专利名称：优选以微球形式存在的盖仑基质的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为化妆品和药物活性物质使用的化妆品和药物的基质。特别是，本发明涉及的基质，可以保护易受化学分解的活性物质。
特别是，本发明涉及用作活性物质的赋形剂基质，可用作化妆品或药物活性物质的靶向释放，或缓控释放。进而，本发明涉及用作活性物质赋形剂基质的制备方法，及其在化妆品和药物方面的应用。
最后，本发明涉及包含有化妆品或药物基质的化妆品或药物制品。
本发明特别涉及局部给药。
用于化妆品或药物活性物质的赋形剂体系已被熟知并已广泛应用。颗粒剂体系的代表有微囊、毫微囊和脂质体或毫微球粒。最简单的用于活性物质的赋形剂体系是化妆品或药物乳剂，其中，活性物质被加入到分散相中。
这些药物剂型区别的大体标准在于它们的大小。微囊和分散的乳剂液滴的大小在微米范围内。毫微囊的大小在毫微米范围内。脂质体和毫微球粒的大小为几个毫微米至几个微米。毫微球粒是脂质体的变体，区别在于膜的特定组成。
使用活性物质的赋形剂一方面是保护活性物质免受环境因素如氧化或光线的影响，另一方面，在赋形剂的帮助下，使活性物质在给用部位靶向释放。比如，在化妆品脂质体制剂的帮助下，通过扩散使活性物质从皮肤表层转移入皮肤深层，而不是留在皮肤表面，脂质体壁在皮肤深层溶解，并释放出活性物质。如果没有这一系统即将活性物质用于皮肤上，活性物质将会留在皮肤表面不被利用，或大部分不被利用，或是在实际作用部位，不能以最佳的或准确的方式起作用。
微囊是流动性的粉末，或是具有颗粒直径范围约1μm～1，000μm的粉末。它们是通过一系列的包覆过程制备，其中，使用了充分分散的固体、流体甚至气体物质。高分子物质通常用来作包料或囊膜材料。因此，微囊包括两个不同的部分，囊心部分和包料部分。
适于微囊包封的制备方法有相分离法(单凝聚法和复凝聚法)、界面缩聚法(从分散体的缩聚作用或加成聚合作用)、物理机械法(流化床法和喷雾干燥)。
常规微囊化的根本缺点是其制备过程相对复杂。
微球是与微囊相关的体系，其中囊心和包料之间无明显区别。但是，体积大小约1μm～1，000μm的微球相当于微囊。在微球中，包埋的活性物质，以分散或溶解的形式被加入到固体赋形剂基质中。因而，微球是一类特殊的微囊。
美容皮肤护理应该理解为，首先，增强或修复皮肤作为防御环境因素(如灰尘、化学品、微生物)和体内物质流失(如水份、天然脂肪、电解质)屏障的自然功能。
如果这一功能被打乱，结果将是增加对有毒物质或过敏物质的回吸及微生物感染，结果，引起皮肤的有害的、不适的及过敏反应。
皮肤护理的另一个目的是补偿皮肤由于日常清洗引起的脂肪和水份的流失，当自然再生能力不足时，这一点尤为重要。此外，皮肤护理产品旨在保护皮肤免受日光及风沙等环境因素的影响，以延缓皮肤的衰老。但是，通常只有在使用化妆品活性物质才使之可能。在这种情况下，化妆品制剂的开发目的在于将活性物质以稳定的方式加入到配方中，并在一段较长时间内保持其稳定性。
然而，化妆品活性物质，尤其在浓度高时，通常不稳定，或是与制剂中其它成分不相容。
通常，药用局部制剂包括作为药物活性物质以有效浓度存在的一种或多种药物。为简明起见，联邦德国的法律要求，在化妆和药用之间，以及相应产品之间有明确的区别(例如Kosmetikverordn-ung[CosmeticsAct]，Leberismittel-undArzneimittelgesetz[FoodandPharmaceuticalsAct])。
然而，现有技术的制剂具有一系列缺点在多种相关的给药剂型中，许多光敏物质和易于氧化或水解的物质的稳定性不能保证。当然，如果使用的是药物活性物质，这一缺点尤为严重。比如，将活性物质溶于乳剂中时，有可能发生活性物质的化学反应或各种活性物质之间的化学反应，或活性物质和其它物质，比如助剂和添加剂的反应。
用于制备化妆品制剂时的突出缺点是，对挥发性物质如挥发油、芳香物质或油脂的固定通常不充分。相反，化妆品活性物质通常具有这一特性甚或具有不加遮盖就不能被化妆品所接受的难闻气味。
尽管如此，多数化妆品活性物质是不稳定的且需进行保护才能免于变性的缺点，用常规的活性物质赋形剂只能在有限的范围内加以补救。
具有不稳定性且用此种方式加以稳定化的物质有乙酰水杨酸，阿托品，薁，氢化可的松及其衍生物，比如氢化可的松-17-戊酸酯，维生素，如维生素B和D系列，最常见的维生素B1、维生素B12、维生素D3，以及维生素A、E、K，抗坏血酸及其衍生物，红没药醇，不饱和脂肪酸，即必需脂肪酸(常用术语维生素F)尤其是γ-亚麻酸，油酸，二十碳五烯酸，二十二碳六烯酸等，以及天然和合成的神经酰胺和神经酰胺类化合物，以及活性物质如氯霉素，前列腺素，百里酚，龙脑，动物和植物器官的提取物或其它制品，如鱼油，夜樱草(eveming primrose)的油，琉璃苣的油(borageoil)，blackcur-rant seed oil，鱼肝油等。
现有技术中，制剂的释药特性通常也不令人满意。比如，有可能发生这种情况，即基质以一份方式释出活性物质，而其它释出该掺入物质的速率过低，使得美容和治疗效果很难达到。
用丙烯酯基质作为眼影和胭脂的载体基质，及作为吸附皮肤油脂的吸收基质的配方是已知的，可见于DowCorning的公司手册上，“offeneFragenzurVerarbeitungvonPolytrapR”[OpenquestionsontheprocessingofPolytrapR]，“AcrylatesCopolymerATechniqueforEntrappingCosmeticActives”byW.L.KleinandA.J.Disapio，DowCorning，Montgomery，NewYork。但是，这些配方的缺点是当用在皮肤上时，基质很容易起皱。在这种情况下，理想的活性物质的均匀分散不可能发生。
例如，DE-A4，127，665公开了下列配方的galenic基质(a)微晶纤维素，
(b)高度分散的二氧化硅，(c)至少一种选自油类、脂肪和蜡类的亲油性成分，(d)如果合适，丙烯酸酯聚合物和/或丙烯酸酯共聚物。
尽管在此文献中提及的盖仑(galenic)基质具有显著的美容或药用效能，但它们的长处主要在于，由于粒子直径在0.5～5mm数量级而造成的优良特征。
这意味着所有熟知的颗粒赋形剂体系至少具有下述缺点之一颗粒不易分散，多孔，且多数情况下形状高度不规则，且肯定不是球形。
颗粒通常很大，即＞400μm，故皮肤可以感觉出颗粒，因此，不能以极好的方式局部使用。
颗粒大小分布高度不均匀，这意味着活性物质释放的靶向控制能力不能保证。
颗粒对活性物质如不饱和脂肪酸或夜樱草油的稳定化作用，即使有也只是不充分的。
颗粒只能在实验室规模得到，在工业化生产中则不能。
颗粒的制备很复杂，在其作用浓度下使用时，通常经济上不合算。
颗粒，即真正的微囊，其制备、贮存和出售只能以水体系的形式进行，这意味着防腐剂必须被加入此体系中。然而，这种防腐剂通常是不希望有的。
颗粒不能充分地分散，和/或其贮存期限不够长，这意味着最终配方中所追求的颗粒性质不能达到。
因此，本发明的目的是提供不存在现有技术缺点的组合物。
尤其是，提供赋形剂基质，这类基质不仅对化妆品和药物活性物质具有良好的释放特性，而且能使这些活性物质在贮存和最终产品中性质稳定。目的是防止贮存中活性物质的还原及活性物质的分解，即，例如氧化或不适气味从活性物质中释放。
令人惊奇的是，通过如下组合物已达到这一目标。
该组合物包括(a)选自分支或不分支的16～22个碳原子的烷基醇的一种或多种脂肪醇，(b)一种或多种蜡酯，(c)任选的高度分散的二氧化硅，(d)任选的一种或多种化妆品的和/或药物活性物质，(e)任选的常规的药物或化妆品的助剂和/或添加剂。
它代表了优良的盖仑基质，克服了现有技术中的问题，且优于现有的制备方法。
本发明中优选的脂肪醇是十六烷基醇、十八烷基醇、十六烷基/十八烷基醇和山萮醇。
在用此方法生产的技术过程中，在指导意义上优选的蜡酯是大分子量水不溶性的脂肪醇和脂肪酸的酯。优选的蜡酯是其碳原子数大于22的上述酯类，优选的大分子量的脂肪酸是那些碳原子数大于14的脂肪酸。
鲸蜡醇十六酸酯已证明是特别优选的。
本发明中高度分散的二氧化硅优选超纯、X-线无定型的二氧化硅类型，特别是通过在氧氢焰中水解SiCl4所制备的，特别优选自商业名称为Aerosil的产品。
优选涉及下列组合物的制剂(a)选自分支或不分支的含16～22个碳原子的烷基醇的一种或多种脂肪醇，占重量的5～90%，(b)一种或多种蜡酯，占重量的1～90%，(c)高度分散的二氧化硅，占重量的0～20%，(d)任选的包括一种或多种化妆品的和/或药物的活性物质，(e)及根据需要，常规的药物或化妆品助剂和/或添加剂(适量)。
本发明的组合物优选包括(a)选自分支或不分支的含16～22个碳原子的烷基醇的一种或多种脂肪醇，占重量的40～80%，(b)一种或多种蜡酯，占重量的2～50%，(c)高度分散的二氧化硅，占重量的0.5～5%，(d)任选的包括一种或多种化妆品的和/或药物的活性物质，(e)及根据需要，常规的药物或药妆品助剂和/或添加剂(q.s.)。
本发明的组合物代表优先的盖仑基质，“galenic基质”一词应理解为一种固体或半固体物质，用作化妆品和/或药物的赋形剂。这一术语包括用作活性物质赋形剂的基质，如果需要，也可作为吸附剂或者作为去除不需要物质的吸附剂。
本发明的组合物可通过简单方法加在活性物质上，并用其它不太复杂的优选的方法进行微球制作。
用来区分微球的特征在开始时已经提及。在任何情况下，本发明意义的微球应该理解为精细颗粒体系，理想的是球状颗粒，其中没有球心部分和包料部分的区分。相反，这类微球旨在表示基质体系，其中任意包括的活性物质，以分散或溶解的形式被加入。并不排除在众多的微球中，可以观察到众多的相系，尤其是当活性物质是以固体分散的形式存在时。
本发明中微球的大小优选1μm～1，000μm，如果需要，也可以根据本发明的组合物制备稍大或稍小的颗粒。本发明中直径≤400μm的微球尤其适合局部用药。
因此，根据本发明，用于化妆品或药品制剂的微球，其特征在于它们基本上包括(a)一种或多种脂肪醇，选自分支或不分支的16～22个碳原子的烷基醇，(b)一种或多种蜡酯，(c)任选的高度分散的二氧化硅，(d)任选的一种或多种化妆品和/或药物的活性物质，(e)任选的常规药物或化妆品的助剂和/或添加剂。
进而，化妆品或药物制剂，特征在于含有微球，该微球基本上由下列成分组成(a)一种或多种脂肪醇，选自分支或不分支的16～22个碳原子的烷基醇，(b)一种或多种蜡酯，(c)任选的高度分散的二氧化硅，(d)任选的一种或多种化妆品的和/或药物的活性物质，(e)任选的常规的药物或化妆品的助剂和/或添加剂。
这类化妆品或药物制剂被认为是本发明的优选方案。
尽管本发明中局部使用微球是优选的，但其它的剂型如胃肠外给药或口服如以凝胶胶囊给药也是可行的。
本发明的微球可以以简单方式用已知方法制备，所谓的喷雾干燥或喷雾固化法已成为特别优选的制备方法，可以采用常用于这类方法的仪器，例如，NIROATOMIZER(Soborg，Denmark)的产品。
因此，制备微球的方法，特征为下列组分的熔融物被机械分割，并且该分割的熔融物被固化，因而，根据本发明，该方法被认为是有利的方法，用于制备本发明的微球。所述组分为(a)一种或多种脂肪醇，选自分支或不分支的16～22个碳原子的烷基醇，(b)一种或多种蜡酯，(c)任选的高度分散的二氧化硅，(d)任选的一种或多种溶解或分散形式的化妆品的和/或药物的活性物质，(e)以及任选的常规的药物或化妆品的助剂和/或添加剂。
根据本发明，该熔融物的机械分割，优选的是该熔融物通过一个喷嘴、一个雾化盘或一个二喷嘴(two-substancenozzle)雾化器进行雾化得到微滴。
最终的微球通过将所得的液滴尽快冷却直至固化而制得。
优选的冷却过程方式是将熔融物或熔融物分散体喷入冷却气体中，例如空气或惰性气体。微粒喷雾产品最好和冷却气流一起移出，冷却气流用安排在下游的排气机保持。
细小物质可在旋风分离器中分离并排出。安置在喷塔顶上的进口用来供给冷气或热气，就温度和数量方面来精确控制该气体是可能的并有利的，而且这种控制要使得大量微球不可能附着在喷雾装置或雾化装置的外壁。
令人惊奇且不可能被本领域技术人员预知的是，本发明的化妆品和/或药物组合物能够代表这种微球的基本构成，该微球不仅能以极好的方式使不稳定物质或具有不适气味的物质稳定化，且对于掺入的活性物质具有突出的释放特性。
本发明也涉及使用下列组合物，使化妆品的和/或药物的活性物质稳定，不至于分解。该组合物包括(a)一种或多种脂肪醇，选自分支或不分支的16～22个碳原子的烷基醇，(b)一种或多种蜡酯，(c)任选的高度分散的二氧化硅，(d)一种或多种易于分解的化妆品的和/或药物的活性物质，(e)任选的常规的药物或化妆品的助剂和/或添加剂。
本发明描述了在制药技术意义上的固/固或固/半固或液/固或液/半固或半固/半固型的区域化。
将本发明的微球加入到本发明的最终处方(如凝胶、乳剂、水分散系)中，形成一种稳定的两相体系，使在同一个制剂中化学不相容的物质得以分离，因此具有特别的稳定性。以此取得活性物质在本发明的组合物或微球中的固定，从而减小了该物质与其周围液相(比如凝胶剂、乳剂、脂凝胶剂等)潜在不希望的反应的危险。
这类反应，如易于酸败(不饱和脂肪酸、夜樱草油、Eucerit、神经酰胺结构)的产物的自氧化反应，根据本发明可以被遏制或至少基本被延缓。
易于氧化分解的物质，通过掺入本发明的组合物，优选本发明的微球形式，在与通常化妆品或药物的常规贮存期相应的一段时间内，是完全稳定的。
根据本发明，使用基本上由下列成分组成的微球，使化妆品的和/或药物的活性物质稳定，避免分解。这些成分为(a)一种或多种脂肪醇，选自分支或不分支的含有16～22个碳原子的烷基醇，(b)一种或多种蜡酯，(c)任选的高度分散的二氧化硅，(d)一种或多种易于分解的化妆品的和/或药物的活性物质，(e)任选的常规的药物或化妆品的助剂和/或添加剂。
进而具有优点且令人惊奇的是本发明用喷雾/固化法得到的盖仑基质是以球形物或至少大致球形物存在的，其可通过不烦琐的方法加入到常规的化妆品或药物主体中。
该基质内的弹性特性使其适合皮肤的弹性，这就是本发明的制剂有特别舒适感觉的原因。
最后，令人惊奇的是，根据本发明的组合物制成的本发明的微球，按照需要，甚至在不加乳化剂的水中的表现和O/W型乳剂(水包油型)油滴相似。
这意味着从根据本发明的组合物制成的本发明的微球和未加入添加剂的水，在本质上可制得乳剂型制剂，严格地讲，即药物制剂体系意义上的固/液或固/半固态分散系。
将根据本发明的组合物制成的本发明的微球加入到常规的化妆品或药物制剂，如凝胶剂、水分散体或乳剂基质中，也是优选的。因此，将该微球加入到现有技术的常规制剂中，例如，加入到亲水凝胶、赋形剂体系、脂凝胶、软膏剂、霜剂、单乳(W/O和O/W型)，复乳(W/O/W，O/W/O型等)、混合乳、水分散体系、悬剂和溶液剂中是优选的。
将本发明的基质加入无乳化剂的体系中，即，特别是凝胶、水分散体系或溶液剂中，也认为是本发明的优选实施方案。
本发明的细小颗粒微球可以作为中间体以固体和干燥的形式使用，而不需再加入如防腐剂类的稳定剂，因而，它们的应用是不存在问题的。
如果本发明的组合物其性质是美容的，则特别优选下述施用方法美容凝胶，美容乳剂，特别是O/W和W/O型，各种类型的面部和身体护理制剂，磨砂产品(peelingproducts)，清洗型制剂，营养型制剂，改善或修复皮肤状态的制剂，含活性物质的制剂，不含乳化剂的制剂，日光浴制剂，驱虫剂，按摩凝胶，运动凝胶。
这类产品中任意一种化妆品基底的配方，对本领域的技术人员来讲都是已知的。
如果根据本发明的制剂是乳剂，这些乳剂中的油性成分选自常规用于化妆品和药物的各种油类、脂肪和蜡，如液体石蜡、石蜡、植物和动物油，脂肪和蜡，如大麻蜡、亚麻蜡、蜂蜡等，硅油，合成蜡如鲸蜡醇十六烷酸酯、鲸蜡醇硬质酸酯等等，单、双和三甘油酯，脂肪酸，脂肪醇，褐煤蜡及其类似物。
活性物质优选亲油活性物质，特别选自下列物质乙酰水杨酸，阿托品，薁，氢化可的松及其衍生物，如氢化可的松-17-戊酸酯，维生素，如维生素C及其衍生物，选自维生素B和D系列的维生素，特别是维生素B1、维生素B12、维生素D3，以及维生素A和E，特别是α-维生素E乙酸酯，红没药醇，不饱和脂肪酸，即必需脂肪酸(也常用维生素F表示)，特别是γ-亚麻酸，油酸，二十碳五烯酸，二十二碳六烯酸及它们的衍生物，氯霉素，咖啡因，前列腺素，百里酚，龙脑，植物和动物器官提取物或其它产品，如夜樱草油，blackcurrant种子油，鱼油，鱼肝油，以及神经酰胺和神经酰胺样化合物及其类似物。
从润滑物质如Eucerit和Neocerit选出活性物质也是特别优选的。
当然，上述列举物质并未穷尽本发明的潜力，相反，本领域的技术人员使用其它活性物质，并未离开本发明的范围，也不构成任何创造性贡献。
本发明的组合物，特别是本发明的微球中，活性物质的含量占重量的约至60%，这也是本发明中可能并优选的。
本发明的组合物，特别是本发明的微球中，活性物质占重量的0.1%至50%是特别优选的。
进而，在根据本发明的化妆品或药物组合物中，本发明微囊的含量，占整个制剂重量的0.1%～60%是优选的，1%～40%则最好。
作为附加剂和助剂，本领域的普通技术人员熟知的物质来自这些物类的是可行的，并被优先使用。
优选的助剂和附加剂是，增稠剂、填充剂、香料、着色剂、活性物质包括维生素或蛋白质、类脂成分，尤其是与皮肤相关的类脂或构成皮肤类脂的类脂、分离剂、药用活性物质、轻质稳定剂、稳定剂如紫外光稳定剂、驱虫剂、乙醇、水、盐、分解蛋白或溶解蛋白活性物质等。
根据需要，乳剂可以用作本发明的优选实施方案。
根据本发明不加防腐剂和抗氧剂也是可能且优选的。如果合适，可以用这些物质作为助剂或附加剂，但不是优选的。
进而，通过常用于乳剂技术中的混合体系，将本发明的组合物加入到最终配方中是优选的。
本发明允许将亲脂性的助剂和活性物质保留在盖仑制剂中，特别是当基质是以本发明的微球形式存在时，保留在所述制剂中，而不用乳化剂，例如，当围绕微球的体系是凝胶或溶液时。在这些体系中可以避免这类物质的皮肤炎症或过敏性质。水分散体系即固/液型体系，被认为是本发明不加乳化剂的制剂的优选实施方案。
该制剂中的颗粒分布状态允许活性物质的活性表面积减少，区域化大大降低了活性物质的反应性。
即使是具有严重气味问题的活性物质，根据本发明，可以在高浓度下进行处理，而在制剂中没有怪味需要忍受。
最终的化妆品和药物制剂，其高度有利的作用也是显著的。不仅其掺入的活性物质以及制剂本身是高度稳定的，而且特别是在局部用药时可以发现其具有高的活性物质控释或靶向释放能力。
例如，关于释出率和活性物质完全释出的释出特性，含有本发明的含有活性物质的微球的化妆品或药物制剂，与那些不用周围基质且含有相同活性物质的化妆品或药物制剂相比，没有很大的不同。这一点在预制猪皮肤上体外渗透实验中被证实。在根据本发明的制剂中，活性物质，特别是咖啡因和α-生育酚乙酸酯，不会从基质或微球中扩散至周围介质中。
因此可以预料，从基质系统释出所给活性物质较慢或不完全。
进而，借助于RanzimatTest(由Metrohm)的测试，测定本发明制剂的稳定作用，特别是本发明微球的稳定性温度激发(temp-eraturestress)后，例如，易于氧化的夜樱草油在一相对较长的潜伏时间后才被破坏，这段时间比在现有技术的常规配方中的长，甚至比夜樱草油在微囊中或被抗氧剂保护的配方中长。这同样适用于神经酰胺和神经酰胺类物质。
下述实施例旨在解释本发明的性质，并不把本发明限制在这些实施例范围。本领域的技术人员基于他本人的专业知识，能够作出比较大的改进，但是这些改进并不超出本发明的范围。配方或实施例中的量以重量的百分比表示，除非特别指出。
配方Ⅰ%重量活性物质Ⅰ(夜樱草油)25.00活性物质Ⅱ(Eucerit)2.50活性物质Ⅲ(神经酰胺HO3，来自Rahn/Sederma)3.00山萮醇52.00鲸蜡醇十六酸酯8.50抗血坏酸棕榈酸酯适量高度分散的二氧化硅7.50上述配方在约40℃～50℃加热，取分散熔融物，剧烈搅拌使该熔融物均匀，并将其从控温容器中直接转移入雾化仪(NIRO-ATOMI-ZER，用于NIROP7)。
仪器参数
雾化单元盘D，14，000rpm供给空气温度9℃排出空气温度12℃空气流量400m3/h产物流量15.5kg/h，Watson-Marlow泵502S，泵容量25%所得微球大小范围约10～450μm，产率＞90%。
配方Ⅱ%重量夜樱草油25.00山萮醇66.00鲸蜡醇十六酸酯7.50棓酸丙酯0.02高度分散的二氧化硅1.98上述配方在约40℃～50℃加热，取澄明熔融物。剧烈搅拌使该熔融物均匀并将其从控温容器中直接转移入雾化仪(NIRO-ATOMIZER，用于NIROP7)。
仪器参数雾化单元盘D，14，000rpm供给空气温度12℃排出空气温度21℃空气流量400m3/h产物流量15.5kg/h，Watson-Marlow泵502S，泵容量25%所得微囊大小约10～450μm，产率＞90%。
配方Ⅲ%重量α-生育酚乙酸酯30.00
山萮醇65.00鲸蜡醇十六烷酸酯3.50抗血坏酸棕榈酸酯0.50高度分散的二氧化硅1.00上述配方在约40℃～50℃加热，取澄明熔融物，剧烈搅拌使该熔融物均匀，并将其从控温容器中直接转移入雾化仪(NIRO-ATOMIZER，用于NIROP7)。
仪器参数雾化单元盘D，14，000rpm供给空气温度11℃排出空气温度18℃空气流量400m3/h产物流量15.5kg/h，Watson-Marlow泵502S，泵容量25%所得微球大小约10～450μm，产率＞95%。
配方Ⅳ%重量神经酰胺HO33.50Eucerit2.50夜樱草油25.00山萮醇63.50鲸蜡醇十六烷酸酯4.50抗血坏酸棕榈酸酯0.50高度分散的二氧化硅0.50将上述配方在约40℃～50℃加热，取澄清熔融物。剧烈搅拌使该熔融物使其均匀并将其从控温容器中直接转移入雾化仪(NIRO-ATOMIZER，用于NIROP7)。
仪器参数雾化单元盘D，14，000rpm供给空气温度9℃排出空气温度12℃空气流量400m3/h产物流量15.5kg/h，Watson-Marlow泵502S，泵容量25%所得微球大小约10～450μm，产率＞90%。
配方Ⅴ%重量咖啡因1.50鲸蜡基十八烷醇21.00鲸蜡醇十六烷酸酯76.50高度分散的二氧化硅1.50上述配方在约40℃～50℃加热，取分散熔融物，剧烈搅拌该熔融物使其均匀并将其从控温容器中直接转移入雾化仪(NIRO-ATOMI-ZER，用于NIROP7)。
仪器参数雾化单元盘D，14，000rpm供给空气温度9℃排出空气温度12℃空气流量400m3/h产物流量15.5kg/h，Watson-Marlow泵502S，泵容量25%所得微球大小约10～450μm，产率＞90%。
在下述实施例中，这些微球是根据配方Ⅰ-Ⅴ制备的
实施例1水制剂(面部营养)%重量PEG-40-氢化蓖麻油0.811丙二醇2.534聚乙二醇(8)(PEG-8)1.521乙二胺四乙酸三钠0.253PolymerJR1250.025配方Ⅰ0.750全去离子水加至100.000实施例2含水组合物%重量多脂肪酸酯(CetiolHE)16.000十四烷基聚氧丙烯(3)醚1.000(WitconolAPM)丙二醇3.000甘油40.000配方Ⅱ0.500全去离子水至100.000实施例3水凝胶(聚丙烯酯凝胶)%重量丙烯酸聚合物(CarbopolP81)1.000三羟甲基氨基甲烷(Tris)1.000甘油2.000丙二醇2.000
配方Ⅲ12.500全去离子水加至100.000实施例4高含水乳剂(极温和型)%重量Ceteareth(CremophorA25)0.100十六/十八醇(LanetteO)0.400白凡士林，DAB912.500矿物油，DAB911.000十六/十八烷基聚氧乙烯(6)醚和6.000硬脂醇的混合物(CremophorA6)配方Ⅳ11.000全去离子水加至100.000实施例5高含水型乳剂%重量Ceteareth-25(CremophorA25)1.500十六/十八醇(LanetteO)8.500配方Ⅴ8.000全去离子水加至100.000实施例6高含水型乳剂%重量Ceteareth-25(CremophorA25)2.000十六/十八醇(LanetteO)8.000白凡士林，DAB910.000矿物油，DAB910.000
配方Ⅰ10.000全去离子水加至100.000实施例7O/W水包油型乳剂%重量PEG-100-硬脂酸酯(Arlacel165)5.000十六/十八醇(LanetteO)3.000矿物油，DAB925.000Paraben混合物根据需要配方Ⅲ7.300全去离子水加至100.000实施例8O/W水包油型乳剂%重量Polysorbate-60(Tween60)3.000脱水山梨酸硬脂酸酯(Arlacel60)2.000十六/十八醇(LanetteO)3.000矿物油，DAB925.000Paraben混合物根据需要配方Ⅳ0.035全去离子水加至100.000实施例9离子型O/W乳剂%重量硬脂酸5.000十六/十八醇(LanetteO)3.000矿物油，DAB925.000
Paraben混合物根据需要三乙醇胺1.000配方Ⅳ17.000全去离子水加至100.000实施例10可滤除紫外光的水分散凝胶%重量配方Ⅲ7.5002-苯基苯并咪唑-5-磺酸0.800(“Eusolex232”，Merck)Allantoin2.000液体山梨醇(“KarionF”，Merck)2.000“Carbopol934”，B.F.Goodrich1.500三羟甲基氨基甲烷2.700丙二醇1.000乙醇10.000香料、改进剂、附加剂适量抗氧剂、稳定剂水加至100.000实施例11可滤除紫外光的日霜(O/W乳剂)%重量配方Ⅲ2.500PEG-5硬脂酸甘油酯2.000硅油1.500
Eucerit0.500异丙醇棕榈酸酯2.000C12-C15烷基苯甲酸酯 2.000辛基十二烷醇1.000丁二醇2.000鲸蜡醇3.000辛基甲氧基月桂酸酯0.500TiO20.200全去离子水加至100.000本制剂用柠檬酸缓冲液调至pH5实施例12轻质晚霜(O/W乳剂)%重量配方Ⅱ7.000氢化椰子脂酸甘油酯5.000辛基十二烷醇4.000Eucerit0.500硅油1.000C12-C15烷基苯甲酸酯 4.000PEG-5硬脂酸甘油酯1.500PEG-5硬脂酸十八烷酸酯1.500Squalane0.500鲸蜡醇2.000Carbopol9340.200牛油树脂2.000
红没药醇0.800Allantoin0.200透明质酸钠0.100Panthenol1.000全去离子水加至100.000本制剂用柠檬酸缓冲液调pH至5。
实施例13%重量配方Ⅳ6.500辛酸/辛酸甘油三酯2.500液体石蜡DAB93.500Simethicone0.200异丙基棕榈酸酯1.500甘油3.000丁二醇1.500聚乙烯酸1502.000丙烯酯/C10-C30烷基丙烯酯共聚物 0.400硅酸镁/铝0.400聚乙烯吡咯烷酮0.500ZnSO40.400NaOH0.400乙醇1.000全去离子水加至100.000本制剂用柠檬酸缓冲液调pH至5。
权利要求
1.含有下列组分的组合物(a)一种或多种脂肪醇，选自分支或不分支的16～22个碳原子的烷基醇，(b)一种或多种蜡酯，(c)任选的高度分散的二氧化硅，(d)任选的一种或多种化妆品和/或药物活性物质，(e)及任选的常规的药物或化妆品的助剂和/或添加剂。
2.根据权利要求1的组合物，其特征在于该组合物包括(a)一种或多种脂肪醇，选自分支或不分支的含有16～22个碳原子的烷基醇，该脂肪醇占重量的5～90%，(b)一种或多种蜡酯占重量的1～90%，(c)高度分散的二氧化硅占重量的0～20%，(d)任选的一种或多种化妆品的和/或药物的活性物质，(e)如果需要，加入常规的药物或化妆品的助剂和/或添加剂(适量)。
3.根据权利要求1的组合物，其特征在于该组合物包括(a)一种或多种脂肪醇，选自分支或不分支的含有16～22个碳原子的烷基醇，该脂肪醇占重量的40～80%，(b)一种或多种蜡酯占重量的2～50%，(c)高度分散的二氧化硅占重量的0.5～5%，(d)任选的一种或多种化妆品的和/或药物的活性物质，(e)常规的药物或化妆品的助剂和/或添加剂(适量)。
4.根据权利要求1的组合物，其特征在于该脂肪醇选自鲸蜡醇、硬脂醇、鲸蜡/硬脂醇及山萮醇。
5.根据权利要求1的组合物，其特征在于该蜡酯选自大分子量的脂肪醇的酯，优选那些其中碳原子数大于约22个的脂肪醇的酯，和其中碳原子数大于14的较大分子量的脂肪酸的酯。
6.用于化妆品或药物制剂的微囊，其特征在于该微囊基本上由下列组分组成(a)一种或多种脂肪醇，选自分支或不分支具有16～22个碳原子的烷基醇，(b)一种或多种蜡酯，(c)任选的高度分散的二氧化硅，(d)任选的一种或多种化妆品的和/或药物的活性物质，(e)任选的常规的药物或化妆品的助剂和/或添加剂。
7.化妆品或药物制剂，其特征在于该制剂含有微囊，该微囊由下列组分组成(a)一种或多种脂肪醇，选自分支或不分支含16～22个碳原子的烷基醇，(b)一种或多种蜡酯，(c)任选的高度分散的二氧化硅，(d)任选的一种或多种化妆品的和/或药物的活性物质，(e)任选的常规的药物或化妆品的助剂和/或添加剂。
8.制备权利要求6的微囊的方法，其特征在于熔融物先进行机械分割然后将分割的熔融物固化，该熔融物包括(a)一种或多种脂肪醇，选自分支或不分支含16～22个碳原子的烷基醇，(b)一种或多种蜡酯，(c)任选的高度分散的二氧化硅，(d)任选的一种或多种以溶解或分散形式的化妆品的和/或药物的活性物质，(e)任选的常规的药物或化妆品的助剂和/或添加剂。
9.应用组合物使化妆品的和/或药物的活性物质稳定化，防止分解，该组合物包括(a)一种或多种脂肪醇，选自分支或不分支含有16～22个碳原子的烷基醇，(b)一种或多种蜡酯，(c)任选的高度分散的二氧化硅，(d)任选的一种或多种易于分解的化妆品的和/或药物的活性物质，(e)任选的常规的药物或化妆品的助剂和/或添加剂。
10.应用微囊使化妆品和/或药物活性物质稳定化、防止其降解，该微囊基本上由下列组分组成(a)一种或多种脂肪醇，选自分支或不分支含有16～22个碳原子的烷基醇，(b)一种或多种蜡酯，(c)任选的高度分散的二氧化硅，(d)一种或多种易于分解的化妆品的和/或药物的活性物质，(e)任选的常规的药物或化妆品的助剂和/或添加剂。
全文摘要
本发明涉及包含下列组分的组合物(a)一种或多种脂肪醇，选自分支或不分支的16～22个碳原子的烷基醇，(b)一种或多种蜡酯，(c)任选的高度分散的二氧化硅，(d)任选的一种或多种化妆品和/或药物活性物质，(e)任选的常规的药物或化妆品的助剂和/或添加剂。
文档编号A61K8/00GK1095953SQ9410290
公开日1994年12月7日 申请日期1994年3月16日 优先权日1993年3月16日
发明者弗里德里克·海因策, 马丁那·克拉森 申请人:贝耶尔德夫公司