专利名称：作为coxⅱ抑制剂的吲哚衍生物的制作方法
吲哚衍生物本发明涉及抑制COX II且由此用于治疗具有由它介导的疾病状态的哺乳动物的吲哚衍生物。本发明还涉及含有这些化合物的药物、其制备方法及其应用。
非类固醇性消炎药(NSAIDs)存在导致诸如胃肠道不适或肾毒性这样的严重副作用问题。NSAIDs抑制属于涉及前列腺素G/H合成的酶的环加氧酶(COX)的活性，从而导致不仅炎性部位中、而且胃和肾中的前列腺素的生物合成受到抑制。已经发现COX以两种形式存在COX-I和COX-II，《细胞》(Cell)，83，345，(1995)。
COX-I在正常细胞中表达并控制胃和肾的功能，而发生炎症和其它免疫反应的炎症部位中的促分裂原和细胞因子诱导COX-II，《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)，271，33157(1996)。
为了避免因共同存在的COX-I受到抑制导致的NSAIDs毒性，已经研发了选择性COX-II抑制剂。这种选择性COX-II抑制剂具有抗炎作用、缓解疼痛作用和/或解热作用；而几乎没有诸如胃肠道中出血这样的副作用。COX-II抑制剂可以表现出抗癌活性并减少对常用NSAIDs过敏的哮喘患者中哮喘的诱发。这些选择性COX-II抑制剂还可以用于治疗早老性痴呆和绝经后的女性骨质疏松症。
美国专利US 4,654,360(转让给Syntex USA)中涉及某些用作脂氧合酶抑制剂的新3-苯硫基吲哚衍生物。
欧洲专利EP396,124(转让给Searle)中涉及用于治疗CNS疾病的某些新吲哚-2-甲酸酯化合物。
PCT公开专利申请WO 98/08818和WO 99/43672(转让给GeneticsInst.Inc.)中涉及用于治疗炎症疾患的某些苯并咪唑基-苯甲酸衍生物、吲哚基-苯甲酸衍生物和喹啉基-苯甲酸衍生物。
德国申请DE 4,338,770(转让给Lehr)中涉及用作磷脂酶A2抑制剂的某些吲哚衍生物。
本发明在第一个方面中提供了选自由式I代表的化合物的组的化合物及其药物前体、各异构体、异构体混合物及其药物上可接受的盐 其中A是-CH2-、-O-、-S-或-S(O)-；Ar是任选取代的苯基或任选取代的萘基；R1是氢、烷基、烷氧基、羟基、羟基烷基、烷硫基、卤素、氰基、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-(CR’R″)0-3OC(O)R5、-(CR’R″)0-3SO2R5和-(CR’R″)0-3NSO2R5，其中R5、R6、R’和R″在每种情况中均各自独立为氢或烷基，条件是如果A是-CH2-，那么R1不是-C(O)NR5R6；R2是氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素、卤代烷基、硝基、氰基或-NR5R6，其中R5和R6如上述所定义；R3是-SOR7、-SO2R7或-SO2NR5R6，其中R7是烷基、羟基烷基、烷氧基烷基或烷氧基羰基烷基；且R5和R6如上述所定义；R4是氢或烷基。
此外，在上述定义的化合物中[在下文中，它们将被称为(i)]，优选下列化合物(ii)(i)的化合物，其中A是-CH2-、-O-、-S-或-S(O)-；Ar是任选取代的苯基；R1是氢、烷基、烷氧基、羟基、羟基烷基、烷硫基、卤素、氰基、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-(CR’R″)0-3OC(O)R5、-(CR’R″)0-3SO2R5和-(CR’R″)0-3NSO2R5，其中R5、R6、R’和R″在每种情况中均各自独立为氢或烷基，条件是如果A是-CH2-，那么R1不是-C(O)NR5R6；
R2是氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素、卤代烷基、硝基、氰基或-NR5R6，其中R5和R6如上述所定义；R3是-SOR7、-SO2R7或-SO2NR5R6，其中R7是烷基、羟基烷基、烷氧基烷基或烷氧基羰基烷基；且R5和R6如上述所定义；R4是氢或烷基。
(iii)(i)或(ii)化合物，其中Ar是在一个或两个取代基上被任选取代的苯基，所述的取代基独立地选自卤素和烷氧基组成的组，且R3是-SO2R7，其中R7是烷基。
(iv) (i)、(ii)或(iii)的化合物，其中A是-O-。
(v) (i)-(iv)中任意一项的化合物，其中R1是烷基或氰基。
(vi) (i)-(iii)中任意一项的化合物，其中A是-S-。
(vii) (i)、(ii)、(iii)和(vi)中任意一项的化合物，其中R1是烷基、羟基烷基或氰基。
(viii) (i)、(ii)或(iii)的化合物，其中A是-CH2-。
(ix) (i)、(ii)、(iii)和(viii)中任意一项的化合物，其中R1是烷基或氰基。
(x) (i)的化合物，包括3-(2-氯-苄基)-6-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚；(6-甲磺酰基-3-苯基硫烷基-1H-吲哚-2-基)-甲醇；3-(4-氟-苯基硫烷基)-6-甲磺酰基-1H-吲哚-2-腈；3-(2，4-二氟-苯基硫烷基)-6-甲磺酰基-1H-吲哚-2-腈；3-(4-氟-苯亚硫酰基)-6-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚；3-(4-氟-苯氧基)-6-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚。
本发明在第二个方面中提供了含有治疗有效量的式I的化合物或其药物上可接受的盐和药物上可接受的赋形剂的药物。
本发明在第三个方面中提供了式I的化合物在制备用于治疗哺乳动物可通过给予前列腺素G/H合酶抑制剂治疗的疾病、特别是炎症或自身免疫病的包括一种或多种式I化合物的药物中的应用。
本发明在第四个方面中提供了式I化合物的制备方法。
除非另有说明，本说明书和权利要求中所用的术语具有下列含义
″烷基″指的是1-6个碳原子的直链饱和一价烃基或3-6个碳原子的支链饱和一价烃基，例如甲基、乙基、正-丙基、2-丙基、叔-丁基、戊基。
″亚烷基″指的是1-6个碳原子的直链饱和二价烃基或3-6个碳原子的支链饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚戊基。
″烷氧基″、″芳氧基″、″芳烷氧基″或″杂芳烷氧基″指的是基团-OR，其中R分别是如本文所定义的烷基、芳基、芳烷基或杂芳烷基，例如甲氧基、苯氧基、苄氧基、吡啶-2-基甲氧基。
″烷氧基羰基烷基″指的是基团-RaC(O)Rb，其中Ra是如上述所定义的亚烷基且Rb是如上述所定义的烷氧基，例如甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基丁基。
″烷基硫烷基″指的是基团-SR，其中R是如上述所定义的烷基。烷基硫烷基的实例包括、但不限于甲硫烷基、丁硫烷基。
″烷基亚硫酰基″指的是基团-SOR，其中R是如本文所定义的烷基。烷基亚硫酰基的实例包括、但不限于甲亚硫酰基、丁亚硫酰基。
″烷基磺酰基″指的是基团-SO2R，其中R是如本文所定义的烷基。烷基磺酰基的实例包括、但不限于甲磺酰基、丁磺酰基。
″环烷基″指的是3-7个环原子的饱和一价环烃基。该环烷基可以任选独立地被1个、2个或3个选自烷基、任选取代的苯基或-C(O)R的取代基取代(其中R是氢、烷基、卤代烷基、氨基、酰氨基、一-烷氨基、二-烷氨基、羟基、烷氧基或任选取代的苯基)。更具体的说，术语环烷基包括例如环丙基、环己基、苯基环己基、4-羧基环己基、2-甲酰氨基环己基、2-二甲氨基羰基环己基。
″环烷基烷基″指的是基团-RaRb，其中Ra是亚烷基且Rb是如本文定义的环烷基，例如环丙基甲基、环己基丙基、3-环己基-2-甲基丙基。
″酰基″指的是基团-C(O)R’，其中R’是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基，其中所述的苯基可以被任选取代。
″酰氨基″指的是基团-RaRb，其中Ra是氨基且Rb是如本文所定义的酰基。
″一烷氨基″或″二烷氨基烷基″分别指的是基团-NHR或-NRR’，其中R和R’独立为本文所定义的烷基，例如甲氨基、乙氨基、二甲氨基、乙基甲氨基。
″卤代烷氧基″指的是如本文所定义的被一个或多个、优选1-3个相同或不同的卤原子取代的烷氧基。
″杂烷基″指的是如本文所定义的含有一个、两个或三个独立地选自-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n是0-2的整数)的取代基的烷基，应理解所述杂烷基的连接点通过该杂烷基的碳原子。Ra是氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基。Rb和Rc彼此独立为氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基。Rd是氢(条件是n为0)、烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰氨基、一-烷氨基或二-烷氨基。有代表性的实例例如包括2-羟基乙基、2，3-二羟基丙基、2-甲氧基乙基、苄氧基甲基、2-甲磺酰基-乙基。
″苯基烷基″指的是基团-RaRb，其中Ra是如本文所定义的亚烷基且Rb是苯基，例如苄基、苯乙基。
″芳基″指的是具有6-10个环原子的独立地被1-5个、优选1个、2个或3个取代基取代的一价单环或二环芳基，所述的取代基选自烷基、环烷基、环烷基烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、酰氨基、烷氨基、二烷氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、-COR(其中R是氢、烷基、环烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR’R″)nCOOR(其中n是0-5的整数，R’和R″独立为氢或烷基且R是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)或-(CR’R″)nCONRaRb(其中n是0-5的整数，R’和R″独立为氢或烷基，且Ra和Rb彼此独立为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)。更具体的说，术语芳基包括、但不限于苯基、联苯基、1-萘基和2-萘基及其衍生物。
″卤素″或″卤代″指的是基团氟、溴、氯和/或碘。
″卤代烷基″指的是被一个或多个相同或不同的卤原子取代的烷基，例如-CH2Cl、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3，且进一步包括那些诸如所有氢原子均被氟原子取代的全氟烷基这样的烷基。
″羟基烷基″指的是如本文所定义的被一个或多个、优选一个、两个或三个羟基取代的烷基，条件是同一碳原子上不携带一个以上的羟基。有代表性的实例包括、但不限于2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-羟基甲基-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2，3-二羟基丙基、1-羟基甲基-2-羟基乙基、2，3-二羟基丁基、3，4-二羟基丁基和2-羟基甲基-3-羟基丙基，优选2-羟基乙基、2，3-二羟基丙基和1-羟基甲基-2-羟基乙基。因此，本文所用的术语″羟基烷基″用于定义杂烷基的子集。
″任选取代的苯基″指的是任选独立地被1-4个取代基、优选1个和2个取代基取代的苯基环，所述的取代基选自烷基、环烷基、环烷基烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、酰基氨基、一烷氨基、二烷氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、-COR(其中R是氢、烷基、苯基或苯基烷基、-(CR’R″)、-COOR(其中n是0-5的整数，R’和R″独立为氢或烷基且R是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR’R″)nCONRaRb(其中n是0-5的整数，R’和R″独立为氢或烷基且Ra和Rb彼此独立为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)、烷基硫烷基、烷基亚硫酰基或烷基磺酰基，优选自烷基、环烷基、环烷基烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、酰氨基、一烷氨基、二烷氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、-COR(其中R是氢、烷基、苯基或苯基烷基、-(CRR″)、-COOR(其中n是0-5的整数，R’和R″独立为氢或烷基且R是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR’R″)nCONRaRb(其中n是0-5的整数，R’和R″独立为氢或烷基且Ra和Rb彼此独立为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)。
″任选取代的萘基″指的是任选独立地被1-4个取代基、优选1个或2个取代基取代的萘基环，所述的取代基选自烷基、环烷基、环烷基烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、酰氨基、一烷氨基、二烷氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、-COR(其中R是氢、烷基、苯基或苯基烷基、-(CR’R″)、-COOR(其中n是0-5的整数，R’和R″独立为氢或烷基且R是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR’R″)nCONRaRb(其中n是0-5的整数，R’和R″独立为氢氢或烷基且Ra和Rb彼此独立为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)、烷基硫烷基、烷基亚硫酰基或烷基磺酰基。
″离去基″具有合成有机化学中通常与其相关的含义，即能够被亲核体置换的原子或基团且包括卤素(诸如氯、溴、碘)、烷磺酰氧基、芳磺酰氧基、烷基羰基氧基(例如乙酰氧基)、芳基羰基氧基、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、芳氧基(例如2，4-二硝基苯氧基)、甲氧基、N，O-二甲基羟基氨基。
″药物上可接受的赋形剂″指的是用于制备一般是安全、无毒性和既非生物上也非其它方面不理想的药物组合物的赋形剂且包括兽药应用和人药应用上可接受的赋形剂。本说明书和权利要求中所用的″药物上可接受的赋形剂″包括一种和一种以上这类赋形剂。
化合物的″药物上可接受的盐″指的是药物上可接受的且具有所需母体化合物的药理活性的盐。这类盐包括(1)与诸如有盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸这样的无机酸形成的酸加成的盐；或与有机酸形成的酸加成的盐，所述的有机酸诸如有乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸；或(2)当母体化合物上存在的酸性质子时被金属离子、例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子取代时形成的盐；或与有机碱、诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺配合形成的盐。
″前体药物″指的是当对哺乳动物受治疗者给予这类前体药物时在体内释放式I的活性母体药物的任意化合物或改变其氧化水平的任意化合物。通过修饰存在于式I化合物上的官能基来制备式I化合物的前体药物，按照这类方式使得所述的修饰物在体内可以被裂解以释放母体化合物。还可以通过对某些诸如含硫基团这样的官能基进行不完全氧化来制备前体药物，按照这类方式使得所述的官能基的氧化可以在体内进行以释放式I的化合物。前体药物包括式I的化合物，其中式I化合物上的羟基、氨基或硫氢基与可以在体内裂解而分别重新生成游离羟基、氨基或硫氢基的任意基团连接。前体药物的实例包括、但不限于羟基官能基和式I化合物的硫羟基或亚砜基的酯类(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)或氨基甲酸酯(例如N，N-二甲氨基羰基)。
″保护基″指的是当与分子上的反应性基团连接时掩蔽、降低或阻止该反应性的原子团。保护基的实例可以在T.W.Greene与P.G.Futs的《有机化学中的保护基》(Protective Groups in Organic Chemistry)，(Wiley，第2版1991)和Harrison与Harrison等的《有机合成方法概要》(Compendium of Synthetic Organic Methods)第1-8卷(John Wiley和Sons.1971-1996)中找到。有代表性的氨基保护基包括甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧基羰基(CBZ)、叔丁氧基羰基(Boc)、三甲代甲硅烷基(TMS)、2-三甲代甲硅烷基-乙磺酰基(SES)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基(FMOC)、硝基-藜芦基氧基羰基(NVOC)。有代表性的羟基保护基包括那些羟基被酰化或烷基化的的基团，诸如苄基和三苯甲基醚类以及烷基醚类、四氢吡喃基醚类、三烷基甲硅烷基醚类和烯丙基醚类。
″治疗″疾病或疾病的″治疗″包括(1)预防疾病，即使可能接触或易患疾病、但尚未发生或显现出疾病症状的哺乳动物疾病的临床症状不发展；(2)抑制疾病，即阻止或减轻疾病或其临床症状发展；或(3)缓解疾病，即使疾病或其临床症状退化。
″治疗有效量″指的是当为治疗疾病对哺乳动物给药时足以对疾病进行这类治疗的化合物用量。″治疗有效量″根据化合物、疾病及其严重程度和所治疗哺乳动物的年龄、体重等的不同而改变。
上述定义中的″任选″或″任选地″指的是随后的结果或情况可以但是不是必需发生且这种描述包括结果或情况发生的情况和不发生的情况。例如，″任选地被烷基单取代或二取代的杂环基″指的是烷基可以但是不是必需存在且该描述包括杂环基被烷基单取代或二取代的情况和杂环基不被烷基取代的情况。
具有相同分子式、但其性质或原子连接顺序或其原子空间排列不同的化合物称作″异构体″。原子空间排列不同的异构体称作″立体异构体″。属于彼此非镜像的立体异构体称作″非对映体″且那些属于彼此不能重叠的镜像的称作″对映体″。当化合物带有不对称中心、例如它与4个不同基团连接时，则可能出现对映体对。对映体可以通过其不对称中心的绝对构型来表征且通过Cahn，Ingold和Prelog的R-和S-排序法则来描述(Cahn等Angew.Chem.Inter.Edit.，5，385；(1966)勘误表511；Cahn等Angew.Chem.，78，413；(1966)Cahn和Ingold《有机化学协会杂志》(J.Chem.Soc.)(London)，612；(1951)Cahn等《实验》(Experientia)，12，81；(1956)，Cahn，《化学教育杂志》(J.Chem.Educ.)，41，116，(1964))或通过分子围绕偏振光面旋转且命名为右旋或左旋的方式来描述(即分别作为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以作为各对映体或作为其混合物的形式存在。含有等比例对映体的混合物称作″外消旋混合物″。
本发明的化合物可以以立体异构体形式存在，条件是它们带有一个或多个不对称中心或含有不对称取代的双键且由此可以作为各立体异构体或作为混合物产生。除非另有说明，所述的描述包括各个立体异构体和混合物。立体化学的测定和立体异构体的分离方法在本领域中是众所周知的(参见《高级有机化学》(″Advanced Organic Chemistry″)第4版第4章中的讨论J.March，John Wiley和Sons，New York，1992)。
在本申请的上下文中使用具有下列含义的下列缩写DMFN，N-二甲基甲酰胺DMSO 二甲亚砜EtOAc 乙酸乙酯HMPA 六甲基磷酰三胺HPLC 高压液相色谱法KHMDS 六甲基二乙硅叠氮化钾MCPBA 间-氯过苯甲酸MHz兆赫MS 质谱NMR核磁共振
OXONETM 过一硫酸钾PCC 氯铬酸吡啶鎓PIFA 双(三氟乙酰氧基)碘苯p-TsOH 对甲苯磺酸TFAA 三氟乙酐TFA 三氟乙酸THF 四氢呋喃TLC 薄层色谱法TMS-OTf 三氟甲磺酸三甲代甲硅烷基酯(BOC)2O 二碳酸二叔丁酯下面说明本发明化合物的命名和编号。
式I一般来说，本申请中所用的命名法基于AUTONOMTMv.4.0，即一种用于生成IUPAC系统命名法的Beilstein Institute计算机化系统。
式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4、A和Ar如下定义 式I
尽管上述表示了本发明的最广泛定义，但是优选某些式I的化合物。
在某些优选的实施方案中，Ar是在一个或多个位置上、优选被1-2个独立地选自卤素和烷氧基组成的组的取代基任选地取代的苯基且R3是-SO2R6，其中R6是烷基。
在上述优选实施方案中，另一组优选的化合物是Ar是在一个或多个位置上任选取代的、优选被1-2个独立地选自卤素和烷氧基组成的组的取代基取代的苯基；R3是-SO2R6，其中R6是烷基；A是-O-；而一组更优选的化合物是Ar是在一个或多个位置上任选取代的、优选被1-2个独立地选自卤素和烷氧基组成的组的取代基取代的苯基；R3是-SO2R6，其中R6是烷基；A是-O-；且R1是烷基或氰基。
在另一个优选的实施方案中，优选的一组化合物是Ar是在一个或多个位置上任选取代的、优选被1-2个独立地选自卤素和烷氧基组成的组的取代基取代的苯基；R3是-SO2R6，其中R6是烷基；且A是-S-；而一组更优选的化合物是Ar是在一个或多个位置上任选取代的、优选被1-2个独立地选自卤素和烷氧基组成的组的取代基取代的苯基；R3是-SO2R6，其中R6是烷基；A是-S-；且R1是烷基或氰基。
在另一个优选的实施方案中，优选的一组化合物是Ar是在一个或多个位置上任选取代的、优选被1-2个独立地选自卤素和烷氧基组成的组的取代基取代的苯基；R3是-SO2R6，其中R6是烷基；且A是-CH2-；而一组更优选的化合物是Ar是在一个或多个位置上任选取代的、优选被1-2个独立地选自卤素和烷氧基组成的组的取代基取代的苯基；R3是-SO2R6，其中R6是烷基；A是-CH2-；且R1是烷基或氰基。
尽管上述表示了本发明的最广泛定义，但是优选某些式I的化合物。例如，式I的优选化合物是这样一些化合物，其中R1是氰基或烷基，R2是氢或烷基，R3是烷基磺酰基，A是-S-或-O-，且Ar是未被取代的、单取代的或二取代的苯基。甚至更优选的式I化合物是这样一些化合物，其中A是-S-或-O-，R1是氰基，R2是氢，R3是烷基磺酰基，且Ar是被卤素或烷氧基单取代或二取代的苯基。
可以通过如下所示的反应合成方案中所述的方法制备本发明的化合物。
用于制备这些化合物的原料和试剂商购自商品供应商，诸如AldrichChemical Co.，(Milwaukee，WI)、Bachem(Torrance，CA)或Sigma(St.Louis，MO)或通过本领域的普通技术人员所公知的方法、按照下列参考文献中所述的步骤制备诸如Fieser和Fieser的《有机合成试剂》(Reagents for Organic Synthesis)，第1-17卷(John Wiley和Sons，1991)；Rodd的《碳化合物化学》(Chemistry of Carbon Compounds)，第1-5卷和增刊(Elsevier Science Publishers，1989)；《有机反应》(Organic Reactions)，第1-40卷(John Wiley和Sons，1991)；March的《高级有机化学》(Advanced Organic Chemistry)，(John Wiley个Sons，第4版)；和Larock的《综合有机转化》(Comprehensive OrganicTransformations)(VCH Publishers Inc.，1989)。这些合成方案仅是对某些可以合成本发明化合物的方法的举例说明且可以对这些合成方案进行各种改进并且在参照本说明书的公开内容的基础上，这些改进会浮现在本领域的普通技术人员的脑海中。
如果需要，可以使用包括、但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等在内的常规技术分离和纯化反应中的原料和中间体。可以使用包括物理常数和光谱数据在内的常规方式表征这类物质。
除非另有说明，本文所述的反应在大气压和约-78℃-约150℃、更优选约0℃-约125℃且最优选在约室温(或环境)温度、例如约20℃下进行。
本领域的普通技术人员会毫不困难地根据其本身固有的技术和参照本说明书的公开内容确定如何合成本发明的化合物。
合成方案A、B和C描述了制备式I化合物的方法。
合成方案A描述了式I化合物的合成，其中A是-S-或-CH2-；R1是甲基；R4是氢；R3是RS(O)1-2(R是烷基)；且R2和Ar如上述所定义。

在步骤1中，一定的式(1)的烷硫基苯胺、其中R是烷基、优选其中R是甲基可以进行还原烷基化而得到一定的式(2)的化合物。一般来说，式(1)的化合物是商够的或易于由本领域的普通技术人员合成。例如，可以按照Goldkamp，A.H.在《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)，34，6；(1969)，1780-1785中所述的步骤制备3-甲基硫烷基苯胺。
在步骤2中，可以通过本领域中公知的方法制备一定的式(3)的吲哚，其中R是烷基，优选其中R是甲基。例如，可以在还原条件下按照Allais，A.等在《欧洲药物化学杂志-化疗》(Eur.J.Med.Chem.-Chim.Ther.)10(2)187-99(1975)中所述的步骤制备2-烷基-6-烷硫基吲哚类。
在步骤3中，可以用例如MCPBA、OXONETM氧化一定的式(3)化合物的-SR基团，其中R是烷基，优选其中R是甲基，从而得到式(4)的亚砜或砜，其中R是烷基，优选R是甲基。用于该反应的适宜溶剂是醇类(诸如甲醇和乙醇)或卤代溶剂(诸如二氯甲烷、氯仿)。可以类似地将式(4)的亚砜类转化成相应的砜类。可以理解的是这第二种氧化反应可以根据本领域的普通技术人员的需要在合成方案A中不同点上进行。
在步骤4中，可以使一定的式(4)的磺酰基吲哚、其中R是烷基、优选其中R是甲基与通式ArSH.的苯硫酚偶联，该反应通过在有PIFA存在的适宜溶剂、诸如六氟异丙醇中搅拌来进行，从而得到式(I)的化合物，其中A是-S-；或可以在有TMS-OTf存在的适宜溶剂、诸如二氯甲烷中用通式ArCHO的苯甲醛处理上述式(4)的磺酰基吲哚、随后用三乙基硅烷处理而得到式(I)的化合物，其中A是-CH2-。
合成方案B描述了式I化合物的合成，其中A是-O-且R1、R2、R3和Ar如上述所定义。
可以通过本领域中公知的方法由式(5)和式(6)的某些化合物合成式(I)的吲哚。例如可以按照Baccolin，G.等在《化学协会杂志-化学通讯》(J Chem Soc，Chem Commun)，1981，11，563中所述的步骤制备2，3-二苯基-1H-吲哚。
合成方案C描述了式I化合物的合成，其中A是-S-或-CH2-，R’是-CN或-C(O)NR4R5，R3是RS(O)1-2(R是烷基)且R2和Ar如上述所定义。

在步骤1中，一定的式(7)的烷硫基苯甲醛可以与式(8)的叠氮基-乙酸酯缩合成一定的式(9)的化合物。一般来说，式(7)的化合物是商够的或易于由本领域的普通技术人员合成。例如，可以按照Arnould，J.C.等在《四面体通讯》(Tetrahedron Lett.)，1996，37(26)，4523-4524中所述的步骤制备4-巯基苯甲醛。一般来说，式(8)的化合物是商够的或易于由本领域的普通技术人员合成。例如，可以按照Thomas，A.S.等在《有机化学杂志》(J Org Chem)，1993，58(22)，5886-5888中所述的步骤制备2-叠氮基-丙酸乙酯。
在步骤2中，可以通过本领域中公知的方法由一定的式(9)的化合物制备式(10)的吲哚。例如，可以按照Semerth，S.等在《杂环化学杂志》(J.Heterocycl.Chem.)，1981，18，1373-1377中所述的步骤制备7-溴-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯。
在步骤3中，可以用例如MCPBA、OXONETM氧化一定的式(10)化合物的-SR基团，其中R是烷基，优选其中R是甲基，从而得到式(11)的亚砜或砜，其中R是烷基，优选R是甲基。用于该反应的适宜溶剂是醇类(诸如甲醇和乙醇)或卤代溶剂(诸如二氯甲烷、氯仿)。可以类似地将式(11)的亚砜类转化成相应的砜类。可以理解的是这第二种氧化反应可以根据本领域的普通技术人员的需要在合成方案C中不同点上进行。
在步骤4中，可以使一定的式(11)的磺酰基吲哚、其中R是烷基、优选其中R是甲基与通式ArSH的苯硫酚偶联，该反应通过在有PIFA存在的适宜溶剂、诸如六氟异丙醇中搅拌来进行，从而得到式(12)的化合物，其中A是-S-；或可以在有TMS-OTf存在的适宜溶剂、诸如二氯甲烷中用通式ArCHO的苯甲醛处理上述式(11)的磺酰基吲哚、随后用三乙基硅烷处理而得到式(12)的化合物，其中A是-CH2-。
在步骤5中，一定的式(12)的羧酸可以进行酰胺化而得到一定的式(I)的化合物。可以通过本领域中公知的方法进行上述酰胺化。
在步骤6中，可以通过本领域中公知的方法将一定的式(I)的酰胺转化成一定的式(I)的吲哚腈。
本发明的化合物在体外是前列腺素G/H合酶I和II(COX-I和COX-II)、尤其是COX-II的抑制剂且因此预计在体内具有抗炎和止痛特性。参见，例如Goodman和Gilmans的《治疗的药理学基础》(″ThePharmacological Basis of Therapeutics″)，第9版，McGraw Hill，New York，1996，第27章。这些化合物和含有它们的组合物由此用作哺乳动物、尤其是人的消炎药和止痛药。它们用于治疗发热，炎症和因如下疾病导致的疼痛，这些疾病诸如风湿热，与流感或其它病毒性感染相关的症状，腰部(low back)和颈部疼痛，痛经，头痛，牙痛，扭伤，劳损(strain)，运动损伤，粘液囊炎，腱炎，肌炎，滑膜炎，关节炎(类风湿性关节炎和骨关节炎)，痛风，关节强硬性脊柱炎，烧伤或损伤。它们可以用于抑制前列腺素类激素诱发的平滑肌收缩(例如用于治疗痛经、早产和哮喘)并用于治疗自身免疫病(诸如系统性红斑狼疮和I型糖尿病)。
作为前列腺素G/H合酶抑制剂，还预计本发明的化合物用于预防和治疗癌症、特别是结肠癌。已经证实COX-II基因表达在人结肠直肠癌中得到增量调节，而抑制前列腺素G/H合酶的药物对癌症动物模型有效(Eberhar，C.E.等《胃肠病学》(Gastroenterology)，107，1183-1188，(1994)；和Ara，G.和Teicher，B.A.，《前列腺素、白细胞三烯和必需脂肪酸》(Prostaglandins，Leukotrienes and Essential Fatty Acids)，54，3-16，(1996))。此外，有流行病学证据表明抑制前列腺素G/H合酶的药物的应用与发生结肠直肠癌的危险减少之间存在相关性(Heath，C.W.Jr.等《癌症》(Cancer)，74，No.10，2885-8，(1994))。
还预计本发明的化合物用于预防和治疗早老性痴呆(Alzheimer’sdisease)。已经证实前列腺素G/H合酶抑制剂吲哚美辛(indomethacin)抑制早老性痴呆患者的认知能力下降(Rogers，J.等《神经病学》(Neurology)，43，1609，(1993))。此外，抑制前列腺素G/H合酶的药物的应用在流行病学上与早老性痴呆的延缓发生相关(Breitner，J.C.S.等《老化神经生物学》(Neurobiology of Aging)，16，No.4，23，(1995)和《神经病学》(Neurology)，44，2073，(1994))。
正如实施例10中更详细描述的，可以通过使用放射性测量试验在体外测定本发明化合物抑制COX-I和COX-II、尤其是COX-II的能力来测试本发明化合物的抗炎活性。正如实施例11和12中更详细描述的，还可以通过体内试验、诸如大鼠角叉菜胶爪和大鼠气囊试验测试本发明的化合物的抗炎活性。正如实施例13中所述，可以通过体内试验、诸如Randall-Selitto试验和大鼠关节炎疼痛模型测试本发明化合物的止痛活性。
一般来说，通过用于类似应用的活性剂的任意可接受的给药方式给予治疗有效量的本发明化合物。本发明化合物、即活性组分的实际用量取决于许多因素，诸如所治疗疾病的严重程度、受治疗者的年龄和相对健康情况、所用的化合物的功效、给药途径和方式和其它因素。
式I化合物的治疗有效量可以在约0.005-10mg/千克接受者体重/天的范围；优选约0.05-1mg/kg/天。因此，对于70kg人的给药而言，剂量范围优选约3.5mg-400mg/天。
一般来说，可以通过下列途径中的任意一种给予作为药物组合物形式的本发明化合物口服、全身(例如经皮、鼻内或通过栓剂)或非肠道(例如肌内、静脉内或皮下)给药。优选的给药方式是使用可以根据病情的程度进行调节的常用每日剂量方案口服。组合物可以采用片剂、丸剂、胶囊、半固体、粉末、缓释制剂、溶液、酏剂、气溶胶或任意其它适宜组合物的形式。
制剂的选择取决于各种因素，诸如给药方式(例如就口服给药而言，优选片剂、丸剂或胶囊形式的制剂)和药物物质的生物利用度。近来，尤其对表现出极低生物利用度的药物基于可以通过增加表面积、即减小颗粒大小来提高生物利用度的机理研发了药物制剂。例如，美国专利US4,107,288中描述了具有10-1,000nm大小范围的颗粒的药物制剂，其中将活性物质支持在大分子交联基质上。美国专利US5,145,684中描述了药物制剂的生成方法，其中在有表面改性剂存在的情况下将药物物质粉碎成纳米颗粒(平均颗粒大小为400nm)且然后在液体介质中分散成表现出显著高生物利用度的药物制剂。
该组合物一般由式I的化合物与至少一种药物上可接受的赋形剂组成。可接受的赋形剂是无毒性的、辅助给药的且不会对式I化合物的治疗有益性产生不良影响。这类赋形剂可以是本领域的普通技术人员一般可得到的任意固体、液体、半固体或就气溶胶组合物而言是气态赋形剂。
固体药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、脱脂奶粉等。液体和半固体赋形剂可以选自甘油、丙二醇、水、乙醇和各种油，包括石油、动物或植物来源的那些油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。特别用于注射液的优选液体载体包括水、盐水、葡萄糖水溶液和乙二醇类。
可压缩气体可以用于分散气溶胶形式的本发明化合物。适合于该目的的惰性气体是氮气、二氧化碳等。
其它缓释的药物赋形剂及其制剂描述在E.W.Martin编辑的《Remington氏药物科学》(Remington’s Pharmaceutical Sciences)(Mack Publishing Company，第18版，1990)中。
制剂中所述化合物的浓度可以在本领域的普通技术人员使用的全范围内改变。一般来说，以重量百分比(wt％)计，制剂含有占总制剂约0.01-99.99wt％的式V化合物，其中一种或多种合适的药物赋形剂是平衡物质。优选所述化合物的含量约为1-80wt％。含有式I化合物的有代表性的药物制剂描述在实施例7中。
实施例实施例13-(4-氟-苯基硫烷基)-6-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚 步骤1
2-甲基-6-甲基硫烷基-吲哚-1-甲酸叔丁酯的制备将按照Allais A.等在《欧洲药物化学杂志-化疗》(Eur.J.Med.Chem.-Chim.Ther.)(1975)，10(2)187-99中所述制备的2-甲基-6-甲硫基吲哚(13.9g)溶于CH3CN(150ml)，随后加入(BOC)2O(18g)与480mg DMAP。5小时后将该混合物蒸发至干并通过硅胶色谱法纯化所得的2-甲基-6-甲基硫烷基-吲哚-1-甲酸叔丁酯。
步骤26-甲磺酰基-2-甲基-吲哚-1-甲酸叔丁酯的制备用135g OXONETM溶于300ml 1∶1 MeOH/水所得到的溶液将步骤1的产物(20.3g)处理2小时。使该混合物分配在二氯甲烷与水之间，分离有机层、洗涤、干燥并蒸发至干而得到6-甲磺酰基-2-甲基-吲哚-1-甲酸叔丁酯(16g)、为固体。
步骤36-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚的制备将上述步骤2的产物溶于100ml二氯甲烷并用12ml TFA处理。在搅拌过夜后，除去挥发性物质并使产物从10∶1二氯甲烷/MeOH中结晶。按照这种方式得到8.0g的6-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚。
步骤43-(4-氟-苯基硫烷基)-6-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚的制备用4-氟苯硫酚(2mmol)处理6-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚(207mg，1mmol)溶于6ml六氟异丙醇所得到的溶液，随后加入PIFA(1.5mmol)。将该深色溶液搅拌30分钟，随后使该体系分配在EtOAc与水之间。通过TLC纯化(2∶1己烷/EtOAc)得到145mg的3-(4-氟-苯基硫烷基)-6-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚，101，MS336([M+H]+)。
类似地按照上述步骤4中所述的步骤，但用适当取代的苯硫酚取代4-氟苯硫酚制备式I的其它化合物，其中A是-S-6-甲磺酰基-3-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-2-甲基-1H-吲哚，102，MS348([M+H]+)；3-(4-氯-苯基硫烷基)-6-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚，103，MS353([M+H]+)3-(2，4-二氟-苯基硫烷基)-6-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚，104，MS354[M+H]+)；和3-(2-氯-4-氟-苯基硫烷基)-6-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚，105，MS371([M+H]+)。
用1当量的OxoneTM氧化3-(4-氟-苯基硫烷基)-6-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚101得到3-(4-氟-苯亚硫酰基)-6-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚106，MS352([M+H]+)实施例23-(4-溴-苄基)-6-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚 用对-溴苯甲醛(100mg)和0.2ml TMS-OFt处理如实施例1步骤3中所述制备的6-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚(112mg)溶于9ml CH2Cl2所得到的溶液。在冷却至0℃后，加入0.26ml的Et3SiH。将该溶液搅拌30分钟，随后使该溶液分配在EtOAc与水之间。通过TLC纯化(2∶1己烷/EtOAc)得到130mg的3-(4-溴-苄基)-6-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚201，MS379([M+H]+)。
类似地按照上述步骤，但用适当取代的苯甲醛取代对-溴苯甲醛制备式I的其它化合物，其中A是-C-3-(4-氟-苄基)-6-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚202，MS318([M+H]+)；3-(3-氟-苄基)-6-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚203，MS318([M+H]+)；
6-甲磺酰基-3-(4-甲氧基-苄基)-2-甲基-1H-吲哚204，MS318([M+H]+)；6-甲磺酰基-2-甲基-3-萘-2-基甲基-1H-吲哚205，MS350([M+H]+)；6-甲磺酰基-2-甲基-3-(4-甲基-苄基)-1H-吲哚206，MS314([M+H]+)；6-甲磺酰基-2-甲基-3-(4-三氟甲基-苄基)-1H-吲哚；207，MS368([M+H]+)；3-(2，4-二氟-苄基)-6-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚208，MS336([M+H]+)；6-甲磺酰基-2-甲基-3-(4-甲基硫烷基-苄基)-1H-吲哚209，MS346([M+H]+)；6-甲磺酰基-3-(4-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚210，MS380([M+H]+)；3-(2-氯-苄基)-6-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚211，MS335([M+H]+)；3-(4-氯-苄基)-6-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚212，MS335([M+H]+)；和6-甲磺酰基-2-甲基-3-(4-甲基磺酰基-苄基)-1H-吲哚213，MS378([M+H]+)。
实施例33-(2，4-二氟-苯基硫烷基)-6-甲磺酰基-1H-吲哚-2-腈 步骤1
2-甲氧羰基-6-甲磺酰基吲哚的制备将钠(16.6g)溶于600ml MeOH并冷却至-20℃。在45分钟内逐滴加入二偶氮乙酸甲酯(83.2g)、4-硫代甲基苯甲醛和30ml MeOH的混合物。在℃下搅拌3小时后，将该混合物保持在0℃下的冰箱内2天。使该物质分配在EtOAc与水之间以除去大量固体聚合物。在干燥并除去溶剂后，将叠氮基酯粗品溶于700ml甲苯并回流3小时。除去溶剂并通过急骤层析法纯化所得的2-甲氧羰基-6-甲硫基吲哚。然后将产物溶于200mlMeOH和100ml THF。加入溶于100ml水的OXONETM(3当量)并将该反应体系在室温下搅拌2小时。使该混合物分配在CH2Cl2与水之间。在蒸发有机相时得到产物2-甲氧羰基-6-甲磺酰基吲哚，为白色固体(16.0g)。
步骤23-(2，4-二氟-苯基硫烷基)-6-甲磺酰基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯的制备用2，4-二氟苯硫酚(7.5mmol)处理2-甲氧羰基-6-甲磺酰基吲哚(750mg，2.8mmol)溶于10ml六氟异丙醇所得到的溶液，随后加入PIFA(5.6mmol)。将该深色溶液搅拌过夜，然后使其分配在二氯甲烷与水之间。在将二氯甲烷层浓缩至20ml后，通过加入30ml己烷沉淀产物。得到产率为88％的3-(2，4-二氟-苯基硫烷基)-6-甲磺酰基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯。
步骤33-(2，4-二氟-苯基硫烷基)-6-甲磺酰基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺的制备将来自步骤2的产物与4.5当量的LiOH在12ml 1∶1水/THF中一起搅拌36小时。使该混合物分配在EtOAc与2N HCl之间而得到粗酸。将该物质(452mg)溶于8ml苯和3ml二氯甲烷并用0.16ml草酰氯和催化量的DMF处理。在搅拌14小时后，加入10ml 0.5M NH3的二噁烷溶液。在搅拌3小时后，使该混合物分配在水与二氯甲烷之间。通过TLC(5％MeOH/二氯甲烷)纯化产物。3-(2，4-二氟-苯基硫烷基)-甲磺酰基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺的产量为427mg。
步骤43-(2，4-二氟-苯基硫烷基)-6-甲磺酰基-1H-吲哚-2-腈的制备将步骤3的酰胺(250mg)溶于8ml二噁烷并用TFA-酸酐(0.28ml)和吡啶(0.4ml)处理。6小时后，浓缩该反应体系并通过TLC(3％ MeOH/二氯甲烷)纯化。得到3-(2，4-二氟-苯基硫烷基)-6-甲磺酰基-1H-吲哚-2-腈301(220mg)，为固体，MS365([M+H]+)。
类似地按照上述步骤2中所述的步骤，但用适当取代的苯硫酚取代2，4-二氟苯硫酚制备式I的其它化合物，其中A是-S-3-(4-氟-苯基硫烷基)-6-甲磺酰基-1H-吲哚-2-腈，302，MS347([M+H]+)；6-甲磺酰基-3-对甲苯基硫烷基-1H-吲哚-2-腈，303，MS343([M+H]+)；6-甲磺酰基-3-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-2-腈，304，MS365([M+H]+)；3-(2-氯-苯基硫烷基)-6-甲磺酰基-1H-吲哚-2-腈，305，MS364([M+H]+)；3-(2-氯-4-甲氧基-苯基硫烷基)-6-甲磺酰基-1H-吲哚-2-腈，306，MS394([M+H]+)；3-(4-氯-苯基硫烷基)-6-甲磺酰基-1H-吲哚-2-腈，307，MS364([M+H]+)；3-(2-氟-4-甲氧基-苯基硫烷基)-6-甲磺酰基-1H-吲哚-2-腈308，MS377([M+H]+)；3-(2，4-二氟-苯亚硫酰基)-6-甲磺酰基-1H-吲哚-2-腈，309，MS381([M+H]+)；6-甲磺酰基-3-(4-乙氧基-苄基)-1H-吲哚-2-腈，311，MS373([M+H]+)。
类似地按照上述步骤2中所述的步骤，但用适当取代的苯硫酚取代2，4-二氟苯硫酚并不采用步骤4制备式I的其它化合物，其中A是-S-3-(2-氯-4-甲氧基-苯基硫烷基)-6-甲磺酰基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，315，MS412([M+H]+)；
3-(2-氯-苯基硫烷基)-6-甲磺酰基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，316，MS382([M+H]+)；6-甲磺酰基-3-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，317，MS377([M+H]+)；3-(2，4-二氟-苯基硫烷基)-6-甲磺酰基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，318，MS383([M+H]+)；3-(4-氟-苯基硫烷基)-6-甲磺酰基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，319，MS382([M+H]+)；和6-甲磺酰基-3-对甲苯基硫烷基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，320，MS382([M+H]+)。
类似地按照上述步骤2中所述的步骤，但用适当取代的苯硫酚取代2，4-二氟苯硫酚，随后通过本领域的普通技术人员所公知的方法使步骤3中得到的酰胺烷基化制备式I的其它化合物，其中A是-S-3-(2，4-二氟-苯基硫烷基)-6-甲磺酰基-1H-吲哚-2-甲酸丁酰胺，321，MS439([M+H]+)；3-(2，4-二氟-苯基硫烷基)-6-甲磺酰基-1H-吲哚-2-甲酸异丙酰胺，322，MS425([M+H]+)；3-(2，4-二氟-苯基硫烷基)-6-甲磺酰基-1H-吲哚-2-甲酸二甲酰胺，323，MS411([M+H]+)；3-(2，4-二氟-苯基硫烷基)-6-甲磺酰基-1H-吲哚-2-甲酸二乙酰胺，324，MS439([M+H]+)；3-(2，4-二氟-苯基硫烷基)-6-甲磺酰基-1H-吲哚-2-甲酸丙酰胺，325，MS425([M+H]+)；3-(2，4-二氟-苯基硫烷基)-6-甲磺酰基-1H-吲哚-2-甲酸甲酰胺，326，MS397([M+H]+)；3-(2，4-二氟-苯基硫烷基)-6-甲磺酰基-1H-吲哚-2-甲酸乙酰胺，327，MS411([M+H]+)；3-(2-氟-苯基硫烷基)-6-甲磺酰基-1H-吲哚-2-甲酸异丙酰胺，328，MS366([M+H]+)；3-(2-氟-苯基硫烷基)-6-甲磺酰基-1H-吲哚-2-甲酸丁酰胺，329，MS420([M+H]+)；3-(2-氟-苯基硫烷基)-6-甲磺酰基-1H-吲哚-2-甲酸乙酰胺，330，MS393([M+H]+)；3-(2-氟-苯基硫烷基)-6-甲磺酰基-1H-吲哚-2-甲酸丙酰胺，331，MS407([M+H]+)；3-(2-氯-苯基硫烷基)-6-甲磺酰基-1H-吲哚-2-甲酸异丙酰胺，332，MS407([M+H]+)；3-(2-氯-苯基硫烷基)-6-甲磺酰基-1H-吲哚-2-甲酸丁酰胺，333，MS438([M+H]+)；3-(2-氯-苯基硫烷基)-6-甲磺酰基-1H-吲哚-2-甲酸乙酰胺，334，MS410([M+H]+)；3-(2-氯-苯基硫烷基)-6-甲磺酰基-1H-吲哚-2-甲酸二乙酰胺，335，MS438([M+H]+)；3-(2-氟-苯基硫烷基)-6-甲磺酰基-1H-吲哚-2-甲酸甲酰胺，336，MS379([M+H]+)；3-(2-氟-苯基硫烷基)-6-甲磺酰基-1H-吲哚-2-甲酸二甲酰胺，337，MS393([M+H]+)；和3-(2-氟-苯基硫烷基)-6-甲磺酰基-1H-吲哚-2-甲酸二乙酰胺，338，MS421([M+H]+)。
实施例43-(4-氟-苯氧基)-6-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚 步骤11-(4-氟-苯氧基)-丙-2-酮的制备向对-氟苯酚(15g)和K2CO3(18.5g)溶于100ml丙酮所得到的混合物中加入氯丙酮(10.4ml)和KI(22g)。在回流状态下加热18小时后，将该反应混合物冷却并在室温下保持过夜。将该反应混合物过滤、用丙酮洗涤并蒸发至干。使残余物分配在二氯甲烷与水之间，分离有机层并用水洗涤、用MgSO4干燥并蒸发至得到15g的1-(4-氟-苯氧基)-丙-2-酮，为黄色液体。
步骤2(3-甲磺酰基-苯基)-肼的制备在-5℃-0℃下向3-甲磺酰基-苯胺(2.5g)溶于6ml HCl所得到的溶液中加入NaNO2溶于5ml H2O所得到的溶液。在搅拌30分钟后，将所得重氮盐倾入氯化亚锡溶于6ml HCl所得到的冷溶液(-10℃--15℃)。将所得的盐酸肼溶于HCl所得到的混合物保存在冰箱中过夜。通过添加6N NaOH溶液将该溶液碱化至pH10并用THF提取。洗涤有机层、用MgSO4干燥并蒸发至得到2g淡棕色固体(3-甲磺酰基-苯基)-肼。
步骤33-(4-氟-苯氧基)-6-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚在室温下向(3-甲磺酰基-苯基)-肼(1.35g)和1-(4-氟-苯氧基)-丙-2-酮(1.01g)溶于苯所得到的溶液中加入等摩尔量的PCl3。在室温下将该反应混合物搅拌1小时并在真空中除去溶剂。通过Biotage色谱法纯化残余物，用10-30％EtOAc/己烷洗脱而得到0.1g的3-(4-氟-苯氧基)-6-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚401，为淡橙色粉末，MS320([M+H]+)。
类似地按照上述步骤3中所述的步骤，但用适当取代的苯氧基-丙-2-酮取代1-(4-氟-苯氧基)-丙-2-酮制备式I的其它化合物，其中A是-O-3-(2-氯-4-甲氧基-苯氧基)-6-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚，402，MS366([M+H]+)；3-(2，4-二氟-苯氧基)-6-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚，403，MS377([M+H]+)
3-(2，4-二氯-苯氧基)-6-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚404，MS370([M+H]+)；3-(4-氯-苯氧基)-6-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚405，MS336([M+H]+)。
实施例5(6-甲磺酰基-3-苯基硫烷基-1H-吲哚-2-基)-甲醇 在-78℃下用5.6ml 1.5M DIBAL的甲苯溶液处理如实施例3步骤1和2中制备的(6-甲磺酰基-3-苯基硫烷基-1H-吲哚-2-基)-2-甲酸甲酯(800mg)溶于THF(35ml)所得到的溶液，然后在30分钟内将该体系温至室温。将该体系倾入3N HCl并用EtOAc提取。通过SiO2色谱法纯化产物(用30％EtOAc/己烷洗脱)而得到686mg的(6-甲磺酰基-3-苯基硫烷基-1H-吲哚-2-基)-甲醇501，MS334([M+H]+)。
类似地按照上述步骤制备[3-(4-氟-苯基硫烷基)-6-甲磺酰基-1H-吲哚-2-基]-甲醇502，MS352([M+H]+)。
实施例63-(2-氯-苯基硫烷基)-6-甲磺酰基-2-甲磺酰基甲基-1H-吲哚 将[3-(2-氯-苯基硫烷基)-6-甲磺酰基-1H-吲哚-2-基]-甲醇(1mmole)(如实施例5中制备)溶于2mlCH2Cl2并用0.3ml NEt3、随后用0.08ml MsCl处理。在搅拌10分钟后，加入3ml DMF，随后加入5 gNaSO2Me。将该混合物搅拌过夜。蒸发该反应混合物至干并上PTLC板。用1∶1 EtOAc/己烷洗脱而得到80mg 3-(2-氯-苯基硫烷基)-6-甲磺酰基-2-甲磺酰基甲基-1H-吲哚601，MS343([M+H]+)。
实施例7乙酸3-(2-氯-苯基硫烷基)-6-甲磺酰基-1H-吲哚-2-基甲酯 用0.5ml Ac2O处理[3-(2-氯-苯基硫烷基)-6-甲磺酰基-1H-吲哚-2-基]-甲醇(75mg)(如实施例5中所述制备)溶于吡啶(2ml)所得到的溶液。30分钟后除去全部挥发性物质而得到82mg的乙酸3-(2-氯-苯基硫烷基)-6-甲磺酰基-1H-吲哚-2-基甲酯701，MS411([M+H]+)。
实施例83-(2-氯-苯基硫烷基)-6-甲磺酰基-1H-吲哚-2-甲醛
将醇[3-(2-氯-苯基硫烷基)-6-甲磺酰基-1H-吲哚-2-基]-甲醇(75mg)(如实施例5中所述制备)溶于CH2Cl2(5ml)所得到的溶液加入到在-78℃下制备的DMSO(0.2ml)和草酰氯(0.1ml)溶液中。15分钟后加入三乙胺(.45ml)并在30分钟内使该反应体系温至20℃。使其分配在EtOAc与水之间并蒸发有机相而得到3-(2-氯-苯基硫烷基)-6-甲磺酰基-1H-吲哚-2-甲醛，801，MS343([M+H]+)。
实施例9下面是含有式I化合物的有代表性的药物制剂。
片剂将下列组分紧密混合并压制成单刻痕片。
组分 用量/片，mg本发明的化合物400玉米淀粉 50交联羧甲基纤维素钠25乳糖 120硬脂酸镁 5胶囊剂将下列组分紧密混合并装入硬壳胶囊。
组分 用量/粒胶囊，mg本发明的化合物200喷雾干燥乳糖 148硬脂酸镁 2
混悬剂将下列组分混合成用于口服给药的混悬剂。
组分 用量本发明的化合物 1.0g富马酸 0.5g氯化钠 2.0g对羟基苯甲酸甲酯 0.15g对羟基苯甲酸丙酯 0.05g粒状糖 25.5g山梨醇(70％溶液) 12.85gVeegum K(Vanderbilt Co.) 1.0g矫味剂 0.035ml着色剂 0.5mg蒸馏水 足量至100ml注射剂将下列组分混合成注射剂。
组分 用量本发明的化合物 0.4mg乙酸钠缓冲溶液，0.4M 2.0mlHCl(1N)或NaOH(1N)足量至适宜pH水(蒸馏、无菌) 足量至20ml实施例10COX-I和COX-II的体外抑制使用如J.Barnett等在《生物化学与生物物理学学报》(Biochim.Biophys.Acta)，1209，130-139(1994)中所述制备的部分纯化的COX-I和COX-II酶测定本发明化合物在体外的COX-I和COX-II抑制活性。
用含有2mM EDTA和10％甘油的Tris-HCl缓冲液(50mM Tris-HCl，pH7.9)稀释COX-I和COX-II样品并通过首先与2mM苯酚一起保温5分钟且然后与1微摩尔高铁血红素一起再保温5分钟重新制成样品。在室温下将125μl重新制成的样品COX-1或COX-II酶在振荡水浴上与溶于2-15μl DMSO的本发明化合物或载体赋形剂(对照样品)一起预保温10分钟。通过添加25μl的1-[14C]花生四烯酸(80,000-100,000cpm/管；20微摩尔终浓度)起动酶反应并使该反应再持续进行45秒。通过添加100μl的2N HCl和750ul水终止该反应。使该反应混合物的等分部分(950ul)上预先用2-3ml甲醇洗涤并用5-6ml蒸馏水平衡的1ml C18Sep-Pak柱(J.T.Baker，Phillipsburg，NJ)。用3ml乙腈/水/乙酸(50∶50∶0.1，v/v)定量洗脱氧化产物并用闪烁计数器测定洗脱液中的放射性。本发明的化合物在本试验中对COX-II具有活性。
本发明的一些典型化合物的COX抑制活性(表示为IC50，使测试的COX酶50％抑制的浓度)为
实施例11抗炎活性通过使用对Winter C.A.等在“作为消炎药试验的角叉菜胶诱发的大鼠后爪水肿”(″Carrageenan-Induced Edema in Hind Paw of the Ratas an Assay for Anti-inflammatory Drugs″)-《实验生物学与药学协会学报》(Proc.Soc.Exp.Biol.Med.)111，544-547，(1962)中所述方法的改进方法测定对角叉菜胶诱发的大鼠爪水肿的抑制来确定本发明化合物的抗炎活性。将本试验用作大部分NSAIDs抗炎活性的主要体内筛选方法且认为对人体功效具有预见性。简单的说，对雌性大鼠口服给予制备成溶于含有0.9％氯化钠、0.5％羧甲基纤维素钠、0.4％聚山梨醇酯80、0.9％苄醇和97.3％蒸馏水的含水载体的溶液或混悬液的1ml体积的测试物质。对照组大鼠近接受载体。1小时后，将溶于0.9％盐水的0.05ml 0.5％角叉菜胶溶液(IV型λ，Sigma Chemical Co.)注入右后爪的足底下区。3小时后用二氧化碳气对大鼠实施安乐死；通过在距小腿关节(tatso-crural joint)处切断而取下后爪并对左爪和右爪称重。对每只动物均获得右爪超过左爪的重量增加值并对每组计算平均增加值。将测试物质的抗炎活性表示为与给予载体的对照组相比，试验组后爪重量增加的抑制百分比。
本发明的所有化合物在本试验中具有活性。
实施例12体内类二十烷酸合成的抑制通过使用Futaki，M.等在“NS-398对大鼠角叉菜胶气囊炎症发炎组织中前列腺素类产生的选择性抑制作用”(″Selective Inhibition ofNS-398 on prostanoid production in inflamed tissue in ratCarrageenan Air-pouch Inflammation″)-《药物学与药理学杂志》(J.Pharm.Pharmacol.)45，753-755，(1993)和Masferrer，J.L.等在“诱导型环加氧酶2在体内的选择性抑制作用在于抗炎和Nonulcerogenic”(″Selective Inhibition of inducible cyclooxygenase 2 in vivo isAntiflammatory and Nonulcerogenic″)-《美国国家科学院学报》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA.)91，3228-3232，(1994)中所述方法的改进方法测定角叉菜胶诱发的大鼠炎症(气囊模型)来确定本发明化合物在体内抑制发炎组织中类二十烷酸(前列腺素E2)合成中的活性。在本试验中，在大鼠中形成气囊并通过酶免疫测定测定气囊溢出物中的PGE2水平。简单的说，使用60∶40 CO2∶O2混合物麻醉雄性大鼠且随后在无菌条件下在爪背部近侧区经皮下注入20ml无菌空气。这种无菌空气的注射导致皮下生成“气囊”。第二天使用相同技术再将10ml无菌空气注入预先形成的气囊。口服给予制成溶于含有0.9％氯化钠、0.5％羧甲基纤维素钠、0.4％聚山梨醇酯80、0.9％苄醇和97.3％蒸馏水的含水载体的溶液或混悬液的1ml/100g体重体积的测试物质。对照组大鼠仅接受载体。30分钟后，将5ml的0.5％角叉菜胶溶液(Sigma，λIV型)注入气囊。在给予所述化合物后3或6小时对大鼠实施安乐死。将0.9％无菌盐水中含有10μg/l吲哚美辛和5.4mM EDTA的10ml溶液注入气囊；切开气囊并收集溢出物。记录总溢出物体积并按照制造商的说明书通过ELISA(Titerzyme，PerSeptive Diagnostics，Boston，MA)分析样品的PGE2和6-酮基PGF1且通过放射性免疫测定(New England Nuclear Research，Boston MA，Catalog No.NEK-037)分析样品的TxB2。
对每组计算PGE2的平均浓度。将测试物质的抗炎活性表示为试验组与对照组相比PGE2形成的抑制百分比。
本发明的所有化合物在本试验中具有活性。
实施例13止痛活性可以通过使用Randall，L.O.和Selitto，J.J.在“对发炎组织的止痛活性的测定方法”(″A Method for Measurement of AnalgesicActivity on Inflamed Tissue″)-《国际药动学档案》(Arch.Int.Pharmacodyn.)，CXI，4，409，(1957)和Gans等在“新型口服有效前列腺素合成抑制剂DuP 697的抗炎和安全性分布”(″Anti-Inflammatory and Safety Profile of DuP 697，a Novel OrallyEffective Prostaglandin Synthesis Inhibitor″)-《药理学实验疗法杂志》(J.Pharmcol.Exp.Ther.)，254，No.1，180，(1990)中所述方法的改进方法测定本发明化合物的止痛活性。在本试验中，给雄性Sprague Dawley大鼠左后爪足底下区注射0.1ml的20％酿造酵母的去离子水溶液(Sigma，St.Louis)。2小时后，口服给予制成溶于含有0.9％氯化钠、0.5％羧甲基纤维素钠、0.4％聚山梨醇酯80、0.9％苄醇和97.3％蒸馏水的含水载体的溶液或混悬液的1ml/100g体重体积的测试物质。对照组大鼠仅接受载体。1小时后，将后爪置于Basile Analgesy-Meter(Ugo Biological Research Apparatus，Italy，Model &num；7200)平台上并给大鼠后爪背施加机械力。本发明的所有化合物在本试验中具有活性。
正如Winter C.A.和Nuss，G.W.在“用消炎药治疗大鼠中的佐剂关节炎”(“Treatment of Adjuvant Arthritis in rats withAntiinflammatory Drugs”)-Arthritis Rhum.，9，394-403，(1966)与Winter，C.A.，Kling P.J.，Tocco，D.J.和Tanabe，K.在“二氟尼柳[MK-647；5-(2，4-二氟苯基)水杨酸]在患有弗氏佐剂诱发的痛觉过敏的大鼠中的止痛活性”(″Analgesic activity of Diflunisal[MK-647；5-(2，4-Difluorophenyl)salicylic acid]in Rats with HyperalgesiaInduced by Freund’s Adjuvant″)-《药理学实验疗法杂志》(J.Pharmcol.Exp.Ther.)，211，678-685，(1979)中所述，还可以通过使用大鼠中佐剂诱发的关节炎疼痛模型测定本发明化合物的止痛活性，其中通过动物对挤压或弯曲发炎踝关节的发音反应评价疼痛。
为清楚和理解目的，通过举例说明和实施例详细地描述了上述本发明。本领域的普通技术人员显然可以在所附的权利要求范围内进行改变和修改。因此，可以理解的是上述描述是举例说明性的而非起限定作用。由此，不应参照上述描述来确定本发明的范围，而应参照下面所附的权利要求以及赋予这些权利要求的等价物的全部范围来确定。
为了所有目的而将本申请中引述的所有专利、专利申请和公开文献的全部内容引入本文作为参考，其引用的程度就如同分别指定每一专利、专利申请或公开文献的程度相同。
权利要求
1.选自由式I代表的化合物组的化合物或其各异构体、异构体混合物或其药物上可接受的盐 其中A是-CH2-、-O-、-S-或-S(O)-；Ar是任选取代的苯基或任选取代的萘基；R1是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷硫基、卤素、氰基、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-(CR’R”)0-3OC(O)R5、-(CR’R”)0-3SO2R5和-(CR’R″)0-3NSO2R5，其中R5、R6、R’和R″在每种情况中均各自独立为氢或C1-6烷基，条件是如果A是-CH2-，那么R1不是-C(O)NR5R6；R2是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、卤素、卤代C1-6烷基、硝基、氰基或-NR5R6，其中R5和R6如上述所定义；R3是-SOR7、-SO2R7或-SO2NR5R6，其中R7是C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基C1-6烷基；且R5和R6如上述所定义；R4是氢或C1-6烷基。
2.权利要求1所述的化合物，其中A是-CH2-、-O-、-S-或-S(O)-；Ar是任选取代的苯基；R1是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷硫基、卤素、氰基、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-(CR’R″)0-3OC(O)R5、-(CR’R″)0-3SO2R5和-(CR’R″)0-3NSO2R5，其中R5、R6、R’和R″在每种情况中均各自独立为氢或C1-6烷基，条件是如果A是-CH2-，那么R1不是-C(O)NR5R6；R2是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、卤素、卤代C1-6烷基、硝基、氰基或-NR5R6，其中R5和R6如上述所定义；R3是-SOR7、-SO2R7或-SO2NR5R6，其中R7是C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基C1-6烷基；且R5和R6如上述所定义；R4是氢或C1-6烷基。
3.权利要求1或2所述的化合物，其中Ar是在一个或两个取代基被任选取代的苯基，其中所述的取代基独立地选自卤素和C1-6烷氧基组成的组，且R3是-SO2R7，其中R7是C1-6烷基。
4.权利要求1、2或3所述的化合物，其中A是-O-。
5.权利要求1-4中任意一项所述的化合物，其中R1是C1-6烷基或氰基。
6.权利要求1、2或3所述的化合物，其中A是-S-。
7.权利要求1、2、3和6中任意一项所述的化合物，其中R1是C1-6烷基、羟基C1-6烷基或氰基。
8.权利要求1、2或3所述的化合物，其中A是-CH2-。
9.权利要求1、2、3和8中任意一项所述的化合物，其中R1是C1-6烷基或氰基。
10.权利要求1所述的化合物，包括3-(2-氯-苄基)-6-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚；(6-甲磺酰基-3-苯基硫烷基-1H-吲哚-2-基)-甲醇；3-(4-氟-苯基硫烷基)-6-甲磺酰基-1H-吲哚-2-腈；3-(2，4-二氟-苯基硫烷基)-6-甲磺酰基-1H-吲哚-2-腈；3-(4-氟-苯亚硫酰基)-6-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚；3-(4-氟-苯氧基)-6-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚。
11.包括治疗有效量的权利要求1-10中任意一项的化合物和药物上可接受的赋形剂的药物。
12.权利要求1-10中任意一项的化合物，用作治疗活性物质。
13.权利要求1-10中任意一项的化合物在制备用于治疗可由选择性COXII抑制剂治疗的疾病的包括一种或多种权利要求1-10中任意一项的化合物的药物中的应用。
14.权利要求13所述的应用， 其中所述的疾病是选自肌炎、滑膜炎、关节炎(类风湿性关节炎和骨关节炎)、痛风、背痛、牙痛、运动损伤、扭伤、劳损、头痛、腱炎、关节强硬、脊椎炎和粘液囊炎的炎性疾病。
15.权利要求13所述的应用，其中所述的疾病是痛经或早产。
16.权利要求13所述的应用，其中所述的疾病是早老性痴呆。
17.制备权利要求1的化合物的方法，其中R1是甲基，R3是-S(O)1-2R7，R4是氢且A是-S-，该方法包括下列步骤使下列通式的化合物与通式ArSH的化合物反应， 其中R2如权利要求1中所定义，且R是C1-6烷基，从而得到式(I)的化合物 其中R2和Ar如权利要求1中所定义，A是S且R是C1-6烷基。
18.制备权利要求1化合物的方法，其中R4是氢且A是-O-，该方法包括下列步骤使下列通式的化合物 其中R2和R3如权利要求1中所定义，与下列通式的化合物反应 其中R1和Ar如权利要求1中所定义，从而得到式(I)的化合物 其中R1、R2、R3和Ar如权利要求1中所定义。
19.如上文所述的、特别是涉及新化合物、中间体、应用和方法的本发明。
全文摘要
本发明涉及式(I)的吲哚衍生物；其中A、Ar和R
文档编号A61P25/28GK1561334SQ02819190
公开日2005年1月5日 申请日期2002年9月20日 优先权日2001年9月27日
发明者克里斯·爱伦·布罗卡, 杰夫瑞·爱伦·坎贝尔 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司