐反应得到内酰胺(280mg，58％)。MS实测值(M+H)+＝380。(113b)按照类似于步骤(1f)的方法，将得自(113a)的酯(100mg，0.264mmol)与羟胺反应得到异羟肟酸(76mg，76％)。MS实测值(M-H)-＝379.实施例114[1(R)]-N-羟基-α-[(4-羟基苯基)甲基]-3-甲基-2-氧代-3-[4-(苯基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷乙酰胺
用得自(1c)的醛和D-酪氨酸甲酯盐酸盐作原料，以与(1d)和(1f)类似的系列反应制备实施例114。MS实测值(M-H)-＝395。实施例115[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-羟乙基)-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(115a)将D-同型丝氨酸(25.00g，210mmol)、35-37％盐酸(200ml)和水(200ml)的混合物加热至回流3小时。真空除去溶剂提供氨基内酯盐酸盐(27.68g，96％)。MS实测值(M+NH4)+＝119。(115b)按照类似于步骤(1d)的方法，使得自(1c)的醛(3.00g，9.60mmol)与得自(115a)的氨基内酯盐酸盐(1.45g，1.1eq)反应得到为两种异构体混合物的内酰胺。经硅胶层析(乙酸乙酯-己烷，20∶80)提供较小极性的异构体(1.51g)和较大极性的异构体(1.45g)。MS实测值(M+NH4)+＝383。(115c)按照类似于步骤(3a)的方法，将得自(115b)的较大极性的内酰胺(1.40g，3.83mmol)氢解得到酚(1.06g，100％)。MS实测值(M+H)+＝276。(115d)按照类似于步骤(6b)的方法，使得自(115c)的酚(1.03g，3.74mmol)与4-溴代甲基-2，6-二氯代吡啶反应得到吡啶甲基醚(1.36g，84％)。MS实测值(M+H)+＝435。(115e)按照类似于步骤(1f)的方法，使得自(115d)的酯(71.0mg，0.163mmol)与羟胺反应得到异羟肟酸(59.1mg，77％)，由于部分差向异构作用，为85∶15的混合物。MS实测值(M-H)-＝466。实施例116[1(R)]-1，1-二甲基乙基[5-[3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷基]-6-(羟基氨基)-6-氧代己基]氨基甲酸酯(116a)按照类似于步骤(1d)的方法，使得自(1c)的醛(5.05g，16.2mmol)与H-D-Lys(BOC)-OMe盐酸盐(5.28g，1.1eq)反应得到为两种异构体混合物的粗品内酰胺。在环化期间除去BOC保护基团。(116b)于室温下用Hunig氏碱(12.0ml，2eq)和二碳酸二叔丁酯(8.33g，1.2eq)处理在二氯甲烷(100ml)和DMF(10ml)中的得自(116a)的粗品物质1小时。接着加入饱和氯化铵(50ml)和乙酸乙酯(800mg)，用水(2×50ml)、盐水(50ml)洗涤该混合物，经硫酸镁干燥并浓缩。硅胶层析(乙酸乙酯-己烷，40∶60，然后50∶50)得到BOC保护的内酰胺(5.49g，两步65％)，为1∶1的混合物。MS实测值(M+Na)+＝547。(116c)按照类似于步骤(3a)的方法，将得自(116b)的内酰胺(5.40g，10.3mmol)氢解。硅胶层析(异丙醇-氯仿，3∶97，然后5∶95)得到较大极性的酚(1.29g)，为两种异构体的1∶1混合物(1.46g)，及较小极性的异构体。MS实测值(M+Na)+＝457。(116d)按照类似于步骤(6b)的方法，使得自(116c)的较大极性的酚(300mg，0.690mmol)与4-溴代甲基-2，6-二氯代吡啶反应得到吡啶甲基醚(360mg，88％)。MS实测值(M+Na)+＝616。(116e)按照类似于步骤(1f)的方法，使得自(116d)的酯(152mg，0.256mmol)与羟胺反应得到异羟肟酸(71.0mg，47％)。MS实测值(M-H)-＝593.实施例117[1(R)]-α-(4-氨基丁基)-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺一(三氟乙酸盐)
于室温下，将实施例116的异羟肟酸(39mg，0.065mmol)与三氟乙酸(0.5ml)和二氯甲烷(2ml)一起搅拌1小时并浓缩得到实施例117(40mg，100％)。MS实测值(M+H)+＝495。实施例118[1(R)]-α-[4-(乙酰基氨基)丁基]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(118a)于室温下，将得自(116d)的吡啶甲基醚(351mg，0.590mmol)与三氟乙酸(2ml)和二氯甲烷(8ml)一起搅拌2小时并浓缩得到定量得量的游离胺的三氟乙酸盐。MS实测值(M+H)+＝494。(118b)用得自(118a)的胺和乙酰氯作原料，以与(49a)和(1f)类似的系列反应制备实施例118。MS实测值(M-H)-＝535。实施例119[1(R)]-N-[5-[3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷基]-6-(羟基氨基)-6-氧代己基]-3-吡啶乙酰胺
用得自(118a)的胺和烟酰氯作原料，以与(49a)和(1f)类似的系列反应制备实施例119。MS实测值(M+H)+＝600。实施例120[1(R)]-N-[5-[3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷基]-6-(羟基氨基)-6-氧代己基]-4-吗啉甲酰胺
用得自(118a)的胺和4-吗啉碳酰氯作原料，以与(49a)和(1f)类似的系列反应制备实施例120。MS实测值(M+Na)+＝630。实施例121[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-甲基-α-[4-[(甲基磺酰基)氨基]丁基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺
用得自(118a)的胺和甲磺酰氯作原料，以与(49a)和(1f)类似的系列反应制备实施例121。MS实测值(M+Na)+＝595。实施例122[1(R)]-α-[4-(乙酰基氨基)丁基]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(122a)按照类似于步骤(6b)的方法，使得自(116c)的较大极性的酚(1.00g，2.30mmol)与4-溴代甲基-2，6-二甲基吡啶反应得到吡啶甲基醚(1.00g，79％)。MS实测值(M+H)+＝554。(122b)按照类似于步骤(118a)的方法，用三氟乙酸使得自(122a)的吡啶甲基醚(1.00g，1.81mmol)去保护得到胺的三氟乙酸盐(1.28g，100％)。MS实测值(M+H)+＝454。(122c)用得自(122b)的胺和乙酰氯作原料，以与(49a)和(1f)类似的系列反应制备实施例122。MS实测值(M+H)+＝497。实施例123[1(R)]-1，1-二甲基乙基[5-[3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷基]-6-(羟基氨基)-6-氧代己基]氨基甲酸酯
用得自(122a)的吡啶甲基醚作原料，以与(55d)和(55e)类似的系列反应制备实施例123。MS实测值(M+H)+＝555。实施例124[1(R)]-α-(4-氨基丁基)-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺双(三氟乙酸盐)
用得自实施例123的异羟肟酸作原料，以与实施例117类似的方法制备实施例124。MS实测值(M+H)+＝455。实施例125[1(R)]-α-[4-[(氨基乙酰基)氨基]丁基]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺双(三氟乙酸盐)
用得自(122b)的胺和N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸作原料，以与(50a)、(1e)和实施例51类似的系列反应制备实施例125。MS实测值(M+H)+＝512。实施例126-α-[4-(乙酰基氨基)丁基]-3-[4-[[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯基]-N-羟基-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺
用得自(116c)的较大极性的酚和3，5-双(三氟甲基)苄基溴作原料，以与(6b)、(118a)、(49a)和(1f)类似的系列反应制备实施例126。MS实测值(M+Na)+＝626。实施例127[1(R)]-1，1-二甲基乙基[5-[3-[4-(3，5-二溴代苯氧基)苯基]-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷基]-6-(羟基氨基)-6-氧代己基]氨基甲酸酯
用得自(116c)的较大极性的酚和3，5-二溴代苯硼酸作原料，以与(61a)和(1f)类似的系列反应制备实施例127。MS实测值(M-H)-＝668。实施例128[1(R)]-α-(4-氨基丁基)-3-[4-(3，5-二溴代苯氧基)苯基]-N-羟基-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺一(三氟乙酸盐)
用得自实施例127的异羟肟酸作原料，以与实施例117类似的方法制备实施例128。MS实测值(M+H)+＝570。实施例129[1(R)]-1，1-二甲基乙基[3-[3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷基]-4-(羟基氨基)-4-氧代丁基]氨基甲酸酯(129a)于5-10℃，将碘代苯二乙酸酯(38.6g，1.2eq)加入Z-D-Gln-OH(28.1g，100mmol)、乙酸乙酯(134ml)、乙腈(134ml)和水(67ml)的混合物中。于10℃ 30分钟和16℃ 4小时后，真空除去溶剂。用乙酸乙酯(2×20ml)洗涤含水残留物并浓缩至小体积。通过加入乙酸乙酯(100ml)沉淀产物。过滤并用乙酸乙酯(50ml)洗涤提供二氨基酸(16.3g，64.5％)。MS实测值(M+H)+＝253。(129b)按照类似于(82a)的方法，用BOP试剂使得自(129a)的二氨基酸(5.40g，21.4mmol)环化得到内酰胺(2.33g，47％)。MS实测值(M+Na)+＝257。(129c)按照类似于(3a)的方法，将得自(129b)的内酰胺(9.10g，38.8mmol)氢解得到游离氨基内酰胺盐酸盐(5.33g，100％)。MS实测值(M+NH4)+＝118。(129d)按照类似于(1d)的方法，将得自(1c)的醛(2.39g，7.65mmol)和得自(129c)的内酰胺(1.3eq)转化为所述内酰胺(2.29g，82％)，为两种异构体的1∶1混合物。MS实测值(M+Na)+＝387。(129e)按照类似于(3a)的方法，将得自(129d)的内酰胺(2.23g，6.12mmol)氢解得到酚(1.60g，95％)。MS实测值(M+H)+＝275。(129f)按照类似于步骤(6b)的方法，使得自(129e)的酚(1.51g，5.50mmol)与4-溴代甲基-2，6-二氯代吡啶偶合得到吡啶甲基醚(1.03g，43％)。MS实测值(M+Na)+＝456。(129g)将三乙胺(0.32ml，1eq)、(BOC)2O(1.00g，2eq)和DMAP(0.281g，1eq)加入在二氯甲烷(10ml)中的得自(129f)的内酰胺(1.00g，2.30mmol)中并于室温下搅拌该混合物过夜。除去溶剂，残留物经硅胶层析(乙酸乙酯-己烷，40∶60，然后50∶50，然后60∶40)提供较小极性的异构体(380mg)和较大极性的异构体(310mg)。MS实测值(M+Na)+＝556。(129h)按照类似于步骤(1f)的方法，将得自(129g)的较大极性的内酰胺(102mg，0.191mmol)转化为异羟肟酸(50.0mg，50％)。MS实测值(M-H)-＝565。实施例130[1(R)]-α-(2-氨基乙基)-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺一(三氟乙酸盐)
用得自实施例(129)的异羟肟酸作原料，以与实施例117类似的方法制备实施例130。MS实测值(M+H)+＝467。实施例131[1(R)]-α-[2-(乙酰基氨基)乙基]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(131a)于室温下，将氯代三甲基硅烷(0.20ml，10eq)加入在甲醇中的得自(129g)的较大极性内酰胺(90.0mg，0.168mmol)中。回流12小时后，加入另外的氯代三甲基硅烷(10eq)并将该混合物维持在回流下另外24小时。浓缩并经硅胶层析(甲醇-二氯甲烷，5∶95，然后10∶90)提供氨基酯(70mg，89％)。MS实测值(M+H)+＝466。(131b)按照类似于步骤(49a)的方法，使得自(131a)的氨基酯(64mg，0.137mmol)转化为乙酰胺(70mg，100％)。MS实测值(M+Na)+＝630。(131c)按照类似于步骤(1f)的方法，将得自(131b)的乙酰胺(65mg，0.128mmol)转化为异羟肟酸(15mg，23％)。MS实测值(M-H)-＝508。实施例132[1(R)]-1，1-二甲基乙基[3-[3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷基]-4-(羟基氨基)-4-氧代丁基]氨基甲酸酯一(三氟乙酸盐)(132a)按照类似于(129g)的方法，将得自(129d)的内酰胺混合物(6.36g，17.4mmol)转化为BOC保护的内酰胺。经硅胶层析(乙酸乙酯-己烷，40∶60，然后50∶50，然后60∶40)提供较小极性的异构体(3.70g)和较大极性的异构体(3.19g)。总收率为85％。MS实测值(M+Na)+＝487。(132b)按照类似于实施例117的方法，使得自(132a)的较大极性的异构体(3.13g，8.59mmol)去保护得到内酰胺(1.70g，69％)。MS实测值(M+H)+＝365 。(132c)按照类似于(3a)的方法，将得自(132b)的内酰胺(1.68g，4.61mmol)氢解得到酚(1.23g，97％)。MS实测值(M+H)+＝275。(132d)按照类似于步骤(6b)的方法，使得自(132c)的酚(1.20g，4.37mmol)与4-溴代甲基-2，6-二甲基吡啶偶合得到吡啶甲基醚(1.63g，95％)。MS实测值(M+H)+＝394。(132e)按照类似于(131a)的方法，将得自(132d)的内酰胺(1.58g，4.02mmol)转化为甲酯双(盐酸盐)(2.00g，100％)。MS实测值(M+H)+＝426。(132f)按照类似于步骤(49a)的方法，使得自(132e)的氨基酯(100mg，0.183mmol)与(BOC)2O反应得到氨基甲酸叔丁酯(70mg，60％)。MS实测值(M+H)+＝526。(132g)按照类似于(1f)的方法，将得自(132f)的酯(65mg，0.124mmol)转化为异羟肟酸(23.5mg，30％)。MS实测值(M+H)+＝527。实施例133[1(R)]-α-(2-氨基乙基)-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺双(三氟乙酸盐)
用得自实施例132的异羟肟酸作原料，以与实施例117类似的方法制备实施例133。MS实测值(M+H)+＝427。实施例134N-[3-[3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷基]-4-(羟基氨基)-4-氧代丁基]-3-吡啶甲酰胺
用得自(132e)的胺和烟酰氯作原料，以与(49a)和(1f)类似的系列反应制备实施例134。MS实测值(M+H)+＝523。实施例135[1(R)]-N-[3-[3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷基]-4-(羟基氨基)-4-氧代丁基]-4-吗啉甲酰胺一(三氟乙酸盐)
用得自(132e)的胺和4-吗啉碳酰氯作原料，以与(49a)和(1f)类似的系列反应制备实施例120。MS实测值(M+H)+＝540。实施例136[1(R)]-1，1-二甲基乙基[2-[[3-[3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷基]-4-(羟基氨基)-4-氧代丁基]氨基]-2-氧代乙基]氨基甲酸酯一(三氟乙酸盐)
用得自(132e)的胺和N-(t-丁氧基羰基)甘氨酸作原料，以与(50a)和(1e)类似的系列反应制备实施例136。MS实测值(M+H)+＝584。实施例137[1(R)]-α-[2-[(氨基乙酰基)氨基]乙基]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺双(三氟乙酸盐)
用得自实施例136的异羟肟酸作原料，以与实施例117类似的方法制备实施例137。MS实测值(M+H)+＝484。实施例138[1(R)]-1，1-二甲基乙基[2-[[2-[[3-[3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷基]-4-(羟基氨基)-4-氧代丁基]氨基]-2-氧代乙基]氨基]-2-氧代乙基]氨基甲酸酯一(三氟乙酸盐)
用得自(132e)的胺和BOC-GLY-GLY-OH作原料，以与(50a)和(1e)类似的系列反应制备实施例138。MS实测值(M+H)+＝641。实施例139[1(R)]-α-[2-[[[(氨基乙酰基)氨基]乙酰基]氨基]乙基]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺双(三氟乙酸盐)
用得自实施例138的异羟肟酸作原料，以与实施例117类似的方法制备实施例139。MS实测值(M+H)+＝541。实施例140[1(R)]-N-羟基-3-甲基-2-氧代-α-[(苯基甲氧基)甲基]-3-[4-(苯基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷乙酰胺
用得自(1c)的醛和(D)-Ser(OBn)-OMe作原料，以与(1d)和(1e)类似的系列反应制备实施例140。MS实测值(M-H)-＝473。实施例141[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(羟甲基)-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺
用得自(1c)的醛和(D)-Ser(OBn)-OMe作原料，以与(1d)、(3a)、(6b)和(1e)类似的系列反应制备实施例141。MS实测值(M-H)-＝437。实施例142[1(R)]-1，1-二甲基乙基4-[2-(羟基氨基)-1-[3-甲基-2-氧代-3-[4-(4-喹啉基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷基]-2-氧代乙基]-1-哌啶羧酸酯一(三氟乙酸盐)(142a)向在甲醇(125ml)和苯(500ml)中的2-(R)-叠氮基-2-(N-t-BOC-4-哌啶基)乙酸(50.0g，213mmol，Ciba-Geigy，EP606046，1994)中加入2M三甲代甲硅烷基重氮甲烷(110ml，1.03eq)的2M己烷溶液。于室温下10分钟后，浓缩该混合物。硅胶层析(乙酸乙酯-己烷，10∶90，然后20∶80)得到甲酯(36.8g，58％)。MS实测值(M+H)+＝299。(142b)在氢气囊压力下，将得自(142a)的叠氮基酯(36.8g，123mmol)、10％的载于碳上的Pd(8.0g)在水(600ml)、THF(600ml)和乙酸(200ml)中的混合物于室温下搅拌过夜。过滤除去催化剂，浓缩滤液得到氨基酯(29.5g，88％)。MS实测值(M+H)+＝273。(142c)按照类似于步骤(1d)的方法，使得自(1c)的醛(2.00g，6.40mmol)与得自(142b)的氨基酯(2.09g，1eq)反应得到为两种异构体混合物的粗品内酰胺。所述BOC保护基团可在环化期间脱去。MS实测值(M+H)+＝437。(142d)按照类似于步骤(116b)的方法，使得自(142c)的粗品物质与(BOC)2O反应得到为1∶1混合物的氨基甲酸酯(2.13g，62％)。MS实测值(M+Na)+＝559。(142e)按照类似于步骤(3a)的方法，将得自(142d)的内酰胺(2.13g，3.97mmol)氢解得到酚(1.72g，97％)。MS实测值(M-H)-＝445 。(142f)按照类似于步骤(6b)的方法，使得自(142e)的酚(700mg，1.57mmol)与4-氯代甲基喹啉盐酸盐反应得到醚(744mg，81％)。MS实测值(M+H)+＝588。(142g)按照类似于步骤(92d)的方法，将得自(142f)的酯(160mg，0.272mmol)与羟胺反应。使产物在Dynamax C-18半制备性柱上经反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到快速移动的异构体(61.5mg)和缓慢移动的异构体(53.0mg)。MS实测值(M+H)+＝589。实施例143[1(R)]-N-羟基-α-[3-甲基-2-氧代-3-[4-(4-喹啉基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷基]-4-哌啶乙酰胺一(三氟乙酸盐)
用得自实施例142的缓慢移动的异构体作原料，以与实施例117类似的方法制备实施例143。MS实测值(M+H)+＝489。实施例144[1(R)]-N-羟基-α-[3-甲基-2-氧代-3-[4-(4-喹啉基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷基]-1-(甲基磺酰基)-4-哌啶乙酰胺一(三氟乙酸盐)(144a)按照类似于实施例117的方法，使得自(142f)的内酰胺(553mg，0.941mmol)与TFA反应得到哌啶一(三氟乙酸盐)(1.04，100％)。MS实测值(M+H)+＝488。(144b)按照类似于步骤(49a)的方法，使得自(144a)的哌啶(200mg，0.278mmol)与MsCl反应得到磺酰胺(112mg，71％)。MS实测值(M+H)+＝566。(144c)按照类似于步骤(92d)的方法，将得自(144b)的酯(112mg，0.198mmol)与羟胺反应。使产物在Dynamax C-18半制备性柱上经反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到快速移动的异构体(14.0mg)和缓慢移动的异构体(13.5mg)。MS实测值(M+H)+＝567。实施例145[1(R)]-1-(2-呋喃基羰基)-N-羟基-α-[3-甲基-2-氧代-3-[4-(4-喹啉基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷基]-4-哌啶乙酰胺一(三氟乙酸盐)
用得自(144a)的哌啶和2-糠酸(furic acid)作原料，以与(50a)和(92d)类似的系列反应制备实施例145。MS实测值(M+H)+＝583。实施例146[1(R)]-1，1-二甲基乙基4-[1-[3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷基]-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]-1-哌啶羧酸酯一(三氟乙酸盐)(146a)按照类似于步骤(6b)的方法，使得自(142e)的酚(1.07g，2.40mmol)与4-氯代甲基-2，6-二甲基吡啶盐酸盐反应得到吡啶甲基醚(1.15g，85％)。MS实测值(M+Na)+＝588。(146b)按照类似于步骤(92d)的方法，将得自(146a)的酯(124mg，0.219mmol)与羟胺反应。使产物在Dynamax C-18半制备性柱上经反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到快速移动的异构体(40.0mg)和缓慢移动的异构体(30.0mg)。MS实测值(M+H)+＝567。实施例147[1(R)]-α-[3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷基]-N-羟基-4-哌啶乙酰胺双(三氟乙酸盐)
用得自实施例146的缓慢移动的异构体作原料，以与实施例117类似的方法制备实施例147。MS实测值(M+H)+＝467。实施例148[1(R)]-甲基4-[1-[3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷基]-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]-1-哌啶羧酸酯一(三氟乙酸盐)(148a)按照类似于实施例117的方法，使得自(146a)的内酰胺的1∶1混合物(1.01g，1.79mmol)与TFA反应得到哌啶一(三氟乙酸盐)(1.22g，100％)。MS实测值(M+H)+＝466。
(148b)按照类似于步骤(49a)的方法，使得自(148a)的哌啶(75.4mg，0.109mmol)与氯代甲酸甲酯反应得到粗品氨基甲酸酯。MS实测值(M+H)+＝524。(148c)按照类似于步骤(92d)的方法，将得自(148b)的粗品酯与羟胺反应。使非对映体的混合物在Dynamax C-18半制备性柱上经反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到缓慢移动的异构体(14.1mg)。MS实测值(M+H)+＝525。实施例149[1(R)]-α-[3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷基]-N-羟基-1-(甲基磺酰基)-4-哌啶乙酰胺一(三氟乙酸盐)
用得自(148a)的哌啶和甲磺酰氯作原料，以与(49a)和(92d)类似的系列反应制备实施例149。MS实测值(M+H)+＝545。实施例150[1(R)]-1-乙酰基-α-[3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷基]-N-羟基-4-哌啶乙酰胺一(三氟乙酸盐)
用得自(148a)的哌啶和乙酰氯作原料，以与(49a)和(92d)类似的系列反应制备实施例150。MS实测值(M+H)+＝509。实施例151[1(R)]-1-(2，2-二甲基-1-氧代丙基)-α-[3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷基]-N-羟基-4-哌啶乙酸胺一(三氟乙酸盐)
用得自(148a)的哌啶和三甲基乙酰氯作原料，以与(49a)和(92d)类似的系列反应制备实施例151。MS实测值(M+H)+＝551。实施例152[1(R)]-α-[3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷基]-N-羟基-1-甲基-4-哌啶乙酰胺双(三氟乙酸盐)
用得自(148a)的哌啶和甲醛作原料，以与(86a)和(92d)类似的系列反应制备实施例152。MS实测值(M+H)+＝481。实施例153[1(R)]-α-[3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷基]-N-羟基-1-(1-甲基乙基)-4-哌啶乙酰胺双(三氟乙酸盐)
用得自(148a)的哌啶、氰基硼氢化钠和丙酮作原料，以与(86a)和(92d)类似的系列反应制备实施例153。MS实测值(M+H)+＝510。实施例300[1(R)]-3-氨基-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-[4-(2-喹啉基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷乙酰胺一(三氟乙酸盐)(300a)将对-羟基苯基甘氨酸(74.0g，442mmol)悬浮于甲醇(500ml)中，在冰浴上冷却，并向该反应混合物中鼓泡通入HCl(气体)20分钟，得到澄清溶液。于室温下搅拌该反应物48小时，真空浓缩得到油状物，将其用乙醚研磨得到为白色粉末的对-羟基苯基甘氨酸甲酯(95.8g，99％)。MS实测值(M+H)+＝182。(300b)将溶于DMF(100ml)中二碳酸二叔丁酯(105.0g，484mmol)缓慢加入对-羟基苯基甘氨酸甲酯(95.8g，440mmol)、三乙胺(101ml)和DMF(800ml)的冰冷却溶液中。使该反应物温热至室温，搅拌5小时，在乙酸乙酯和1N HCl之间分配。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并真空浓缩得到一种琥珀色油状的N-Boc产物(123.0g，100％)。MS(M-H)-＝280。(300c)在氮气下，使得自步骤(300a)的N-Boc对-羟基苯基甘氨酸甲酯(123.0g，440mmol)与苄基溴(90.3g，528mmol)、碳酸钾(182g，1.3mol)和丙酮(800ml)混合。将该反应物加热至回流5小时，使其冷却至室温，用乙酸乙酯(800ml)稀释，过滤除去固体并真空浓缩得到一种半固体残留物。将该产物从乙酸乙酯中结晶得到为白色粉末的N-Boc对-苄氧基苯基甘氨酸甲酯(106.7g，65％)。MS(M+H)+＝372，(M+NH4)+＝389。(300d)在氮气下，将LDA(148.1ml，296.2mmol)缓慢加入得自步骤(300c)的N-Boc对-苄氧基苯基甘氨酸甲酯(55.0g，148.1mmol)的THF(500ml)的冷却至-78℃的溶液中。将该反应物搅拌1小时，加入烯丙基溴(17.9g，148.1mmol)。使该反应物温热至0℃并搅拌1.5小时。使该反应物在乙酸乙酯和1N HCl之间分配。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并真空浓缩得到一油状物。经硅胶快速层析纯化(己烷∶乙酸乙酯，85∶15，v∶v)得到烯烃(50.1g，82％)。MS(M+Na)+＝434。(300e)按照类似于步骤(1c)所用的方法，将得自(300d)的烯烃(5.0g，11.37mmol)氧化成醛。经硅胶快速层析纯化(己烷∶乙酸乙酯，70∶30，v∶v)得到所需的醛(4.6g，98％)。MS(M+Na)+＝436。(300f)于室温下，将得自(300e)的醛(4.0g，9.67mmol)与亮氨酸甲酯盐酸盐(2.1g，11.6mmol)和DIEA(1.49g，11.6mmol)在1，2-二氯乙烷(50ml)中混合并搅拌1小时。向该溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.1g，14.5mmol)。将该反应物搅拌2小时，用二氯甲烷稀释，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩得到为澄清油状的胺(5.2g，100％)。MS(M+H)+＝543。(300g)在氮气下，将得自(300f)的胺(5.2g，9.67mmol)溶于甲苯(100ml)中并加热至90℃ 4小时。使该反应物冷却至室温，真空浓缩得到粗品油，将其经硅胶快速层析纯化(己烷∶乙酸乙酯，85∶15，v∶v)得到所需内酰胺(4.8g，97％)，为玻璃状的两种分离的非对映体。MS(M+H)+＝511。(300h)将得自(300g)的内酰胺(2.6g，3.9mmol)溶于甲醇(50ml)中，用氮气脱气，加入10％Pd/C并向该反应物通入50 PSI氢气。振摇该反应物3小时，通过硅藻土过滤除去催化剂，真空浓缩得到为白色泡沫物的酚产物(1.6g，100％)。MS(M+H)+＝421，MS(M+Na)+＝443。(300i)将得自(300h)的酚产物(0.15g，0.35mmol)与2(氯代甲基)喹啉(0.15g，0.71mmol)、碳酸铯(3eq)和碘化钠在丙酮(15ml)中混合，然后加热至回流。将该反应物加热3小时，冷却、用乙酸乙酯稀释，过滤除去固体并真空浓缩得到粗品油，将其经硅胶快速层析纯化(二氯甲烷∶乙酸乙酯，80∶20，v∶v)得到为白色泡沫物的所需内酰胺产物(0.15g，76％)。MS(M+H)+＝562，(M-NH2)+＝445。(300j)在氮气下，将得自(300i)的N-Boc内酰胺(0.14g，0.25mmol)溶于二氯甲烷(2ml)和TFA(2ml)中。搅拌该反应物2小时，真空浓缩得到油状的期望的氨基内酰胺(0.14g，100％)。MS(M+H)+＝462，(M-NH2)+＝445。(300k)按照与用于步骤(1f)的方法类似的方法，将得自(300j)的甲酯氨基内酰胺产物(0.14g，0.30mmol)转化为粗品异羟肟酸，将其在VydacC-18半制备性柱上经反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.085g，49％)。MS(M+H)+＝463，(M-NH2)+＝446。实施例301[1(R)]-3-氨基-3-[4-[(3，5-二甲基苯基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺一(三氟乙酸盐)(301a)按照与用于制备实施例(300)的方法类似的方法，但是使用步骤(300f)的丙氨酸甲酯和步骤(300i)的3，5-二甲基苄基溴，制备粗品异羟肟酸。将该产物在Vydac C-18半制备性柱上经反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.021g，42％)。MS(M+H)+＝398，(M-NH2)+＝381。实施例302[1(R)]-3-[4-[(3，5-二甲基苯基)甲氧基]苯基]-3-[[(乙基氨基)羰基]氨基]-N-羟基-α-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(302a)按照与用于制备实施例(300)的方法类似的方法，但是使用步骤(300f)的丙氨酸甲酯和步骤(300i)的3，5-二甲基苄基溴，由步骤(j)制备氨基内酰胺甲酯并从乙醚中结晶纯化(0.28g，40％)。MS(M+Na)+＝419，(M-NH2)+＝380。(302b)于室温及氮气下，将异氰酸乙酯(0.0035g，0.05mmol)加入氨基内酰胺甲酯(302a)(0.025g，0.05mmol)、二氯甲烷(1ml)和N-甲基吗啉(2eq)的溶液中。搅拌1小时后，真空浓缩该反应物得到为粘稠油状物的乙基脲(0.023g，98％)。MS(M+H)+＝468。(302c)按照与用于步骤(1f)的方法类似的方法，将得自(302b)的乙基脲内酰胺甲酯(0.023g，0.049mmol)转化为粗品异羟肟酸，将其在VydacC-18半制备性柱上经反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的目标化合物(0.015g，64％)。MS(M+Na)+＝491。实施例303[1(R)]-3-[4-[(3，5-二甲基苯基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-甲基-3-[(甲基磺酰基)氨基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(303a)按照与用于制备实施例(302)的方法类似的方法，但是使用步骤(302b)的甲磺酰氯制备粗品异羟肟酸。该产物经在Vydac C-18半制备性柱上反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的目标化合物(0.010g，35％)。MS(M+Na)+＝498。实施例304[1(R)]-N-[3-[4-[(3，5-二甲基苯基)甲氧基]苯基]-1-[2-(羟基氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]-2-氧代-3-吡咯烷基]-3-吡啶乙酰胺一(三氟乙酸盐)(304a)于室温及氮气下，将得自(302a)的氨基内酰胺甲酯(0.05g，0.098mmol)与3-吡啶基乙酸(0.026g，0.15mmol)、HATU(0.057g，0.15mmol)、NMM(3eq)和DMF(1ml)混合。搅拌该反应物18小时，在乙酸乙酯和1N HCl之间分配。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，真空浓缩得到为粗油的酰胺产物。MS(M+H)+＝515，MS(M+Na)+＝538。(304b)按照与用于步骤(1f)的方法类似的方法，将得自步骤(304a)的吡啶基乙酰胺内酰胺甲酯(0.05g，0.098mmol)转化为粗品异羟肟酸，将其在Vydac C-18半制备性柱上经反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的目标化合物(0.025g，49％)。MS(M+H)+＝517。实施例305[1(R)]-N-[3-[4-[(3，5-二甲基苯基)甲氧基]苯基]-1-[2-(羟基氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]-2-氧代-3-吡咯烷基]-4-吡啶甲酰胺一(三氟乙酸盐)(305a)按照与用于制备实施例(302)的方法类似的方法，但是使用步骤(302b)的异烟酰氯制备粗品异羟肟酸。该产物经在Vydac C-18半制备性柱上反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的目标化合物(0.035g，71％)。MS(M+H)+＝503。实施例306[1(R)]-3-氨基-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺双(三氟乙酸盐)(306a)按照与用于制备实施例(300)的方法类似的方法，但是使用步骤(300f)的丙氨酸甲酯和步骤(300i)的3，5-二氯代-4-吡啶甲基氯盐酸盐，制备粗品异羟肟酸。该产物经在Vydac C-18半制备性柱上反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的目标化合物(0.045g，33％)。MS(M-H)-＝437，439。实施例307[1(R)]-N-[3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-1-[2-(羟基氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]-2-氧代-3-吡咯烷基]-4-吡啶甲酰胺双(三氟乙酸盐)(307a)按照与用于制备实施例(300)的方法类似的方法，但是使用步骤(300f)的丙氨酸甲酯和步骤(300i)的3，5-二氯代-4-吡啶甲基氯盐酸盐，类似于实施例(305a)，使得自步骤(j)的氨基内酰胺甲酯与异烟酰氯反应，制备目标化合物。该产物经在Vydac C-18半制备性柱上反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.02g，20％)。MS(M+H)+＝544，546。实施例308[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-3-[[(乙基氨基)羰基]氨基]-N-羟基-α-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺一(三氟乙酸盐)(308a)按照与用于制备实施例(300)的方法类似的方法，但是使用步骤(300f)的丙氨酸甲酯和步骤(300i)的3，5-二氯代-4-吡啶甲基氯盐酸盐，类似于实施例(302b)，使得自步骤(j)的氨基内酰胺甲酯与异烟酸乙酯反应，制备目标化合物。该产物经在Vydac C-18半制备性柱上反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.04g，25％)。MS(M+Na)+＝532，534。实施例309[1(R)]-1，1-二甲基乙基[2-[[3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-1-[2-(羟基氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]-2-氧代乙基]氨基甲酸酯一(三氟乙酸盐)(309a)按照与用于制备实施例(300)的方法类似的方法，但是使用步骤(300f)的丙氨酸甲酯和步骤(300i)的3，5-二氯代-4-吡啶甲基氯盐酸盐，类似于实施例(304a)，使得自步骤(j)的氨基内酰胺甲酯与N-Boc甘氨酸反应，制备目标化合物。该产物经在Vydac C-18半制备性柱上反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.02g，25％)。MS(M+Na)+＝618，620。实施例310[1(R)]-3-[(氨基乙酰基)氨基]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺双(三氟乙酸盐)
(310a)于室温及氮气下，将实施例(309)的N-Boc甘氨酸化合物溶于二氯甲烷(0.5ml)和TFA(0.5ml)中。搅拌该反应物1小时，真空浓缩得到残留物，将其用乙醚研磨得到为白色固体的目标化合物(0.01g，82％)。MS(M+H)+＝496，498。实施例311[1(R)]-N-[3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-1-[2-(羟基氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]-2-氧代-3-吡咯烷基]-3-吡啶乙酰胺双(三氟乙酸盐)(311a)按照与用于制备实施例(300)的方法类似的方法，但是在步骤(300f)中使用丙氨酸甲酯和在步骤(300i)中使用3，5-二氯代-4-吡啶甲基氯盐酸盐，类似于实施例(304a)，使得自步骤(j)的氨基内酰胺甲酯与3-吡啶基乙酸反应，制备目标化合物。该产物经在Vydac C-18半制备性柱上反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.045g，23％)。MS(M+H)+＝558，560。实施例312[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-甲基-2-氧代-3[[[(苯基甲基)氨基]羰基]氨基]-1-吡咯烷乙酰胺(312a)按照与用于制备实施例(300)的方法类似的方法，但是在步骤(300f)中使用丙氨酸甲酯和在步骤(300i)中使用3，5-二氯代-4-吡啶甲基氯盐酸盐，类似于实施例(302b)，使得自步骤(j)的氨基内酰胺甲酯与异氰酸苄酯反应，制备目标化合物。该产物经在Vydac C-18半制备性柱上反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.05g，33％)。MS(M+Na)+＝594，596。实施例313[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-3-[[[(2，4-二甲氧基苯基)氨基]羰基]氨基]-N-羟基-α-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(313a)按照与用于制备实施例(300)的方法类似的方法，但是在步骤(300f)中使用丙氨酸甲酯和在步骤(300i)中使用3，5-二氯代-4-吡啶甲基氯盐酸盐，类似于实施例(302b)，使得自步骤(j)的氨基内酰胺甲酯与2，4-二甲氧基苯基异氰酸酯反应，制备目标化合物。该产物经在VydacC-18半制备性柱上反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.035g，27％)。MS(M+Na)+＝640，642。实施例314[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-甲基-2-氧代-3-[[(苯基氨基)羰基]氨基]-1-吡咯烷乙酰胺(314a)按照与用于制备实施例(300)的方法类似的方法，但是在步骤(300f)中使用丙氨酸甲酯和在步骤(300i)中使用3，5-二氯代-4-吡啶甲基氯盐酸盐，类似于实施例(302b)，使得自步骤(j)的氨基内酰胺甲酯与异氰酸苯基酯反应，制备目标化合物。该产物经在Vydac C-18半制备性柱上反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.016g，13％)。MS(M+Na)+＝580，582。实施例315[1(R)]-1，1-二甲基乙基[3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-1-[2-(羟基氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基甲酸酯(315a)按照与用于制备实施例(300)的方法类似的方法，但是在步骤(300f)中使用丙氨酸甲酯和在步骤(300i)中使用3，5-二氯代-4-吡啶甲基氯盐酸盐，类似于实施例(1f)，使得自步骤(i)的N-Boc内酰胺甲酯与羟胺盐酸盐反应，制备目标化合物。该产物经在Vydac C-18半制备性柱上反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.04g，42％)。MS(M+Na)+＝561，563。实施例316[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-甲基-3-[[[[2-(4-吗啉基)乙基]氨基]羰基]氨基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(316a)按照与用于制备实施例(300)的方法类似的方法，但是在步骤(300f)中使用丙氨酸甲酯和在步骤(300i)中使用3，5-二氯代-4-吡啶甲基氯盐酸盐，将得自步骤(j)的氨基内酰胺甲酯(0.10g，0.18mmol)溶于二氯甲烷(3ml)和饱和碳酸氢钠溶液(1ml)中，冷却至0℃，加入光气的甲苯溶液并剧烈搅拌该反应物15分钟。用二氯甲烷稀释该反应物，用盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩得到油状物。将该油状物溶于二氯甲烷(2ml)中并加入氨基乙基吗啉(0.047g，0.36mmol)。于室温下搅拌该反应物0.5小时，浓缩得到脲(0.09g，84％)，为粗产物。MS(M+H)+＝594，596。(316b)与实施例(1f)类似，使得自步骤(316a)的脲内酰胺甲酯与羟胺盐酸盐反应，制备目标化合物。该产物经在Vydac C-18半制备性柱上反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.03g，28％)。MS(M+H)+＝595，597。实施例317[1(R)]-1，1-二甲基乙基N[[[3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-1-[2-(羟基氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]甘氨酸(317a)按照与用于制备实施例(300)的方法类似的方法，但是在步骤(300f)中使用丙氨酸甲酯和在步骤(300i)中使用3，5-二氯代-4-吡啶甲基氯盐酸盐，类似于步骤(316a和316b)，使得自步骤(j)的氨基内酰胺甲酯与甘氨酸叔丁酯反应，制备目标化合物。该产物经在Vydac C-18半制备性柱上反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.04g，37％)。MS(M+Na)+＝618，620。实施例318[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-甲基-2-氧代-3-[[(2-噻唑基氨基)羰基]氨基]-1-吡咯烷乙酰胺(318a)按照与用于制备实施例(300)的方法类似的方法，但是在步骤(300f)中使用丙氨酸甲酯和在步骤(300i)中使用3，5-二氯代-4-吡啶甲基氯盐酸盐，类似于步骤(316a和316b)，使得自步骤(j)的氨基内酰胺甲酯与2-氨基噻唑反应，制备目标化合物。该产物经在Vydac C-18半制备性柱上反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.045g，44％)。MS(M+H)+＝565，567。实施例319[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-甲基-2-氧代-3-[[(4-吡啶基氨基)羰基]氨基]-1-吡咯烷乙酰胺一(三氟乙酸盐)(319a)按照与用于制备实施例(300)的方法类似的方法，但是在步骤(300f)中使用丙氨酸甲酯和在步骤(300i)中使用3，5-二氯代-4-吡啶甲基氯盐酸盐，类似于步骤(316a和316b)，使得自步骤(j)的氨基内酰胺甲酯与4-氨基吡啶反应，制备目标化合物。该产物经在Vydac C-18半制备性柱上反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.035g，32％)。MS(M+Na)+＝581，583。实施例320[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-[[[(3-羟基苯基)氨基]羰基]氨基]-α-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(320a)按照与用于制备实施例(300)的方法类似的方法，但是在步骤(300f)中使用丙氨酸甲酯和在步骤(300i)中使用3，5-二氯代-4-吡啶甲基氯盐酸盐，类似于步骤(316a和316b)，使得自步骤(j)的氨基内酰胺甲酯与3-羟基苯胺反应，制备目标化合物。该产物经在Vydac C-18半制备性柱上反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.011g，14％)。MS(M+Na)+＝596，598。实施例321[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-3-[[[(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)氨基]羰基]氨基]-N-羟基-α-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(321a)按照与用于制备实施例(300)的方法类似的方法，但是在步骤(300f)中使用丙氨酸甲酯和在步骤(300i)中使用3，5-二氯代-4-吡啶甲基氯盐酸盐，类似于步骤(316a和316b)，使得自步骤(j)的氨基内酰胺甲酯与5-氨基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮反应，制备目标化合物。该产物经在Vydac C-18半制备性柱上反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.02g，22％)。MS(M+Na)+＝636，638。实施例322[1(R)]-3-氨基-3-[4-(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺一(三氟乙酸盐)(322a)按照与用于制备实施例(300)的方法类似的方法，但是在步骤(300f)中使用蛋氨酸甲酯，于室温下，用Oxone(过硫酸氢钾制剂)(12.55g，20.5mmol)在甲醇水溶液中氧化得自步骤(g)的硫化物(2.6g，5.10mmol)。真空除去甲醇并用二氯甲烷(2×)提取含水层。用盐水洗涤合并的有机层，硫酸镁干燥并真空浓缩得到为白色泡沫物的砜(2.6g，91％)。MS(M+Na)+＝583。(322b)按照与用于制备实施例(300)步骤(h至k)的方法类似的方法，但是使用得自步骤(322a)的硫化物和在步骤(300i)中使用3，5-二氯代-4-吡啶甲基氯盐酸盐，制备目标化合物。该产物经在Vydac C-18半制备性柱上反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.03g，30％)。MS(M+H)+＝532，533。实施例323[1(R)]-3-氨基-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺一(三氟乙酸盐)(323a)按照与用于制备实施例(300)的方法类似的方法，但是在步骤(300f)中使用蛋氨酸甲酯，类似于实施例(322a)的氧化方法和在步骤(300i)中使用3，5-二甲基-4-吡啶甲基氯盐酸盐，制备目标化合物。该产物经在Vydac C-18半制备性柱上反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.035g，35％)。MS(M+H)+＝491。实施例324[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2-氧代-3-[[(2-噻唑基氨基)羰基]氨基]-1-吡咯烷乙酰胺(324a)按照与用于制备实施例(300)的方法类似的方法，但是在步骤(300f)中使用蛋氨酸甲酯，类似于实施例(322a)的氧化方法和在步骤(300i)中使用3，5-二氯代-4-吡啶甲基氯盐酸盐，类似于实施例(316a)，使得自步骤(j)的氨基内酰胺甲酯与2-氨基噻唑反应，制备目标化合物。该产物经在Vydac C-18半制备性柱上反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.054g，20％)。MS(M+H)+＝657，659。实施例325[1(R)]-3-[4-[(2，6-二甲基4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2-氧代-3-[[(2-噻唑基氨基)羰基]氨基]-1-吡咯烷乙酰胺一(三氟乙酸盐)(325a)按照与用于制备实施例(300)的方法类似的方法，但是在步骤(300f)中使用蛋氨酸甲酯，类似于实施例(322a)的氧化方法和在步骤(300i)中使用3，5-二甲基-4-吡啶甲基氯盐酸盐，类似于实施例(316a)，使得自步骤(j)的氨基内酰胺甲酯与2-氨基噻唑反应，制备目标化合物。该产物经在Vydac C-18半制备性柱上反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.055g，40％)。MS(M+H)+＝617。实施例326[5(R)]-2-丙烯基[5-[3-氨基-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷基]-6-(羟基氨基)-6-氧代己基]氨基甲酸酯一(三氟乙酸盐)(326a)按照与用于制备实施例(300)的方法类似的方法，但是在步骤(300f)中使用g-N-Alloc赖氨酸甲酯和在步骤(300i)中使用3，5-二氯代-4-吡啶甲基氯盐酸盐，制备目标化合物。该产物经在Vydac C-18半制备性柱上反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.012g，18％)。MS(M+H)+＝580，582。实施例327[5(R)]-2-丙烯基[5-[3-氨基-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷基]-6-(羟基氨基)-6-氧代己基]氨基甲酸酯双(三氟乙酸盐)(327a)按照与用于制备实施例(300)的方法类似的方法，但是在步骤(300f)中使用g-N-Alloc赖氨酸甲酯和在步骤(300i)中使用3，5-二甲基-4-吡啶甲基氯盐酸盐，制备目标化合物。该产物经在Vydac C-18半制备性柱上反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.025g，25％)。MS(M+Na)+＝562。实施例328[1(R)]-3-氨基-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺一(三氟乙酸盐)(328a)按照与用于制备实施例(300)的方法类似的方法，但是在步骤(300i)中使用3，5-二氯代-4-吡啶甲基氯盐酸盐，制备目标化合物。该产物经在Vydac C-18半制备性柱上反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.03g，35％)。MS(M+H)+＝481，483。实施例329[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-[[(2-噻唑基氨基)羰基]氨基]-1-吡咯烷乙酰胺(329a)按照与用于制备实施例(300)的方法类似的方法，但是在步骤(300i)中使用3，5-二氯代-4-吡啶甲基氯盐酸盐，类似于步骤(316a)，使得自步骤(j)的氨基内酰胺甲酯与2-氨基噻唑反应，制备目标化合物。该产物经在Vydac C-18半制备性柱上反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.01g，25％)。MS(M+Na)+＝629，631。实施例330[1(R)]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-[[(2-噻唑基氨基)羰基]氨基]-1-吡咯烷乙酰胺一(三氟乙酸盐)(330a)按照与用于制备实施例(300)的方法类似的方法，但是在步骤(300i)中使用3，5-二甲基-4-吡啶甲基氯盐酸盐，类似于步骤(316a)，使得自步骤(j)的氨基内酰胺甲酯与2-氨基噻唑反应，制备目标化合物。该产物经在Vydac C-18半制备性柱上反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.01g，20％)。MS(M+H)+＝567。实施例331[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-[[(2-吡啶基氨基)羰基]氨基]-1-吡咯烷乙酰胺一(三氟乙酸盐)(331a)按照与用于制备实施例(300)的方法类似的方法，但是在步骤(300i)中使用3，5-二氯代-4-吡啶甲基氯盐酸盐，类似于步骤(316a)，使得自步骤(j)的氨基内酰胺甲酯与2-氨基吡啶反应，制备目标化合物。该产物经在Vydac C-18半制备性柱上反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.02g，20％)。MS(M+Na)+＝623，625。实施例332[1(R)]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-[(三氟乙酰基)氨基]-1-吡咯烷乙酰胺一(三氟乙酸盐)(332a)按照与用于制备实施例(300)的方法类似的方法，但是在步骤(300i)中使用3，5-二甲基-4-吡啶甲基氯盐酸盐，类似于步骤(302b)，使得自步骤(j)的氨基内酰胺甲酯与三氟乙酸酐反应，制备目标化合物。该产物经在Vydac C-18半制备性柱上反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.051g，25％)。MS(M+H)+＝537。实施例333[1(R)]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-[[(2-吡啶基氨基)羰基]氨基]-1-吡咯烷乙酰胺双(三氟乙酸盐)(333a)按照与用于制备实施例(300)的方法类似的方法，但是在步骤(300i)中使用3，5-二甲基-4-吡啶甲基氯盐酸盐，类似于步骤(316a)，使得自步骤(j)的氨基内酰胺甲酯与2-氨基吡啶反应，制备目标化合物。该产物经在Vydac C-18半制备性柱上反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.03g，25％)。MS(M+H)+＝561。实施例334[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-[[[(苯基磺酰基)氨基]羰基]氨基]-1-吡咯烷乙酰胺(334a)按照与用于制备实施例(300)的方法类似的方法，但是在步骤(300i)中使用3，5-二氯代-4-吡啶甲基氯盐酸盐，类似于步骤(302b)，使得自步骤(j)的氨基内酰胺甲酯与苯磺酰基异氰酸酯反应，制备目标化合物。该产物经在Vydac C-18半制备性柱上反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.025g，20％)。MS(M+Na)+＝686，688。实施例335[1(R)]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-[[[(苯基磺酰基)氨基]羰基]氨基]-1-吡咯烷乙酰胺一(三氟乙酸盐)(335a)按照与用于制备实施例(300)的方法类似的方法，但是在步骤(300i)中使用3，5-二甲基-4-吡啶甲基氯盐酸盐，类似于步骤(302b)，使得自步骤(j)的氨基内酰胺甲酯与苯磺酰基异氰酸酯反应，制备目标化合物。该产物经在Vydac C-18半制备性柱上反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.035g，30％)。MS(M+H)+＝624。实施例336[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-[[[(3-甲基-5-异噻唑基)氨基]羰基]氨基]-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(336a)按照与用于制备实施例(300)的方法类似的方法，但是在步骤(300i)中使用3，5-二氯代-4-吡啶甲基氯盐酸盐，类似于步骤(316a)，使得自步骤(j)的氨基内酰胺甲酯与5-氨基-3-甲基异噻唑反应，制备目标化合物。该产物经在Vydac C-18半制备性柱上反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.01g，20％)。MS(M+H)+＝621，623。实施例337[1(R)]-3-[[(1H-苯并咪唑-2-基氨基)羰基]氨基]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(337a)按照与用于制备实施例(300)的方法类似的方法，但是在步骤(300i)中使用3，5-二氯代-4-吡啶甲基氯盐酸盐，类似于步骤(316a)，使得自步骤(j)的氨基内酰胺甲酯与2-氨基苯并咪唑反应，制备目标化合物。该产物经在Vydac C-18半制备性柱上反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.005g，5％)。MS(M+H)+＝640，642。实施例338[1(R)]-3-[[(1H-苯并咪唑-2-基氨基)羰基]氨基]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺一(三氟乙酸盐)(338a)按照与用于制备实施例(300)的方法类似的方法，但是在步骤(300i)中使用3，5-二甲基-4-吡啶甲基氯盐酸盐，类似于步骤(316a)，使得自步骤(j)的氨基内酰胺甲酯与2-氨基苯并咪唑反应，制备目标化合物。该产物经在Vydac C-18半制备性柱上反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.015g，25％)。MS(M+H)+＝600。实施例339[1(R)]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-[[(苯基氨基)羰基]氨基]-1-吡咯烷乙酰胺一(三氟乙酸盐)(339a)按照与用于制备实施例(300)的方法类似的方法，但是在步骤(300i)中使用3，5-二甲基-4-吡啶甲基氯盐酸盐，类似于步骤(302b)，使得自步骤(j)的氨基内酰胺甲酯与苯异氰酸酯反应，制备目标化合物。该产物经在Vydac C-18半制备性柱上反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.02g，20％)。MS(M+H)+＝560。实施例340[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-[[(苯基氨基)羰基]氨基]-1-吡咯烷乙酰胺(340a)按照与用于制备实施例(300)的方法类似的方法，但是在步骤(300i)中使用3，5-二氯代-4-吡啶甲基氯盐酸盐，类似于步骤(302b)，使得自步骤(j)的氨基内酰胺甲酯与苯异氰酸酯反应，制备目标化合物。该产物经在Vydac C-18半制备性柱上反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.015g，20％)。MS(M+Na)+＝622，624。实施例341[1(R)]-1-[1-[(羟基氨基)羰基]-3-甲基丁基]-N，N，N-三甲基-2-氧代-3-[4-(苯基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷甲铵三氟乙酸盐(341a)按照与用于制备实施例(300)的方法类似的方法，但是在步骤(300i)中使用苄基溴，于室温下，使得自步骤(j)的氨基内酰胺甲酯与甲基碘化物和三乙胺在DMSO中反应。使该反应物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间分配。用盐水洗涤有机层，硫酸镁干燥并真空浓缩得到油状物。该产物经在Vydac C-18半制备性柱上反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为油状的三甲基氨基内酰胺产物(0.025g，61％)。MS(M+H)+＝453。(341b)按照与用于步骤(1f)的制备类似的方法制备目标化合物。该产物经在Vydac C-18半制备性柱上反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.01g，50％)。MS(M+H)+＝454。实施例342[1(R)]-3-氨基-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-[4-(4-喹啉基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷乙酰胺一(三氟乙酸盐)(342a)按照与用于制备实施例(300)的方法类似的方法，但是在步骤(300i)中使用4-氯代甲基喹啉盐酸盐，制备目标化合物。该产物经在Vydac C-18半制备性柱上反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.075g，52％)。MS(M+H)+＝463，MS(M-NH2)+＝446。实施例343[1(R)]-3-氨基-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-2-苯基乙氧基)苯基]-1-吡咯烷乙酰胺一(三氟乙酸盐)(343a)按照与用于制备实施例(300)的方法类似的方法，但是在步骤(300i)中使用2-溴代苯乙酮，制备目标化合物。该产物经在Vydac C-18半制备性柱上反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.075g，52％)。MS(M+H)+＝455。实施例344[1(R)]-3-氨基-3-[4-[(3，5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺一(三氟乙酸盐)(344a)按照与用于制备实施例(300)的方法类似的方法，但是在步骤(300i)中使用4-(氯代甲基)-3，5-二甲基-异噁唑，制备目标化合物。该产物经在Vydac C-18半制备性柱上反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.075g，53％)。MS(M+H)+＝431，MS(M-NH2)+＝414。实施例345[1(R)]-3-氨基-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺双(三氟乙酸盐)(345a)按照与用于制备实施例(300)的方法类似的方法，但是在步骤(300i)中使用3，5-二甲基-4-吡啶甲基氯盐酸盐，制备目标化合物。该产物经在Vydac C-18半制备性柱上反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.160g，55％)。MS(M+H)+＝441。实施例346[1(R)]-3-氨基-3-[4-[2-(2-苯并噻唑基氨基)-2-氧代乙氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺一(三氟乙酸盐)(346a)按照与用于制备实施例(300)的方法类似的方法，但是在步骤(300i)中使用2-氯代-N(2-苯并噻唑)乙酰胺，制备目标化合物。该产物经在Vydac C-18半制备性柱上反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.08g，56％)。MS(M+H)+＝512，MS(M-NH2)+＝495。实施例347-3-氨基-N-羟基-3-[4-[(2-甲氧基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺一(三氟乙酸盐)(360a)按照与用于制备实施例(300)的方法类似的方法，但是在步骤(300i)中使用2-甲氧基-4-溴代甲基喹啉，制备目标化合物。该产物经在Vydac C-18半制备性柱上反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.12g，34％)。MS(M+H)+＝493，MS(M-NH2)+＝476。实施例348[1(R)]-3-氨基-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-[4-[(2-苯基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]-1-吡咯烷乙酰胺一(三氟乙酸盐)(362a)按照与用于制备实施例(300)的方法类似的方法，但是在步骤(300i)中使用2-苯基-4-氯代甲基喹啉盐酸盐，制备目标化合物。该产物经在Vydac C-18半制备性柱上反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.12g，34％)。MS(M+H)+＝539。实施例349[1(R)]-3-氨基-3-[4-[(2，6-二甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺一(三氟乙酸盐)(363a)按照与用于制备实施例(300)的方法类似的方法，但是在步骤(300i)中使用2，6-二甲基-4-氯代甲基喹啉盐酸盐，制备目标化合物。该产物经在Vydac C-18半制备性柱上反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.12g，34％)。MS(M+H)+＝491。实施例350[1(R)]-3-氨基-3-[4-[(2-氯代-4-喹啉基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺一(三氟乙酸盐)(350a)按照与用于制备实施例(300)的方法类似的方法，但是在步骤(300i)中使用2-氯代-4(氯代甲基)喹啉盐酸盐，制备目标化合物。该产物经在Vydac C-18半制备性柱上反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.03g，20％)。MS(M+H)+＝497，499。实施例351[1(R)]-3-氨基-3-[4-[2-(2，5-二甲氧基苯基)-2-(羟基亚氨基)乙氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺一(三氟乙酸盐)(351a)按照与用于制备实施例(300)的方法类似的方法，但是在步骤(300i)中使用2-溴代-2’，5’-二甲氧基苯乙酮，制备目标化合物。该产物经在Vydac C-18半制备性柱上反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.0g，％)。MS(M+H)+＝515。实施例352[1(R)]-3-氨基-N-羟基-3-[4-[(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)甲氧基]苯基]-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺一(三氟乙酸盐)(352a)按照与用于制备实施例(300)的方法类似的方法，于室温下，将得自步骤(300h)的酚(0.15g，0.35mmol)与3-羟甲基-2-甲基-咪唑基吡啶(0.086g，0.53mmol)、DEAD、三苯膦和苯混合。搅拌该反应物2小时，使其在乙酸乙酯和水之间分配。用盐水洗涤有机层，硫酸镁干燥并真空浓缩得到油状物。该产物经硅胶快速层析纯化，用乙酸乙酯洗脱得到为油状的烷基化产物(0.088g，44％)。MS(M+H)+＝565。(352b)按照与用于制备实施例(300)和步骤(1f)的方法类似的方法，使得自步骤(352a)的化合物反应来制备目标化合物。该产物经在VydacC-18半制备性柱上反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.065g，72％)。MS(M+H)+＝466。实施例353[1(R)]-3-氨基-3-[4-[[1，4-二甲基-2-(甲硫基)-1H-咪唑-5-基]甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺一(三氟乙酸盐)(353a)按照与用于制备实施例(300)的方法类似的方法，类似于步骤(352a)，用2-硫代甲基-3N-5-二甲基-4-羟甲基咪唑处理得自步骤(h)的酚，制备目标化合物。该产物经在Vydac C-18半制备性柱上反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.09g，44％)。MS(M+H)+＝476。实施例354[1(R)]-3-氨基-3-[4-[[1，5-二甲基-2-(甲硫基)-1H-咪唑-4-基]甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺一(三氟乙酸盐)(354a)按照与用于制备实施例(300)的方法类似的方法，类似于步骤(352a)，用2-硫代甲基-3N-甲基-4-甲基-5-羟甲基咪唑处理得自步骤(h)的酚，制备目标化合物。该产物经在Vydac C-18半制备性柱上反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.04g，45％)。MS(M+H)+＝476。实施例355[1(R)]-3-氨基-3-[4-[(2，4-二甲基-5-噻唑基)甲氧基]苯基]-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺一(三氟乙酸盐)(355a)按照与用于制备实施例(300)的方法类似的方法，类似于步骤(352a)，用2，4-二甲基-5-羟甲基噻唑处理得自步骤(h)的酚，制备目标化合物。该产物经在Vydac C-18半制备性柱上反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.150g，75％)。MS(M+H)+＝447。实施例356[1(R)]-3-氨基-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-3-[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺双(三氟乙酸盐)(356a)按照与用于制备实施例(300)的方法类似的方法，但是在步骤(300i)中使用2-甲基-4-氯代甲基喹啉盐酸盐，制备目标化合物。该产物经在Vydac C-18半制备性柱上反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.055g，70％)。MS(M+H)+＝477。实施例357[1(R)]-3-氨基-3-[4-[(2-氯代-4-喹啉基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺一(三氟乙酸盐)(357a)按照与用于制备实施例(300)的方法类似的方法，但是在步骤(300f)中使用蛋氨酸甲酯，类似于实施例(322a)的氧化方法，及在步骤(300i)中使用2-氯代-4-氯代甲基喹啉盐酸盐，制备目标化合物。该产物经在Vydac C-18半制备性柱上反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.12g，34％)。MS(M+H)+＝547，549，MS(M-NH2)+＝530，532。实施例358[1(R)]-3-氨基-N-羟基-3-[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]-α-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺一(三氟乙酸盐)(358a)按照与用于制备实施例(300)的方法类似的方法，但是在步骤(300f)中使用蛋氨酸甲酯，类似于步骤(322a)的氧化方法，及在步骤(300i)中使用2-甲基-4-氯代甲基喹啉盐酸盐，制备目标化合物。该产物经在Vydac C-18半制备性柱上反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.12g，34％)。MS(M+H)+＝527。实施例359[1(R)]-3-氨基-3-[4-[(2，5-二甲氧基苯基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺一(三氟乙酸盐)(359a)按照与用于制备实施例(300)的方法类似的方法，但是在步骤(300f)中使用蛋氨酸甲酯，类似于步骤(322a)的氧化方法，及在步骤(300i)中使用3，5-二甲氧基苄基溴，制备目标化合物。该产物经在VydacC-18半制备性柱上反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.12g，34％)。MS(M+H)+＝522，MS(M-NH2)+＝505。实施例360[1(R)]-3-氨基-N-羟基-3-[4-[(2-甲氧基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]-α-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺一(三氟乙酸盐)(361a)按照与用于制备实施例(300)的方法类似的方法，但是在步骤(300f)中使用蛋氨酸甲酯，在步骤(300i)中使用2-甲氧基-4-溴代甲基喹啉和类似于制备(322a)的氧化方法，制备目标化合物。该产物经在Vydac C-18半制备性柱上反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.12g，34％)。MS(M+H)+＝543，MS(M-NH2)+＝526。实施例361[1(R)]-3-氨基-3-[4-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺一(三氟乙酸盐)(361a)按照与用于制备实施例(300)的方法类似的方法，但是在步骤(300i)中使用3，5-二甲氧基苄基溴，制备目标化合物。该产物经在VydacC-18半制备性柱上反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.12g，34％)。MS(M-NH2)+＝455。实施例362[1(R)]-3-氨基-3-[4-[(2-甲氧基-5硝基-苯基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺一(三氟乙酸盐)(362a)按照与用于制备实施例(300)的方法类似的方法，但是在步骤(300i)中使用2-甲氧基-5-硝基苄基溴，制备目标化合物。该产物经在Vydac C-18半制备性柱上反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.065g，25％)。MS(M-NH2)+＝470。实施例363[1(R)]-3-氨基-3-[4-[(5-喹啉基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺一(三氟乙酸盐)(363a)按照与用于制备实施例(300)的方法类似的方法，但是在步骤(300i)中使用5-氯代甲基喹啉，制备目标化合物。该产物经在VydacC-18半制备性柱上反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.055g，50％)。MS(M-NH2)+＝446。实施例364[1(R)]-3-氨基-N-羟基-3-[4-[(2-甲氧基-5-硝基-苯基)甲氧基]苯基]-α-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺一(三氟乙酸盐)(364a)按照与用于制备实施例(300)的方法类似的方法，但是在步骤(300f)中使用蛋氨酸甲酯，在步骤(300i)中使用2-甲氧基-5-硝基-苄基溴和类似于步骤(322a)的氧化方法，制备目标化合物。该产物经在VydacC-18半制备性柱上反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.17g，60％)。MS(M+H)+＝543，MS(M-NH2)+＝520。实施例365[1(R)]-3-氨基-N-羟基-3-[4-[(2-硝基-4，5-二甲氧基-苯基)甲氧基]苯基]-α-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺一(三氟乙酸盐)(365a)按照与用于制备实施例(300)的方法类似的方法，但是在步骤(300f)中使用蛋氨酸甲酯，在步骤(300i)中使用2-硝基-4，5-二甲氧基苄基溴和类似于步骤(322a)的氧化方法，制备目标化合物。该产物经在Vydac C-18半制备性柱上反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.075g，42％)。MS(M+H)+＝567，MS(M-NH2)+＝550。实施例366[1(R)]-3-氨基-N-羟基-3-[4-[(2-苯基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]-α-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺一(三氟乙酸盐)(365a)按照与用于制备实施例(300)的方法类似的方法，但是在步骤(300f)中使用蛋氨酸甲酯，在步骤(300i)中使用2-苯基-4-溴代甲基喹啉和类似于步骤(322a)的氧化方法，制备目标化合物。该产物经在VydacC-18半制备性柱上反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.07g，25％)。MS(M+H)+＝589。实施例367[1(R)]-3-氨基-N-羟基-3-[4-[(3，5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]苯基]-α-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺一(三氟乙酸盐)(367a)按照与用于制备实施例(300)的方法类似的方法，但是在步骤(300f)中使用蛋氨酸甲酯，在步骤(300i)中使用4-(氯代甲基)3，5-二甲基-异噁唑和类似于步骤(322a)的氧化方法，制备目标化合物。该产物经在Vydac C-18半制备性柱上反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.12g，55％)。MS(M+H)+＝481，MS(M-NH2)+＝464。实施例368[1(R)]-3-氨基-3-[4-[(苯基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-[(4-羟苯基)甲基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺一(三氟乙酸盐)(368a)按照与用于制备实施例(300)的方法类似的方法，但是在步骤(300f)中使用酪氨酸甲酯，制备目标化合物。该产物经在Vydac C-18半制备性柱上反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.10g，50％)。MS(M+H)+＝462，MS(M-NH2)+＝445。实施例369[1(R)]-3-氨基-3-[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺一(三氟乙酸盐)(369a)按照与用于制备实施例(300)的方法类似的方法，但是在步骤(300f)中使用O-甲基酪氨酸甲酯和在步骤(300i)中使用2-甲基-4-溴代甲基喹啉制备目标化合物。该产物经在Vydac C-18半制备性柱上反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.075g，53％)。MS(M+H)+＝541，MS(M-NH2)+＝524。实施例370[1(R)]-3-氨基-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺一(三氟乙酸盐)(370a)按照与用于制备实施例(300)的方法类似的方法，但是在步骤(300f)中使用O-甲基酪氨酸甲酯和在步骤(300i)中使用2，6-二甲基-4-溴代甲基吡啶制备目标化合物。该产物经在Vydac C-18半制备性柱上反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.095g，77％)。MS(M+H)+＝505，MS(M-NH2)+＝488。实施例3711(R)]-3-氨基-3-[4-[(苯基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺一(三氟乙酸盐)(371a)按照与用于制备实施例(300)的方法类似的方法，但是在步骤(300f)中使用O-甲基酪氨酸甲酯制备目标化合物。该产物经在VydacC-18半制备性柱上反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.051g，25％)。MS(M+H)+＝476，MS(M-NH2)+＝459。实施例450[1(R)]-3-(氨基甲基)-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺双(三氟乙酸盐)(450a)将4-羟基苄基氰化物(2.5g，18.77mmol)、苄基溴(3.8g，22.5mmol)和碳酸钾(45mmol)在丙酮(50ml)中混合并加热至回流8小时。使该反应物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并过滤除去固体。真空浓缩有机层得到油状物。将该粗品苄基醚经硅胶层析纯化，用己烷∶乙酸乙酯(90∶10，v∶v)洗脱得到可固化的4-苄氧基苄基氰化物(4.0g，95％)。MS(M+NH4)+＝241。(450b)将得自步骤(450a)的4-苄氧基苄基氰化物(3.2g，14.33mmol)、乙醇钠(1.07g，15.7mmol)和碳酸二乙酯(2.23g，18.9mmol)在甲苯(100ml)中混合，加热至回流3小时，冷却至室温，并在乙酸乙酯和1N HCl之间分配。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并真空浓缩。粗品经硅胶层析纯化，用己烷∶乙酸乙酯(80∶20，v∶v)洗脱得到为油状的2-(4-苄氧基苯基)氰基乙酸乙酯(4.2g，99％)。MS(M+NH4)+＝313。(450c)在氮气下，将在DMF(20ml)中的得自步骤(450b)的2-(4-苄氧基苯基)氰基乙酸乙酯(3.7g，12.5mmol)加入用己烷洗涤的氢化钠(0.36g，15.0mmol)的DMF(35ml)的冰浴冷却的悬浮液中。搅拌该反应物1小时，加入烯丙基溴(2.9g，24.0mmol)。使该反应物温热至室温并搅拌1小时。使该反应物在乙酸乙酯和1N HCl之间分配。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并真空浓缩得到油状物。粗品经硅胶层析纯化，用己烷∶乙酸乙酯(90∶10，v∶v)洗脱得到为油状的2-(4-苄氧基苯基)-2-烯丙基氰基乙酸乙酯(4.0g，95％)。MS(M+NH4)+＝353。(450d)于室温下，将在水(20ml)中的氢化铝锂(1.13g，26.8mmol)加入得自(450c)的2-(4-苄氧基苯基)-2-烯丙基氰基乙酸乙酯(4.5g，13.42mmol)的甲醇(100ml)溶液中。将该反应物搅拌5小时，在乙酸乙酯和1N HCl之间分配。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并浓缩得到为油状的2-(4-苄氧基苯基)-2-烯丙基氰基乙酸(4.1g，100％)。MS(M+NH4)+＝325。(450e)将得自(450d)的2-(4-苄氧基苯基)-2-烯丙基氰基乙酸(2.34g，12.88mmol)、TBTU(5.17g，16.11mmol)、NMM(4eq)和DMF(50ml)混合并搅拌15分钟，然后加入亮氨酸甲酯(2.34g，12.86mmol)。于室温下，将该反应物搅拌18小时，在乙酸乙酯和1N HCl之间分配。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并浓缩得到一油状物。将该粗油经硅胶层析纯化，用己烷∶乙酸乙酯(80∶20，v∶v)洗脱得到为油状物的酰胺(1.9g，34％)。MS(M+NH4)+＝452。(450f)将臭氧鼓泡通入得自步骤(450e)的酰胺(1.9g，4.37mmol)和二氯甲烷(50ml)的冷却至-78℃的溶液中。20分钟后，溶液转为蓝色。向该反应溶液中鼓泡通入氧气，接着通入氮气。加入三苯膦(1.15g，4.37mmol)，使该反应物温热至室温并搅拌4小时。真空浓缩该反应物得到油状物。粗产物经硅胶层析纯化，用乙醚(100％)洗脱得到为油状的醛(1.9g，100％)。MS(M+Na)+＝459。(450g)于室温及氮气下，将得自步骤(450f)的醛(1.9g，4.37mmol)溶于二氯甲烷(15ml)、三乙基硅烷(5ml)和三氟乙酸(2ml)中。将该反应物搅拌4小时，真空浓缩得到油状物。粗产物经硅胶层析纯化，用己烷∶乙酸乙酯(70∶30，v∶v)洗脱得到为油状的氰基内酰胺(1.55g，68％)。MS(M+NH4)+＝438。(450h)将得自步骤(450g)的氰基内酰胺(1.55g，3.68mmol)溶于甲醇(50ml)中，用氮气脱气，然后加入浓HCl(5滴)和10％Pd/C，向该反应物中通入50 PSI氢气并振摇18小时，通过硅藻土过滤除去催化剂，真空浓缩有机层得到为泡沫物的氨基甲基内酰胺(1.2g，97％)。MS(M+Na)+＝335。(450i)于室温下，将二碳酸二叔丁酯(0.85g，3.88mmol)加入得自步骤(450h)的氨基甲基内酰胺(1.2g，3.24mmol)和TEA(4eq)的DMF(20ml)溶液中。将该反应物搅拌4小时，在乙酸乙酯和1N HCl之间分配。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并浓缩得到一油状物。将该粗油经硅胶层析纯化，用己烷∶乙酸乙酯(50∶50，v∶v)洗脱得到为泡沫物的N-Boc氨基甲基内酰胺(0.9g，64％)。MS(M+Na)+＝457。(450j)按照与用于制备实施例(300)的方法类似的方法，但是在步骤(300i)中使用3，5-二甲基-4-吡啶甲基氯盐酸盐，类似于步骤(300j)除去N-Boc保护基团，将得自步骤(450i)的化合物转化成分离为油状的氨基甲基内酰胺甲酯(0.64g，100％)。MS(M+H)+＝454(450k)按照与用于制备实施例(1f)的方法类似的方法，将得自(450j)的氨基甲基内酰胺甲酯(0.10g，0.146mmol)转化为目标化合物，将该产物在Vydac C-18半制备性柱上经反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.03g，30％)。MS(M+H)+＝455。实施例451[1(R)]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-[[[(2-噻唑基氨基)羰基]氨基]甲基]-1-吡咯烷乙酰胺一(三氟乙酸盐)(451a)按照与用于制备实施例(450)的方法类似的方法，使得自步骤(450j)的氨基甲基内酰胺甲酯与类似于步骤(302b)的2-异氰基噻唑反应，制备目标化合物，将该产物在Vydac C-18半制备性柱上经反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.075g，60％)。MS(M+H)+＝581。实施例452[1(R)]-3-(氨基甲基)-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺一(三氟乙酸盐)(452a)按照与用于制备实施例(450)的方法类似的方法，但是在步骤(450e)中使用丙氨酸甲酯和在步骤(450j)中使用3，5-二氯代-4-吡啶甲基氯盐酸盐，制备目标化合物。将该产物在Vydac C-18半制备性柱上经反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.035g，35％)。MS(M+H)+＝453，455。实施例453[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-甲基-2-氧代-3-[[[(2-噻唑基氨基)羰基]氨基]甲基]-1-吡咯烷乙酰胺(453a)按照与用于制备实施例(450)的方法类似的方法，但是在步骤(450e)中使用丙氨酸甲酯和在步骤(450j)中使用3，5-二氯代-4-吡啶甲基氯盐酸盐，使类似于步骤(450j)的氨基甲基内酰胺甲酯与类似于步骤(302b)的2-异氰基噻唑反应，制备目标化合物。将该产物在Vydac C-18半制备性柱上经反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.03g，47％)。MS(M+H)+＝579，581。实施例454[1(R)]-4-[4-[(3，5-二甲基苯基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α，4-二甲基-5-氧代-1-咪唑烷乙酰胺一(三氟乙酸盐)(454a)按照与用于制备实施例(300)的方法类似的方法，但是在步骤(300c)中使用3，5-二甲基苄基溴和在步骤(300d)中使用甲基碘，制备为油状的4-(3，5-二甲基苄氧基)苯基甘氨酸甲酯(1.65g，80％)。MS(M+H，-叔丁基)+＝357。(454b)按照与用于步骤(450d)的方法类似的方法，将得自步骤(454a)的甲酯转化为油状的4-(3，5-二甲基苄氧基)苯基甘氨酸(1.5g，97％)。MS(M+Na)+＝422。(454c)按照与用于步骤(450e)的方法类似的方法，但是使用丙氨酸甲酯，将得自步骤(454b)的4-(3，5-二甲基苄氧基)苯基甘氨酸(1.5g，97％)转化为二氨基酸。粗产物经硅胶层析纯化，用己烷∶乙酸乙酯(75∶25，v∶v)洗脱得到为泡沫状的丙氨酸-苯基甘氨酸化合物(1.4g，75％)。MS(M+H)+＝485。(454d)按照与用于步骤(300j)的方法类似的方法，除去得自步骤(454c)的丙氨酸-苯基甘氨酸化合物的N-Boc基团得到为油状的氨基化合物(1.2g，97％)。MS(M+H)+＝385，MS(M-NH2)+＝368。(454e)将仲甲醛(0.006g，0.2mmol)加入得自步骤(454d)的氨基化合物的甲苯(5ml)和NMM(2eq)的溶液中，将该反应物加热至80℃ 4.5小时。真空浓缩该反应物得到为油状物的环状化合物(0.1g，100％)。MS(M+H)+＝397。(454f)按照与用于步骤(1f)的方法类似的方法，但用得自(454e)的环状化合物制备目标化合物。该产物在Vydac C-18半制备性柱上经反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.015g，20％)。MS(M+H)+＝398。实施例455[1(R)]-3-[4-[(3，5-二甲基苯基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-(羟甲基)-α-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(455a)将4-羟基苯基乙酸甲酯(8.0g，48.0mmol)、3，5-二甲基苄基溴(12.0g，60.0mmol)和碳酸钾(8.0g，58.0mmol)在丙酮(120ml)中混合并加热至回流8小时。使该反应物冷却，用乙酸乙酯稀释并过滤除去固体。真空除去有机溶剂得到油状物。将该粗品经硅胶层析纯化，用己烷∶乙酸乙酯(95∶5，v∶v)洗脱得到为油状的4-(2，5-二甲基苄氧基)苯基乙酸甲酯化合物(13.58g，99％)。MS(M+NH4)+＝302。(455b)在氮气下，将LDA(2.0M在己烷中，3.5ml，7.0mmol)加入得自步骤(455a)的4-(2，5-二甲基苄氧基苯基乙酸甲酯化合物(2.0g，7.0mmol)的THF(75ml)的冷却至-78℃的溶液中。将该反应物搅拌40分钟，加入烯丙基溴(0.73ml，8.4mmol)。与-78℃搅拌该反应物5小时，使其温热至室温过夜，在乙酸乙酯和1N HCl之间分配。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并真空浓缩。粗品经硅胶层析纯化，用己烷∶乙酸乙酯(93∶2，v∶v)洗脱得到为油状的2-烯丙基-[4-(2，5-二甲基苄氧基)苯基]乙酸甲酯化合物(1.2g，53％)。MS(M+NH4)+＝342。(455c)于室温下，将甲醇钠(25％在甲醇中，0.08ml，0.35mmol)滴加到得自步骤(455b)的2-烯丙基苯基乙酸酯(1.2g，3.7mmol)和仲甲醛(0.135g，4.5mmol)的DMSO(20ml)的溶液中。搅拌该反应物1.2小时，用水稀释，用1N HCl酸化，用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并真空浓缩，得到为油状的2-羟基亚甲基-2-烯丙基苯基乙酸酯(0.91g，68％)。MS(M+NH4-OCH3)+＝342。(455d)按照与用于步骤(450d)的方法类似的方法，将得自步骤(455c)的甲酯转化成为油状的2-羟基亚甲基-2-烯丙基苯乙酸(0.45g，53％)。MS(M+Na)+＝。(455e)按照与用于步骤(450e)的方法类似的方法，但是使用丙氨酸甲酯，将得自步骤(455d)的2-羟基亚甲基-2-烯丙基苯乙酸(0.4g，1.2mmol)转化为二氨基酸。粗产物经硅胶层析纯化，用己烷∶乙酸乙酯(75∶25，v∶v)洗脱得到为油状的羟基亚甲基苯乙酰胺化合物(0.36g，71％)。MS(M-H)-＝339。(455f)于室温下，使得自(455e)的羟基亚甲基化合物(0.35g，0.82mmol)与TEA(1.3eq)、DMAP(0.025g，0.2mmol)和叔丁基二甲基氯代硅烷(0.136g，0.90mmol)在DMF(10ml)中混合。将该反应物搅拌48小时，用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩得到油状物。粗产物经硅胶层析纯化，用己烷∶乙酸乙酯(75∶25，v∶v)洗脱得到为油状的O-叔丁基二甲基甲硅烷基羟基亚甲基化合物(0.16g，36％)。MS(M+Na)+＝539。(455g)按照与用于步骤(450f)的方法类似的方法，但是使用得自步骤(455f)的烯丙基苯基乙酰胺(0.4g，0.74mmol)制备醛。粗产物经硅胶层析纯化，用己烷∶乙醚(95∶5，v∶v)洗脱得到为油状的醛苯基乙酰胺化合物(0.35g，87％)。MS(M+Na)+＝564。(455h)按照与用于步骤(450g)的方法类似的方法，但是使用得自步骤(455g)的醛苯基乙酰胺化合物(0.35g，0.65mmol)制备羟基亚甲基内酰胺。粗产物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇(99∶1，v∶v)洗脱得到为油状的羟基亚甲基内酰胺化合物(0.185g，69％)。MS(M+H)+＝412。(455i)按照与用于步骤(450d)的方法类似的方法，但是使用得自步骤(455h)的羟基亚甲基内酰胺甲酯化合物(0.35g，0.65mmol)制备为油状的羟基亚甲基内酰胺酸(0.18g，100％)。MS(M+Na)+＝420。(455j)按照与用于步骤(450e)的方法类似的方法，但是使用羟胺盐酸盐和得自步骤(455i)的羟基亚甲基内酰胺酸化合物制备目标化合物。将该产物在Vydac C-18半制备性柱上经反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.055g，30％)。MS(M+Na)+＝435。实施例456[1(R)]-[3-[4-[(3，5-二甲基苯基)甲氧基]苯基]-1-[2-(羟基氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]-2-氧代-3-吡咯烷基]甲基乙基氨基甲酸酯(456a)按照与用于步骤(302b)的制备方法类似的方法，但是使用异氰酸乙酯，得自步骤(455h)的羟基亚甲基内酰胺，制备为油状的内酰胺氨基甲酸甲酯化合物(0.058g，100％)。MS(M+Na)+＝505。(456b)按照与用于步骤(1f)的方法类似的方法，但是使用得自步骤(456a)的氨基甲酸酯内酰胺化合物，制备目标化合物。该产物经在Vydac C-18半制备性柱上反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.019g，36％)。MS(M+Na)+＝506。实施例457[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-(羟甲基)-α-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺一(三氟乙酸盐)(457a)按照与用于制备步骤(300h)的方法类似的方法，但是使用步骤(455h)的羟基亚甲基内酰胺和与步骤(300i)类似的3，5-二氯代-4-吡啶甲基溴盐酸盐以及类似于步骤(455i和455j)制备目标化合物。将该产物在Vydac C-18半制备性柱上经反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.03g，18％)。MS(M+Na)+＝476，478。实施例458[1(R)]-3-[4-[(3，5-二甲基苯基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷乙酰胺(458a)按照与用于制备实施例(455)的方法类似的方法，但是使用步骤(455b)的甲基碘，使得自步骤(e)的羟基亚甲基乙酰胺甲酯(0.10g，0.25mmol)与在吡啶中的甲磺酰氯(0.025ml，0.32mmol)在室温下反应，得到为油状的甲磺酰基甲基乙酰胺(0.1g，84％)。MS(M+Na)+＝500。(458b)将得自步骤(458a)的甲磺酰基甲基乙酰胺(0.1g，0.21mmol)与碳酸钾(0.125g，0.9mmol)在丙酮(3ml)中混合，加热至回流6小时，使冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，过滤除去固体并浓缩得到油状物。将该粗品油经硅胶层析纯化，用己烷∶乙酸乙酯(80∶20，v∶v)洗脱得到为油状的β-内酰胺化合物(0.05g，63％)。MS(M+H)+＝382。(458c)按照与用于步骤(455i和455j)的方法类似的方法，但用得自步骤(458b)的β-内酰胺化合物制备目标化合物。该产物在Vydac C-18半制备性柱上经反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.03g，80％)。MS(M+H)+＝381。实施例459[1(R)]-3-[5-[(3，5-二甲基苯氧基)甲基]-2-噻唑基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(459a)按照与用于步骤(300a)的方法类似的方法，但是使用噻吩乙酸(7.5g，52.7mmol)，制备甲酯。将该粗品酯经硅胶层析纯化，用己烷∶乙酸乙酯(90∶10，v∶v)洗脱得到为泡沫状的噻吩乙酸甲酯(7.5g，92％)。MS(M+H)+＝157。(459b)按照与用于步骤(455b)的方法类似的方法，但是使用得自步骤(459a)的噻吩乙酸甲酯，制备2-烯丙基噻吩乙酸甲酯。将该粗品酯经硅胶层析纯化，用己烷∶乙酸乙酯(95∶5，v∶v)洗脱得到为泡沫状的烯丙基噻吩乙酸甲酯(5.9g，73％)。MS(M+H)+＝197。(459c)按照与用于步骤(455b)的方法类似的方法，但是使用甲基碘和得自步骤(459b)的烯丙基噻吩乙酸甲酯，制备2-烯丙基-2-甲基噻吩乙酸甲酯。将该粗品酯经硅胶层析纯化，用己烷∶乙酸乙酯(95∶5，v∶v)洗脱得到为油状的2-烯丙基-2-甲基噻吩乙酸甲酯(5.6g，89％)。MS(M+NH4)+＝228。(459d)按照与用于步骤(450d)的方法类似的方法，但是使用得自步骤(459c)的2-烯丙基-2-甲基噻吩乙酸甲酯，制备2-烯丙基-2-甲基噻吩乙酸。将该粗品酯经硅胶层析纯化，用甲苯∶乙酸乙酯∶乙酸(60∶40∶2，v∶v∶v)洗脱得到为油状的噻吩乙酸(2.5g，99％)。MS(M+NH4)+＝214。(459e)按照与用于步骤(450e)的方法类似的方法，但是使用得自步骤(459d)的2-烯丙基-2-甲基噻吩乙酸和丙氨酸甲酯，制备噻吩乙酰胺化合物。将该粗品酯经硅胶层析纯化，用己烷∶乙酸乙酯(80∶20，v∶v)洗脱得到为油状的噻吩乙酰胺(1.5g，83％)。MS(M+NH4)+＝299。(459f)于室温及氮气下，将四氧化锇(催化剂)加入得自步骤(459e)的噻吩乙酰胺化合物(1.5g，5.3mmol)、N-甲基吗啉N-氧化物(1.25g，10.6mmol)、THF(25ml)和水(2ml)中。将该反应物搅拌过夜，倾入10％亚硫酸氢钠和1N HCl(50ml)中并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并浓缩得到油状物。将该粗油溶于二氯甲烷(25ml)和水(5ml)中。加入NaIO4(2.28g，10.6mmol)并剧烈搅拌该反应物4小时。用乙酸乙酯稀释之，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩得到为油状的醛(1.5g，99％)。MS(M+H-H2O)+＝266。(459g)按照与用于步骤(450g)的方法类似的方法，但是使用得自步骤(459f)的醛噻吩乙酰胺，制备内酰胺化合物。将该粗品酯经硅胶层析纯化，用己烷∶乙酸乙酯(70∶30，v∶v)洗脱得到为油状的内酰胺噻吩(1.1g，77％)。MS(M+H)+＝268。(459h)将三氯氧化磷(0.95g，6.17mmol)缓慢加入得自步骤(451g)的内酰胺噻吩(1.1g，4.11mmol)的DMF(0.45g，6.17mmol)溶液中并加热至85℃4小时。使该反应物冷却，在乙酸乙酯和冰水之间分配。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并真空浓缩得到为油状的噻吩醛(0.75g，62％)。(459i)于室温下，将硼氢化钠(0.059g，1.69mmol)加到溶于THF(5ml)和甲醇(1ml)中的得自步骤(459h)的噻吩醛(0.5g，1.69mmol)溶液中。搅拌该反应物20分钟，在乙酸乙酯和1N HCl之间分配。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并真空浓缩得到为油状的5-羟基亚甲基-噻吩(0.5g，100％)。(459j)于室温下，将得自步骤(459i)的5-羟基亚甲基-噻吩(5.0g，1.69mmol)与四溴化碳(0.67g，2.03mmol)、三苯膦(0.53，2.03mmol)在二氯甲烷(5ml)中混合。搅拌该反应物4小时，变成深色溶液。将其在二氯甲烷和1N NCl之间分配。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并真空浓缩得到深色油状物。该产物经硅胶层析纯化，用己烷∶乙酸乙酯(50∶50，v∶v)洗脱得到为油状的5-溴代亚甲基噻吩(0.15g，25％)。MS(M+H-Br+OCH3)+＝312。(459k)按照与用于步骤(300i)的方法类似的方法，但是使用得自步骤(459j)的5-溴代亚甲基噻吩和3，5-二甲基苯酚，制备内酰胺噻吩化合物。该粗酯经硅胶层析纯化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(90∶5，v∶v)洗脱得到为油状的内酰胺噻吩(0.08g，47％)。MS(M+NH4)+＝419。(4591)按照与用于步骤(1f)的方法类似的方法，但用得自步骤(459k)的内酰胺噻吩化合物制备目标化合物。将该产物在Vydac C-18半制备性柱上经反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.015g，20％)。MS(M+Na)+＝425。实施例460[1(R)]-4-[4-[(3，5-二甲基苯基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-甲基-2，5-二氧代-4-(2-丙烯基)-1-咪唑烷乙酰胺(460a)按照与用于步骤(300j)的方法类似的方法，但是使用得自步骤(300c)的N-Boc苯基甘氨酸(0.5g，1.13mmol)，制备为油状的去保护的苯基甘氨酸化合物(0.51g，99％)。(460b)在室温下，将丙氨酸甲酯(0.046g，0.33mmol)的二氯甲烷(1ml)和DIEA(0.130ml)的溶液缓慢加入三光气(0.098g，0.33mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中。将该反应物搅拌0.5小时，加入得自步骤(460a)的去保护的苯基甘氨酸的二氯甲烷(1ml)和DIEA(0.13ml)中的溶液。搅拌该反应物2小时，在乙酸乙酯和1N HCl之间分配。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并真空浓缩得到一油状物。该产物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(90∶10，v∶v)洗脱得到为油状的混合的脲(0.035g，23％)。MS(M+NN4-OCH3)+＝454。(460c)将得自步骤(460b)的混合脲(0.035g，0.075mmol)与碳酸钾(3eq)的丙酮(5ml)悬浮液加热至回流2小时。使该反应物冷却，用乙酸乙酯稀释，过滤除去固体，用盐水洗涤并浓缩得到为油状的乙内酰脲化合物(0.025g，76％)。MS(M+NH4)+＝454。(460d)按照与用于步骤(1f)的方法类似的方法，但用得自步骤(460c)的乙内酰脲化合物制备目标化合物。将该产物在Vydac C-18半制备性柱上经反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.015g，60％)。MS(M+Na)+＝460。实施例461[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-3-[[4-(苯基甲氧基)苯基]甲基]-1-吡咯烷乙酰胺(461a)于0℃，将三苯膦(3.67g，14.0mmol)和四溴化碳(4.46g，14.0mmol)加入4-苄氧基苄基醇(2.0g，9.3mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中。将该混合物温热至室温2.5小时，然后浓缩。残留物用乙醚研磨，滤除固体。浓缩滤液。残留物经硅胶层析纯化(乙酸乙酯∶己烷，5∶95，v∶v)。将从层析得到的残留物用乙醚处理以进一步纯化，过滤固体。真空浓缩滤液得到为白色固体的所需溴化物(2.34g，90％)。MS实测值(M-Br)+＝197。(461b)于-78℃，用10分钟将二异丙基氨化锂(2.6ml，1.15eq)的2.0MTHF溶液加入2-甲基-4-戊烯酸乙酯(0.75ml，4.6mmol)的THF(18ml)的溶液中。将该混合物温热至-55℃ 40分钟，然后冷却至-78℃。用5分钟将得自步骤(461a)的溴化物(1.92g，6.9mmol)的THF溶液加入冷却的混合物中。于-78℃ 1小时后，将该混合物温热至室温，加入1M HCl(30ml)。用乙酸乙酯(2×30ml)提取该混合物。用1N HCl(20ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)、水(20ml)、盐水(20ml)顺序洗涤合并的有机提取物，干燥(硫酸镁)并浓缩。残留物经硅胶层析纯化(己烷，然后乙酸乙酯∶己烷2∶98，v∶v)得到为澄清油状的所需产物(950mg，60％)。MS实测值(M+NH4)+＝356。(461c)于-78℃将臭氧鼓泡通入化合物(461b)(0.90g，2.6mmol)的二氯甲烷(30ml)的溶液中直至溶液持续出现蓝色。向该混合物中通入氧气并用三苯膦(0.84g，3.2mmol)处理，使该反应混合物温热至室温并搅拌1小时，然后真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化(己烷，然后乙酸乙酯∶己烷6∶94，v/∶v)得到为澄清、油状的所需醛(0.70g，75％)。MS实测值(M+H)+＝341。(461d)按照与用于步骤(1d、1e和1f)的方法类似的方法，但用得自步骤(461c)的醛化合物(650mg，1.9mmol)制备目标化合物。将该产物在Vydac C-18半制备性柱上经反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.065g，20％)。MS(M+Na)+＝405。实施例462[1(R)]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-(甲基氨基)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺一(三氟乙酸盐)(462a)按照与用于制备实施例(300)的方法类似的方法，用在DMF(25ml)中的氢化钠(0.42g，17.45mmol)于0℃处理得自步骤(300d)的N-Boc苯基甘氨酸化合物(3.59g，8.72mmol)1小时。加入甲基碘(2.47g，17.45mmol)，于室温下搅拌该反应物2小时，在乙酸乙酯和1N HCl之间分配。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并浓缩得到为油状的N-甲基-N-Boc苯基甘氨酸(3.6g，97％)。MS(M+Na)+＝448。(462b)按照与用于制备实施例(300)的方法类似的方法，但用得自步骤(462a)的N-甲基-N-Boc苯基甘氨酸化合物和在步骤(300i)中使用2，6-二甲基吡啶甲基氯盐酸盐制备目标化合物。该产物在Vydac C-18半制备性柱上经反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.12g，34％)。MS(M+H)+＝455。实施例463[1(R)]-N-羟基-3-(甲基氨基)-α-(2-甲基丙基)-3-[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺一(三氟乙酸盐)(463a)按照与用于制备实施例(462)的方法类似的方法，但在步骤(300i)中使用2-甲基-4-氯代甲基喹啉盐酸盐制备目标化合物。该产物在Vydac C-18半制备性柱上经反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.12g，34％)。MS(M+H)+＝491。实施例464[1(R)]-α，3-二甲基-N-羟基-2-氧代-3-[4-(苯基甲氧基)苯基]-1-哌啶乙酰胺(464a)按照与用于制备实施例(1)的方法类似的方法，类似于步骤(450d)，用氢氧化锂处理得自步骤(1b)的酯得到羧酸，类似于步骤(450e)将其偶合到丙氨酸甲酯上，得到为油状的丙氨酰-苯基甘氨酸二氨基酸。MS(M+H)+＝382。(464b)在氮气下，将9-BBN(5.0eq)加入得自步骤(464a)烯烃(0.45g，1.18mmol)的THF(10ml)的冷却至0℃的溶液中。使该反应物温热至室温并于室温下搅拌过夜。将该反应物冷却至0℃，加入水(2ml)。搅拌该反应物20分钟，然后同时加入乙酸钠(1g，在2ml水中)和H2O2(30％，2.5ml)。将其搅拌40分钟，真空浓缩，用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩得到醇。该粗产物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(1∶1，v∶v)洗脱得到为油状的醇(0.41g，87％)。MS(M+H)+＝400。(464c)按照与用于制备步骤(459j)的方法类似的方法，但用得自步骤(464b)的醇，制备溴化物。粗产物经硅胶层析纯化，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1，v∶v)洗脱得到为油状的溴化物(0.145g，71％)。MS(M+H)+＝462，464。(464d)在氮气下，用在冷却至0℃的THF(10ml)中的氢化钠(0.019g，0.47mmol)处理得自步骤(464c)的溴化物(0.145g，0.313mmol)。搅拌该反应物1.5小时，然后在乙酸乙酯和1N HCl之间分配。用水、盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并真空浓缩得到为油状的内酰胺(0.105g，84％)。MS(M+H)+＝382。(464e)按照与用于步骤(1f)的方法类似的方法，但用得自步骤(464d)的内酰胺制备目标化合物，将该产物在Vydac C-18半制备性柱上经反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到为白色无定形固体的异羟肟酸产物(0.062g，60％)。MS(M+Na)+＝405。实施例501[1(R)]-α-[3-氨基-2-氧代-3-[4-(4-喹啉基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷基]-N-羟基-4-哌啶乙酰胺三(三氟乙酸盐)(501a)按照与(300f)类似的方法，使得自(300e)的醛(2.80g，6.77mmol)和得自(142b)的氨基酯(2.42g，1.1eq)偶合得到为粗品物质的仲胺。MS实测值(M+H)+＝670。(501b)按照与(300g)类似的方法，将得自(501a)的粗品胺转化为内酰胺。经硅胶层析(乙酸乙酯-己烷，20∶80，然后30∶70)提供较小极性的异构体(1.40g)和较大极性的异构体(1.30g)。两步总收率为63％。MS实测值(M+Na)+＝660 。(501c)按照类似于步骤(3a)的方法，将得自(501b)的较小极性的内酰胺(1.30g，2.04mmol)氢解得到酚(1.10g，98％)。MS实测值(M+H)+＝548。(501d)按照类似于步骤(6b)的方法，使得自(501c)的酚(100mg，0.183mmol)与4-氯代甲基喹啉盐酸盐反应得到醚(75.5mg，60％)。MS实测值(M+H)+＝689。(501e)按照类似于步骤(92d)的方法，使得自(501d)的酯(69.0mg，0.100mmol)与羟胺反应得到异羟肟酸(36.0mg，52％)。MS实测值(M+H)+＝690。(501f)按照类似于实施例117的方法，使得自(501e)的异羟肟酸(30.0mg，0.0362mmol)与三氟乙酸反应得到异羟肟酸三(三氟乙酸盐)(40.0mg，100％)。MS实测值(M+H)+＝490。实施例502[1(R)]-α-[3-氨基-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷基]-N-羟基-4-哌啶乙酰胺双(三氟乙酸盐)
用得自(501c)的酚和4-溴代甲基-2，6-二氯代吡啶作原料，以与(6b)、(92d)和实施例117类似的系列反应制备实施例502。MS实测值(M+H)+＝508。实施例503[1(R)]-1，1-二甲基乙基4-[1-[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[4-[(1，1-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷基]-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]-1-哌啶羧酸酯一(三氟乙酸盐)(503a)按照类似于步骤(6b)的方法，使得自(501c)的酚(1.67g，3.05mmol)与4-氯代甲基-2，6-二甲基吡啶盐酸盐反应得到吡啶甲基醚(1.576g，77％)。MS实测值(M+H)+＝667。(503b)按照类似于步骤(92d)的方法，使得自(501d)的酯(76.0mg，0.114mmol)与羟胺反应得到异羟肟酸(32.6mg，37％)。MS实测值(M+H)+＝668。实施例504[1(R)]-α-[3-氨基-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷基]-N-羟基-4-哌啶乙酰胺三(三氟乙酸盐)
用得自实施例503的异羟肟酸作原料，以与实施例117类似的方法制备实施例504。MS实测值(M+H)+＝468。实施例505[1(R)]-α-[3-氨基-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷基]-N-羟基-1-(甲基磺酰基)-4-哌啶乙酰胺双(三氟乙酸盐)(505a)按照类似于实施例117的方法，使得自(503a)的内酰胺(624mg，0.936mmol)与三氟乙酸反应得到哌啶三(三氟乙酸盐)(750mg，99％)。MS实测值(M+H)+＝467。(505b)按照类似于(49a)的方法，使得自(148a)的哌啶(125mg，0.155mmol)与甲磺酰氯反应得到一磺酰胺(67.0mg，80％)。MS实测值(M+Na)+＝567。(505c)按照类似于步骤(92d)的方法，使得自(505b)的粗品酯与羟胺反应。该混合物经在Dynamax C-18半制备性柱上反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到异羟肟酸双(三氟乙酸盐)(45.0mg，52％)。MS实测值(M+H)+＝546。实施例506[1(R)]-1-乙酰基-α-[3-氨基-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷基]-N-羟基-4-哌啶乙酰胺双(三氟乙酸盐)
用得自(505a)的哌啶和乙酰氯作原料，以与(49a)和(92d)类似的系列反应制备实施例506。MS实测值(M+H)+＝510。实施例507[1(R)]-α-[3-氨基-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷基]-1-(2，2-二甲基-1-氧代丙基)-N-羟基-4-哌啶乙酰胺双(三氟乙酸盐)
用得自(505a)的哌啶和三甲基乙酰氯作原料，以与(49a)和(92d)类似的系列反应制备实施例507。MS实测值(M+H)+＝552。实施例508[1(R)]-1，1-二甲基乙基4-[1-[3-氨基-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷基]-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]-1-哌啶羧酸酯双(三氟乙酸盐)
用得自(505a)的哌啶和二碳酸二叔丁酯作原料，以与(49a)和(92d)类似的系列反应制备实施例508。MS实测值(M+H)+＝568。实施例509[1(R)]-甲基4-[1-[3-氨基-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷基]-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]-1-哌啶羧酸酯双(三氟乙酸盐)
用得自(505a)的哌啶和氯代甲酸甲酯作原料，以与(49a)和(92d)类似的系列反应制备实施例509。MS实测值(M+H)+＝526。实施例510[1(R)]-α-[3-氨基-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷基]-N-羟基-1-甲基-4-哌啶乙酰胺三(三氟乙酸盐)
用得自(505a)的哌啶和甲醛作原料，以与(86a)和(92d)类似的系列反应制备实施例506。MS实测值(M+H)+＝482。实施例511[1(R)]-α-[3-氨基-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷基]-1-二甲基氨基甲酰基-N-羟基-4-哌啶乙酰胺双(三氟乙酸盐)
用得自(505a)的哌啶和二甲基氨基甲酰氯作原料，以与(49a)和(92d)类似的系列反应制备实施例511。MS实测值(M+H)+＝539。实施例512[1(R)]-α-[3-氨基-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷基]-1-环丙烷羰基-N-羟基-4-哌啶乙酰胺双(三氟乙酸盐)
用得自(505a)的哌啶和环丙碳酰氯作原料，以与(49a)和(92d)类似的系列反应制备实施例512。MS实测值(M+H)+＝536。实施例513[1(R)]-3-氨基-N-羟基-α-(1-甲基乙基)-2-氧代-3-[4-(4-喹啉基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷基乙酰胺双(三氟乙酸盐)(513a)按照类似于(300f)的方法，使得自(300e)的醛(8.00g，19.3mmol)和D-Val-OMe偶合得到为粗品物质的仲胺。MS实测值(M+H)+＝529。(513b)按照与(300g)类似的方法，将得自(513a)的粗品胺转化为内酰胺。经硅胶层析(乙酸乙酯-己烷，20∶80，然后25∶75)提供较小极性的异构体(4.60g)和较大极性的异构体(3.60g)。两步总收率为85％。(513c)按照类似于步骤(3a)的方法，将得自(513b)的较小极性的内酰胺(4.10g，8.27mmol)氢解得到酚(3.30g，98％)。MS实测值(M+Na)+＝429。(513d)按照类似于步骤(6b)的方法，使得自(513c)的酚(500mg，1.23mmol)与4-氯代甲基喹啉盐酸盐反应得到醚(575mg，85％)。MS实测值(M+Na)+＝570。(513e)按照类似于步骤(92d)的方法，使得自(513d)的酯(575mg，1.05mmol)与羟胺反应得到异羟肟酸(380mg，66％)。MS实测值(M-H)-＝547。(513f)按照类似于实施例117的方法，使得自(513e)的异羟肟酸(380mg，0.693mmol)与三氟乙酸反应。该物质经在Dynamax C-18半制备性柱上反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到异羟肟酸双(三氟乙酸盐)(268mg，57％)。MS实测值(M+H)+＝449。实施例514[1(R)]-3-氨基-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(1-甲基乙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺双(三氟乙酸盐)
用得自(513c)的酚和4-氯代甲基-2，6-二甲基吡啶盐酸盐作原料，以与(6b)、(92d)和实施例117类似的系列反应制备实施例514。MS实测值(M+H)+＝427。实施例515[1(R)]-3-氨基-α-环己基-N-羟基-2-氧代-3-[4-(4-喹啉基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷基乙酰胺双(三氟乙酸盐)
用得自(300e)的醛和D-环己基甘氨酸甲酯盐酸盐作原料，以与实施例513类似的系列反应制备实施例515。MS实测值(M+H)+＝589。实施例516[1(R)]-3-氨基-α-环己基-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺双(三氟乙酸盐)
用得自(300e)的醛和D-环己基甘氨酸甲酯盐酸盐作原料，以与实施例513类似的系列反应制备实施例516。MS实测值(M+H)+＝467。实施例5173-氨基-α-(1，1-二甲基乙基)-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺双(三氟乙酸盐)(517a)按照类似于(300f)的方法，使得自(300e)的醛(8.40g，20.3mmol)和D-t-Leu-OMe偶合得到为粗品物质的仲胺。MS实测值(M+H)+＝543。(517b)按照与(300g)类似的方法，将得自(517a)的粗品胺转化为内酰胺。经硅胶层析(乙酸乙酯-己烷，15∶85，然后20∶80)提供较小极性的异构体(4.60g，45％)。MS实测值(M+H)+＝511。(517c)按照类似于步骤(3a)的方法，将得自(517b)的较小极性的内酰胺(4.50g，8.80mmol)氢解得到酚(3.62g，98％)。MS实测值(M+Na)+＝443。(517d)按照类似于步骤(6b)的方法，使得自(517c)的酚(210mg，0.500mmol)与4-氯代甲基-2，6-二甲基吡啶盐酸盐反应得到醚(240mg，89％)。MS实测值(M+H)+＝540。(517e)将在浓盐酸(5ml)和HOAc(7.5ml)中的得自(517d)的酯(220mg，0.408mmol)加热至100℃过夜，浓缩得到粗品羧酸。MS实测值(M-H)-＝424。(517f)于室温下，将得自(517e)的羧酸、羟胺盐酸盐(160mg，5.6eq)、NMM(0.5ml)、BOP(300mg，1.7eq)在DMF(8ml)中搅拌4小时。加入饱和氯化铵(25ml)后，用乙酸乙酯提取该混合物数次。浓缩提取物并经在Dynamax C-18半制备性柱上反相HPLC纯化，用乙腈∶水∶TFA梯度液洗脱，得到异羟肟酸双(三氟乙酸盐)(140mg，两步51％)。MS实测值(M+H)+＝441。实施例518[1(R)]-3-氨基-α-(1，1-二甲基乙基)-N-羟基-2-氧代-3-[4-(4-喹啉基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷乙酰胺双(三氟乙酸盐)
用得自(517c)的酚和4-氯代甲基喹啉盐酸盐作原料，以与(6b)、(517e)和(517f)类似的系列反应制备实施例518。MS实测值(M-H)-＝461。实施例519[1(R)]-3-氨基-α-(1，1-二甲基乙基)-N-羟基-2-氧代-3-[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]-1-吡咯烷乙酰胺双(三氟乙酸盐)
用得自(517c)的酚和4-氯代甲基-2-甲基喹啉盐酸盐作原料，以与(6b)、(517e)和(517f)类似的系列反应制备实施例519。MS实测值(M+H)+＝477。实施例520[1(R)]-3-氨基-N-羟基-α-(1-甲基乙基)-2-氧代-3-[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]-1-吡咯烷乙酰胺双(三氟乙酸盐)
用得自(513c)的酚和4-氯代甲基-2-甲基喹啉盐酸盐作原料，以与(6b)、(92d)和实施例117类似的系列反应制备实施例520。MS实测值(M+H)+＝463。实施例521[1(R)]-3-氨基-N-羟基-α-(1-甲基乙基)-2-氧代-3-[4-[(2，6-二甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]-1-吡咯烷乙酰胺双(三氟乙酸盐)
用得自(513c)的酚和4-氯代甲基-2，6-二甲基喹啉盐酸盐作原料，以与(6b)、(92d)和实施例117类似的系列反应制备实施例521。MS实测值(M+H)+＝477。实施例522[1(R)]-N-[4-[1-[3-氨基-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷基]-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]-1-哌啶]-4-吗啉甲酰胺双(三氟乙酸盐)
用得自(505a)的哌啶和4-吗啉碳酰氯作原料，以与(49a)和(92d)类似的系列反应制备实施例522。MS实测值(M+H)+＝581。实施例523[1(R)]-α-[3-氨基-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷基]-1-(2-甲基-1-氧代丙基)-N-羟基-4-哌啶乙酰胺双(三氟乙酸盐)
用得自(505a)的哌啶和异丁酰氯作原料，以与(49a)和(92d)类似的系列反应制备实施例523。MS实测值(M+H)+＝538。实施例524[1(R)]-3-氨基-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(4-甲氧基环己基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺双(三氟乙酸盐)(524a)于0℃，将碳酸钠(6.13g，2eq)和(BOC)2O(6.30g，1eq)顺序加入在水(120ml)和二氧六环(60ml)中的D-4-羟基环己基甘氨酸(grycine)(5.00g，28.9mmol，Giba-Geigy，WO9722587，1994)中。于室温下搅拌该混合物过夜，然后用6N HCl调节至pH5-6。除去二氧六环后，用水(150ml)稀释该混合物，酸化至pH2-3，用固体氯化钠饱和，用乙酸乙酯(3×250ml)提取。干燥(硫酸镁)合并的提取物，浓缩得到BOC-保护的氨基酸(7.80g，99％)。MS实测值(M-H)-＝272。(524b)将三甲代甲硅烷基重氮甲烷(18.3ml，1.3eq)的2.0M己烷溶液加入在甲醇(50ml)和苯(200ml)中的得自(524a)的酸(7.70g，28.8mmol)中。于室温下搅拌该混合物30分钟，然后浓缩。硅胶层析(乙酸乙酯-己烷，50∶50)得到酯(7.40g，91％)。MS实测值(M+Na)+＝310。(524c)将得自(524b)的酯(7.20g，25.2mmol)在氯化氢的4N二氧六环溶液(200ml)中搅拌30分钟，然后浓缩得到氨基酯盐酸盐(5.70g，100％)。MS实测值(M+H)+＝188。(524d)按照类似于(300f)的方法，将得自(300e)的醛(2.00g，4.83mmol)和得自(525c)的甲酯盐酸盐偶合得到为粗品物质的仲胺。MS实测值(M+H)+＝585。(524e)按照类似于(300g)的方法，使得自(524d)的粗品胺环化得到为粗品物质的内酰胺(2.71g)。MS实测值(M+Na)+＝575。(524f)将质子海绵(proton sponge)(1.16g，3eq)和三甲基氧鎓四氟硼酸盐加入到在二氯甲烷(20ml)中的得自(524d)的粗品物质(1.00g)中。于室温下4小时后，加入乙酸乙酯(200ml)。用水(2×25ml)、盐水(25ml)洗涤该混合物，经硫酸镁干燥并浓缩。硅胶层析纯化(35∶65，然后40∶60，然后45∶55，v∶v)得到所需的甲醚(628mg，三步62％)。MS实测值(M+Na)+＝589。(524g)按照类似于步骤(3a)的方法，将得自(524f)的内酰胺(838mg，1.48mmol)氢解得到酚(643.2mg，91％)。MS实测值(M+Na)+＝499。(524h)按照类似于步骤(6b)的方法，使得自(524g)的酚(200mg，0.420mmol)与4-氯代甲基-2，6-二甲基吡啶盐酸盐反应得到醚(197.4mg，79％)。MS实测值(M+Na)+＝619。(524i)按照类似于步骤(92d)的方法，使得自(524h)的酯(185.4mg，0.311mmol)与羟胺反应得到异羟肟酸(上部(top)异构体67.3mg；底部(bottom)异构体60.1mg)。总收率为127.4mg(69％)。MS实测值(M+H)+＝597。(524j)按照类似于步骤117的方法，使得自(524i)异羟肟酸的底部异构体(56.1mg，0.094mmol)与三氟乙酸反应得到去保护的异羟肟酸(68.1mg，100％)。MS实测值(M+H)+＝497。实施例525[1’(R)]-N-羟基-1，2-二氢-α-(1-甲基乙基)-2，2’-二氧代-6-(苯基甲氧基)螺[3H-吲哚-3，3’-吡咯烷]-1’-乙酰胺(525a)于室温下，将碳酸铯(8.86g，2eq)加入[4-(苄氧基)-2-硝基苯基]丙二酸二甲酯(4.87g，13.6mmol；Warpehosski等，J.Med.Chem.1988，31，590)和烯丙基溴(3.53ml，3eq)的DMSO溶液中。于该温度下1小时后，加入乙醚(800ml)和饱和氯化铵(100ml)，分离有机相，用水(3×50ml)、盐水(50ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩。经硅胶层析(乙酸乙酯-己烷，15∶85，然后20∶80)提供烯丙基化产物(5.28g，97％)。MS实测值(M+H)+＝400。(525b)按照类似于步骤(1c)的方法，通过臭氧解使得自(219a)的烯烃(5.18g，13.0mmol)降解。硅胶层析(乙酸乙酯-己烷，20∶80，然后30∶70，然后35∶65，然后40∶60)提供醛(4.96g，95％)。MS实测值(M+NH4)+＝419。(525c)按照类似于(300f)的方法，使得自(525b)的醛(510mg，1.27mmol)与D-缬氨酸甲酯盐酸盐偶合得到为粗品物质的仲胺。(525d)按照类似于(1d)的方法，回流下，用在乙酸中的锌处理得自(525c)的粗品物质。粗品螺环内酰胺经硅胶层析纯化(乙酸乙酯-己烷，40∶60，然后50∶50)提供较小极性的异构体(180mg)和较大极性的异构体(130mg)。两步的总得量为310mg(58％)。MS实测值(M-H)-＝421。(525e)按照类似于步骤(92d)的方法，使得自(525d)的酯(25.5mg，0.060mmol)与羟胺反应得到异羟肟酸(15.2mg，60％)。MS实测值(M-H)-＝422。实施例526[1(R)]-α-[3-氨基-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷基]-N-羟基-1-(苯基羰基)-4-哌啶乙酰胺双(三氟乙酸盐)
用得自(505a)的哌啶和苯甲酰氯作原料，以与(49a)和(92d)类似的系列反应制备实施例526。MS实测值(M+H)+＝572。实施例527[1(R)]-α-[3-氨基-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷基]-N-羟基-1-(1-氧代丙基)-4-哌啶乙酰胺双(三氟乙酸盐)
用得自(505a)的哌啶和丙酰氯作原料，以与(49a)和(92d)类似的系列反应制备实施例527。MS实测值(M+H)+＝524。实施例528[1(R)]-α-[3-氨基-2-氧代-3-[4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷基]-1-乙酰基-N-羟基-4-哌啶乙酰胺双(三氟乙酸盐)
用得自(501c)的酚作原料，以与(6b)、(117)、(49a)和(92d)类似的系列反应制备目标化合物，但是在步骤(6b)中使用4-氯代甲基-2-甲基喹啉和在步骤(49a)中使用乙酰氯。MS实测值(M+H)+＝546。实施例529[1(R)]-α-[3-氨基-2-氧代-3-[4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷基]-N-羟基-1-(甲基磺酰基)-4-哌啶乙酰胺双(三氟乙酸盐)
用得自(501c)的酚作原料，以与(6b)、(117)、(49a)和(92d)类似的系列反应制备目标化合物，但是在步骤(6b)中使用4-氯代甲基-2-甲基喹啉和在步骤(49a)中使用甲磺酰氯。MS实测值(M+H)+＝582。实施例530[1(R)]-α-[3-氨基-2-氧代-3-[4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷基]-1-(2，2-二甲基-1-氧代丙基)-N-羟基-4-哌啶乙酰胺双(三氟乙酸盐)
用得自(501c)的酚作原料，以与(6b)、(117)、(49a)和(92d)类似的系列反应制备目标化合物，但是在步骤(6b)中使用4-氯代甲基-2-甲基喹啉和在步骤(49a)中使用新戊酰氯(pivolyl chloride)。MS实测值(M+H)+＝588。实施例531[1(R)]-α-[3-氨基-2-氧代-3-[4-(4-喹啉基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷基]-1-乙酰基-N-羟基-4-哌啶乙酰胺双(三氟乙酸盐)
用得自(501c)的酚作原料，以与(6b)、(117)、(49a)和(92d)类似的系列反应制备目标化合物，但是在步骤(6b)中使用4-氯代甲基喹啉和在步骤(49a)中使用乙酰氯。MS实测值(M+H)+＝532。实施例532[1(R)]-α-[3-氨基-2-氧代-3-[4-(4-喹啉基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷基]-N-羟基-1-(甲基磺酰基)-4-哌啶乙酰胺双(三氟乙酸盐)
用得自(501c)的酚作原料，以与(6b)、(117)、(49a)和(92d)类似的系列反应制备目标化合物，但是在步骤(6b)中使用4-氯代甲基喹啉和在步骤(49a)中使用甲磺酰氯。MS实测值(M+H)+＝568。实施例533[1(R)]-α-[3-氨基-2-氧代-3-[4-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]苯基]-1-吡咯烷基]-1-乙酰基-N-羟基-4-哌啶乙酰胺三氟乙酸盐
用得自(501c)的酚作原料，以与(6b)、(117)、(49a)和(92d)类似的系列反应制备目标化合物，但是在步骤(6b)中使用3，5-二甲氧基苄基溴和在步骤(49a)中使用乙酰氯。MS实测值(M+H)+＝541。实施例534[1(R)]-α-[3-氨基-2-氧代-3-[4-[(5-甲基-3-硝基苯基)甲氧基]苯基]-1-吡咯烷基]-1-乙酰基-N-羟基-4-哌啶乙酰胺三氟乙酸盐
用得自(501c)的酚作原料，以与(6b)、(117)、(49a)和(92d)类似的系列反应制备目标化合物，但是在步骤(6b)中使用5-甲基-3-硝基苄基溴和在步骤(49a)中使用乙酰氯。MS实测值(M+H)+＝540。实施例535[1(R)]-α-[3-氨基-2-氧代-3-[4-[3，5-双(三氟甲基)苯氧基]苯基]-1-吡咯烷基]-1-乙酰基-N-羟基-4-哌啶乙酰胺三氟乙酸盐
用得自(501c)的酚作原料，以与(61a)、(117)、(49a)和(92d)类似的系列反应制备目标化合物，但是在步骤(61a)中使用3，5-双(三氟甲基)苯硼酸和在步骤(49a)中使用乙酰氯。MS实测值(M+H)+＝603。实施例536[1(R)]-α-[3-氨基-2-氧代-3-[4-[(3，5-二氯代苯基)甲氧基]苯基]-1-吡咯烷基]-1-乙酰基-N-羟基-4-哌啶乙酰胺三氟乙酸盐
用得自(501c)的酚作原料，以与(6b)、(117)、(49a)和(92d)类似的系列反应制备目标化合物，但是在步骤(6b)中使用3，5-二氯代苄基溴和在步骤(49a)中使用乙酰氯。MS实测值(M+H)+＝549。实施例537[1(R)]-α-[3-氨基-2-氧代-3-[4-(6-氟代-2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷基]-1-乙酰基-N-羟基-4-哌啶乙酰胺双(三氟乙酸盐)
用得自(501c)的酚作原料，以与(6b)、(117)、(49a)和(92d)类似的系列反应制备目标化合物，但是在步骤(6b)中使用4-氯代甲基-6-氟代-2-甲基喹啉和在步骤(49a)中使用乙酰氯。MS实测值(M+H)+＝564。实施例538[1(R)]-α-[3-氨基-2-氧代-3-[4-(7-氯代-2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷基]-1-乙酰基-N-羟基-4-哌啶乙酰胺双(三氟乙酸盐)
用得自(501c)的酚作原料，以与(6b)、(117)、(49a)和(92d)类似的系列反应制备目标化合物，但是在步骤(6b)中使用4-氯代甲基-7-氯代-2-甲基喹啉和在步骤(49a)中使用乙酰氯。MS实测值(M+H)+＝580。实施例539[1(R)]-α-[3-氨基-2-氧代-3-[4-(6-氯代-2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷基]-1-乙酰基-N-羟基-4-哌啶乙酰胺双(三氟乙酸盐)
用得自(501c)的酚作原料，以与(6b)、(117)、(49a)和(92d)类似的系列反应制备目标化合物，但是在步骤(6b)中使用4-氯代甲基-6-氯代-2-甲基喹啉和在步骤(49a)中使用乙酰氯。MS实测值(M+H)+＝580。实施例540[1(R)]-α-[3-氨基-2-氧代-3-[4-(6-甲氧基-2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷基]-1-乙酰基-N-羟基-4-哌啶乙酰胺双(三氟乙酸盐)
用得自(501c)的酚作原料，以与(6b)、(117)、(49a)和(92d)类似的系列反应制备目标化合物，但是在步骤(6b)中使用4-氯代甲基-6-甲氧基-2-甲基喹啉和在步骤(49a)中使用乙酰氯。 MS实测值(M+H)+＝576。实施例541[1(R)]-α-[3-氨基-2-氧代-3-[4-(2，7-二甲基-4-喹啉基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷基]-N-羟基-4-哌啶乙酰胺三(三氟乙酸盐)
用得自(501c)的酚作原料，以与(6b)、(117)和(92d)类似的系列反应制备目标化合物，但是在步骤(6b)中使用4-氯代甲基-2，7-二甲基喹啉。MS实测值(M+H)+＝518。实施例542[1(R)]-α-[3-氨基-2-氧代-3-[4-(2，7-二甲基-4-喹啉基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷基]-1-乙酰基-N-羟基-4-哌啶乙酰胺双(三氟乙酸盐)
用得自(501c)的酚作原料，以与(6b)、(117)、(49a)和(92d)类似的系列反应制备目标化合物，但是在步骤(6b)中使用4-氯代甲基-2，7-二甲基喹啉和在步骤(49a)中使用乙酰氯。MS实测值(M+H)+＝560。实施例543[1(R)]-α-[3-氨基-2-氧代-3-[4-(2-甲氧基-4-喹啉基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷基]-N-羟基-4-哌啶乙酰胺三(三氟乙酸盐)
用得自(501c)的酚作原料，以与(6b)、(117)和(92d)类似的系列反应制备目标化合物，但是在步骤(6b)中使用4-溴代甲基-2-甲氧基喹啉。MS实测值(M+H)+＝520。实施例544[1(R)]-α-[3-氨基-2-氧代-3-[4-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]苯基]-1-吡咯烷基]-N-羟基-4-哌啶乙酰胺双(三氟乙酸盐)
用得自(501c)的酚作原料，以与(6b)、(117)和(92d)类似的系列反应制备目标化合物，但是在步骤(6b)中使用3，5-二甲氧基苄基溴。MS实测值(M+H)+＝499。实施例545[1(R)]-α-[3-氨基-3-[4-[(2，6-二乙基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷基]-N-羟基-4-哌啶乙酰胺三(三氟乙酸盐)
用得自(501c)的酚作原料，以与(6b)、(117)和(92d)类似的系列反应制备目标化合物，但是在步骤(6b)中使用4-氯代甲基-2，6-二乙基吡啶(按照Tamao等，Bull.Chem.Soc.Jpn.1976，49，1958的方法由2，6-二氯代-4-羟甲基吡啶制备，接着用亚硫酰氯处理)。MS实测值(M+H)+＝496。实施例546[1(R)]-α-[3-氨基-3-[4-[(2，6-二乙基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷基]-1-乙酰基-N-羟基-4-哌啶乙酰胺三(三氟乙酸盐)
用得自(501c)的酚作原料，以与(6b)、(117)、(49a)和(92d)类似的系列反应制备目标化合物，但是在步骤(6b)中使用4-氯代甲基-2，6-二乙基吡啶和在步骤(49a)中使用乙酰氯。MS实测值(M+H)+＝538。实施例547[1(R)]-α-[3-氨基-2-氧代-3-[4-(7-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷基]-N-羟基-4-哌啶乙酰胺三(三氟乙酸盐)
用得自(501c)的酚作原料，以与(6b)、(117)和(92d)类似的系列反应制备目标化合物，但是在步骤(6b)中使用4-氯代甲基-7-甲基喹啉。MS实测值(M+H)+＝504。实施例548[1(R)]-3-氨基-N-羟基-α-(4-甲氧基环己基)-2-氧代-3-[4-(4-喹啉基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷乙酰胺双(三氟乙酸盐)
用得自(524g)的酚作原料，以与(6b)、(92d)和(117)类似的系列反应制备目标化合物，但是在步骤(6b)中使用4-氯代甲基喹啉。MS实测值(M+H)+＝519。实施例549[1(R)]-3-氨基-α-(1，1-二甲基乙基)-3-[4-[(2，6-二甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]-N-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺双(三氟乙酸盐)
用得自(517c)的酚作原料，以与(517d-f)类似的系列反应制备目标化合物，但是在步骤(517d)中使用4-氯代甲基-2，6-二甲基喹啉。MS实测值(M+H)+＝491。实施例550[1(R)]-3-[4-[(2，6-二甲基-1-氧桥-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺一(三氟乙酸盐)(550a)用得自(6a)的酚作原料，以与(6b)类似的反应制备吡啶甲基醚，但是使用4-氯代甲基-2，6-二甲基吡啶。MS实测值(M+H)+＝397。(550b)于室温下，将得自(550a)的吡啶甲基醚(100mg，0.252mmol)、mCPBA(100mg，2eq)，及40％HF水液(0.015ml)、DMF(2ml)和甲醇(0.56ml)的混合物搅拌2小时。用饱和碳酸氢钠(1ml)和饱和碳酸钠使该混合物猝灭，用乙酸乙酯提取。用碳酸钠(2×)、盐水(2×)洗涤有机提取物，干燥(硫酸镁)并浓缩得到吡啶N-氧化物(90mg，86％)。MS实测值(M+H)+＝413。(550c)按照类似于(92d)的方法，将得自(550b)的物质转化为异羟肟酸。MS实测值(M+H)+＝414。实施例551[1(R)]-3-氨基-α-(1，1-二甲基乙基)-3-[4-[(7-氯代-2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]-N-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺双(三氟乙酸盐)
用得自(517c)的酚作原料，以与(517d-f)类似的系列反应制备目标化合物，但是在步骤(517d)中使用7-氯代-4-氯代甲基-2-甲基喹啉。MS实测值(M+H)+＝511。实施例552[1(R)]-3-氨基-α-(1，1-二甲基乙基)-3-[4-[(6-氟代-2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]-N-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺双(三氟乙酸盐)
用得自(517c)的酚作原料，以与(517d-f)类似的系列反应制备目标化合物，但是在步骤(517d)中使用4-氯代甲基-6-氟代-2-甲基喹啉。MS实测值(M+H)+＝495。实施例553[1(R)]-3-氨基-α-(1，1-二甲基乙基)-3-[4-[(6-氯代-2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]-N-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺双(三氟乙酸盐)
用得自(517c)的酚作原料，以与(517d-f)类似的系列反应制备目标化合物，但是在步骤(517d)中使用6-氯代-4-氯代甲基-2-甲基喹啉。MS实测值(M+H)+＝511。实施例554[1(R)]-3-氨基-α-(1，1-二甲基乙基)-3-[4-[(6-甲氧基-2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]-N-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺双(三氟乙酸盐)
用得自(517c)的酚作原料，以与(517d-f)类似的系列反应制备目标化合物，但是在步骤(517d)中使用4-氯代甲基-6-甲氧基-2-甲基喹啉。MS实测值(M+H)+＝507。实施例555[1(R)]-3-氨基-α-(1，1-二甲基乙基)-3-[4-[(2，7-二甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]-N-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺双(三氟乙酸盐)
用得自(517c)的酚作原料，以与(517d-f)类似的系列反应制备目标化合物，但是在步骤(517d)中使用4-氯代甲基-2，7-二甲基喹啉。MS实测值(M+H)+＝491。实施例556[1(R)]-3-氨基-α-(1，1-二甲基乙基)-3-[4-[(7-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]-N-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺双(三氟乙酸盐)
用得自(517c)的酚作原料，以与(517d-f)类似的系列反应制备目标化合物，但是在步骤(517d)中使用4-氯代甲基-7-甲基喹啉。MS实测值(M+H)+＝477。实施例557[1(R)]-3-氨基-α-环己基-N-羟基-2-氧代-3-[4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷乙酰胺双(三氟乙酸盐)
用得自(300e)的醛作原料，以与(513a-f)类似的系列反应制备目标化合物，但是在步骤(513a)中使用D-环己基甘氨酸甲酯盐酸盐和在步骤(513d)中使用4-氯代甲基-2-甲基喹啉。MS实测值(M+H)+＝503。实施例558[1(R)]-3-氨基-α-环己基-N-羟基-2-氧代-3-[4-(2，6-二甲基-4-喹啉基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷乙酰胺双(三氟乙酸盐)
用得自(300e)的醛作原料，以与(513a-f)类似的系列反应制备目标化合物，但是在步骤(513a)中使用D-环己基甘氨酸甲酯盐酸盐和在步骤(513d)中使用4-氯代甲基-2，6-二甲基喹啉。MS实测值(M+H)+＝517。实施例559[1(R)]-3-氨基-3-[4-[(5-甲基-3-硝基苯基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(1-甲基乙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺 三氟乙酸盐用得自(513c)的酚作原料，以与(513d-f)类似的系列反应制备目标化合物，但是在步骤(513d)中使用5-甲基-3-硝基苄基溴。MS实测值(M+H)+＝457。实施例560[1(R)]-3-氨基-3-[4-[3，5-双(三氟甲基)苯氧基]苯基]-N-羟基-α-(1-甲基乙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺三氟乙酸盐
用得自(513c)的酚作原料，以与(61a)和(513e-f)类似的系列反应制备目标化合物，但是在步骤(61a)中使用3，5-双(三氟甲基)苯硼酸。MS实测值(M+H)+＝518。实施例561[1(R)]-3-氨基-3-[4-[[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(1-甲基乙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺三氟乙酸盐
用得自(513c)的酚作原料，以与(513d-f)类似的系列反应制备目标化合物，但是在步骤(513d)中使用3，5-双(三氟甲基)苄基溴。MS实测值(M+H)+＝534。实施例562[1(R)]-3-氨基-3-[4-(3，5-二溴代苯氧基)苯基]-N-羟基-α-(1-甲基乙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺三氟乙酸盐
用得自(513c)的酚作原料，以与(61a)和(513e-f)类似的系列反应制备目标化合物，但是在步骤(61a)中使用3，5-二溴代苯硼酸。MS实测值(M+H)+＝523。实施例563[1(R)]-3-氨基-N-羟基-α-(1-甲基乙基)-2-氧代-3-[4-(6-氟代-2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷乙酰胺双(三氟乙酸盐)
用得自(513c)的酚作原料，以与(513d-f)类似的系列反应制备目标化合物，但是在步骤(513d)中使用4-氯代甲基-6-氟代-2-甲基喹啉。MS实测值(M+H)+＝481。实施例564[1(R)]-3-氨基-N-羟基-α-(1-甲基乙基)-2-氧代-3-[4-(6-甲氧基-2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷乙酰胺双(三氟乙酸盐)
用得自(513c)的酚作原料，以与(513d-f)类似的系列反应制备目标化合物，但是在步骤(513d)中使用4-氯代甲基-6-甲氧基-2-甲基喹啉。MS实测值(M+H)+＝493。实施例565[1(R)]-3-氨基-N-羟基-α-(1-甲基乙基)-2-氧代-3-[4-(7-氯代-2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷乙酰胺双(三氟乙酸盐)
用得自(513c)的酚作原料，以与(513d-f)类似的系列反应制备目标化合物，但是在步骤(513d)中使用7-氯代-4-氯代甲基-2-甲基喹啉。MS实测值(M+H)+＝497。实施例566[1(R)]-3-氨基-N-羟基-α-(1-甲基乙基)-2-氧代-3-[4-(6-氯代-2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷乙酰胺双(三氟乙酸盐)
用得自(513c)的酚作原料，以与(513d-f)类似的系列反应制备目标化合物，但是在步骤(513d)中使用6-氯代-4-氯代甲基-2-甲基喹啉。MS实测值(M+H)+＝497。实施例567[1(R)]-3-氨基-N-羟基-α-(1-甲基乙基)-2-氧代-3-[4-(2-甲氧基-4-喹啉基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷乙酰胺双(三氟乙酸盐)
用得自(513c)的酚作原料，以与(513d-f)类似的系列反应制备目标化合物，但是在步骤(513d)中使用4-溴代甲基-2-甲氧基喹啉。MS实测值(M+H)+＝479。实施例568[1(R)]-3-氨基-N-羟基-α-(1-甲基乙基)-2-氧代-3-[4-(2，7-二甲基-4-喹啉基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷乙酰胺双(三氟乙酸盐)
用得自(513c)的酚作原料，以与(513d-f)类似的系列反应制备目标化合物，但是在步骤(513d)中使用4-氯代甲基-2，7-二甲基喹啉。MS实测值(M+H)+＝477。实施例569[1(R)]-3-氨基-N-羟基-α-(1-甲基乙基)-2-氧代-3-[4-[(2，6-二乙基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-1-吡咯烷乙酰胺双(三氟乙酸盐)
用得自(513c)的酚作原料，以与(513d-f)类似的系列反应制备目标化合物，但是在步骤(513d)中使用4-氯代甲基-2，6-二乙基吡啶。MS实测值(M+H)+＝455。实施例700[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-3-[3-(苯基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷乙酰胺(700a)向在4ml无水甲醇中的0.061g甲酯(以类似于实施例1a-d的方法获得)加入0.116g羟胺盐酸盐和0.135g甲醇钠。于室温下搅拌该反应物过夜，用乙酸猝灭之，减压除去挥发物。生成的物质经C18反相HPLC纯化提供异羟肟酸700。LRMS实测值(M-H)-＝367。实施例701[1(R)]-3-[3-[(3，5-二甲基苯基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(701a)按照类似于实施例1a-d、3a、6b和700a的方法获得异羟肟酸701。LRMS实测值(M+H)+＝397，(M-H)-＝395。实施例702[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-3-[3-[(3-甲基苯基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(702a)按照类似于实施例1a-d、3a、6b和700a的方法获得异羟肟酸702。LRMS实测值(M-H)-＝381。实施例703[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-3-[3-(1-甲基乙氧基)苯基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(703a)按照类似于实施例1a-d、3a、6b和700a的方法获得异羟肟酸703。LRMS实测值(2M+Na)+＝663。实施例704[1(R)]-3-[3-(庚氧基)苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(704a)按照类似于实施例1a-d、3a、6b和700a的方法获得异羟肟酸704。LRMS实测值(M-H)-＝375。实施例705[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-α1-甲基-2-氧代-N3-1，3，4-噻二唑-2-基-1，3-吡咯烷二乙酰胺(705a)用10分钟将1.2eq二异丙基氨化锂加入搅拌的、冷却(-78℃)的5g甲酯705溶液中。于-78℃搅拌1小时后，用5分钟加入1.7ml烯丙基溴。将该反应物缓慢温热至室温并同时搅拌过夜。减压除去挥发物，生成的物质用乙酸乙酯稀释并用1N盐酸洗涤。用乙酸乙酯再提取水相2次。用盐水、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤合并的有机相，经硫酸镁干燥，减压除去挥发物。生成的物质经硅胶层析，用5％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得4.9g为白色固体的705a。LRMS实测值(M+H)+＝297。(705b)用10分钟将1.02eq二异丙基氨化锂加入搅拌的、冷却(-78℃)的5g(705a)的溶液中。于-78℃搅拌1小时后，用5分钟加入2.55ml溴代乙酸叔丁酯。将该反应物缓慢温热至室温并同时搅拌过夜。减压除去挥发物，生成的物质用乙酸乙酯稀释并用1N盐酸洗涤。用乙酸乙酯再提取水相3次。用盐水、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤合并的有机相，经硫酸镁干燥，减压除去挥发物。生成的物质经硅胶层析，用5％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得5g为白色固体的705b。LRMS实测值(M+Na)+＝433。(705c)将55g氢氧化锂一水合物加入在600ml二甲亚砜、400ml水和1000ml甲醇中的55g甲酯705b中。于79℃搅拌该反应物3小时。将该混合物浓缩至原体积的约一半并倾入冰中。用1N盐酸酸化该混合物，用乙醚提取4次。用水洗涤合并的醚提取物3次，用盐水洗涤两次，经硫酸镁干燥。减压除去挥发物，生成的物质经从丙酮/己烷中重结晶获得45g为白色固体的酸705c。LRMS实测值(M+Na)+＝419。(705d)将1.44ml 4-甲基吗啉和1.44g O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲鎓(uronium)加入在20ml N，N-二甲基甲酰胺中的1.3g酸705c中。搅拌30分钟后，加入0.46gD-丙氨酸甲酯盐酸盐。于室温下搅拌该反应物18小时，再于60℃搅拌45分钟。减压除去挥发物。使生成的物质分配于乙酸乙酯中，用1N用氯化钠饱和的盐酸洗涤。用乙酸乙酯再提取水相2次。用盐水、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤合并的有机相，经硫酸镁干燥，减压除去挥发物。生成的物质经硅胶层析，用25％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得1.6g的705d。LRMS实测值(M+Na)+＝504。(705e)将臭氧鼓泡通入在20ml二氯甲烷中的0.90g的705d的搅拌的、冷却(-78℃)溶液中直至该混合物成为蓝色。再通入臭氧10分钟，接着用氧气吹洗15分钟。向该物质中加入0.54g三苯膦，使该反应物缓慢温热至室温并同时搅拌48小时，减压除去挥发物，生成的物质经硅胶层析，用25％乙酸乙酯/己烷至50％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，获得0.620g为粘稠油状的705e。LRMS实测值(M+Na)+＝506。(705f)将23.3ml三乙基硅烷和11.2ml三氟乙酸加入在500ml二氯甲烷中的14.1g705e的搅拌的、冷却(-20℃四氯化碳/干冰)溶液中。于0℃搅拌该反应物1小时，然后于室温下搅拌2小时。通过加入饱和碳酸氢钠水溶液使该反应物呈碱性并分配于氯仿中。用氯仿再提取水层3次。用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸镁干燥，减压除去挥发物获得11.3g的705f。LRMS实测值(M+Na)+＝490。(705g)将10％的载于碳上的钯0.3g加入在20ml甲醇中的3g 705f中。在氢气(气囊)下，将该反应物搅拌3小时。通过0.45um PTFE滤器过滤催化剂，减压除去挥发物获得2.4g的酚705g。LRMS实测值(M+Na)+＝400。(705h)将1.54g 3-溴代甲基2，5-二氯代吡啶和2.32g碳酸铯加入在20ml DMSO中的1.2g 705g中。于室温下搅拌2小时后，用乙醚稀释该反应物并用盐水洗涤。用乙醚再提取含水层三次。合并全部有机物并用饱和碳酸氢钠水溶液、水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压除去挥发物。生成的物质经硅胶层析，用2％甲醇/氯仿洗脱，获得1.1g的705h。LRMS实测值(M+H)+＝481。(705i)将10ml三氟乙酸加入在50ml二氯甲烷中的1.1g 705h中。搅拌3小时后，减压除去挥发物，获得1g的705i。LRMS实测值(M+Na)+＝503。(705j)将0.46ml 4-甲基吗啉、0.315g 2-氨基-1，3，4-噻二唑和0.474gO-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲鎓加入在20mlN，N-二甲基甲酰胺中的0.50g 705i中。于室温下搅拌10小时后，将该反应物于60℃加热45分钟。减压除去挥发物，用乙酸乙酯稀释生成的物质，用1N用氯化钠饱和的盐酸洗涤。用乙酸乙酯再提取水相3次。合并所有的有机物，用盐水、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水提取，经硫酸镁干燥，减压除去挥发物，获得0.60g的705j。LRMS实测值(M-H)-＝562。(705k)将0.12g氢氧化锂一水合物加入在20ml的1∶1四氢呋喃/水中的0.55g 705j中。于室温下搅拌3小时后，减压将该反应物体积减少一半，用水稀释并用乙醚洗涤两次。合并乙醚相并用水提取2次。合并所有的水相，用1N盐酸酸化，用乙酸乙酯提取3次。用水、盐水洗涤合并的乙酸乙酯提取物，经硫酸镁干燥，减压除去挥发物获得0.52g 705k。LRMS实测值(M-H)-＝548。(7051)将0.8ml 4-甲基吗啉、0.202g羟胺盐酸盐和0.354g苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸鏻加入在20mlN，N-二甲基甲酰胺中的0.40g 705k中。于室温下搅拌过夜后，减压除去挥发物，生成的物质经C18反相HPLC分离得到0.18g较快移动的异构体7051。LRMS实测值(M-H)-＝563。实施例706[1(R)]-1，1-二甲基乙基1-[2-(羟基氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]-2-氧代-3-[4-(苯基甲氧基)苯基]-3-吡咯烷乙酸酯(706a)按照类似于实施例705a-j和700a的方法，通过反相HPLC获得并分离出为较快移动异构体的异羟肟酸706。LRMS实测值(M-H)-=467，(M+H)+＝469。实施例707[1(R)]-1-[2-(羟基氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]-2-氧代-3-[4-(苯基甲氧基)苯基]-3-吡咯烷乙酸(707a)将0.5ml三氟乙酸加入在3ml二氯甲烷中的0.015g异羟肟酸706中。搅拌1小时后，减压除去挥发物获得0.009g的707。LRMS实测值(M+Na)+＝435，(M-H)-＝411。实施例708[1(R)]-3-[4-[(3，5-二甲基苯基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-α1-甲基-N3-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-2-氧代-1，3-吡咯烷二乙酰胺(708a)按照类似于实施例705a-j和700a的方法，通过反相HPLC获得并分离出为较快移动异构体的异羟肟酸708。LRMS实测值(M+Na)+＝533。实施例709[1(R)]-3-[4-[(3，5-二甲基苯基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-α1-甲基-2-氧代-N3-2-噻唑基-1，3-吡咯烷二乙酰胺(709a)按照类似于实施例705a-j和700a的方法，通过反相HPLC获得并分离出为较快移动异构体的异羟肟酸709。LRMS实测值(M-H)-＝521。实施例710[1(R)]-3-[4-[(3，5-二甲基苯基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-甲基-3-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(710a)按照类似于实施例705a-j和700a的方法，通过反相HPLC获得并分离出为较快移动异构体的异羟肟酸710。LRMS实测值(M+Na)+＝532。实施例711[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-α1-甲基-2-氧代-N3-2-噻唑基-1，3-吡咯烷二乙酰胺一(三氟乙酸盐)(711a)按照类似于实施例705a-j和700a的方法，通过反相HPLC获得并分离出为较快移动异构体的异羟肟酸711。LRMS实测值(M+H)+＝564。实施例712[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-α1-甲基-2-氧代-N3-[2-(4-吗啉基)乙基]-1，3-吡咯烷二乙酰胺双(三氟乙酸盐)(712a)按照类似于实施例705a-j和700a的方法，通过反相HPLC获得并分离出为较快移动异构体的异羟肟酸712。LRMS实测值(M+H)+＝594。实施例713[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-α1-甲基-2-氧代-N3-(4-吡啶基甲基)-1，3-吡咯烷二乙酰胺双(三氟乙酸盐)(713a)按照类似于实施例705a-j和700a的方法，通过反相HPLC获得并分离出为较快移动异构体的异羟肟酸713。LRMS实测值(M+Na)+＝594。实施例714[1(R)]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-α1-甲基-2-氧代-N3-2-噻唑基-1，3-吡咯烷二乙酰胺一(三氟乙酸盐)(714a)按照类似于实施例705a-j和700a的方法，通过反相HPLC获得并分离出为较快移动异构体的异羟肟酸714。LRMS实测值(M+H)+＝524。实施例715[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-α1-甲基-2-氧代-N3-(3-吡啶基甲基)-1，3-吡咯烷二乙酰胺一(三氟乙酸盐)(715a)按照类似于实施例705a-j和700a的方法，通过反相HPLC获得并分离出为较快移动异构体的异羟肟酸715。LRMS实测值(M+Na)+＝594。实施例716[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-α1-甲基-2-氧代-N3-(2-吡啶基甲基)-1，3-吡咯烷二乙酰胺一(三氟乙酸盐)(716a)按照类似于实施例705a-j和700a的716方法，通过反相HPLC获得并分离出为较快移动异构体的异羟肟酸706。LRMS实测值(M+H)+＝572。实施例717[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-α1-甲基-2-氧代-N3-4-吡啶基-1，3-吡咯烷二乙酰胺一(三氟乙酸盐)(717a)按照类似于实施例705a-j和700a的方法，通过反相HPLC获得并分离出为较快移动异构体的异羟肟酸717。LRMS实测值(M+H)+＝558。实施例718[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-α1-甲基-N3-(3-甲基-5-异噻唑基)-2-氧代-1，3-吡咯烷二乙酰胺(718a)按照类似于实施例705a-l的方法，通过反相HPLC获得并分离出为较快移动异构体的异羟肟酸718。LRMS实测值(M-H)-＝576。实施例719[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N3-[5-(1，1-二甲基乙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-N1-羟基-α1-甲基-2-氧代-1，3-吡咯烷二乙酰胺(719a)按照类似于实施例705a-l的方法，通过反相HPLC获得并分离出为较快移动异构体的异羟肟酸719。LRMS(M-H)-＝619。实施例720[1(R)]-1，1-二甲基乙基2-[[[3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-1-[2-(羟基氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙酰基]氨基]-4-噻唑基乙酸酯(720a)按照类似于实施例705a-l的方法，通过反相HPLC获得并分离出为较快移动异构体的异羟肟酸720。LRMS(M-H)-＝676。实施例721[1(R)]-2-[[[3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-1-[2-(羟基氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙酰基]氨基]-4-噻唑基乙酸(721a)按照类似于实施例705a-l和707a的方法，通过反相HPLC获得并分离出为较快移动异构体的异羟肟酸721。LRMS实测值(M-H)-＝620。实施例722[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-α1-甲基-N3-[4-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基-2-噻唑基]-2-氧代-1，3-吡咯烷二乙酰胺(722a)按照类似于实施例705a-j、707a、705j-l的方法，通过反相HPLC获得并分离出为较快移动异构体的异羟肟酸722。LRMS实测值(M+Na)+＝657。实施例723[1(R)]-3-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(723a)将0.18ml 4-甲基吗啉、0.135g苯二胺和0.173g O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲鎓加入通过类似于705a-i的方法获得的0.20g酸的5mlN，N-二甲基甲酰胺溶液中。于室温下搅拌12小时后，减压除去挥发物。用盐水和1ml 10％柠檬酸水溶液洗涤生成的物质。用乙酸乙酯提取水相2次。用盐水、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤合并的有机相，经硫酸镁干燥，减压除去挥发物获得723a。LRMS实测值(M+H)+＝571。(723b)将在40ml的1∶1四氢呋喃/乙酸中的0.20g 723a加热至回流1.5小时。减压除去挥发物，使生成的物质溶于乙酸乙酯中并用水洗涤。用乙酸乙酯提取水相2次。用水、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤合并的有机相，经硫酸镁干燥，减压除去挥发物获得0.17g的723b。LRMS实测值(M+H)+＝553。(723c)将0.065g氢氧化锂一水合物加入在6ml的1∶1四氢呋喃/水中的0.15g 723b中。于室温下搅拌2小时后，减压除去挥发物，使生成的物质溶于乙酸乙酯中并用1N盐酸洗涤。用乙酸乙酯提取水相2次。用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸镁干燥，减压除去挥发物获得0.11g的723c。LRMS实测值(M+H)+＝539。(723d)按照类似于7051的方法，通过C18反相HPLC获得并分离出为较快移动异构体的异羟肟酸723d。LRMS实测值(M+H)+＝554。实施例724[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基甲基)-α-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(724a)按照类似于实施例723a-d的方法，通过反相HPLC获得并分离出为较快移动异构体的异羟肟酸724。LRMS实测值(M+H)+＝555。实施例725[1(R)]-3-[4-[3，5-双(三氟甲基)苯氧基]苯基]-N1-羟基-α1-甲基-2-氧代-N3-2-噻唑基-1，3-吡咯烷二乙酰胺(725a)按照类似于实施例705a-g、61a和705i-l的方法，通过反相HPLC获得并分离出为较快移动异构体的异羟肟酸725。LRMS实测值(M-H)-＝615。实施例726[1(R)]-3-[4-[3，5-双(三氟甲基)苯氧基]苯基]-N1-羟基-α1-甲基-2-氧代-N3-(4-吡啶基甲基)-1，3-吡咯烷二乙酰胺一(三氟乙酸盐)(726a)按照类似于实施例705a-g、61a和705i-l的方法，通过反相HPLC获得并分离出为较快移动异构体的异羟肟酸726。LRMS实测值(M+H)+＝625。实施例780[1(R)]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-N3-(4-吡啶基甲基)-1，3-吡咯烷二乙酰胺(780a)于-78℃，用30分钟将双(三甲代甲硅烷基)氨化钠(192.5ml，1.1eq)的1.0M四氢呋喃溶液加入4-苄氧基苯基乙酸甲酯(44.95g，175mmol)的四氢呋喃(900ml)中。于-78℃1小时后，用15分钟加入DMPU(52.9ml，2.5eq)。用冰水浴代替冷浴，滴加在THF(40ml)中的2-苄氧基乙基碘(50.45g，1.1eq)。于0℃2小时后，加入饱和氯化铵(500ml)。真空除去THF后，用水(250ml)稀释残留物并用1∶2乙醚-己烷(3×500ml)提取。用水(2×100ml)、盐水(100ml)洗涤合并的提取物，干燥(硫酸镁)并浓缩。残留物通过硅胶垫过滤，用乙酸乙酯-己烷(20∶80)淋洗滤饼直至无产物。滤液经浓缩后可不经纯化而用于下一步骤。MS实测值(M+H)+＝391。(780b)按照类似于(1a)的方法，使得自(780a)的粗品物质与烯丙基溴反应。该粗品物质可不经纯化而用于下一步骤。MS实测值(M+H)+＝431。(780c)按照类似于(1c)的方法，使得自(780b)的粗品物质经臭氧解。硅胶层析(乙酸乙酯-己烷，15∶85，然后20∶80，然后25∶75)得到所需醛(43.27g，三步57％)。MS实测值(M+H)+＝433。(780d)按照类似于步骤(1d)的方法，使得自(780c)的醛(3.00g，6.94mmol)与D-缬氨酸乙酯盐酸盐缩合得到为两种异构体的1∶1混合物的内酰胺(2.50g，68％)。MS实测值(M+H)+＝530。(780e)按照类似于步骤(3a)的方法，使得自(780d)的内酰胺(4.50g，8.51mmol)氢解得到酚(2.30g，77％)。MS实测值(M+H)+＝350。(780f)按照类似于步骤(6b)的方法，使得自(780e)的酚(975mg，2.79mmol)与4-氯代甲基-2，6-二甲基吡啶盐酸盐反应得到吡啶甲基醚(818mg，62％)。MS实测值(M+H)+＝455。(780g)将氯化钌一水合物(18mg，0.05eq)加入得自(780f)的吡啶甲基醚(790mg，1.69mmol)、高碘酸钠(1.44g，4eq)、乙腈(2ml)、四氯化碳(2ml)和水(3.5ml)的混合物中。于室温下5小时后，用氯仿(3×)提取该混合物。用盐水洗涤该提取物，干燥(硫酸镁)并浓缩得到粗品羧酸(710mg)。MS实测值(M+H)+＝469。(780h)按照类似于步骤(705j)的方法，使得自(780g)的羧酸(218mg，0.452mmol)与4-吡啶甲基胺偶合得到酰胺(179mg，69％)。MS实测值(M+H)+＝573。(780i)按照类似于步骤(92d)的方法，将得自(780h)的酯与羟胺反应得到所需的异羟肟酸(40mg，23％)。 MS实测值(M+H)+＝560。实施例781[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-N3-(4-吡啶基甲基)-1，3-吡咯烷二乙酰胺
用得自(780e)的酚和4-溴代甲基-2，6-二氯代吡啶作原料，以与(780f-i)类似的系列反应制备实施例781。MS实测值(M+H)+＝600。实施例782[1(R)]-α1-(环己基甲基)-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-2-氧代-N3-(4-吡啶基甲基)-1，3-吡咯烷二乙酰胺
用得自(780c)的醛和D-环己基甲基甘氨酸甲酯作原料，以与(780d-i)类似的系列反应制备实施例782。MS实测值(M+H)+＝614。实施例783[1(R)]-α1-(环己基甲基)-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-2-氧代-N3-(4-吡啶基甲基)-1，3-吡咯烷二乙酰胺
用得自(780c)的醛和D-环己基甲基甘氨酸甲酯作原料，并用4-溴代甲基-2，6-二氯代吡啶代替4-氯代甲基-2，6-二甲基吡啶，以与(780d-i)类似的系列反应制备实施例783。MS实测值(M+H)+＝654。实施例784[1(R)]-1，1-二甲基乙基[5-[3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-2-氧代-3-[2-氧代-2-[(4-吡啶基甲基)氨基]乙基]-1-吡咯烷基]-6-(羟基氨基)-6-氧代己基]氨基甲酸酯
按照类似于实施例705的顺序，制备实施例784。MS实测值(M+H)+＝689。实施例785[1(R)]-α1-(4-氨基丁基)-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-2-氧代-N3-(4-吡啶基甲基)-1，3-吡咯烷二乙酰胺三(三氟乙酸盐)
按照类似于实施例117的方法，由实施例784制备实施例785。MS实测值(M+2H)2+＝590。实施例800[1(R)]-3-[3-(1H-苯并三唑-1-基甲氧基)苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(800a)向在1ml无水甲醇中的0.090g甲酯(以类似于实施例1a-d的方法获得)中加入0.153g羟胺盐酸盐和0.18g甲醇钠。于室温下搅拌该反应物过夜，用盐酸猝灭之，减压除去挥发物。生成的物质经反相HPLC纯化提供异羟肟酸800。LRMS实测值(M-H)-＝408。实施例801[1(R)]-N-羟基-3，4，4-三甲基-α-[3-甲基-2-氧代-3[4-(苯基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷基]-2，5-二氧代-1-咪唑烷丙酰胺(801a)按照类似于实施例1a-d、6b和800a的方法，获得异羟肟酸801。LRMS实测值(M+H)+＝509，(M-H)-＝507，(M+Na)+＝531。实施例802[1(R)]-1，1-二甲基乙基1-[(羟基氨基)羰基]-3-甲基丁基]-2-氧代-3-[4-(苯基]-3-吡咯烷乙酸酯(802a)按照类似于实施例705a-f和1e的方法，通过反相HPLC获得并分离出异羟肟酸。LRMS实测值(M-H)-＝509，(M+H)+＝511，(M+Na)+＝533。实施例803[1(R)]-N1-羟基-3-[4-[(3，5-二甲基苯基)甲氧基]苯基]-N3-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3-吡咯烷二乙酰胺(803a)按照类似于实施例705a-j和1e的方法，通过反相HPLC获得并分离出异羟肟酸。LRMS实测值(M+Na)+＝533，(M-H)-＝551，(M+H)+＝553。实施例804[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-N3-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3-吡咯烷二乙酰胺(804a)按照类似于实施例705a-j和1e的方法，通过反相HPLC获得并分离出异羟肟酸。LRMS实测值(M+H)+＝595。实施例805[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-α1-(2-甲基丙基)-2-氧代-N3-2-噻唑基-1，3-吡咯烷二乙酰胺(805a)按照类似于实施例705a-j和1e的方法，通过反相HPLC获得并分离出异羟肟酸。LRMS实测值(M+H)+＝607，(M-H)-＝605。实施例806[1(R)]-3-[4-[3，5-双(三氟甲基)苯氧基]苯基]-N1-羟基-N3-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-α1-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3-吡咯烷二乙酰胺(806a)按照类似于实施例705a-g、61a、705i、705j和1e的方法，通过反相HPLC获得并分离出异羟肟酸。LRMS实测值(M+H)+＝647，(M-H)-＝645，(M+Na)+＝669。实施例807[1(R)]-3-[4-[3，5-双(三氟甲基)苯氧基]苯基]-N1-羟基-α1-(2-甲基丙基)-2-氧代-N3-(4-吡啶基甲基)-1，3-吡咯烷二乙酰胺一(三氟乙酸盐)(807a)按照类似于实施例705a-g、61a、705i、705j和1e的方法，通过反相HPLC获得并分离出异羟肟酸。LRMS实测值(M+H)+＝667。实施例808[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-α1-(2-甲基丙基)-2-氧代-N3-苯基-1，3-吡咯烷二乙酰胺(808a)按照类似于实施例705a-l的方法，通过反相HPLC获得并分离出异羟肟酸。LRMS实测值(M+H)+＝600。实施例809[1(R)]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-N3-甲基-α1-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3-吡咯烷二乙酰胺一(三氟乙酸盐)(809a)按照类似于实施例705a-l的方法，通过反相HPLC获得并分离出异羟肟酸。LRMS实测值(M+H)+＝497。实施例810[1(R)]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-N3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-α1-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3-吡咯烷二乙酰胺双(三氟乙酸盐)(810a)按照类似于实施例705a-l的方法，通过反相HPLC获得并分离出异羟肟酸。LRMS实测值(M+H)+＝577。实施例811[1(R)]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-α1-(2-甲基丙基)-2-氧代-N3-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1，3-吡咯烷二乙酰胺双(三氟乙酸盐)(811a)按照类似于实施例705a-l的方法，通过反相HPLC获得并分离出异羟肟酸。LRMS实测值(M+H)+＝656。实施例812[1(R)]-N3-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-α1-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3-吡咯烷二乙酰胺双(三氟乙酸盐)(812a)按照类似于实施例705a-l的方法，通过反相HPLC获得并分离出异羟肟酸。LRMS实测值(M+H)+＝554。实施例813[1(R)]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-N3-(4-羟基苯基)-α1-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3-吡咯烷二乙酰胺一(三氟乙酸盐)(813a)按照类似于实施例705a-l的方法，通过反相HPLC获得并分离出异羟肟酸。LRMS实测值(M+H)+＝575。实施例814[1(R)]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N3-羟基-α1-(2-甲基丙基)-2-氧代-N3-2-噻唑基-1，3-吡咯烷二乙酰胺一(三氟乙酸盐)(814a)按照类似于实施例705a-l的方法，通过反相HPLC获得并分离出异羟肟酸。LRMS实测值(M+H)+＝566。实施例815[1(R)]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N3-羟基-3-(2-羟乙基)-α1-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺一(三氟乙酸盐)(815a)按照类似于实施例780的方法，通过反相HPLC获得并分离出异羟肟酸。LRMS实测值(M+H)+＝470。实施例816[1(R)]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N3-(4，5-二甲基-2-噻唑基)-N1-羟基-α1-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3-吡咯烷二乙酰胺一(三氟乙酸盐)(816a)按照类似于实施例705a-l的方法，通过反相HPLC获得并分离出异羟肟酸。LRMS实测值(M+H)+＝594。实施例817[1(R)]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-N3-1H-吲唑-5-基-α1-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3-吡咯烷二乙酰胺一(三氟乙酸盐)(817a)按照类似于实施例705a-l的方法，通过反相HPLC获得并分离出异羟肟酸。LRMS实测值(M+H)+＝599。实施例818[1(R)]-3-[4-[3，5-双(三氟甲基)苯氧基]苯基]-N1-羟基-α1-(2-甲基丙基)-2-氧代-N3-2-噻唑基-1，3-吡咯烷二乙酰胺(818a)按照类似于实施例705a-g、61a和705i-l的方法，通过反相HPLC获得并分离出异羟肟酸。LRMS实测值(M+H)+＝659。
表1
(实施例30)
(实施例107) (实施例113)
(实施例454)
(实施例460) (实施例464)
下列表包含有本发明的代表性实施例。打算将每个表中的每一条目与表的开头处的每一结构式相对应。例如，在表2中，打算将实施例1与每个结构式A1-FF3相对应。
表2
表3
A1(X＝连接基∑) B1(X＝连接基∑) C1(X＝连接基∑) D1(X＝连接基∑)A2(X＝连接基Δ) B2(X＝连接基Δ) C2(X＝连接基Δ) D2(X＝连接基Δ)A3(X＝连接基Ф) B3(X＝连接基Ф) C3(X＝连接基Ф) D3(X＝连接基Ф)A4(X＝连接基Ω) B4(X＝连接基Ω) C4(X＝连接基Ω) D4(X＝连接基Ω)A5(X＝连接基∏) B5(X＝连接基∏) C5(X＝连接基∏) D5(X＝连接基∏)A6(X＝连接基Ψ) B6(X＝连接基Ψ) C6(X＝连接基Ψ) D6(X＝连接基Ψ)A7(X＝连接基Λ) B7(X＝连接基Λ) C7(X＝连接基Λ) D7(X＝连接基Λ)
E1(X＝连接基∑) F1(X＝连接基∑) G1(X＝连接基∑) H1(X＝连接基∑)E2(X＝连接基Δ) F2(X＝连接基Δ) G3(X＝连接基Δ) H2(X＝连接基Δ)E3(X＝连接基Ф) F3(X＝连接基Ф) G3(X＝连接基Ф) H3(X＝连接基Ф)E4(X＝连接基Ω) F4(X＝连接基Ω) G4(X＝连接基Ω) H4(X＝连接基Ω)E5(X＝连接基∏) F5(X＝连接基∏) G5(X＝连接基∏) H5(X＝连接基∏)E6(X＝连接基Ψ) F6(X＝连接基Ψ) G6(X＝连接基Ψ) H6(X＝连接基Ψ)E7(X＝连接基Λ) F7(X＝连接基Λ) G7(X＝连接基Λ) H7(X＝连接基Λ)
I1(X＝连接基∑) J1(X＝连接基∑) K1(X＝连接基∑) L1(X＝连接基∑)I2(X＝连接基Δ) J2(X＝连接基Δ) K2(X＝连接基Δ) L2(X＝连接基Δ)I3(X＝连接基Ф) J3(X＝连接基Ф) K3(X＝连接基Ф) L3(X＝连接基Ф)14(X＝连接基Ω) J4(X＝连接基Ω) K4(X＝连接基Ω) L4(X＝连接基Ω)I5(X＝连接基∏) J5(X＝连接基∏) K5(X＝连接基∏) L5(X＝连接基∏)I6(X＝连接基Ψ) J6(X＝连接基Ψ) K6(X＝连接基Ψ) L6(X＝连接基Ψ)I7(X＝连接基Λ) J7(X＝连接基Λ) K7(X＝连接基Λ) L7(X＝连接基Λ)
表4
表5
表6
用途
期望式I化合物将为金属蛋白酶抑制剂。本发明化合物的MMP-3抑制活性可采用MMP-3活性的测定法，例如，采用下述的测定MMP-3抑制活性的测定法而予以证实。期望本发明化合物如采用下述体外测定所证实的，为体内可生物利用的。期望式I化合物如采用下述急性软骨降解的动物模型所证实的，具有阻止/抑制体内的软骨降解的能力。
本发明提供的化合物还应用作测定潜在的药物抑制MPs的能力的标准品和试剂。这些将作为含有本发明化合物的商品化试剂盒提供。
金属蛋白酶还与基底膜的降解有关，这种降解使癌细胞浸润到循环中并随后渗透进入其它组织而导致肿瘤转移。(Stetler-Stevenson，Cancer and Metastasis Reviews，9，289-303，1990)。本发明化合物也通过抑制肿瘤转移而用于预防和治疗侵袭性肿瘤。
本发明化合物还应具有预防和治疗发生于骨质疏松患者中的与基质金属蛋白酶-介导的软骨和骨的分解有关的骨质减少。
抑制TNF和/或聚集蛋白聚糖酶和/或MP’s的产生或作用的化合物可能用于治疗或预防各种炎症、感染、免疫学疾病或恶性疾病。这些疾病包括(但不限于)炎症、发热、心血管效应、出血、凝血和急性期应答、急性感染、败血症性休克、血液动力学休克和脓毒性综合征、局部缺血后再灌注损伤、疟疾、局限性回肠炎、分枝杆菌感染、脑膜炎、牛皮癣、牙周炎、龈炎、充血性心力衰竭、纤维化疾病、恶病质、aneroxia、移植排斥反应、癌症、角膜溃疡、因继发转移引起的肿瘤侵入、自身免疫性疾病、皮肤炎性疾病、多发性骨和类风湿性关节炎、多发性硬化症、放射性损害、HIV和氧过多性肺泡损伤。
例如，采用下述的在小鼠和人全血中对TNF诱导的测定法，已显示本发明的某些化合物可抑制脂多糖刺激的小鼠TNF的产生。
如通过下述聚集蛋白聚糖酶测定法所测定的，本发明的某些化合物已表明可抑制在软骨分解中的一种重要的酶-聚集蛋白聚糖酶。
在此所用的“μg”代表微克，“mg”代表毫克，“g”代表克，“μl”代表微升，“ml”代表毫升，“L”代表升，“nM”代表纳摩尔，“μm”代表代表微摩尔，“mM”代表毫摩尔，“M”代表摩尔和“nm”代表纳米。“Sigma”表示St，Louis，MO的Sigma-Aldrich公司。
如果一种化合物抑制MMP-3的IC50或Ki值小于约1mM，则认为其是有活性的。
聚集蛋白聚糖酶的酶测定
已研究了一种新的酶测定法以检测聚集蛋白聚糖酶的有效抑制剂。该测定法使用聚集于得自刺激的牛鼻软骨(BNC)或有关软骨源的培养基中的活性聚集蛋白聚糖酶和作为底物的纯化的软骨聚集蛋白聚糖单体或其片段。
使底物浓度、聚集蛋白聚糖酶孵育时间的量和对Western分析负载产物的量最佳化以使用此种测定法筛选推测的聚集蛋白聚糖酶抑制剂。通过用白介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)或其它刺激物刺激软骨切片产生聚集蛋白聚糖酶。刺激后，由软骨分泌出无活性、酶原形式的基质金属蛋白酶(MMPS)，尽管活性的酶存在于该基质中。已显示细胞外聚集蛋白聚糖基质缺乏后，活性的MMPs释放到培养基中。(Tortorella，M.D.等，Trans.Ortho.Res.Soc.20，341，1995)。因此，为了聚集培养基中的BNC聚集蛋白聚糖酶，通过用每两天更换的培养基中的500ng/ml人重组体IL-β刺激6天先使软骨的内源性聚集蛋白聚糖耗尽。然后在不换培养基的情况下再刺激软骨8天，以使可溶性的、活性聚集蛋白聚糖酶在培养基中聚集。为降低在聚集蛋白聚糖酶聚集期间其它基质金属蛋白酶释放到培养基中的量，刺激中应包括抑制MMP-1、-2、-3和-9的生物合成的试剂。然后将具有聚集蛋白聚糖酶活性的这种BNC条件培养基用作测定聚集蛋白聚糖酶的来源。聚集蛋白聚糖酶酶活性通过用单克隆抗体BC-3将Western分析监测聚集蛋白聚糖片段的产生来检测，这种聚集蛋白聚糖片段只通过聚集蛋白聚糖核心蛋白内Glu373-Ala374键处的裂解而产生(Hughes，CE等，Biochem J 306799-804，1995)。这种抗体识别经聚集蛋白聚糖酶裂解而产生的具N-端的聚集蛋白聚糖片段，374ARGSVIL。只有当这种新抗原决定部位位于N-端时，所述BC-3抗体才能识别它，而当新抗原决定部位存在于聚集蛋白聚糖片段内部或在聚集蛋白聚糖的蛋白核心内时，则BC-抗体不能识别它。由软骨对IL-1的应答而产生的其它蛋白酶并不在聚集蛋白聚糖酶的Glu373-Ala374部位裂解聚集蛋白聚糖；因此，只有由聚集蛋白聚糖酶裂解而产生的产物被检测。采用该测定的动态研究产生对聚集蛋白聚糖酶的1.5+/-0.35μM的Km。
为评价聚集蛋白聚糖酶的抑制作用，将化合物制备为在DMSO、水或其它溶剂中的10mM原液并用水稀释至合适的浓度。将药物(50μl)加入50μl含聚集蛋白聚糖酶的培养基和50μl的2mg/ml聚集蛋白聚糖底物中并使其在含0.4M氯化钠和40mM氯化钙的0.2M Tris(pH7.6)中的终体积为200μl。该测定于37℃进行4小时，用20mM EDTA猝灭并分析聚集蛋白聚糖酶-产生的产物。包含酶和底物，但不含药物的样品作为阳性对照，并将无底物时孵育的酶作为测量的本底值。
从聚集蛋白聚糖除去糖胺聚糖侧链对于BC-3抗体识别核心蛋白上的ARGSVIL抗原决定部位是必要的。因此，为了分析经在Glu373-Ala374部位裂解产生的聚集蛋白聚糖片段，于37℃用软骨素酶(chondroitinase)ABC(0.1单位/10μg GAG)使蛋白聚糖和蛋白聚糖片段经酶去糖基化处理2小时，然后于37℃在含50mM乙酸钠、0.1MTris/HCl、pH6.5的缓冲液中，用角质素酶(keratanase)(0.1单位/10μgGAG)和角质素酶II(0.002单位/10μg GAG)经酶去糖基化处理2小时。消化后，用5体积丙酮沉淀样品中的聚集蛋白聚糖并使其再悬浮于含2.5％β巯基乙醇的30μl Tris甘氨酸SDS样品缓冲液(Novex)中。装入样品并用4-12％梯度凝胶在减压条件(reducing conditions)下经SDS-PAGE分离，转移到硝基纤维素中并用抗体BC3的1∶500稀释液进行免疫定位。随后，将膜与山羊抗小鼠IgG碱性磷酸酶第二种抗体的1∶5000的稀释液一起孵育，通过与合适的底物孵育10-30分钟以获得最佳的显色目测聚集蛋白聚糖分解代谢物。通过扫描光密度测定法对斑点定量，通过比较在有与无化合物存在两种情况下所产生的产物的量确定聚集蛋白聚糖酶的抑制。
双乙酰基化的p物质/MMP-3荧光测定法
已开发一种高负载量的酶测定法来检测潜在的MMP-3抑制剂。该测定法使用一种肽底物，即p物质(Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met)的衍生物，该物质只通过MMP-3在谷氨酰胺-苯丙氨酸键处裂解。为使该测定法适应高容量的筛选，已经开发了一种产物检测的荧光测定法。水解产物，P7-11物质的产生通过与荧光胺(一种与所述片段的伯胺反应的荧光物质)的反应来测定。所述P物质底物被双乙酰基化以阻断完整底物的伯胺。这样，生成的荧光表示经MMP-3裂解所形成的产物(肽7-11)的生成，并采用由已知浓度的肽7-11绘制的标准曲线进行定量。使用双乙酰基化底物的动态研究产生对MMP-3的下列参数Km＝769+/-52μM；Vmax＝0.090+/-0.003纳摩尔的7-11肽/分。
为评价MMP-3的抑制作用，将化合物制备为在100％甲醇中的10mM浓度，然后进一步稀释至20×摩尔的原液。将每种药物的原液5微升加入在67.5mM麦黄酮(tricine)(pH7.5)、10mM氯化钙、40mM氯化钠和0.005％Brij 35中的20nM截短的MMP-3(终体积为100微升)存在下的测定液中。加入双乙酰基化的P物质(1000mM)，该测定于25℃进行1小时。用EDTA(20mM)猝灭该反应，加入荧光胺(0.075mg/ml)，用荧光测定法检测产物。采用P7-11物质的标准曲线将每一样品的荧光转化为所形成的产物的量。在这些条件下，该测定与高达10皮摩尔量的MMP-3呈线性相关。通过比较在有与无化合物存在两种情况下所产生的产物的量确定MMP-3的抑制。
本发明选择的化合物经测定表明在以上测定法中具有活性。
MMP-3抑制剂的生物利用度的体内测定
在对大鼠I.V.、I.P.或P.O.给予化合物后，在不同的时间通过心脏穿刺采集血液，以便测定抑制剂存在的水平。用在95％甲醇中的10％TCA提取血浆，并置于冰上10分钟。然后在Eppendorf微型离心机中以14000rmp离心该血浆15分钟。移出上清液，再次离心，使生成的上清液在50mM麦黄酮(pH8.5)中稀释至1∶10。将样品的pH调节至7.5，然后以MMP-3P物质荧光的酶测定法测定。用相同的方法提取采自幼稚大鼠的血浆并用作阴性对照。也可用该血浆绘制有关化合物的峰形(spiked)血浆曲线。将已知浓度的所述化合物加入对照血浆中，用相同的方法提取该血浆，然后以MMP-3酶测定法测定。用在MMP-3测定中有关的百分抑制率相对于加入峰样品中的药物浓度绘制标准曲线。根据在采自给药大鼠血浆存在下的百分抑制率，采用标准曲线测定化合物的浓度。
急性软骨降解大鼠模型
一种新的急性软骨降解的大鼠体内模型已鉴定为测定诱导软骨降解后滑液中蛋白聚糖含量的方法。试验组显示其滑液中具有比对照大鼠升高的蛋白聚糖含量水平。证实在该模型中一个化合物的活性的标准为抑制软骨降解表现的能力，如测定在给予化合物后大鼠滑液中升高的蛋白聚糖含量。消炎痛，一种非甾体类抗炎药在该模型中没有活性。给予消炎痛不能抑制试验动物软骨降解的表现。作为对照，给予本发明化合物明显抑制该模型软骨降解的表现。
TNF人全血测定
将正常供血者的血抽入含有143 USP单位肝素/10ml的试管中。将225μl血直接置于无菌聚丙烯试管中。化合物在DMSO/无血清培养基中稀释并加入血液样品中，如此化合物的终浓度为50、10、5、1、5、1和01μM。DMSO的终浓度不超过5％。化合物在加入100ng/ml LPS之前预孵育15分钟。将平板在空气中的5％二氧化碳气氛下孵育5小时。5小时后，将750μl无血清的培养基加入每一管中，将样品以1200 RPM旋转10分钟。收集除去上清液并通过标准三明治ELISA测定TNF-α的产生。与DMSO处理的培养物比较，化合物抑制TNF-α的产生达50％的能力通过给出IC50值表示。
在小鼠中诱导TNF
在零点时间经I.P.或P.O.给予小鼠试验化合物。给予化合物后，立即经I.P.注射给予小鼠20mg D-半乳糖胺加10μg脂多糖。1小时后，麻醉动物并经心脏穿刺取血。通过对小鼠TNF特异性的ELISA评价血浆中的TNF水平。给予小鼠本发明的代表性化合物在以上测定中1小时时，引起血浆TNF水平的剂量-依赖性抑制。
剂量和制剂
本发明化合物可以采用本领域此类给药已知的任何药学上可接受的剂型经口服给予。活性成分可以以固体剂型如干粉剂、颗粒剂、片剂或胶囊，或以液体剂型如糖浆或含水悬浮液给予。所述活性成分可以单独给予，但通常与药用载体一起给予。涉及药物剂型的有价值的专著为Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing。
本发明化合物可以以口服剂型给予，这样的剂型有片剂、胶囊(其中的每一种均包括缓释制剂或定时释放制剂)、丸剂、散剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、悬浮液、糖浆剂和乳剂。类似地，它们也可以以静脉内(大剂量注射或输液)、腹膜内、皮下或肌内形式给予，所有使用的剂型是药学领域普通技术人员所熟知的。有效的但非-毒性量的所需化合物可以作为抗炎药和抗关节炎药使用。
本发明化合物可以通过任何能使活性药物与哺乳动物体内的药物作用位点(MMP-3)产生接触的方式给予。它们也可以以任何现有的常规方式与药物联合给予，无论是作为分开的治疗剂给予，或是以治疗剂的组合物给予。它们可以单独给予，但一般是与根据所选的给药途径和标准药学实践选用的药用载体一起给予。
本发明化合物的剂量给予方案当然将根据所知的因素而变化，这些因素例如有具体药剂的药代动力学特征及其给药方式和途径，接受者的种族、年龄、性别、健康状况、医学条件和体重，症状的性质和程度，同时治疗的种类，治疗的次数，给药途径，患者的肝肾功能和所需的治疗效果。普通的专业医生或兽医人员可很容易确定并开具预防、逆转或阻止疾病进展所需的有效量的药物。
根据一般的用药指导，当用于达到指定的效果时，每种活性成分的日口服剂量范围应在约0.001-1000mg/kg体重之间，优选在约0.01-100mg/kg/日之间，最优选在约1.0-20mg/kg/日之间。对于一个体重约70kg的正常男性成人来说，这可换算为70-1400mg/日的剂量。静脉给药的情况下，以恒定的速率输入时，最优选的剂量范围应在约1-约10mg/kg/分。为便利给药，本发明化合物可以以单一的日剂量给予，或将总的日剂量分成每日两次、三次或四次的分剂量给予。
本发明化合物也可以以鼻内形式通过合适的鼻内载体经局部使用给予，或采用本领域普通技术人员所熟知的透皮贴剂的这类形式经透皮途径给予。为了以透皮传递系统的形式给药，剂量当然可以通过给药方案连续而并非间断地给予。
在本发明的方法中，在此详述的本发明化合物可以形成所述活性成分，并通常以与合适的药用稀释剂、赋形剂或载体(在此合起来称作载体物质)的混合物形式给予，这些载体物质应根据打算的给药形式，即根据口服片剂、胶囊、酏剂、糖浆剂等形式及与常规的药学实践相符的原则适当地加以选择。
例如，对于以片剂或胶囊形式的口服给药来说，所述活性药物成分可以与口服的、非毒性的药学上可接受的惰性载体，例如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨醇等混合；对于以液体剂型口服给药来说，所述口服药物成分可以与任何口服的、非毒性的药学上可接受的惰性载体，例如乙醇、甘油、水等混合。然而，当需要时或必要时，合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂也可掺入所述混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然树胶和合成树胶如阿拉伯胶、黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括，但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
本发明化合物也可以以脂质体传递系统的形式，例如小单室囊泡、大单室囊泡和多室囊泡的形式给予。脂质体也可以由各种磷脂，例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱形成。
本发明化合物也可以与作为可靶向移动的药物载体的可溶性聚合物偶合。使用的聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、多羟基丙基甲基丙烯酰胺-酚、多羟基乙基天冬酰胺酚或由棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯-聚赖氨酸。而且，本发明化合物可以与一类用于获得药物控释的生物可降解的聚合物偶合，这样的聚合物有例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸与聚乙醇酸的共聚物、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联嵌段共聚物或两亲的嵌段共聚物。
适合于给药的剂型(药用组合物)可以每剂量单位含有约1mg-约100mg活性成分。所述活性成分一般以基于所述组合物总重量的约0.5-95％(重量)存在于这些药用组合物中。所述活性成分可以以固体剂型如胶囊、片剂和散剂，或者以液体剂型如酏剂、糖浆剂和悬浮液口服给予。所述活性成分也可以以无菌液体剂型经胃肠外途径给予。
明胶胶囊可以含有活性成分和粉末状载体，例如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。可以使用类似的稀释剂以便压片。片剂和胶囊均可以制备为缓释产品以提供药物在数小时内的连续释放。压制的片子可以进行糖包衣或薄膜包衣以掩蔽任何不愉快的味道并使片子避免接触空气，或者可以包肠溶衣以便在胃肠道的选择崩解。用于口服给药的液体剂型可含有着色剂和调味剂以增加患者的可接受性。一般来说，水、合适的油、盐水、右旋糖(葡萄糖)水溶液和有关的糖溶液和二元醇类如丙二醇或聚乙二醇为胃肠外溶液的合适的载体。用于胃肠外给药的溶液优选含有所述活性成分的水溶性盐、合适的稳定剂，以及如果必要还可含有缓冲物质。抗氧化剂如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸(单独或联合)为合适的稳定剂。也使用柠檬酸及其盐和EDTA钠。此外，胃肠外溶液可含有防腐剂，例如洁尔灭、甲基-或乙基-对羟基苯甲酸酯和氯代丁醇。
合适的药用载体在本领域的标准教科书-Remington’sPharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)中有描述。给予本发明化合物的有用的药物剂型可举例说明如下
胶囊
通过常规方法制备胶囊，以使剂量单位含有500mg活性成分，100mg纤维素和10mg硬脂酸镁。
通过向每一标准的两节的硬明胶胶囊中填充100mg活性成分粉末、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁也可以制备大量的单位胶囊。
糖浆剂
％(重量)
活性成分 10
液体糖 50
山梨醇 20
甘油 5
调味剂、着色剂和防腐剂 按需要
水 按需要
通过加入蒸馏水使终体积调至100％。
含水悬浮液
％(重量)
活性成分 10
糖精钠 0.01
Keltrol(食用级黄原胶) 0.2
液体糖 5
调味剂、着色剂和防腐剂 按需要
水 按需要
将黄原胶缓慢加入蒸馏水中，然后加入活性成分和其它的制剂成分。使最终的悬浮液通过均化器以确保终产品完美。
可再悬浮粉剂
％(重量)
活性成分50.0
乳糖35.0
蔗糖10.0
阿拉伯胶4.7
羧甲基纤维素钠 0.3
将每一组分磨成细粉，然后在一起均匀混合。或者，将该粉末制备成悬浮液，然后喷雾干燥。
半固体凝胶
％(重量)
活性成分10
糖精钠 0.02
明胶2
调味剂、着色剂和防腐剂 按需要
水 按需要
在热水中制备明胶。将细粉状的活性组分悬浮于明胶溶液中，然后将其它组分混合于其中。将该悬浮液注入合适的包装容器中并冷却形成凝胶。
半固体糊剂
％(重量)
活性成分 10
Gelcarin(角叉胶) 1
糖精钠0.01
明胶 2
调味剂、着色剂和防腐剂按需要
水按需要
将Gelcarin溶于热水(约80℃)中，然后将细粉状的活性组分悬浮于该溶液中。将糖精钠和其它制剂组分加入该悬浮液中，同时维持温热状态。将该悬浮液匀化，然后注入合适的容器中。
可乳化糊剂
％(重量)
活性成分 30
Tween80和Span80 6
Keltrol0.5
矿物油63.5
将所有组分小心地混合在一起以制备均匀的糊剂。
软明胶胶囊
制备活性成分在食用油诸如豆油、棉籽油或橄榄油中的混合物并通过正位移泵注入明胶中形成含100mg所述活性成分的软明胶胶囊。洗涤该胶囊并干燥。
片剂
通过常规方法制备片剂，以使剂量单位含500mg活性成分、150mg乳糖、50mg纤维素和10mg硬脂酸镁。
通过常规方法也可以制备大量的片剂，以使剂量单位含有100mg活性成分，0.2mg胶体二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。可以采用适合的包衣以增加可口性或延缓吸收。
注射剂
通过将1.5％(重量)的活性成分在10％(体积)丙二醇和水中搅拌来制备适于注射给药的胃肠外组合物。所述溶液可用氯化钠制成等渗溶液并灭菌处理。
悬浮液
制备供口服给药的含水悬浮液，以使每5ml含有100mg细粉状活性成分、200mg羧甲基纤维素钠、5mg苯甲酸钠、1.0g山梨醇溶液(U.S.P.)和0.025ml香草醛。
本发明化合物也可用与第二种治疗剂，尤其是非甾体抗炎药(NSAID’s)联合给予。式I化合物和这样的第二种治疗剂可以分开给药或作为一种单一剂量单位的物理组合物以如上所述的任何剂型并经各种给药途径用药。
式I化合物可以与第二种治疗剂配制在单一的剂量单位中(即混合在一个胶囊、片剂、散剂或液体剂中)。当式I化合物和第二种治疗剂不能配制在单一剂量单位中时，式I化合物可以与第二种治疗剂大致同时给予，或以任何次序给予；例如，可以先给予式I化合物，接着给予第二种治疗剂。当不能同时给予时，优选给予式I化合物和第二种治疗剂的时间间隔少于约1小时，更优选少于约5-30分钟。
式I化合物的给药途径最好为口服。尽管优选通过相同的途径(即，例如两者均口服)给予式I化合物和第二种治疗剂，但如果需要，它们也可以各自经不同的途径和以不同的剂型给予(即，例如，联合产物的一种成分可以口服给予，而另一种成分可以经静脉给予)。
当式I化合物单独给予或与第二种治疗剂联合给予时，其剂量可根据各种因素而变化，这些因素例如有如上所述的具体药剂的药代动力学特征及其给药方式和途径，接受者的年龄、健康状况和体重，症状的性质和程度，同时治疗的种类，治疗的次数，所需的治疗效果。特别是当作为单一剂量单位提供时，在组合的活性成分间存在化学相互作用的可能性。为此，当式I化合物和第二种治疗剂组合在单一剂量单位中时，它们应这样进行配制，即尽管各活性成分组合在单一剂量单位中，各活性成分间的物理接触需尽量降低(即减少)。例如，一种活性成分可以包肠溶衣。通过对一种活性成分包肠溶衣，不仅有可能使组合的活性成分间的接触降至最小，而且有可能控制这些成分中的一种在胃肠道以这样的方式释放，即使这些成分中的一种不在胃部释放，而是在肠道释放。也可以用缓释材料对所述活性成分中的一种进行包衣，该材料可以在整个胃肠道起缓释作用，且还可以减少组合的活性成分间的物理接触。而且，缓释成分也可以另外包肠溶衣，以使该成分仅在肠道发生释放。还有另一种涉及组合产物的配制的方法，其中一种成分用缓释和/或肠道释放聚合物包衣，而另一种成分也用聚合物如低粘性的羟丙基甲基纤维素(HPMC)或本领域已知的其它合适的材料包衣，以进一步分开各活性成分。所述聚合物包衣因形成另外的屏障而隔绝与其它成分的相互作用。
这些以及其它的使本发明的组合产物各成分间的接触减至最小的方法(无论是以单一剂型给予或是以分开的形式但是在相同的时间以相同的方式给予)，对本领域技术人员来说一旦了解本发明的内容将是显而易见的。
本发明也包括例如用于治疗或预防骨关节炎或类风湿性关节炎的药剂盒，其包括含有由治疗有效量的式I化合物组成的药用组合物的一种或多种容器。如果需要，这样的药剂盒还可包括各种常规药剂盒成分的一种或多种，例如具有一种或多种药学上可接受的载体、其它的容器等，同样，这对本领域技术人员来说是显而易见的。使用说明书，无论是作为插页或作为标签，均指明了所给予的成分的量，用药指导和/或混合各成分的指导，也可以包括在药剂盒中。
在本公开中，应该理解，特指的物质和条件在本发明的实施中是重要的，但非特指的物质和条件也不能排除，只要它们不防碍所认识到的本发明益处即可。
虽然已用具体的实施方案对本发明作了描述，但这些实施方案的具体细节并不对本发明构成限制。在不背离本发明的精神和超越其范围的情况下，可以使用各种替代方案，进行各种改变和修改，应该理解，这些替代的方案是本发明的一部分。
权利要求
1.式I化合物
或其立体异构体或药学上可接受的盐形式，其中A选自COR5、-CO2H、CH2CO2H、-CO2R6、-CONHOH、-CONHOR5、-CONHOR6、-NHRa、-N(OH)COR5、-SH、-CH2SH、SO2NHRa、-SN2H2Ra、PO(OH)2和PO(OH)NHRa；环B为含有0-3个另外的选自O、NRa和S(O)p的杂原子，0-1个另外的羰基和0-1个双键的4-8元环状酰胺；R1为U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za；U不存在或选自O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)P、S(O)PNRa、NRaS(O)P和NRaSO2NRa；X不存在或选自C1-10亚烷基、C2-10亚链烯基和C2-10亚链炔基；Y不存在或选自O、NRa、S(O)P和C(O)；Z不存在或选自由0-5个Rb取代的C3-13碳环残基和含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由0-5个Rb取代的5-14元杂环系；Ua不存在或选自O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)P、S(O)PNRa、NRaS(O)P和NRaSO2NRa；Xa不存在或选自C1-10亚烷基、C2-10亚链烯基和C2-10亚链炔基；Ya不存在或选自O、NRa、S(O)P和C(O)；Za选自H、由0-5个Rc取代的C3-13碳环残基和含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由0-5个Rc取代的5-14元杂环系；R2选自H、Q’、C1-10亚烷基-Q’、C2-10亚链烯基-Q’、C2-10亚链炔基-Q’、(CRR’)r’O(CRR’)r-Q’、(CRR’)r’NRa(CRR’)r-Q’、(CRR’)r’NRaC(O)(CRR’)r-Q’、(CRR’)r’C(O)NRa(CRR’)r-Q’、(CRR’)r’C(O)(CRR’)r-Q’、(CRR’)r’C(O)O(CRR’)r-Q’、(CRR’)r’S(O)p(CRR’)r-Q’、(CRR’)r’SO2NRa(CRR’)r-Q’、(CRR’)r’NRaC(O)NRa(CRR’)r-Q’、(CRR’)r’OC(O)NRa(CRR’)r-Q’和(CRR’)r’NRaC(O)O(CRR’)r-Q’；R，在每种情况下独立选自H、CH3、CH2CH3、CH＝CH2、CH＝CHCH3和CH2CH＝CH2；R’，在每种情况下独立选自H、CH3、CH2CH3和CH(CH3)2；或者R1和R2结合形成由R1’和0-3个Rb取代的C3-13碳环残基或含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由R1’和0-3个Rb取代的5-14元杂环系；Q’选自H、由0-5个Rb取代的C3-13碳环残基和含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由0-5个Rb取代的5-14元杂环系；R1’为Ua-Xa-Ya-Za；R3选自H、Q、C1-10亚烷基-Q、C2-10亚链烯基-Q、C2-10亚链炔基-Q、(CRR’)r’O(CRR’)r-Q、(CRR’)r’NRa(CRR’)r-Q、(CRR’)rC(O)(CRR’)r-Q、(CRR’)rC(O)O(CRR’)r-Q、(CRR’)r’OC(O)(CRR’)r-Q、(CRR’)rC(O)NRa(CRR’)r-Q、(CRR’)r’NRaC(O)(CRR’)r-Q、(CRR’)r’OC(O)O(CRR’)r-Q、(CRR’)r’OC(O)NRa(CRR’)r-Q、(CRR’)r’NRaC(O)O(CRR’)r-Q、(CRR’)r’NRaC(O)NRa(CRR’)r-Q、(CRR’)r’S(O)p(CRR’)r-Q、(CRR’)r’SO2NRa(CRR’)r-Q、(CRR’)r’NRaSO2(CRR’)r-Q、(CRR’)r’NRaSO2NRa(CRR’)r-Q、(CRR’)r’NRaC(O)(CRR’)r”NHQ、(CRR’)r’NRaC(O)(CRR’)rNHC(O)ORa和(CRR’)r’NRaC(O)(CRR’)rNHC(O)(CRR’)rNHC(O)ORa；Q选自H、由0-5个Rb取代的C3-13碳环残基和含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由0-5个Rb取代的5-14元杂环系；R4选自H、C1-10亚烷基-H、C2-10亚链烯基-H、C2-10亚链炔基-H、(CRR’)r’O(CRR’)r-H、(CRR’)r’NRa(CRR’)r-H、(CRR’)r’C(O)(CRR’)r-H、(CRR’)r’C(O)O(CRR’)r-H、(CRR’)r’OC(O)(CRR’)r-H、(CRR’)r’C(O)NRa(CRR’)r-H、(CRR’)r’NRaC(O)(CRR’)r-H、(CRR’)r’OC(O)O(CRR’)r-H、(CRR’)r’OC(O)NRa(CRR’)r-H、(CRR’)r’NRaC(O)O(CRR’)r-H、(CRR’)r’NRaC(O)NRa(CRR’)r-H、(CRR’)r’S(O)p(CRR’)r-H、(CRR’)r’SO2NRa(CRR’)r-H、(CRR’)r’NRaSO2(CRR’)r-H和(CRR’)r’NRaSO2NRa(CRR’)r-H；或者，R3和R4结合形成由R1’和0-3个Rb取代的C3-13碳环残基或含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由R1’和0-3个Rb取代的5-14元杂环系；Ra，在每种情况下独立选自H、C1-4烷基、苯基和苄基；Ra’，在每种情况下独立选自H、C1-4烷基、苯基和苄基；Ra”，在每种情况下独立选自H、C1-4烷基、苄基、C3-7碳环残基或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳环；或者，Ra和Ra’与它们所连接的氮一起形成含有0-1个选自N、O和S的另外的杂原子的5或6元环；Rb，在每种情况下独立选自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra”、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、S(O)2NRaRa’、S(O)PRa、CF3和CF2CF3；Rc，在每种情况下独立选自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、NRaC(O)NRaRa’、S(O)2NRaRa’、S(O)PRa、CF3、CF2CF3、-CH(＝NOH)、-C(＝NOH)CH3、(CRR’)sO(CRR’)s’Rd、(CRR’)sS(O)p(CRR’)s’Rd、(CRR’)sNRa(CRR’)s’Rd、苯基和含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-14元杂环系；R5，在每种情况下选自由0-2个Rb取代的C1-10烷基和由0-2个Rd取代的C1-8烷基；Rd，在每种情况下独立选自由0-3个Rb取代的苯基、由0-2个Rb取代的联苯基、由0-3个Rb取代的萘基和含有1-4个选自N、O和S的杂原子且由0-3个Rb取代的5-10元杂芳系；R6，在每种情况下选自苯基、萘基、C1-10烷基-苯基-C1-6烷基-、C3-11环烷基、C1-6烷基羰基氧基-C1-3烷基-、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-3烷基-、C2-10烷氧基羰基、C3-6环烷基碳基氧基-C1-3烷基-、C3-6环烷氧基羰基氧基-C1-3烷基-、C3-6环烷氧基羰基、苯氧基羰基、苯氧基羰基氧基-C1-3烷基-、苯基羰基氧基-C1-3烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷基羰基氧基-C1-3烷基-、[5-(C1-5烷基)-1，3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基]甲基、(5-芳基-1，3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基]甲基、-C1-10烷基-NR7R7a、-CH(R8)OC(＝O)R9、-CH(R8)OC(＝O)OR9和
R7选自H、C1-10烷基、C2-6链烯基、C3-6环烷基-C1-3烷基-和苯基-C1-6烷基-；R7a选自H、C1-10烷基、C2-6链烯基、C3-6环烷基-C1-3烷基-和苯基-C1-6烷基-；R8选自H和C1-4线性烷基；R9选自H、由1-2个Re取代的C1-8烷基、由1-2个Re取代的C3-8环烷基和由0-2个Rb取代的苯基；Re，在每种情况下选自C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-5烷氧基和由0-2个Rb取代的苯基；p，在每种情况下选自0、1和2；r，在每种情况下选自0、1、2、3、4和5；r’，在每种情况下选自0、1、2、3、4和5；r”，在每种情况下选自1、2和3；s，在每种情况下选自0、1、2和3；和s’，在每种情况下选自0、1、2和3。
2.权利要求1的化合物，其中A选自COR5、-CO2H、CH2CO2H、-CONHOH、-CONHOR5、-CONHOR6、-N(OH)COR5、-SH和-CH2SH；环B为含有0-2个另外的选自O、NRa和S(O)p的杂原子，0-1个另外的羰基和0-1个双键的4-7元环状酰胺；U不存在；Y不存在；Z不存在或选自由0-5个Rb取代的C5-10碳环残基和含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由0-5个Rb取代的5-10元杂环系；Ua不存在或选自O、NRa、C(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)PNRa和NRaS(O)P；R2选自H、Q’、C1-5亚烷基-Q’、C2-5亚链烯基-Q’、C2-5亚链炔基-Q’、(CRR’)r’O(CRR’)r-Q’、(CRR’)r’NRa(CRR’)r-Q’、(CRR’)r’NRaC(O)(CRR’)r-Q’、(CRR’)r’C(O)NRa(CRR’)r-Q’、(CRR’)r’NRaC(O)NRa(CRR’)r-Q’、(CRR’)r’C(O)(CRR’)r-Q’、(CRR’)r’C(O)O(CRR’)r-Q’、(CRR’)r’S(O)p(CRR’)r-Q’和(CRR’)r’SO2NRa(CRR’)r-Q’；Q’选自H、由0-3个Rb取代的苯基和含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由0-3个Rb取代的5-6元杂芳系；R3选自H、Q、C1-10亚烷基-Q、C2-10亚链烯基-Q、C2-10亚链炔基-Q、(CRR’)r’O(CRR’)r-Q、(CRR’)r’NRa(CRR’)r-Q、(CRR’)rC(O)(CRR’)r-Q、(CRR’)rC(O)NRa(CRR’)r-Q、(CRR’)r’NRaC(O)(CRR’)r-Q、(CRR’)r’OC(O)NRa(CRR’)r-Q、(CRR’)r’NRaC(O)O(CRR’)r-Q、(CRR’)r’NRaC(O)NRa(CRR’)r-Q、(CRR’)r’S(O)p(CRR’)r-Q、(CRR’)r’SO2NRa(CRR’)r-Q、(CRR’)r’NRaSO2(CRR’)r-Q和(CRR’)r’NRaSO2NRa(CRR’)r-Q；R，在每种情况下独立选自H、CH3和CH2CH3；R’，在每种情况下独立选自H和CH3；Q选自H、由0-5个Rb取代的C3-10碳环残基和含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由0-5个Rb取代的5-10元杂环系；Rc，在每种情况下独立选自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、S(O)2NRaRa’、S(O)PRa、CF3、CF2CF3和含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环系。
3.权利要求2的化合物，其中A选自-CO2H、CH2CO2H、-CONHOH、-CONHOR5和-N(OH)COR5；环B为含有0-2个另外的选自O、NRa和S(O)p的杂原子，0-1个另外的羰基和0-1个双键的4-6元环状酰胺；Z不存在或选自由0-3个Rb取代的C5-6碳环残基和含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由0-5个Rb取代的5-9元杂环系；Ua不存在或选自O、NRa、C(O)、C(O)NRa、NRaC(O)和S(O)PNRa；Xa不存在或为C1-10亚烷基；R2选自H、C1-5亚烷基-Q’、(CH2)r’O(CH2)r-Q’、(CH2)r’NRa(CH2)r-Q’、(CRR’)r’NRaC(O)(CRR’)r-Q’、(CH2)r’C(O)NRa(CH2)r-Q’、(CRR’)r’NRaC(O)NRa(CRR’)r-Q’和(CH2)rC(O)(CH2)r-Q’；Rc，在每种情况下独立选自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、S(O)2NRaRa’、S(O)PRa、CF3、CF2CF3和含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-9元杂环系；和Q选自H、由0-5个Rb取代的C5-6碳环残基和含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由0-5个Rb取代的5-6元杂环系。
4.权利要求3的化合物，其中A选自-CO2H、CH2CO2H、-CONHOH和-CONHOR5；环B为含有0-2个另外的选自O、NRa和S(O)p的杂原子，0-1个另外的羰基和0-1个双键的4-5元环状酰胺；X不存在或选自C1-4亚烷基、C2-4亚链烯基和C2-4亚链炔基；Z不存在或选自由0-3个Rb取代的苯基和含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由0-3个Rb取代的5-9元芳杂环系；Xa不存在或为C1-4亚烷基；Ya不存在或选自O和NRa；Za选自H、由0-5个Rc取代的C5-10碳环残基和含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由0-5个Rc取代的5-10元杂环系；R4选自H、C1-4亚烷基-H、(CH2)r’O(CH2)r-H和(CH2)r’NRa(CH2)r-H；和Rc，在每种情况下独立选自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、S(O)2NRaRa’、S(O)PRa、CF3、CF2CF3和含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环系。
5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐形式，其中有[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-3-[4-(苯基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-3-(4-甲氧基苯基)-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-3-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-(1，1-二甲基乙氧基)苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-(环己基氧基)苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-3-[4-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基甲氧基]苯基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-3-[4-(反式-3-苯基-2-丙烯基氧基)苯基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(3-甲基苯基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(3，5-二甲基苯基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-3-[4-(2-丙烯基氧基)苯基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(3-氰基苯基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-3-[4-[(2-硝基苯基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-3-[4-[(3-硝基苯基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-3-[4-[(4-硝基苯基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-3-[4-[(1-萘基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-3-(4-羟基苯基)-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-3-[4-[(2-吡啶基)甲氧基]苯基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-3-[4-[(3-吡啶基)甲氧基]苯基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-3-[4-[(4-吡啶基)甲氧基]苯基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-3-[4-(2-甲基丙基)苯基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-3-苯基-1-吡咯烷乙酰胺；N-羟基-2-氧代-3-苯基-1-吡咯烷乙酰胺；(+/-)-N-羟基-3-甲基-2-氧代-3-苯基-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α-甲基-2-氧代-3-苯基-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-α-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-环己基-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-3-(2-苯基乙基)-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-(2-环己基乙基)-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α-甲基-2-氧代-3-苯基-3-(苯基甲基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3，4，4’，5’-四氢-N-羟基-α-甲基-2-氧代螺[萘-2(1H)，3’-[3H]吡咯]-1’(2’H)-乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(3，5-二溴代苯基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(3，5-二氯代苯基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-3-[4-[(2-甲基-1-萘基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[[4-氯代-2-(三氟甲基)-6-喹啉基]甲氧基]苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-3-[4-[[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基]甲氧基]苯基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-([1，1’-联苯基]-2-基甲氧基)苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-(1H-苯并三唑-1-基甲氧基)苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(4，6-二甲基-2-嘧啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基甲氧基)苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2-氯代-6-乙氧基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-3-[4-(4-喹啉基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4[(4，5-二甲基-2-噻唑基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-3-[4-[(3-甲基-5-硝基苯基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(3-氨基-5-甲基苯基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[[3-(乙酰基氨基)-5-甲基苯基]甲氧基]苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-1，1-二甲基乙基[2-[[3-[[4-[1-[2-(羟基氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]-3-甲基-2-氧代-3-吡咯烷基]苯氧基]甲基]-5-甲基苯基]氨基]-2-氧代乙基]氨基甲酸酯；[1(R)]-3-[4-[[3-[(氨基乙酰基)氨基]-5-甲基苯基]甲氧基]苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-1，1-二甲基乙基[2-[[2-[[3-[[4-[1-[2-(羟基氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]-3-甲基-2-氧代-3-吡咯烷基]苯氧基]甲基]-5-甲基苯基]氨基]-2-氧代乙基]氨基]-2-氧代乙基]氨基甲酸酯；[1(R)]-3-[4-[[3-[[[(氨基乙酰基)氨基]乙酰基]氨基]-5-甲基苯基]甲氧基]苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-[3-[[4-[1-[2-(羟基氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]-3-甲基-2-氧代-3-吡咯烷基]苯氧基]甲基]-5-甲基苯基]-4-吗啉甲酰胺；3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α，α，3-三甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[1，1’-联苯基]-4-基-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-3-(2’-甲基[1，1’-联苯基]-4-基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-3-(4’-甲基[1，1’-联苯基]-4-基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)-3-(3’，4’-二甲氧基[1，1’-联苯基]-4-基)-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-3-[2’-(三氟甲基)[1，1’-联苯基]-4-基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-3-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-3-[4-(2-甲基苯氧基)苯基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-(3，5-二氯苯氧基)苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-(3，4-二甲氧基苯氧基)苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基氧基)苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-3-[4-[3-(1-甲基乙基)苯氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-3-[4-(3-甲氧基苯氧基)苯基]-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-3-[4-(3-噻吩基氧基)苯基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-3-[4-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)苯基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[3，5-双(三氟甲基)苯氧基]苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-3-[4-(1-萘基氧基)苯基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-3-[4-[3-[(羟基亚氨基)甲基]苯氧基]苯基]-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-3-[4-[4-[1-(羟基亚氨基)乙基]苯氧基]苯基]-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-([1，1’-联苯基]-4-基氧基)苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-(3，5-二溴代苯氧基)苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[3-(乙酰基氨基)苯氧基]苯基]--羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-3-[4-(4-硝基苯氧基)苯基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-3-(4-甲基苯基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[[(2，6-二甲基-4-吡啶基)氧基]甲基]苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-3-[4-[(4-喹啉基氧基)甲基]苯基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-3-(4-硝基苯基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-3-[4-[(苯基羰基)氨基]苯基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-3-[4-[(苯基磺酰基)氨基]苯基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-3-[4-[[(苯基氨基)羰基]氨基]苯基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-3-[4-[(1-萘基甲基)氨基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-3-[4-[(4-喹啉基甲基)氨基]苯基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[[(3，5-二甲氧基苯基)甲基]氨基]苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；3-[4-[(3，5-二甲基苯基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-3-甲基-α-(1-甲基乙基)-2-氧代-3-[4-(4-喹啉基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-3-甲基-α-(1-甲基乙基)-2-氧代-3-[4-(苯基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-甲基-α-(1-甲基乙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-甲基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-甲基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯基]-N-羟基-3-甲基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(3，5-二氯代苯基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-甲基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-3-甲基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-[3-(苯基甲氧基)丙基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-3-甲基-3-[2-甲基-4-(苯基甲氧基)苯基]-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]-2-甲基苯基]-N-羟基-3-甲基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-3-甲基-3-[2-甲基-4-(2-萘基甲氧基)苯基]-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-3-甲基-α-(2-甲基丙基)-3-[2-甲基-4-(4-吡啶基甲氧基)苯基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]-2-甲基苯基]-N-羟基-3-甲基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-3-甲基-α-[2-(甲硫基)乙基]-2-氧代-3-[4-(苯基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-(3，5-二溴代苯氧基)苯基]-3-甲基-α-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酸；[1(R)]-3-[4-[3，5-双(三氟甲基)苯氧基]苯基]-N-羟基-3-甲基-α-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-(3，5-二溴代苯氧基)苯基]-N-羟基-3-甲基-α-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-甲基-α-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-甲基-α-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-3-甲基-α-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2-氧代-3-[4-(4-喹啉基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷乙酰胺；N-羟基-1-[3-甲基-2-氧代-3-[4-(苯基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷基]环丙基甲酰胺；[1(R)]-N-羟基-α-[(4-羟基苯基)甲基]-3-甲基-2-氧代-3-[4-(苯基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-羟乙基)-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-1，1-二甲基乙基[5-[3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷基]-6-(羟基氨基)-6-氧代己基]氨基甲酸酯；[1(R)]-α-(4-氨基丁基)-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-α-[4-(乙酰基氨基)丁基]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-[5-[3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷基]-6-(羟基氨基)-6-氧代己基]-3-吡啶乙酰胺；[1(R)]-N-[5-[3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷基]-6-(羟基氨基)-6-氧代己基]-4-吗啉甲酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-甲基-α-[4-[(甲基磺酰基)氨基]丁基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-α-[4-(乙酰基氨基)丁基]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-1，1-二甲基乙基[5-[3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷基]-6-(羟基氨基)-6-氧代己基]氨基甲酸酯；[1(R)]-α-(4-氨基丁基)-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-α-[4-[(氨基乙酰基)氨基]丁基]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-α-[4-(乙酰基氨基)丁基]-3-[4-[[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯基]-N-羟基-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-1，1-二甲基乙基[5-[3-[4-(3，5-二溴代苯氧基)苯基]-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷基]-6-(羟基氨基)-6-氧代己基]氨基甲酸酯；[1(R)]-α-(4-氨基丁基)-3-[4-(3，5-二溴代苯氧基)苯基]-N-羟基-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-1，1-二甲基乙基[3-[3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷基]-4-(羟基氨基)-4-氧代丁基]氨基甲酸酯；[1(R)]-α-(2-氨基乙基)-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-α-[2-(乙酰基氨基)乙基]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-1，1-二甲基乙基[3-[3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷基]-4-(羟基氨基)-4-氧代丁基]氨基甲酸酯；[1(R)]-α-(2-氨基乙基)-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；N-[3-[3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷基]-4-(羟基氨基)-4-氧代丁基]-3-吡啶甲酰胺；[1(R)]-N-[3-[3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷基]-4-(羟基氨基)-4-氧代丁基]-4-吗啉甲酰胺；[1(R)]-1，1-二甲基乙基[2-[[3-[3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷基]-4-(羟基氨基)-4-氧代丁基]氨基]-2-氧代乙基]氨基甲酸酯；[1(R)]-α-[2-[(氨基乙酰基)氨基]乙基]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-1，1-二甲基乙基[2-[[2-[[3-[3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷基]-4-(羟基氨基)-4-氧代丁基]氨基]-2-氧代乙基]氨基]-2-氧代乙基]氨基甲酸酯；[1(R)]-α-[2-[[[(氨基乙酰基)氨基]乙酰基]氨基]乙基]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-3-甲基-2-氧代-α-[(苯基甲氧基)甲基]-3-[4-(苯基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(羟甲基)-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-1，1-二甲基乙基4-[2-(羟基氨基)-1-[3-甲基-2-氧代-3-[4-(4-喹啉基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷基]-2-氧代乙基]-1-哌啶羧酸酯；[1(R)]-N-羟基-α-[3-甲基-2-氧代-3-[4-(4-喹啉基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷基]-4-哌啶乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α-[3-甲基-2-氧代-3-[4-(4-喹啉基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷基]-1-(甲基磺酰基)-4-哌啶乙酰胺；[1(R)]-1-(2-呋喃基羰基)-N-羟基-α-[3-甲基-2-氧代-3-[4-(4-喹啉基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷基]-4-哌啶乙酰胺；[1(R)]-1，1-二甲基乙基4-[1-[3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷基]-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]-1-哌啶羧酸酯；[1(R)]-α-[3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷基]-N-羟基-4-哌啶乙酰胺；[1(R)]-甲基4-[1-[3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷基]-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]-1-哌啶羧酸酯；[1(R)]-α-[3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷基]-N-羟基-1-(甲基磺酰基)-4-哌啶乙酰胺；[1(R)]-1-乙酰基-α-[3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷基]-N-羟基-4-哌啶乙酰胺；[1(R)]-1-(2，2-二甲基-1-氧代丙基)-α-[3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷基]-N-羟基-4-哌啶乙酰胺；[1(R)]-α-[3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷基]-N-羟基-1-甲基-4-哌啶乙酰胺；[1(R)]-α-[3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-3-甲基-2-氧代-1-吡咯烷基]-N-羟基-1-(1-甲基乙基)-4-哌啶乙酰胺；[1(R)]-3-氨基-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-[4-(2-喹啉基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-氨基-3-[4-[(3，5-二甲基苯基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(3，5-二甲基苯基)甲氧基]苯基]-3-[[(乙基氨基)羰基]氨基]-N-羟基-α-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(3，5-二甲基苯基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-甲基-3-[(甲基磺酰基)氨基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-[3-[4-[(3，5-二甲基苯基)甲氧基]苯基]-1-[2-(羟基氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]-2-氧代-3-吡咯烷基]-3-吡啶乙酰胺；[1(R)]-N-[3-[4-[(3，5-二甲基苯基)甲氧基]苯基]-1-[2-(羟基氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]-2-氧代-3-吡咯烷基]-4-吡啶甲酰胺；[1(R)]-3-氨基-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-[3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-1-[2-(羟基氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]-2-氧代-3-吡咯烷基]-4-吡啶甲酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-3-[[(乙基氨基)羰基]氨基]-N-羟基-α-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-1，1-二甲基乙基[2-[[3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-1-[2-(羟基氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]-2-氧代乙基]氨基甲酸酯；[1(R)]-3-[(氨基乙酰基)氨基]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-[3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-1-[2-(羟基氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]-2-氧代-3-吡咯烷基]-3-吡啶乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-甲基-2-氧代-3-[[[(苯基甲基)氨基]羰基]氨基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-3-[[[(2，4-二甲氧基苯基)氨基]羰基]氨基]-N-羟基-α-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-甲基-2-氧代-3-[[(苯基氨基)羰基]氨基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-1，1-二甲基乙基[3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-1-[2-(羟基氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基甲酸酯；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-甲基-3-[[[[2-(4-吗啉基)乙基]氨基]羰基]氨基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-1，1-二甲基乙基N-[[[3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-1-[2-(羟基氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]甘氨酸；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-甲基-2-氧代-3-[[(2-噻唑基氨基)羰基]氨基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-甲基-2-氧代-3-[[(4-吡啶基氨基)羰基]氨基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-[[[(3-羟基苯基)氨基]羰基]氨基]-α-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-3-[[[(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)氨基]羰基]氨基]-N-羟基-α-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-氨基-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-氨基-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2-氧代-3-[[(2-噻唑基氨基)羰基]氨基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二甲基4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2-氧代-3-[[(2-噻唑基氨基)羰基]氨基]-1-吡咯烷乙酰胺；[5(R)]-2-丙烯基[5-[3-氨基-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷基]-6-(羟基氨基)-6-氧代己基]氨基甲酸酯；[5(R)]-2-丙烯基[5-[3-氨基-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷基]-6-(羟基氨基)-6-氧代己基]氨基甲酸酯；[1(R)]-3-氨基-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-[[(2-噻唑基氨基)羰基]氨基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-[[(2-噻唑基氨基)羰基]氨基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-[[(2-吡啶基氨基)羰基]氨基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-[(三氟乙酰基)氨基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-[[(2-吡啶基氨基)羰基]氨基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-[[[(苯基磺酰基)氨基]羰基]氨基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-[[[(苯基磺酰基)氨基]羰基]氨基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-[[[(3-甲基-5-异噻唑基)氨基]羰基]氨基]-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[[(1H-苯并咪唑-2-基氨基)羰基]氨基]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[[(1H-苯并咪唑-2-基氨基)羰基]氨基]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-[[(苯基氨基)羰基]氨基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-[[(苯基氨基)羰基]氨基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-1-[1-[(羟基氨基)羰基]-3-甲基丁基]-N，N，N-三甲基-2-氧代-3-[4-(苯基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷甲铵(methanaminium)；[1(R)]-3-氨基-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-[4-(4-喹啉基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-氨基-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-2-苯基乙氧基)苯基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-氨基-3-[4-[(3，5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-氨基-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-氨基-3-[4-[2-(2-苯并噻唑基氨基)-2-氧代乙氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-氨基-N-羟基-3-[4-[(2-甲氧基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-氨基-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-[4-[(2-苯基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-氨基-3-[4-[(2，6-二甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-氨基-3-[4-[(2-氯代-4-喹啉基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-氨基-3-[4-[2-(2，5-二甲氧基苯基)-2-(羟基亚氨基)乙氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-氨基-N-羟基-3-[4-[(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)甲氧基]苯基]-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-氨基-3-[4-[[1，4-二甲基-2-(甲硫基)-1H-咪唑-5-基]甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-氨基-3-[4-[[1，5-二甲基-2-(甲硫基)-1H-咪唑-4-基]甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-氨基-3-[4-[(2，4-二甲基-5-噻唑基)甲氧基]苯基]-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-氨基-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-3-[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-氨基-3-[4-[(2-氯代-4-喹啉基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-氨基-N-羟基-3-[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]-α-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-氨基-3-[4-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-氨基-N-羟基-3-[4-[(2-甲氧基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]-α-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-氨基-3-[4-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-(氨基甲基)-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-[[[(2-噻唑基氨基)羰基]氨基]甲基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-(氨基甲基)-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-甲基-2-氧代-3-[[[(2-噻唑基氨基)羰基]氨基]甲基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-4-[4-[(3，5-二甲基苯基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α，4-二甲基-5-氧代-1-咪唑烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(3，5-二甲基苯基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-(羟甲基)-α-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-[3-[4-[(3，5-二甲基苯基)甲氧基]苯基]-1-[2-(羟基氨基)-1-甲基-2-氧代乙基)-2-氧代-3-吡咯烷基]甲基乙基氨基甲酸酯；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-(羟甲基)-α-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(3，5-二甲基苯基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷乙酰胺；[1(R)]-3-[5-[(3，5-二甲基苯氧基)甲基]-2-噻唑基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-4-[4-[(3，5-二甲基苯基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-甲基-2，5-二氧代-4-(2-丙烯基)-1-咪唑烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-3-[[4-(苯基甲氧基)苯基]甲基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-(甲基氨基)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-3-(甲基氨基)-α-(2-甲基丙基)-3-[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-α，3-二甲基-N-羟基-2-氧代-3-[4-(苯基甲氧基)苯基]-1-哌啶乙酰胺；[1(R)]-α-[3-氨基-2-氧代-3-[4-(4-喹啉基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷基]-N-羟基-4-哌啶乙酰胺；[1(R)]-α-[3-氨基-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷基]-N-羟基-4-哌啶乙酰胺；[1(R)]-1，1-二甲基乙基4-[1-[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[4-[(1，1-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷基]-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]-1-哌啶羧酸酯；[1(R)]-α-[3-氨基-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷基]-N-羟基-4-哌啶乙酰胺；[1(R)]-α-[3-氨基-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷基]-N-羟基-1-(甲基磺酰基)-4-哌啶乙酰胺；[1(R)]-1-乙酰基-α-[3-氨基-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷基]-N-羟基-4-哌啶乙酰胺；[1(R)]-α-[3-氨基-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷基]-1-(2，2-二甲基-1-氧代丙基)-N-羟基-4-哌啶乙酰胺；[1(R)]-1，1-二甲基乙基4-[1-[3-氨基-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷基]-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]-1-哌啶羧酸酯；[1(R)]-甲基4-[1-[3-氨基-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷基]-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]-1-哌啶羧酸酯；[1(R)]-α-[3-氨基-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷基]-N-羟基-1-甲基-4-哌啶乙酰胺；[1(R)]-α-[3-氨基-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷基]-1-二甲基氨基甲酰基-N-羟基-4-哌啶乙酰胺；[1(R)]-α-[3-氨基-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷基]-1-环丙烷羰基-N-羟基-4-哌啶乙酰胺；[1(R)]-3-氨基-N-羟基-α-(1-甲基乙基)-2-氧代-3-[4-(4-喹啉基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-氨基-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(1-甲基乙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-氨基-α-环己基-N-羟基-2-氧代-3-[4-(4-喹啉基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷基乙酰胺；[1(R)]-3-氨基-α-环己基-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；3-氨基-α-(1，1-二甲基乙基)-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-氨基-α-(1，1-二甲基乙基)-N-羟基-2-氧代-3-[4-(4-喹啉基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-氨基-α-(1，1-二甲基乙基)-N-羟基-2-氧代-3-[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-氨基-N-羟基-α-(1-甲基乙基)-2-氧代-3-[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-氨基-N-羟基-α-(1-甲基乙基)-2-氧代-3-[4-[(2，6-二甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-[4-[1-[3-氨基-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷基]-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]-1-哌啶]-4-吗啉甲酰胺；[1(R)]-α-[3-氨基-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷基]-1-(2-甲基-1-氧代丙基)-N-羟基-4-哌啶乙酰胺；[1(R)]-3-氨基-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-(4-甲氧基环己基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1’(R)]-N-羟基-1，2-二氢-α-(1-甲基乙基)-2，2’-二氧代-6-(苯基甲氧基)螺[3H-吲哚-3，3’-吡咯烷]-1’-乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-3-[3-(苯基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[3-[(3，5-二甲基苯基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-3-[3-[(3-甲基苯基)甲氧基]苯基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-α，3-二甲基-3-[3-(1-甲基乙氧基)苯基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[3-(庚氧基)苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-α1-甲基-2-氧代-N3-1，3，4-噻二唑-2-基-1，3-吡咯烷二乙酰胺；[1(R)]-1，1-二甲基乙基1-[2-(羟基氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]-2-氧代-3-[4-(苯基甲氧基)苯基]-3-吡咯烷乙酸酯；[1(R)]-1-[2-(羟基氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]-2-氧代-3-[4-(苯基甲氧基)苯基]-3-吡咯烷乙酸；[1(R)]-3-[4-[(3，5-二甲基苯基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-α1-甲基-N3-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-2-氧代-1，3-吡咯烷二乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(3，5-二甲基苯基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-α1-甲基-2-氧代-N3-2-噻唑基-1，3-吡咯烷二乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(3，5-二甲基苯基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-甲基-3-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-α1-甲基-2-氧代-N3-2-噻唑基-1，3-吡咯烷二乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-α1-甲基-2-氧代-N3-[2-(4-吗啉基)乙基]-1，3-吡咯烷二乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-α1-甲基-2-氧代-N3-(4-吡啶基甲基)-1，3-吡咯烷二乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-α1-甲基-2-氧代-N3-2-噻唑基-1，3-吡咯烷二乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-α1-甲基-2-氧代-N3-(3-吡啶基甲基)-1，3-吡咯烷二乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-α1-甲基-2-氧代-N3-(2-吡啶基甲基)-1，3-吡咯烷二乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-α1-甲基-2-氧代-N3-4-吡啶基-1，3-吡咯烷二乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-α1-甲基-N3-(3-甲基-5-异噻唑基)-2-氧代-1，3-吡咯烷二乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N3-[5-(1，1-二甲基乙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-N1-羟基-α1-甲基-2-氧代-1，3-吡咯烷二乙酰胺；[1(R)]-1，1-二甲基乙基2-[[[3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-1-[2-(羟基氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙酰基]氨基]-4-噻唑乙酸酯；[1(R)]-2-[[[3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-1-[2-(羟基氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]-2-氧代-3-吡咯烷基]乙酰基]氨基]-4-噻唑乙酸；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-α1-甲基-N3-[4-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-2-噻唑基]-2-氧代-1，3-吡咯烷二乙酰胺；[1(R)]-3-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-α-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N-羟基-3-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基甲基)-α-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[3，5-双(三氟甲基)苯氧基]苯基]-N1-羟基-α1-甲基-2-氧代-N3-2-噻唑基-1，3-吡咯烷二乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[3，5-双(三氟甲基)苯氧基]苯基]-N1-羟基-α1-甲基-2-氧代-N3-(4-吡啶基甲基)-1，3-吡咯烷二乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-N3-(4-吡啶基甲基)-1，3-吡咯烷二乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-N3-(4-吡啶基甲基)-1，3-吡咯烷二乙酰胺；[1(R)]-α1-(环己基甲基)-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-2-氧代-N3-(4-吡啶基甲基)-1，3-吡咯烷二乙酰胺；[1(R)]-α1-(环己基甲基)-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-2-氧代-N3-(4-吡啶基甲基)-1，3-吡咯烷二乙酰胺；[1(R)]-1，1-二甲基乙基[5-[3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-2-氧代-3-[2-氧代-2-[(4-吡啶基甲基)氨基]乙基]-1-吡咯烷基]-6-(羟基氨基)-6-氧代己基]氨基甲酸酯；[1(R)]-α1-(4-氨基丁基)-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-2-氧代-N3-(4-吡啶基甲基)-1，3-吡咯烷二乙酰胺；[1(R)]-3-[3-(1H-苯并三唑-1-基甲氧基)苯基]-N-羟基-α，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-N-羟基-3，4，4-三甲基-α-[3-甲基-2-氧代-3[4-(苯基甲氧基)苯基]-1-吡咯烷基]-2，5-二氧代-1-咪唑烷丙酰胺；[1(R)]-1，1-二甲基乙基1-[(羟基氨基)羰基]-3-甲基丁基]-2-氧代-3-[4-(苯基]-3-吡咯烷乙酸酯；[1(R)]-N1-羟基-3-[4-[(3，5-二甲基苯基)甲氧基]苯基]-N3-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3-比咯烷二乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-N3-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3-吡咯烷二乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-α1-(2-甲基丙基)-2-氧代-N3-2-噻唑基-1，3-吡咯烷二乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[3，5-双(三氟甲基)苯氧基]苯基]-N1-羟基-N3-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-α1-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3-吡咯烷二乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[3，5-双(三氟甲基)苯氧基]苯基]-N1-羟基-α1-(2-甲基丙基)-2-氧代-N3-(4-吡啶基甲基)-1，3-吡咯烷二乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二氯代-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-α1-(2-甲基丙基)-2-氧代-N3-苯基-1，3-吡咯烷二乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-N3-甲基-α1-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3-吡咯烷二乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-N3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-α1-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3-吡咯烷二乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-α1-(2-甲基丙基)-2-氧代-N3-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1，3-吡咯烷二乙酰胺；[1(R)]-N3-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-α1-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3-吡咯烷二乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-N3-(4-羟基苯基)-α1-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3-吡咯烷二乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N3-羟基-α1-(2-甲基丙基)-2-氧代-N3-2-噻唑基-1，3-吡咯烷二乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N3-羟基-3-(2-羟乙基)-α1-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N3-(4，5-二甲基-2-噻唑基)-N1-羟基-α1-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3-吡咯烷二乙酰胺；[1(R)]-3-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯基]-N1-羟基-N3-1H-吲唑-5-基-α1-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3-吡咯烷二乙酰胺；和[1(R)]-3-[4-[3，5-双(三氟甲基)苯氧基]苯基]-N1-羟基-α1-(2-甲基丙基)-2-氧代-N3-2-噻唑基-1，3-吡咯烷二乙酰胺。
6.权利要求1的化合物，其中A选自COR5、-CO2H、CH2CO2H、-CONHOH、-CONHOR5、-CONHOR6、-N(OH)COR5、-SH和-CH2SH；环B为含有0-3个另外的选自O、NRa和S(O)p的杂原子，0-1个另外的羰基和0-1个双键的4-7元环状酰胺；R1和R2结合形成由R1’和0-3个Rb取代的C5-14碳环残基或含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由R1’和0-3个Rb取代的5-10元杂环系；Za选自H、由0-5个Rc取代的C5-10碳环残基和含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由0-5个Rc取代的5-10元杂环系；R3选自H、Q、C1-10亚烷基-Q、C2-10亚链烯基-Q、C2-10亚链炔基-Q、(CRR’)r’O(CRR’)r-Q、(CRR’)r’NRa(CRR’)r-Q、(CRR’)r’C(O)(CRR’)r-Q、(CRR’)r’C(O)NRa(CRR’)r-Q、(CRR’)r’NRaC(O)(CRR’)r-Q、(CRR’)r’OC(O)NRa(CRR’)r-Q、(CRR’)r’NRaC(O)O(CRR’)r-Q、(CRR’)r’NRaC(O)NRa(CRR’)r-Q、(CRR’)r’S(O)p(CRR’)r-Q、(CRR’)r’SO2NRa(CRR’)r-Q、(CRR’)r’NRaSO2(CRR’)r-Q和(CRR’)r’NRaSO2NRa(CRR’)r-Q；R，在每种情况下独立选自H、CH3、CH2CH3、CH＝CH2、CH＝CHCH3和CH2CH＝CH2；R’，在每种情况下独立选自H、CH3、CH2CH3和CH(CH3)2；Q选自H、由0-5个Rb取代的C3-10碳环残基和含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由0-5个Rb取代的5-10元杂环系；R4选自H；Rc，在每种情况下独立选自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、S(O)2NRaRa’、S(O)PRa、CF3、CF2CF3和含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环系。
7.权利要求6的化合物，其中该化合物为式II化合物
其中，A选自-CO2H、CH2CO2H、-CONHOH和-CONHOR5；环C与环G稠合且为苯基环或含有1-4个选自O、N和S(O)p的杂原子的5-6元芳族杂环，而环C由1个R1’取代；环G为由0-1个羰基取代的4-8元碳环；或者环G为含有1-2个选自O和NRa的杂原子并由0-2个羰基和0-1个双键取代的4-8元杂环；Ua不存在或选自O、NRa、C(O)、C(O)NRa、NRaC(O)和S(O)PNRa；Xa不存在或为C1-4亚烷基；Ya不存在或选自O和NRa；Za选自H、由0-5个Rc取代的苯基和含有1-4个选自N、O和S的杂原子并0-5个Rc取代的5-9元芳杂环系；Q选自H、由0-5个Rb取代的C5-6碳环残基和含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由0-5个Rb取代的5-6元杂环系；和Rc，在每种情况下独立选自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、 C(O)ORa、C(O)NRaRa’、S(O)2NRaRa’、S(O)PRa、CF3、CF2CF3和含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环系。
8.药用组合物，其包含药学上可接受的载体和治疗有效量的权利要求1-7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐形式。
9.治疗或预防炎性疾病的方法，包括给予有此需要的患者治疗有效量的权利要求1-7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐形式。
10.治疗在哺乳动物中由MMPs、TNF、聚集蛋白聚糖酶(aggrecanase)或它们的组合介导的病症或疾病的方法，包括给予需要此种治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求1-7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐形式。
11.治疗哺乳动物的病症或疾病的方法，其中所述疾病或病症指如类风湿性关节炎、骨关节炎、牙周炎、龈炎、角膜溃疡、继发转移所致实体瘤生长和肿瘤侵入、新血管性青光眼、多发性硬化症或牛皮癣，该方法包括给予需要此种治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求1-7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐形式。
12.治疗哺乳动物的病症或疾病的方法，其中所述疾病或病症指如发热、心血管效应、出血、凝血、恶病质、厌食、酒精中毒、急性期应答、急性感染、休克、移植对宿主反应、自身免疫性疾病或HIV感染，该方法包括给予需要此种治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求1-7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐形式。
全文摘要
本申请描述新的式(Ⅰ)内酰胺和其衍生物,或其药学上可接受的盐形式,其中环B为含有0—3个另外的选自N、O和S的杂原子的4—8元环状酰胺,它用作金属蛋白酶抑制剂。
文档编号A61P31/18GK1272841SQ9880970
公开日2000年11月8日 申请日期1998年10月2日 优先权日1997年10月3日
发明者J·段, C·P·德西科, Z·R·瓦赛尔曼, 小T·P·马杜斯奎 申请人:杜邦药品公司