专利名称：格列吡嗪压制包衣控释片的制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种格列吡嗪压制包衣控释片，属于药物制剂领域，采用包合物技术和压制包衣技术制备格列吡嗪控释片，呈现平稳而持久的释药，每日服用一次即可维持有效的格列吡嗪血药浓度。
背景技术：
糖尿病已经成为继心脑血管、恶性肿瘤之后严重危害人类健康的第三大疾病。格列批嗪(glipizide)的化学名称为1-环己基_3_[对-(2-(5-甲基卩比嗪羰酰胺)乙基)苯基磺酰基]脲，是一种亲脂性弱酸，PKa值为5. 9，为第二代磺酰脲类口服降糖药，可使空腹及餐后的血糖降低，糖化血红蛋白(HbAlc)下降1% 2%。80年代初开始用于临床，格列吡嗪口服吸收快速完全，且无首过效应，此类药的主要作用为刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，机制是β细胞膜上的磺酰脲受体特异性结合，从而使K+通道关闭，引起膜电位改变，Ca2+通道开启，胞液内Ca2+升高，促使胰岛素分泌。此外还有胰外效应，包括改善外周组织(如肝脏、肌肉、脂肪)的胰岛素抵抗状态。常规的格列吡嗪普通片的体内半衰期较短，约2 4h，一天需要服用两到三次。瑞易宁(GlucotrolXL )是Pfizer公司按照特殊的胃肠道治疗系统(GITS)设计的渗透泵型格列吡嗪控释片，其采用了 Alza公司的GITS/0R0S专利技术(US 5024843,US 5091190、US 5545413、US 6361795)，1994年在美国上市。与普通片相比，渗透泵片可在体内外24h内以恒速或接近恒速释放药物，与其他缓控释制剂相比，其血药浓度波动最低，不良反应最小。同时给药次数减少，患者的顺应性增加。由于释药行为不受介质环境PH值、酶、胃肠道蠕动及食物等因素影响，体内外相关性良好。该渗透泵片芯由两层组成，一层为含格列吡嗪药物层，另一层为无药理活性但具渗透活性的推动层。该片芯外层包含醋酸纤维素的半透膜层，该半透膜不能使药物和辅料透过衣膜，也不能使液体中大分子进入衣膜内，仅使水分 子透过。渗透泵控释制剂工艺步骤多、工艺繁琐、成本较高，且其包衣过程中使用到有机溶齐U，不利于大生产。日本专利CN 1161200A发明了一种持久释放的硝苯啶压制包衣固体制齐U，其包括含硝苯啶和形成亲水性凝胶的高分子量物质的核和用于对核包衣的、含硝苯啶的、形成亲水性凝胶的高分子量物质和崩解抑制物质的壳层，该制剂每日服用一次就可维持有效的硝苯啶血浆浓度达24h或者更长，在临床上其能提供与拜新同(Pfizer，硝苯地平渗透泵制剂)相同的临床疗效，且其对机械震荡和应力状况较不敏感。该制剂工艺简单，制备步骤少，不使用有机溶剂，大大降低了大生产的成本，有替代渗透泵制剂大生产的可能性。本发明根据此项专利技术，对难溶性药物格列吡嗪进行包合增溶后的压制包衣控释片的研究，为难溶性药物在控释剂型的发展提供技术基础。

发明内容
本发明的目的是提供一种格列吡嗪压制包衣控释片，虽然其含有具有缓释作用的片芯，但每日服用一次即可维持有效平稳的格列吡嗪血浓达24h或者更长，且其对机械震荡和应力状况不敏感以最大限度的减小食物及机械震荡对释药的影响，从而有望取代渗透泵制剂在大生产中的应用。本发明制剂的主要特征是通过压制包衣技术，实现零级控释释药，通过壳层中崩解抑制物质加强凝胶层的韧性，减少食物及机械震荡的影响，并且其具备的缓释的片芯能较慢的释放格列吡嗪。本发明的药物采用包合方法对格列吡嗪进行增溶，选用β_环糊精为载体，采用研磨法制备，所述格列吡嗪与环糊精或其衍生物的摩尔比为1:1 20，优选1: 2 10。本发明的片剂是由一个片芯和一层凝胶性质的高分子材料的壳层组成的压制包衣片剂。 片芯含有格列吡嗪环糊精包合物和能形成亲水性凝胶的高分子量物质。能形成亲水性凝胶的高分子量物质均匀分散在片芯中，与水接触时溶胀形成凝胶，其实例包括纤维素衍生物如羟丙基纤维素(Hydroxyproylcellulose，HPC)、羟丙基甲基纤维素(HydroxyproyImethyIceIlulose, HPMC)、甲基纤维素(Methylcellulose, MC)、羧甲基纤维素钠(Sodium carboxymethylcellulose,CMC-Na)等。其中，纤维素的轻基低级烧基醚,轻丙基纤维素(HPC)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)是优选的，特别是羟丙基纤维素(HPC)。HPC和HPMC均具有多种粘度，就HPC而言，可供选择的为HPC-SL (3 5. 9cp)，HPC-L (6 IOcp)，HPC-M(150 400cp)，HPC-H(1000 4000cp)，其粘度值是在 20°C 的 2% 的 HPC 水溶液中测定的。根据文献资料表明，使用高粘度的凝胶材料能降低活性成分从整体制剂中的释放率，而使用低粘度的凝胶材料能增加释放率，因此，适宜选择和结合不同粘度的凝胶材料可调节格列吡嗪从片芯中释放的速率。片芯可含有可形成亲水性凝胶的高分子量物质的重量为10 90%，优选15% 40%。片芯除含有亲水性凝胶的高分子量物质外，还可含有例如赋形剂(淀粉类土豆淀粉、糊精；糖类乳糖、山梨糖醇、葡萄糖、蔗糖)，崩解剂(交联羧甲基纤维素钠、淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮)，润滑剂(硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶)等。片芯的制备可采用粉末直压工艺或者湿法制粒工艺。为使所制备的压制包衣片达到稳定持久的释药，需要调节片芯的最终处方组成，使格列吡嗪从与片芯具有相同组成的片剂的溶出率为45min 后 15 60%，优选 20 55%2h 后至少 80%，优选 85%。本发明的壳层主要特征是除了含有格列吡嗪环糊精包合物、形成亲水性凝胶的高分子物质外，还有崩解抑制物质。崩解抑制物质是一种可药用的、具有药理惰性的高分子材料，其可与形成亲水性凝胶的高分子物质一起形成一种非PH依赖性的凝胶基质，崩解抑制物质的存在增强了壳层的强度及韧性，使水性通道长度加长，从而减缓药物释放的速率，同时使壳层不受食物或振荡力的影响，在消化道中逐渐稳定的溶蚀释药。这类崩解抑制物质通常是非PH依赖性的水不溶性聚合物，它们可作为缓控释制剂的基质或者是控释膜。可优选使用的是乙基纤维素和Eudragit RS或RL PO。壳层所含的崩解抑制物质其占重量为5 40%，优选10 20%。壳层所选形成亲水性凝胶高分子物质的类别同片芯。壳层含有可形成亲水凝胶的高分子物质重量为30 80 %，优选40 60 %。壳层除含有格列吡嗪-β_环糊精包合物、形成亲水性凝胶的高分子物质、崩解抑制物质外，还可含有例如赋形剂(淀粉类土豆淀粉、糊精；糖类乳糖、山梨糖醇、葡萄糖、蔗糖)，崩解剂(交联羧甲基纤维素钠、淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮)，润滑剂(硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶)等。壳层的制备可采用粉末直压工艺或者湿法制粒工艺。为使所制备的压制包衣片达到稳定持久的释药，需要调节壳层的最终处方组成，使格列吡嗪从与片芯具有相同组成的片剂的溶出率为2h 后 10 60%，优选 10 40%，4h 后 30 80%，优选 20 60%，
6h 后至少 75%，优选 60%。本发明的压制包衣片由上述片芯和壳层组成，它可先通过粉末直压或湿法制粒工艺制备，后使用干包衣机(压制包衣机)将壳层包衣至片芯上，最终制得格列吡嗪压制包衣控释片。一般情况下压片没有特别的条件限制，片芯的适宜压片压力在30 50N，整个压制包衣片的压片压力在90 100N。片芯的直径通常在5 7_范围内，压制包衣片的直径通常在9 12_范围内。本发明制备的格列吡嗪压制包衣控释片表现出以下溶出特性2h后2 30%，优选2. 5 25%，更优选3 8%，4h后7 40%，优选10 30%，更优选11 20%，6h后至少65%，优选至少40%，更优选至少30%。 通常，本发明的压制包衣控释片含有I 40mg，优选5 20mg格列吡嗪。格列吡嗪在片芯和壳层中的含量的重量比为1/4 3/1，优选范围1/3 2/1。对混合或分散到本发明压制包衣片中的格列吡嗪是以包合物的形式存在，也可以格列吡嗪的结晶物质，即格列吡嗪经过微粉化，粒径分布在100 μ m IOnm 之间。由于本发明的压制包衣控释片具有上述结构，口服使用时，其在胃肠道上部吸收消化液或水分，其壳层先形成凝胶型的可溶性基质，但由于崩解抑制剂的加入，其凝胶机械强度较大，在消化道蠕动的促进作用下不会快速坍塌，而是从外部稳定且缓慢的转变成凝胶，从而壳层稳定而持续的从片面释放格列吡嗪包合物，格列吡嗪再从包合物中释出。在壳层基质的药物释放完时(8 IOh)，该制剂到达了含水量较低的消化道下部，片芯开始缓慢释药，从而维持整个压制包衣片呈现零级稳定持久的释药。因此，本发明的片剂可改善对抗消化道的蠕动促进作用，每日服用一次即可维持有效的血药浓度。具体实施案例实施例1片芯
格列吡嗪-β-环糊精包合物75 g
HPC-L18 g
硬脂酸镁1.5 g
8 %HPC-SSL 90 %乙醇适量
将上述原料(除硬脂酸镁)均匀混合均匀，制粒后60°C干燥，并过筛整粒，后加入硬脂酸镁混合均匀。在30N压力下用单冲压片机压片，形成每片重94. 5mg的核心片(直径=7mm)。壳层
格列吡嗪-β-环糊精包合物95 g
HPC-L90 g
HPC-M80 g
Eudragit RL PO40 g
硬脂酸镁1.5 g将上述原料(除硬脂酸镁)均匀混合均匀，制粒后60°C干燥，并过筛整粒，后加入硬脂酸镁混合均勻。在90N压力下干包衣机(Kikusui Cleanpress Corret 18DC)压片，使壳层和预先制备的片芯组合，形成每片重400mg的含格列吡嗪5mg的压制包衣片(直径=9mm) ο实施例2片芯 格列吡嗪-β-环糊精包合物85 g
HPC-L25 g
硬脂酸镁2 g
8 % HPC-SSL 90 %乙醇适量将上述原料(除硬脂酸镁)均匀混合均匀，制粒后60°C干燥，并过筛整粒，后加入硬脂酸镁混合均匀。在30N压力下用单冲压片机压片，形成每片重112mg的核心片(直径=7mm)ο壳层
格列吡嗪-β-环糊精包合物85 g
HPC-L60 g
HPC-M120 g
Eudragit RL PO50 g
硬脂酸镁3g将上述原料(除硬脂酸镁)均匀混合均匀，制粒后60°C干燥，并过筛整粒，后加入硬脂酸镁混合均勻。在90N压力下干包衣机(Kikusui Cleanpress Corret 18DC)压片，使壳层和预先制备的片芯组合，形成每片重410mg的含格列吡嗪5mg的压制包衣片(直径=9mm) ο
实施例3片芯
格列吡嗪-β-环糊精包合物85 g
乳糖25 g
L-HPC45 g 微晶纤维素30 g
硬脂酸镁2 g
8 %HPC-SSL 90 %乙醇适量将上述原料(除硬脂酸镁)均匀混合均匀，制粒后60°C干燥，并过筛整粒，后加入硬脂酸镁混合均匀。在30N压力下用单冲压片机压片，形成每片重187mg的核心片(直径=7mm)ο壳层
格列吡嗪-β-环糊精包合物85 g
HPC-L90 g
HPC-M80 g
Eudragit RL PO50 g
硬脂酸镁3 g将上述原料(除硬脂酸镁)均匀混合均匀，制粒后60°C干燥，并过筛整粒，后加入硬脂酸镁混合均勻。在90N压力下干包衣机(Kikusui Cleanpress Corret 18DC)压片，使壳层和预先制备的片芯组合，形成每片重480mg的含格列吡嗪5mg的压制包衣片(直径=9mm) ο试验实施例1采用双周期两制剂交叉试验设计。取健康家兔3只，体重2. O 2. 5kg，作为受试动物。给药前禁食12h。分别给予家兔口服市售渗透泵制剂(瑞易宁)和实施案例I制备的压制包衣片剂，给药剂量均为O. 275mg/kg。于给药后第O. 5，1. 0，2，4，6，8，10，12，14，24，36h取血，每次lml，置肝素处理的多夫管，4000rpm离心lOmin，取上层血浆，置-20°C环境放置，待用。经I周的洗净期后，分别交叉口服另一制剂，并按同样方法处理，比较格列吡嗪的血药浓度及生物利用度。结果如下表I。表I实施例1和瑞易宁制剂体内药动学参数
权利要求
1.一种格列吡嗪β-环糊精包合物，其特征是采用研磨法包合制备，所述格列吡嗪与环糊精或其衍生物的摩尔比为1:1 20。
2.一种含有权利要求1所述的格列吡嗪环糊精包合物的压制包衣片剂，它包括含有格列吡嗪β-环糊精包合物和形成亲水性凝胶的高分子量物质的片芯和用于对核包衣的、含有格列吡嗪β -环糊精包合物、形成亲水性凝胶的高分子量物质和崩解抑制物质的壳层，其特征在于格列吡嗪从压制包衣片剂中的溶出速率为(按照中国药典2010版规定的溶出试验方法的第一法进行溶出试验)2h 后 10% 30%4h 后 40% 60%6h后至少50%。
3.如权利要求2所述的片剂中，格列吡嗪从与片芯具有相同组成的片剂的溶出率为 45min 后 15% 60%2h后至少80%。
4.如权利要求2所述的片剂中，其中格列吡嗪从与壳层具有相同组成的片剂的溶出率为2h 后 20% 60%4h 后 30% 80%6h后至少75%。
5.如权利要求2 4中任一项的片剂，其中片芯含有10 80%重量的形成亲水性凝胶的高分子量物质，外壳层含有40 90%重量的形成亲水性凝胶的高分子量物质和10 40 %重量的崩解抑制物质。
6.如权利要求2 5任一项的片剂中，其中崩解抑制物质是乙基纤维素、聚丙烯酸乙酯、聚甲基丙烯酸甲酯和/或乙基纤维素。
7.如权利要求2 6任一项中的片剂，其中形成亲水凝胶的高分子量物质是纤维素类的羟基低级烷基醚，如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素。
全文摘要
本发明提供了一种持久呈零级释放的格列吡嗪压制包衣控释片制剂，所述制剂是一种采用压制包衣技术制备的片剂。该制剂采用包合物技术对难溶性药物格列吡嗪进行增溶，由片芯和壳层压制组成整体片剂，其中片芯和壳层均含有格列吡嗪及形成凝胶的高分子物质，壳层中还含有可增加凝胶韧性的崩解抑制物质。本发明所制备的格列吡嗪压制包衣控释片可在体内外24h内以恒速或接近恒速释放药物，与已有上市渗透泵型控释片制剂相比，具有成本低、易于实现大生产等特点，可为控释制剂的发展提供研究基础和生产技术平台。本发明仅需每日服用一次，增加了临床的顺应性。
文档编号A61K9/36GK102988324SQ20121044803
公开日2013年3月27日 申请日期2012年11月12日 优先权日2012年11月12日
发明者吴正红, 黄海琴, 祁小乐, 张慧婷, 陈钦, 闻晓光, 王姝 申请人:中国药科大学, 泰州越洋医药开发有限公司