专利名称：复方扑热息痛甲硫氨酸口服制剂的制作方法
技术领域：
本发明复方扑热息痛甲硫氨酸口服制剂，该复方制剂以扑热息痛甲硫氨酸为活性成分与适宜的制备工艺制成的口服制剂；该制剂组成中还可包括药物可接受的载体。
背景技术：
扑热息痛化学名为对乙酰氨基酚，英文名Paracetamol主要成分及其化学名称为本品化学名为N-(4-羟基苯基)乙酰胺，按干燥品计算，含C8H9NO2应为98.0％-102.0％。性状为白色结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦；在热水或乙醇中易溶，在丙酮中溶解，在水中略溶。分子式C8H9NO2摩尔质量151.16为乙酰苯胺类解热镇痛药。通过抑制下丘脑体温调节中枢前列腺素合成酶，减少前列腺素PGE1的合成和释放，导致外周血管扩张、出汗而达到解热的作用，急性毒性试验结果小鼠经口LD50为338mg/kg，腹腔注射LD50为500mg/kg。药代动力学血浆蛋白结合率为25％。90％～95％在肝脏代谢，主要与葡萄糖醛酸、硫酸及半胱氨酸结合。中间代谢产物对肝脏有毒性作用。T1/2一般为1～4小时(平均为2小时)，肾功能不全时不变，但在某些肝病患者可能延长，老年人和新生儿可有所延长，而小儿则有所缩短。主要以葡萄糖醛酸结合的形式从肾脏排泄，24小时内约有3％以原形随尿排出。用于发热，也可用于缓解轻中度疼痛，如头痛、肌肉痛、关节痛以及神经痛、痛经、癌性痛和手术后止痛等。不良反应常规剂量下，对乙酰氨基酚的不良反应很少，少数病例可发生过敏性皮炎(皮疹、皮肤瘙痒等)、粒细胞缺乏、血小板减少、贫血、肝功能损害等，很少引起胃肠道出血。儿童用药3岁以下儿童因肝、肾功能发育不全，应避免使用。老年患者用药老年患者由于肝、肾功能发生减退，本品半衰期有所延长，易发生不良反应，应慎用或适当减量使用。
甲硫氨酸英文名Methionine为氨基酸类药。能阻断自由基的连锁反应，保护抗氧化酶的活性，还可增加谷胱甘肽过氧化物的活性，增加机体抗氧化能力。用于肝硬变及脂肪肝等的辅助治疗，也可用于对乙酰氨基酚中毒以及酒精和磺胺等药物引起的肝损害。在人体内与ATP结合生成S-腺苷氨酸。可以促进肝细胞膜磷脂甲基化，减少肝内胆汁淤积，转硫基作用加强。有利于肝细胞恢复正常生理功能，促进黄胆消退和肝功能恢复。供给甲基，促进胆碱的合成，后者与肝脏的脂肪结合谢及保肝、解毒等作用。促进体内脂肪代谢的转运，防止脂肪沉积的作用。用于改善肝脏机能，对多数的肝脏疾病，如急慢性肝炎、肝硬化，尤其是脂肪肝有较明显的疗效，能改善肝内胆汁郁积。
Revue Neurologique.138(4)297-303，1982报道了用L-甲硫氨酸治疗11例帕金森氏病，用药时间从2周到6个月，可很好地改善临床症状。三周可明显增加改善震颤症状。与左旋多巴疗效相似。Archives of Internal Medicine.141(3 Spec No)394-6，1981 Feb 23报道了甲硫氨酸可以治疗由于过量服用对乙酰氨基酚引起的肝损害。Lancet.2(7990)829-30，1976 Oct 16报道了30例服用对乙酰氨基酚引起肝损害的病人口服2-5g甲硫氨酸每四个小时一次，到总量为10g。没有死亡、没有引起肝性脑病或其它症状。21个病人的天冬氨酸-氨基转移酶降到正常值。这些结果表明，甲硫氨酸可有效地降低对乙酰氨基酚引起的肝损害。
目前在国内、外市场上仅有扑热息痛单一活性成份制剂，为弥补扑热息痛在临床使用时易产生的肝功能损害，配合甲硫氨酸组成复方口服制剂；填补国内、外空白。

发明内容
本发明复方扑热息痛甲硫氨酸口服制剂，该复方制剂以扑热息痛甲硫氨酸为活性成分与适宜的制备工艺制成的口服普通片、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、肠溶片、缓释片、速释片、控释片、硬胶囊、肠溶胶囊、缓释胶囊等；该制剂组成中还可包括药物可接受的载体。
本发明复方扑热息痛甲硫氨酸口服制剂的制备工艺将扑热息痛和甲硫氨酸加适宜的辅料均匀混合，通过制剂技术压制而成的圆片或异形片的固体制剂，可以制成口服普通片、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、肠溶片、缓释片、速释片、控释片等。
本发明复方扑热息痛甲硫氨酸口服制剂的制备工艺将卡扑热息痛和甲硫氨酸加适宜的辅料如稀释剂、助流剂、崩解剂等制成均匀的粉末或颗粒充填于空心胶囊中，可以制成硬胶囊。
本发明复方扑热息痛甲硫氨酸口服制剂的制备工艺将一种或多种扑热息痛和甲硫氨酸缓释、速释、控释小丸，单独填充或混合后充填于空心胶囊中，可以制成缓释、速释、控释胶囊。
本发明药物制剂中的辅料有填充剂、粘合剂，表面活性剂，湿润剂，润湿剂，崩解剂，助崩剂，助悬剂，助流剂，润滑剂，矫味剂，吸咐剂，混悬剂，包衣材料，包囊材料，包衣材料、缓释材料、速释材料、控释材料等等。
本发明药物制剂中的填充剂包括但不限于乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、硫酸钙、葡萄糖酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙、淀粉、羧甲基淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素等。
本发明药物制剂中的粘合剂包括但不限于淀粉、预胶化淀粉、明胶、糊精、麦牙糖糊精、蔗糖、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、各种粘度甲基纤维素、低粘度羧甲基纤维素、各种粘度乙基纤维素、各种粘度聚乙烯醇、聚乙二醇6000、50MPAS以下羟丙基甲基纤维素等。
本发明药物制剂中的崩解剂包括但不限于淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、海藻酸、纯木质纤维素、羧甲基淀粉钠、瓜耳树胶、交联聚乙烯吡咯烷酮、离子交换树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。
本发明药物制剂中的润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、滑石粉、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、苯甲酸钠、己二酸、富马酸、硼酸、氯化钠、三醋酸甘油酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯、单月桂蔗糖酸酯、氯化钠、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁等。
本发明药物制剂中的表面活性剂包括但不限于十二烷基硫酸钠、冶洛沙姆、吐温80、溴化十六烷三甲胺、月桂醇硫酸钠、硬脂醇磺酸钠、聚氧乙烯高级脂肪醇、蔗糖酯、山梨醇脂肪酯、大豆磷脂等。
本发明药物制剂中的矫味剂包括但不限于甜菊素、果糖、葡萄糖、果葡糖浆、蜂蜜、阿斯巴坦、蛋白糖、木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、麦芽糖醇、甘草甜素、甘茶叶素、环己氨基磺酸钠、香蕉香精、菠萝香精、橘子香精、薄荷香精、茴香、香兰素、柠檬香精、樱桃香精、玫瑰香精等。
本发明药物制剂所用的辅料材料，可以是任何能够起到缓释作用的材料。这些包衣材料包括但不限于纤维素及其衍生物类、丙烯酸树脂类、乙烯聚合物等。
本发明药物制剂所用的包囊材料包括但不限于明胶、阿拉伯胶、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、聚丙烯酸、羟乙基纤维素、聚乳酸、乙基纤维素、聚乙烯、聚酰胺、硬脂酸、硝酸纤维素、硬脂酸甘油酯、虫胶、苯二甲酸醋酸纤维素。
本发明药物制剂所用的缓释、速释、控释骨架材料包括但不限于巴西棕榈蜡、氢化蓖麻油、蓖麻腊、氢化大豆磷脂、虫胶、明胶、海藻酸钠、甲壳胺、支链淀粉、琼脂、角叉菜胶、瓜耳胶、纤维素衍生物、丙烯酸树脂类、聚乙烯类、高分子材料等。
本发明口服制剂以扑热息痛和甲硫氨酸作为药物活性成分，它们的含量可以为制剂总量的1-99％，其它成分为药物可接受的辅料或缓释材料，这些药物可接受的辅料或缓释材料的含量可以为制剂总量的1-99％。
对于每一药剂，如每一片或每一粒胶囊，其药物活性成分的有效量可以为10-1000mg，其中，扑热息痛可以是5-800mg，甲硫氨酸可以是1-600mg，优选的扑热息痛可以是50-700mg，甲硫氨酸可以是1-500mg，更优选的扑热息痛可以是100-600mg，甲硫氨酸可以是1-400mg，特别优选的扑热息痛可以是150-600mg，甲硫氨酸可以是1-300mg，最合理优选的扑热息痛可以是200-500mg，甲硫氨酸可以是1-200mg。
本发明可以通过以下方法制备(例如缓释片)将扑热息痛、甲硫氨酸分别与制药成分混合，从而获得优选的处理及加工性能，可以使用的药用成分包括粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂及其他药用辅料。
将优选的扑热息痛、甲硫氨酸分别与一种或多种缓释材料、填充剂、崩解剂等混合均匀，分别加入一定量的粘合剂溶液，湿法制粒，将各自所得的颗粒洪干至一定程度，加入润滑剂，将其中一种颗粒(扑热息痛或甲硫氨酸)压制成一定规格和大小的片剂，再将另一种颗粒与上述所压的缓释片混合，压制成双层缓释片。
在制备过程中，也可以将扑热息痛、甲硫氨酸一起与上述各种成分混合均匀，经过适当处理，压制成适合规格和大小的单一片。
本发明可以通过以下方法制备(例如缓释胶囊)将扑热息痛、甲硫氨酸分别与适宜的组分混合，包括粘合剂、填充剂等混合均匀，经过处理，分别制成核心小丸。所得的小丸用于进一步加工。
将优选的扑热息痛、甲硫氨酸分别分别溶于适当溶剂中、加入适当的填充剂、粘合剂等配成包衣溶液，通过流化床包衣法，将上述配制的包衣溶液分别包裹在空白丸芯上，分别得到含扑热息痛或甲硫氨酸的含药小丸。
另外，可用隋性种核加层法、粉末层积法、挤出\滚圆法等工艺，制备含活性物质的核心材料，所得核心微丸用于进一步加工。
使用合适的包衣技术，将一种或多种缓释材料分别涂布于上述核心小丸上，缓释材料可分散或溶解在水中或合适的有机溶剂中。
将所得的缓释微丸，按一定比例混合均匀，填入胶囊，即得复方缓释胶囊。
在制备过程中，也可以将扑热息痛、甲硫氨酸包含在同一微丸中，制成复方含药小丸，再将所得的复方含药小丸包裹缓释层，最后将所得的复方缓释小丸填入胶囊，即得本发明的复方缓释胶囊。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步祥述
实施例1本复方组合药物由扑热息痛200mg与甲硫氨酸10mg制成组合制剂，按口服制剂(普通片剂、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、肠溶片、缓释片、速释片、控释片、硬胶囊、肠溶胶囊、缓释胶囊等)制备工艺程序操作进行。
实施例2本复方组合药物由扑热息痛200mg与甲硫氨酸200mg制成组合制剂，按口服制剂(普通片剂、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、肠溶片、缓释片、速释片、控释片、硬胶囊、肠溶胶囊、缓释胶囊等)制备工艺程序操作进行。
实施例3本复方组合药物由扑热息痛250mg与甲硫氨酸10mg制成组合制剂，按口服制剂(普通片剂、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、肠溶片、缓释片、速释片、控释片、硬胶囊、肠溶胶囊、缓释胶囊等)制备工艺程序操作进行。
实施例4本复方组合药物由扑热息痛250mg与甲硫氨酸200mg制成组合制剂，按口服制剂(普通片剂、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、肠溶片、缓释片、速释片、控释片、硬胶囊、肠溶胶囊、缓释胶囊等)制备工艺程序操作进行。
实施例5本复方组合药物由扑热息痛300mg与甲硫氨酸20mg制成组合制剂，按口服制剂(普通片剂、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、肠溶片、缓释片、速释片、控释片、硬胶囊、肠溶胶囊、缓释胶囊等)制备工艺程序操作进行。
实施例6本复方组合药物由扑热息痛300mg与甲硫氨酸160mg制成组合制剂，按口服制剂(普通片剂、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、肠溶片、缓释片、速释片、控释片、硬胶囊、肠溶胶囊、缓释胶囊等)制备工艺程序操作进行。
实施例7本复方组合药物由扑热息痛400mg与甲硫氨酸40mg制成组合制剂，按口服制剂(普通片剂、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、肠溶片、缓释片、速释片、控释片、硬胶囊、肠溶胶囊、缓释胶囊等)制备工艺程序操作进行。
实施例8本复方组合药物由扑热息痛400mg与甲硫氨酸160mg制成组合制剂，按口服制剂(普通片剂、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、肠溶片、缓释片、速释片、控释片、硬胶囊、肠溶胶囊、缓释胶囊等)制备工艺程序操作进行。
实施例9本复方组合药物由扑热息痛500mg与甲硫氨酸80mg制成组合制剂，按口服制剂(普通片剂、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、肠溶片、缓释片、速释片、控释片、硬胶囊、肠溶胶囊、缓释胶囊等)制备工艺程序操作进行。
此外，分别由扑热息痛与甲硫氨酸制成组合制剂而成并形成包装，在临床治疗中发挥其协同作用。
本发明不限于以上所述的实施例。
权利要求
1.一种解热镇痛药的新复方口服制剂；该复方制剂的药物活性成分是扑热息痛和甲硫氨酸；辅料通过制剂技术而制成的口服普通片、分散片、薄膜包衣、舌下片、口腔崩解片、肠溶片、缓释片、速释片、控释片、硬胶囊、肠溶胶囊、缓释胶囊等；该制剂的组成中还可包括药物可接受的载体。
2.根据权利要求书1所述的复方口服制剂；其中扑热息痛200-500mg，甲硫氨酸1-200mg。
3.根据权利要求书1所述的复方口服制剂，其特征在于取主药与填充剂、崩解剂、表面活性剂、助溶剂、粘合剂混合，加湿润剂制软材，制粒，干燥，整粒，加入润滑剂，压片，制成口服普通片，将该口服普通片，将该口服普通片包薄膜衣或肠溶衣可以进一步制成薄膜衣片或肠溶片；取取主药与填充剂、粘合剂混合，加湿润剂制软材、制粒、干燥、整粒，加入矫味剂、润滑剂，压片，舌下片。取主药与填充剂、崩解剂、助崩剂，表面活性剂、粘合剂混合，加矫味剂、润滑剂，压片，制成分散片、口腔崩解片；取取主药和缓释和/或速释和/或控释材料混合，加湿润剂制软材，制粒，干燥，整粒，加入润滑剂，压片，制成缓释片、速释片、控释片。
4.根据权利要求1所述的口服制剂，其特征在于取主药与填充剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂混合，加湿润剂制软材，制粒，充填入空心胶囊，制成硬胶囊剂，将制备的硬胶囊用包衣肠溶材料处理可以进一步制成肠溶胶囊；取主药和缓释和/或速释和/或控释材料制成一种或多种缓释和/或速释或控释小丸，单独填充或混合后填充了空心胶囊片，制成缓释和/或速释胶囊或控释胶囊。
5.根据权利要求1所述的口服制剂的辅料有填充剂、粘合剂，表面活性剂，湿润剂，润湿剂，崩解剂，助崩剂，助悬剂，助流剂，润滑剂，矫味剂，吸咐剂，混悬剂，包衣材料，包囊材料，包衣材料、缓释材料、速释材料、控释材料等。
6.权利要求5所述的填充剂包括但不限于乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、硫酸钙、葡萄糖酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙、淀粉、羧甲基淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素等。粘合剂包括但不限于淀粉、预胶化淀粉、明胶、糊精、麦牙糖糊精、蔗糖、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、各种粘度甲基纤维素、低粘度羧甲基纤维素、各种粘度乙基纤维素、各种粘度聚乙烯醇、聚乙二醇6000、50MPAS以下羟丙基甲基纤维素等；崩解剂包括但不限于淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、海藻酸、纯木质纤维素、羧甲基淀粉钠、瓜耳树胶、交联聚乙烯吡咯烷酮、离子交换树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等；润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、滑石粉、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、苯甲酸钠、已二酸、富马酸、硼酸、氯化钠、三醋酸甘油酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯、单月桂蔗糖酸酯、氯化钠、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁等；表面活性剂包括但不限于十二烷基硫酸钠、冶洛沙姆、吐温80、溴化十六烷三甲胺、月桂醇硫酸钠、硬脂醇磺酸钠、聚氧乙烯高级脂肪醇、蔗糖酯、山梨醇脂肪酯、大豆磷脂等；矫味剂包括但不限于甜菊素、果糖、葡萄糖、果葡糖浆、蜂蜜、阿斯巴坦、蛋白糖、木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、麦芽糖醇、甘草甜素、甘茶叶素、环已氨基磺酸钠、香蕉香精、菠萝香精、橘子香精、薄荷香精、茴香、香兰素、柠檬香精、樱桃香精、玫瑰香精等。
7.权利要求5所述的包衣材料包括但不限于纤维素及其衍生物类、丙烯酸树脂类、乙烯聚合物等。包囊材料包括但不限于明胶、阿拉伯胶、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、聚丙烯酸、羟乙基纤维素、聚乳酸、乙基纤维素、聚乙烯、聚酰胺、硬脂酸、硝酸纤维素、硬脂酸甘油酯、虫胶、苯二甲酸醋酸纤维素；缓释、速释、控释骨架材料包括但不限于巴西棕榈蜡、氢化蓖麻油、蓖麻腊、氢化大豆磷脂、虫胶、明胶、海藻酸钠、甲壳胺、支链淀粉、琼脂、角叉菜胶、瓜耳胶、纤维素衍生物、丙烯酸树脂类、聚乙烯类、高分子材料等。
全文摘要
本发明复方扑热息痛甲硫氨酸口服制剂，该复方制剂以扑热息痛甲硫氨酸为活性成分与适宜的制备工艺制成的口服普通片、分散片、薄膜包衣、舌下片、口腔崩解片、肠溶片、缓释片、速释片、控释片、硬胶囊、肠溶胶囊、缓释胶囊等；该制剂组成中还可包括药物可接受的载体。两药复方在治疗中发挥其协同作用。
文档编号A61K31/167GK1861066SQ20051007251
公开日2006年11月15日 申请日期2005年5月11日 优先权日2005年5月11日
发明者李青, 胡才忠 申请人:李青, 胡才忠