专利名称：用于疼痛治疗及成瘾治疗的经粘膜施用氧可酮或与之相当的活性成分于口腔中的扁平状 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种扁平状药物制剂，其用于氧可酮(oxycodone)或药理上与之相当的活性成分在口腔区域经粘膜给药，并且涉及这种药物制剂在疼痛治疗以及对鸦片制剂(opiate)和古柯碱(cocaine)依赖的替代治疗医疗中的用途。本发明特别涉及能够在水性介质中崩解并且呈薄片、薄膜、纸张或薄饼(wafer)状的上述类型的药物制剂。本发明还包括制备这种药物制剂的适宜的方法。
背景技术：
鸦片制剂用于疼痛治疗时对用于此目的的剂型有特殊的要求。最主要的困难在于为每个病人主观感受到的疼痛即根据需要调整剂量。在此方面，目的在于避免使病人承受过份的疼痛和因为过量剂量而造成的耐受性及可能的依赖性的发展。为此，希望和需要合适的活性成分和剂型，其能够迅速提供止痛效果，以便需要时快速调整所需的剂量。为此，活性成份和剂型必须保证在尽可能短的时间内及时地进入血液。另外，此剂型必需允许病人自己以不复杂的同时又可靠的方式施用。
常规的剂型，例如在胃中崩解并在那里释放活性成份的片剂，因为其效果通常只在长时间延迟之后才会显现，所以是不合适的。虽然这一缺点可以凭借在口中崩解且其活性成分通过口腔粘膜吸收的片剂而减少，但在此方面还必需考虑到有大部分的活性成份制剂会伴随着唾液而到达胃中，因此无法通过口腔粘膜进行快速吸收。此外，活性成分经肠胃吸收后，接着会在肝脏中进行较快的代谢分解(第一遍作用)(first-pass effect)。
以为这些及其它的理由，扁平状的剂型如呈薄膜状或薄饼状的制剂是有利的。当药剂以此种形式应用于例如口腔粘膜时，这相对于面积而言的小厚度可以造成短扩散的路径。这可以导致制剂在唾液的作用下快速溶解，并相对应地导致活性成份快速地释放，使活性成分可以被口腔粘膜直接和快速吸收。
已经为各种用途开发并制备了扁平状活性成份的载体。这些剂型的基础可以参考DE-A 2746414所提供的资料，其描述一种类似薄片的活性成份、粘合剂及其它赋形剂的带状物。在此情形，由于厚度、密度以及宽度均匀，所以带状物的单位长度与其中存在的活性成份的剂量之间存在直接的关系。其它申请人也认识到了能够连续施药的优点，并在具体的个别的变体中进行了描述。因此，德国专利3630603描述了一种扁平状的载体物质，例如具有含活性成分的涂层的隔离纸，在事先分割成剂量单位之后，可以从载体材料上剥离剂量形式的涂层。
DE-A 19652188描述一种扁平状的药物制剂，其适合在口腔中施用并释放鸦片制剂止痛剂叔丁啡(buprenorphine)。然而，以此种剂型，其中存在活性成分的量的大部分会随着唾液转移到胃中，并且被代谢，因为此种剂型不具有足够的或不存在粘膜粘附性。
的确，扁平状剂型的一般优点在现有技术中是已知的，例如在前述的现有技术中，其快速递送活性成份及能够更简单给药，也能够不连续地摄取，也就是说不需要液体的帮助，而且还具有生产上的优点，在生产期间能够印刷，藉此可以提高摄入的可靠性。
尽管具有所述的优点，但是此种扁平状剂型到目前为止还是极少被接受。推测而言，许多药物制造者评估其优点较常规剂型相比太轻微，所以似乎不值得开发此类产品并寻求药品法规的批准。另外一个因素是需要大量的投资，因为可用的机器及现存的技术知识无法用于这些新型的产品。很明显，似乎无法证明这种转换的费用是正当的，因为通常认为这些扁平状的剂型在治疗及经济上的利益没有大到足以和常规的药剂如片剂相比拟的程度。特别是当这些活性成份可以在任何情况下经口施用时，开发可替代剂型的成本是一个障碍，即使与之相关的优点是已知的。
非常适于经口给药的止痛活性成份包括已成功地用于疼痛治疗多年的鸦片制剂氧可酮。经口给药之后，其三分之二是可生物利用的，即其出现在血流中至非常有效的程度。
然而，在口腔中经粘膜例如经口腔或舌下粘膜给药的先决条件是口腔粘膜对活性成分具有足够的渗透性，且要考虑到必需的剂量。而渗透性很大程度上取决于活性成份的物理化学性质。氧可酮即使在非常小量的情况下仍是有效的，而且具有良好的口腔吸收，平均作用时间为4至6小时。一般口腔给药的入血时间为15至30分钟，这一时间对于调节至需要的药剂量而言太长了，而且意味着病人在缓和到来之前不得不等候不必要长的时间。

发明内容
因此，本发明的目的是提供以扁平状活性成份载体为基础并具有其一般优点的药物制剂，与以常规剂型为基础的相同活性成分的药物制剂相比，该药物制剂通过与特定活性成份的组合而具另外的治疗和/或经济优点。此外，所述的活性成分以不存在现有技术中提及的缺点的方式释放于口腔中。具体地，本发明的目的是提供一种氧可酮的给药方式，其在口腔中释放活性成分而不具有现有技术中所描述的缺点。而且，该药物形式同时是安全的和使用简单的，并符合疼痛治疗或上瘾中断治疗的实际需求。本发明的目的进一步包括制备这种制剂的方法，该方法使得可以在竞争的情况下进行生产。
意想不到的是，该目的可以通过能够在水性介质中崩解的扁平状药物制剂而实现，该药物制剂呈薄片、薄膜、纸张或薄饼状，并且含有氧可酮或与之相当的活性成份，或者氧可酮或药理上与之相当的活性成分的治疗上合适的盐。
对于给用氧可酮而言，如下文中所述的权利要求1的新颖药物制剂从经济或治疗的观点来看，远优于常规的剂型，一方面它特别适于严重疼痛状态的止痛，另一方面适于以替代治疗或戒除实现计划的形式治疗对鸦片制剂或古柯碱的依赖。
给药时，权利要求1的药物制剂可以直接接触口腔中的粘膜。给药之后，扁平的形状立即使剂型的至少约一半(总之是较大的)的表面积直接地定位于口腔粘膜上。因而，由制剂中释放出来的氧可酮发现两个特别利于进入身体的因素，即短的扩散距离及大的扩散面积。
即使采用本发明的最简单的形状(其中在施用后或放入水性介质中之后的崩解时间仅为几分钟)，也可以显示出含氧可酮薄膜比含氧可酮的片剂优越。这种新颖制剂的有利特性是如此地显而易见，因为氧可酮即使在低剂量时仍是有效的。本发明将氧可酮的强大功效与扁平状经粘膜给药的剂型的良好的释放和传递特性组合起来。这意味着本发明可以提供药物制剂，该药物制剂可以有效和迅速的方式在体内提供高度有效的止痛作用。在此方面，本发明利用了口腔粘膜因为氧可酮的物理化学性质而对该活性成份具有良好渗透性的事实，这就是氧可酮为什么特别适于经口腔或舌下给药的原因。
给用这种新颖药物制剂与身体吸收之间的短的时间延迟表明，病人可以快速地感觉到缓解，而且在需要时，可以加入更多的药物制剂的单位剂量，以便按需要逐步增加剂量，如此即可避免不适当的高剂量或者过剂量。从某种程度上，可以根据存在的痛觉的需要“滴定”本发明的药物制剂。这种方法还适于避免耐受性的发展。
具体实施例方式
这种新颖的药物制剂优选用于氧可酮或其药理上可接受的盐或其它药理上可接受的氧可酮衍生物的经口腔粘膜给药。虽然氧可酮(需要时为其治疗上允许的盐的形式)是最优选的活性成份，但本发明也包括药理上与氧可酮类似或相当的活性成份，因为所述的本发明的优点也可以应用于其上，尽管应用的程度不同。具体地，“药理上与氧可酮类似或相当的”其它适宜的活性成分是指那些鸦片制剂或是类鸦片制剂(opioide)，因为它们中的大多数不仅在药物动态学(pharmacodynamic)而且在药物动力学(pharmacokinetic)上与氧可酮相似，即较低剂量时的活性，巨大的穿越膜的能力及高的第一遍作用。在该族群中，特别优选活性成分的是玛啡(morphine)或是二氢基玛啡(dihydromorphine)的衍生物，以及来源于美沙酮和芬太尼族的物质。
利用这种新颖的制剂，活性成份可透过口腔粘膜进行递送。这种递送的先决条件是扁平状的制剂在给药期间紧密地与粘膜接触，也就是说，如果可能的话，一直接触到制剂被溶解或分解。可以通过选择适当的赋形剂来改善这种新颖的药物制剂与口腔粘膜的接触。为此，在本发明的优选实施方案中，该药物制剂含有可促进粘附的赋形剂或者赋形剂的混合物，其赋予制剂以生物粘附性或粘膜粘附性的特性。众所周知，某些可经口给药并用于制药的赋形剂具有粘膜粘附的特性。这种具有粘膜粘附性的物质的实有例如聚丙烯酸(polyacrylic acid)，羧甲基纤维素(carboxymethylcellulose)，羟甲基纤维素(hydroxymethylcellulose)，甲基纤维素(methylcellulose)，黄耆胶(tragacanth)，藻胶酸(aliginic acid)，白明胶(gelatin)和阿拉伯树胶(gumarabic)。另外，还已知多种非粘膜粘附性的物质经由适当比例的混合之后同样具有粘膜粘附的特性。这种混合物的实例之一是混合比为84∶16的单十八烯酸甘油酯/水(Engstrom et al.，Pharm.Tech.Eur.7 No.2，pp.14-17)如果使用具有生物粘附性或粘膜粘附性的赋形剂，则优选该新颖制剂的剂型具有双层或多层结构。只要朝向口腔粘膜或与之接触的层而不是远端或外侧的层具有粘膜粘附性的面层，就可以避免制剂在使用期间将粘膜的不同区域粘结在一起，这会导致使用期间十分不愉快的感觉。因此，优选的实施方案具有双层或多层结构，两层或多层结构中的一层具有生物粘附性或是粘膜粘附性的特性。
在除粘膜粘附性层之外还含有非粘膜粘附性层的实施方案中，优选将非粘膜粘附性层的活性成份渗透性设计成低于具有生物粘附性或粘膜粘附性层。这样可以避免活性成份释放到口腔的唾液中，造成活性成份的损失。
本发明还包括这样的制剂，其除了氧可酮或与之相当的活性成份之外，还包含至少一种经粘膜给药的其它活性成份。这种类型的制剂具有几方面的优点。一方面，它是以单一药物通过给用活性成分的固定组合来治疗多种同时存在的症候或状态的公认的方法。为此，可以将任何具有治疗价值的活性成分混入该新颖的制剂中。
另一方面，在本发明的另一实施方案中所提供的鸦片制剂活性成分与能够降低使用鸦片制剂的具体危险的另一物质的组合，是特别有价值和优点的。举例而言，鸦片制剂拮抗剂(opiate antagonist)或其它的部分鸦片制剂拮抗剂如环丁甲羟氢吗啡(nalbuphine)，烯丙羟吗啡酮(naloxone)，环丙甲羟二氢吗啡酮(naltrexone)或者是烯丙左吗喃(levallorphan)可以与鸦片制剂活性成份组合，这降低了因反复给药而带来的上瘾或成瘾的危险，事实上，在不接受同时增加拮抗作用的情况下剂量是不可能增加的。这种策略的成功基本上取决于适宜拮抗剂的选择及制剂中剂量比的选择。
为了不促进滥用或是不当使用，该新颖的药物制剂最好事先分割成一次剂量并且以适当的包装彼此分离，因此，从每个位置中取出一个剂量单位后，下一个剂量单位也就可以依次取出。例如泡罩式的包装，其中每一剂量单位单独密封在热成型的室中。
然而，以程序架构治疗对鸦片制剂或古柯碱的依赖也许是有价值的，例如，给管理医生提供包装单位形式的制剂，在包装单位中制剂为未分割的薄片状(或带状)的物质，由此剂量单位可以按给药的目的进行分割。这便于集群给药，并赋予给药医生根据所需剂量由一个包装拆出不同剂量和相同物质以相同的可能性。
由于预期该新颖的药物制剂的生物利用程度大于已知的制剂，所以适当时需要调整剂量。对于氧可酮，止痛剂的单个剂量为5-20毫克，而在成瘾治疗或是替代治疗的应用中，单个剂量可以明显地更高。
此种新颖的药物制剂的制造是根据本发明以几个步骤进行的。两个基本方法的变种适于生产网状形式的起始物质，由此通过切割或冲压可以分隔出最终的单一剂量或其它整体包装单位。第一组工艺包括这些步骤用水性或含有溶剂的液体均匀涂布带状物或加工的薄片，有时该液体需要提高该液体的粘度，随后进行干燥。为此，首先制备涂布组合物，这需要密切地混合至少一种能够才、形成薄膜的水溶性聚合物，活性成分及适宜的可蒸发的液体。如果需要，还可以混入赋形剂，例如改进分解性的聚合物(disintegration-modifying polymers)，生物粘附性和粘膜粘附性的赋形剂，增塑剂(plasticizer)，填充剂(filler)，织构化物(texturizing substance)，颜料，染料，味觉掩蔽剂(taste-masking agent)，增溶剂(solubilizer)，pH调节剂，光滑剂(smoothing agent)，展平剂(flatting agent)，分解促进剂(disintegrationpromoter)等等。作为选择，还可以通过热成型来制备具有网状结构的起始物，也就是说，无须液体的辅助。这包括所有的热溶体涂布工艺和和所有的挤压工艺。这种情况的先决条件是能够形成薄膜的聚合物或聚合物的混合物是可以热成型的。将所需要的成份混合，并通过挤压、吹模在压力和/或加热的作用下成形，或者通过涂布带状物或薄片状物成形，固化之后，再进一步地处理适当修改的方法适合于生产具有多层结构的新颖制剂，而是否制备多种网状物质并使之同时或连续地结合在一起，已经不重要了。
权利要求
1.一种扁平状的药物制剂，其可在水性介质中崩解，并且呈薄片、薄膜、纸张或薄饼状，用于口腔中活性成份的经粘膜给药，其特征在于所述的制剂含有氧可酮或与氧可酮相当的活性成分，或者氧可酮或药理上相当的活性成分的治疗上合适的盐。
2.如权利要求1的药物制剂，其特征在于该制剂通过添加促进粘附性的赋形剂或赋形剂的混合物而具有生物粘附性或粘膜粘附性的特性。
3.如权利要求1或2的药物制剂，其特征在于该制剂具有双层或多层的结构，这两层中的一层，或多层结构中各层中的一层具有生物粘附性或粘膜粘附性的特性。
4.如权利要求3的药物制剂，其特征在于非生物粘附性或非粘膜粘附性的层具有比生物粘附性或粘膜粘附性的层低的活性成份渗透性。
5.如前述权利要求中任一项的药物制剂，其特征在于该制剂含有至少一种其它的活性成份用于经粘膜给药。6.如权利要求5的药物制剂，其特征在于该其它的活性成份是适合于避免、缓和或延迟对于鸦片制剂的依赖。
7.如权利要求6的药物制剂，其特征在于该其它的活性成份能够至少部分地作为鸦片制剂的拮抗剂。
8.如权利要求7的药物制剂，其特征在于该其它的活性成份选自环丁甲羟氢吗啡(nalbuphine)，烯丙羟吗啡酮(naloxone)，环丙甲羟二氢吗啡酮(naltrexone)以及烯丙左吗喃(levallorphan)。
9.如前述权利要求中一项或多项的药物制剂，其特征在于该制剂呈片状或带状的未分割物的形式，由此可以分割出用于给药的剂量单位。
10.如前述权利要求中一项或多项的药物制剂，其特征在于该制剂呈预先分割的剂量形式。
11.如权利要求9或10的药物制剂，其特征在于该制剂的每个剂量单位的活性成分含量适于痛觉消失，优选每个剂量单位的活性成分含量为5-20毫克。
12.如权利要求9或10的药物制剂，其特征在于该制剂的每个剂量单位的活性成分含量适于鸦片制剂或古柯碱的替代治疗。
13.一种制备前述权利要求中一项或多项的药物制剂的方法，其特征在于下列步骤a)制备一种溶液，其在适宜的亲水性溶剂中含有活性成分和能够形成薄膜的聚合物，适合时还包含其它溶解或浮悬的赋形剂；b)在连续的工艺中，将按如此方式得到的溶液或悬浮液以均匀的厚度施用于带状物或加工的薄片上；c)除去溶剂，得到薄片或带状的起始物质；d)通过切割或冲压，将薄片或带状的起始物质分割成剂量单位或多个剂量单位。
14.一种用于制备权利要求1至12中一项或多项的药物制剂的方法，其特征在于下列步骤a)制备一种混合物，其适合于热成型，且含有活性成分和能够形成薄膜的可溶于水的热塑性聚合物，以及适合时的其它赋形剂；b)在热和/或压力的作用下，使该混合物成型为薄片或带状的起始物质；c)通过切割或冲压，将薄片或带状的起始物质分割成剂量单位或多个剂量单位。
15.如权利要求13和14的制备药物制剂的方法，其特征在于多个同时或连续生产的薄片或带状的起始物质连接在一起，形成多层的层积制品，由此通过切割或冲压分割出剂量或多个剂量单位。
16.权利要求1至12中一项或多项的药物制剂的用途，其用于制备可经口给药的用于治疗疼痛的药品。
17.权利要求1至12中一项或多项的药物制剂的用途，其用于制备可经口给药的用于鸦片制剂或古柯碱的替代治疗或戒除治疗的药品。
18.一种通过施用权利要求1至12中一项或多项的药物制剂于口腔粘膜上来治疗疼痛状态的方法。
19.一种在戒除或替代治疗的框架内，通过施用权利要求1至12中一项或多项的药物制剂于口腔粘膜上来治疗鸦片制剂或古柯碱依赖的方法。
全文摘要
本发明涉及一种扁平、薄膜、纸张或长方形的医药制剂，其在水性介质中降解，并且用于口腔中活性成分的经粘膜给药，其特征在于所述的制剂含有氧可酮(oxycodone)或与氧可酮相当的活性成分，或者氧可酮或药理上相当的活性成分的治疗上合适的盐。
文档编号A61P25/04GK1407889SQ00816787
公开日2003年4月2日 申请日期2000年12月1日 优先权日1999年12月14日
发明者博多·阿斯马森, 马库斯·克鲁姆 申请人:罗曼治疗系统股份公司