专利名称：一种甲磺酸阿比朵尔口服固体制剂的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及口服药物制剂技术领域，具体涉及一种抗流感病毒药物甲磺酸阿比朵尔口服固体制剂的药物组合物。
背景技术：
目前国内临床上使用的抗病毒化学药物主要有盐酸阿比朵尔、利巴韦林、金刚烷胺、金刚乙胺、奥司他韦、扎那米韦等。其中，利巴韦林在大剂量时，对甲型和乙型流感病毒均有活性，但具有核苷类药物的致畸、致变毒性，可引起贫血及免疫抑制。金刚烷胺和金刚乙胺仅对甲型流感有效，且易出现耐药性。该类药物还可引起中枢神经系统毒性反应，从而降低了临床使用价值。神经氨酸酶抑制剂奥司他韦和扎那米韦疗效确切，但价格很昂贵。已在俄罗斯和中国上市的盐酸阿比朵尔及其口服固体制剂(片、胶囊、分散片、颗粒剂)为非核苷类化合物，其作用机理是通过激活2’，5’ -寡聚腺苷酸合成酶，特异性抑制病毒脂质囊膜与宿主细胞膜的融合，从而阻断病毒的复制。盐酸阿比朵尔在俄罗斯和中国成功上市，主要用于防治甲、乙型流感病毒引起的上呼吸道感染。它具有以下优势和特点 1、对流感病毒甲型和乙型均有效。2、既有治疗作用，也有预防作用。3、兼有直接抑制病毒和诱导内源性干扰素的双重作用。盐酸阿比朵尔毒性很低，国外文献报道大鼠和豚鼠单剂口服2000mg/kg，耐受良好，表明口服急性毒性很低，估计LD5tl > 3000mg/kg。小鼠口服LD5tl =340mg/kg。慢性毒性试验大鼠100-125mg/kg,狗25mg/kg, 口服给药6个月，均未出现病理学变化。对兔和豚鼠长期用药也较安全。盐酸阿比朵尔理化性质特点为其在水中几乎不溶(Ig本品在IOOOOmL水中不能溶解)，制剂溶出较慢，有可能影响其体内吸收。俄罗斯继盐酸阿比尔上市后，又开展了甲磺酸阿比朵尔的研究，研究表明甲磺酸阿比朵尔有较好的抗流感病毒疗效且毒性低，是一种有开发前景的新产品。

发明内容
湖北丽益医药科技有限公司研发了甲磺酸阿比朵尔口服固体制剂。甲磺酸阿比朵尔为6-溴-4-( 二甲氨甲基)-5-羟基-1-甲基_2-(苯硫甲基)-1Η-吲哚-3-羧酸乙脂甲磺酸盐，英文名Abidol Mesylate.本品在水中溶解度有了很大提高(Ig本品可溶于27mL 水中)，体外抗流感病毒药效学试验结果显示本品对甲流感病毒H1N1和其临床分离株作用优于盐酸阿比朵尔，且细胞毒性更低。目前未见国内外任何甲磺酸阿比朵尔口服固体制剂上市的报道。本发明的目的在于提供了一种甲磺酸阿比朵尔口服固体制剂的药物组合物，该药物组合物由有效剂量的甲磺酸阿比朵尔和药学上可接受的赋形剂组成，所述的赋形剂中含有有机酸，能有效提高药物组合物的稳定性。本发明所用到的甲磺酸阿比朵尔的合成方法的步骤如下1)胺化以乙酰乙酸乙酯为起始原料，在20-50°C搅拌下滴加40wt%的甲胺水溶
5液，滴毕，继续反应3小时，然后静置分层，下层有机层用水洗后干燥得中间体(B) 3-甲胺基-丁烯酸乙酯；所述的乙酰乙酸乙酯与甲胺水溶液中的甲胺的摩尔比为1 1.1-1 1.4；2)缩合首先向溶剂丙酮中加入对苯醌，然后在25-60°C搅拌下滴加中间体(B)， 滴毕，继续反应2小时，反应完毕，蒸出2/3的溶剂，冷却至0-5°C后过滤得固体，干燥后即得中间体(C) 1，2- 二甲基-5-羟基吲哚-3-羧基乙酯；所述的中间体⑶和对苯醌的摩尔比为1 1 ；所述的溶剂丙酮的用量与对苯醌的比例为(8. 0-10. 0)mL l.Og;3)溴化在氯仿中加入中间体(C)搅拌至溶清，加热至回流并滴加液溴，滴毕， 继续回流反应3小时，冷却，抽滤，将固体干燥得中间体(D)6-溴-2溴甲基-5-羟基吲哚-3-羧基乙酯；所述的中间体(C)与氯仿的用量比例为1. Og (5. 0-8. 0)mL ；所述的中间体(C)和液溴的摩尔比为1 2. 5 ；4)取代首先将甲醇和氢氧化钠搅拌均勻，加入苯硫酚，搅拌2小时后，再加入中间体(D)，搅拌3小时，然后用醋酸中和反应液至中性，静置，抽滤，水洗滤饼，干燥，得中间体(E) 6-溴-5-羟基-1-甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧基乙酯。所述的甲醇和氢氧化钠用量比例为(25-30)mL Ig;所述的氢氧化钠与苯硫酚的摩尔比为2.4 1 ；所述的苯硫酚和中间体⑶的摩尔比为1 1 ；5)甲基化在0_5°C搅拌条件下，将33wt%二甲胺溶液、37wt%甲醛溶液和中间体(E)依次加到冰醋酸中，然后升温到60-70°C保温反应2小时，然后冷却到室温，用氢氧化钠溶液中和到中性，将析出的沉淀水洗干燥，得中间体(F) 6-溴-5-羟基-4- 二甲氨甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧基乙酯。所述的33wt%二甲胺溶液中的二甲胺、37wt%甲醛溶液中的甲醛与中间体(E)三者的摩尔比为1. 3 1. 3 1 ；所述的冰醋酸与中间体(E)的用量比例为2mL Ig;6)成盐向中间体(F)中加入丙酮，升温回流，再加入甲磺酸，55°C下搅拌1小时后冷却，抽滤，将固体干燥，得白色结晶即甲磺酸阿比朵尔。所述的中间体(F)和甲磺酸的摩尔比为1 1.3-1 1.5。所述的中间体(F)中和丙酮的用量关系为Ig (5_6)mL。其反应式如下
权利要求
1.一种甲磺酸阿比朵尔口服固体制剂的药物组合物，该药物组合物由有效剂量的甲磺酸阿比朵尔和药学上可接受的赋形剂组成，其特征在于所述的赋形剂中含有有机酸；所述的有机酸选自柠檬酸、酒石酸、己二酸、富马酸中的一种或两种以上。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的赋形剂中还含有稀释剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂和润滑剂中的三种以上；所述的药物组合物以薄膜衣片、分散片、咀嚼片、胶囊或颗粒剂的形式存在。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于所述的薄膜衣片的赋形剂中还含有稀释剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂；其中稀释剂选自淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素和乳糖中的一种或两种以上； 其中粘合剂选自聚维酮PVP k30、聚维酮PVP k90、粘度为15或50厘泊的羟丙甲纤维素HPMC中的一种或两种以上；其中崩解剂选自羧甲淀粉钠CMS-Na、低取代羟丙纤维素L-HPC、交联羧甲基纤维素钠、 交联聚维酮中的一种或两种以上；其中润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅、滑石粉中的一种或两种以上； 所述的薄膜衣片中各组分的质量百分比如下 甲磺酸阿比朵尔为50. 77% — 70. 00%, 有机酸为0. 94% — 3. 25%, 稀释剂为 9. 30% — 43. 11%, 粘合剂为1. 41% — 3. 90%, 崩解剂为 3. 30% — 10. 40%， 润滑剂为0. 47% — 3. 15%。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于所述的稀释剂选自微晶纤维素和预胶化淀粉。
5.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于所述的分散片的赋形剂中还含有稀释剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂和润滑剂；其中稀释剂为预胶化淀粉和/或微晶纤维素；其中粘合剂选自PVP k30、PVP k90、粘度为15或50厘泊的HPMC中的一种或两种以上； 其中崩解剂选自羧甲淀粉钠CMS-Na、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮中的一种或两种以上；其中矫味剂选自阿司帕坦、甜菊素、糖精钠、安赛蜜中的一种或两种以上； 其中润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅和滑石粉中的一种或两种以上； 所述的分散片中各组分的质量百分比如下 甲磺酸阿比朵尔为39. 88% - 51. 50%， 有机酸为1. 48% — 2. 87%， 稀释剂为 26. 28% — 52. 54%, 粘合剂为0. 74% — 2. 39%, 崩解剂为3. 70% — 9. 55%， 矫味剂为1. 11% — 2. 87%, 润滑剂为0. 55% — 4. 54%ο
6.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于所述的咀嚼片的赋形剂中还含有稀释剂、粘合剂、润滑剂和矫味剂；其中稀释剂选自乳糖、甘露醇、山梨醇和赤藓糖中的一种或两种以上；其中粘合剂选自PVP k30、PVP k90、粘度15或50厘泊的HPMC中的一种或两种以上；其中润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅、滑石粉中的一种或两种以上；其中矫味剂选自阿司帕坦、甜菊素、糖精钠、安赛蜜中的一种或两种以上；所述的咀嚼片中各组分的质量百分比如下甲磺酸阿比朵尔为40. 25% - 45. 90%,有机酸为1. 12% — 2. 55%，稀释剂为 41. 75% — 55. 45%,粘合剂为1. 50% — 3. 41%，矫味剂为1. 12% — 3. 41%,润滑剂为0. 56% — 2. 98%ο
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于所述的稀释剂为甘露醇。
8.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于所述的胶囊的赋形剂中还含有稀释剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂；其中稀释剂为预胶化淀粉和/或微晶纤维素；其中粘合剂选自PVP k30、PVP k90、15或50厘泊的HPMC中的一种或两种以上； 其中崩解剂选自羧甲淀粉钠CMS-Na、低取代羟丙纤维素L-HPC、交联羧甲基纤维素钠、 交联聚维酮中的一种或两种以上；其中润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅、滑石粉中的一种或两种以上； 所述的胶囊中各组分的质量百分比如下 甲磺酸阿比朵尔为57. 77% — 66. 42%， 有机酸为1. 61% — 3. 08%, 稀释剂为 18. 79% — 35. 53%, 粘合剂为1. 34% — 3. 70%， 崩解剂为3. 21% — 6. 16%， 润滑剂为0. 54% — 1. 85%。
9.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于所述的颗粒剂的赋形剂中还含有稀释剂、粘合剂和矫味剂；其中稀释剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、山梨醇和蔗糖中的一种或两种以上；其中粘合剂选自PVP k30、PVP k90、15或50厘泊的HPMC中的一种或两种以上； 其中矫味剂选自阿司帕坦、甜菊素、糖精钠、安赛蜜中的一种或两种以上； 当所述的药物组合物以颗粒剂的形式存在时，各组分的质量百分比如下 甲磺酸阿比朵尔为11. 59% — 13. 12%， 有机酸为0. 65% — 1. 09%, 稀释剂为 83. 85% — 87. 44%, 粘合剂为0% - 1. 21%，矫味剂为0. 32% — 0. 73%。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于所述的稀释剂选自蔗糖和微晶纤会佳·ο
全文摘要
本发明涉及药物口服固体制剂技术领域，具体涉及一种抗流感病毒的药物甲磺酸阿比朵尔口服固体制剂的药物组合物，该组合物以薄膜衣片、分散片、咀嚼片、胶囊或颗粒剂的形式存在。所述的薄膜衣片、分散片、咀嚼片、胶囊或颗粒剂由有效剂量的甲磺酸阿比朵尔和赋形剂组成。所述赋形剂中含有提高药物组合物稳定性的有机酸。所述赋形剂中还含有稀释剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂和润滑剂中的三种以上。本发明的药物组合物质量稳定，配方合理，所用赋形剂均无毒，安全性高，辅料用量较少，能够满足口服固体制剂的要求，所有的剂型溶出均较快，15分钟之内药物溶出均大于85%，有利于本口服固体制剂体的体内吸收，为其更好发挥疗效提供有力保障。
文档编号A61K47/12GK102357093SQ20111025639
公开日2012年2月22日 申请日期2011年9月1日 优先权日2011年9月1日
发明者史自东, 吴海燕, 吴迪, 李瑛 , 樊迎春, 王菁烨 申请人:湖北丽益医药科技有限公司