专利名称：芪类与上转换稀土纳米复合物及其制备方法与应用的制作方法
技术领域：
本发明稀土纳米复合材料，特别是涉及芪类与上转换稀土纳米复合物及其制备方法与应用，属于医药领域。
背景技术：
上转换发光材料是指材料吸收能量较低的光子时却能够发出较高能量的光子的材料。La系稀土金属离子具有独特的上转换性质，其激发光980nm为近红外光，具有很强的组织穿透力，并具有发光稳定、毒性低等优点，可将近红外光转换为红光。上转换稀土纳米颗粒可作为荧光探针，用于生物荧光呈像、荧光检测等医药领域。但稀土金属没有光敏化作用，不会产生光敏化杀肿瘤的效果。光动力治疗是利用光敏剂在特定波长的光激发下，产生单线态氧，破坏肿瘤的治疗方法。该疗法治疗的特异性高，对正常细胞的损伤小，不会产生化学治疗和放射治疗的毒副作用，因而前途广阔。光敏剂是光动力治疗的关键。早期的光敏剂是血卟啉衍生物，但它具有过敏反应，且光毒反应严重。近来虽然有多种光敏剂研究，但是多为化学合成品，存在一定安全隐患。中药含有光敏成分，因其毒副作用小，有望开发成新型光敏剂。芪类化合物是具有二苯乙烯母核的一类化合物的总称，它既存在于藜芦、大黄、虎杖、首乌等中草药中，也存在于葡萄、花生、桑椹等食物中， 具有抗菌、抗氧化、抗血栓、抗肿瘤、杀虫等诸多生理活性。天然芪类主要有白藜芦醇、赤松素、丹叶大黄素和它们的衍生物。其光敏激发波长为300 400nm，组织穿透力弱，激光照射深度浅。将上转换稀土与芪类化合物采用一定方法结合，可利用相互优势，实现近红外光激发芪类化合物，达到深度诊断和治疗肿瘤的目的。目前尚无将芪与上转换稀土形成纳米复合物，利用上转换作用实现其光敏激活的报道。

发明内容
本发明的首要目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种稳定的具水溶性和上转化性质的芪类与上转换稀土纳米复合物。本发明的另一目的在于提供上述芪类与上转换稀土纳米复合物的制备方法。本发明的再一目的在于提供上述芪类与上转换稀土纳米复合物的应用。本发明将芪类化合物与上转换稀土形成一种稳定的具水溶性和上转化性质的复合物。芪类化合物含酚羟基，可与金属离子直接配位形成复合物，但这种配合物不稳定，易解离。如将芪类化合物直接与稀土金属混配，不能实现上转换作用。本发明将稀土金属与芪类化合物在一定介质中反应，形成稳定的水溶性复合物，且具有上转换性质。本发明的复合物，克服了一般光敏剂的激发波长(在紫外光区或可见光区)对人体组织有损伤和穿透力不深的缺点，而采用组织无损伤和穿透力强的近红外光激发，利用稀土金属的上转换作用，将近红外光转换为芪类化合物的激发波长，可以实现深部肿瘤的光动力治疗。
本发明的目的通过下述技术方案实现:芪类与上转换稀土纳米复合物的制备方法，包括以下步骤:(I)将质量浓度为0.5 5%稀土盐水溶液按1: 3 10倍体积加入到的分散体系I中，在搅拌下逐渐加入总体积0.5 2倍的含I 3%氟化钠或氟化铵的水溶液，转移至高压反应釜，在氩气或氮气等惰性气体保护下，加热至150 300°C，保温3 8h ;离心收集沉淀，乙醇和水交替清洗3 5次后，真空干燥，形成纳米颗粒；所述的分散体系I为含0.1 1%聚醚亚胺(PEI)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的乙醇、油酸或亚油酸；(2)将含有0.1 I %所述纳米颗粒的甲苯或氯仿溶液，按1: 3 10体积比分散于含有0.2 2%质量的芪类化合物的分散体系2中，在搅拌下通入氩气或氮气等惰性气体，室温反应3 8h，加乙醇沉淀，沉淀物真空干燥，得到纳米复合物；所述的芪类化合物是具有二苯乙烯结构的化合物；所述的分散体系2为含0.1 1%聚丙烯酸(PAA)、乙二胺四乙酸(EDTA)的聚乙二醇、二甲基亚砜。进一步地，所述的具有二苯乙烯结构的化合物为白藜芦醇、赤松素或丹叶大黄素。所述的稀土盐为镧系金属的钇(Y)、镱(Yb)、铒(Er)、铥(Tm)或钦(Ho)的氟酸盐、盐酸盐和硝酸盐中的一种或多种。一种芪类与上转换稀土纳米复合物，由上述的制备方法制得。所述芪类与上转换稀土纳米复合物的应用:该复合物与药学上接受的载体或药用赋形剂结合制成用于光动力 治疗的药物制剂。药学上接受的载体或药用赋形剂包括淀粉、纤维素、环状糊精、糖粉、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、硅胶、甘露醇、氧化镁、磷酸氢钙、碳酸钠或硫酸钙。所述光动力治疗的药物制剂可为口服或注射用药剂型的任何一种。所述光动力治疗的药物制剂为该复合物的单方或复方制剂；所述复方制剂为该复合物与至少一种光敏剂的复配，该复合物占复方制剂质量的50-99%本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果:(I)本发明的芪类与上转换稀土纳米复合物，可在近红外光下激发，组织穿透力深，抗肿瘤活性高。可作为一种新型光敏剂，用于光动力治疗。(2)本发明制备方法工艺简单，反应条件易于控制，适于工业化生产。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。下面实施例中的％为质量百分比。芪类化合物白藜芦醇、赤松素、丹叶大黄素均是市售产品O实施例1(I)取 0.5% YC13>2% YbCl3 和 I % HoCl3 水溶液混合物 50mL，加入到 150mL 含 2%PEI的乙醇中，在搅拌下逐渐加入200mL的含I %氟化钠水溶液，然后转移至高压反应釜，氩气保护下加热至150°C，保温8h。离心收集沉淀，乙醇和水交替清洗3次后，真空干燥，形成纳米颗粒2.4g。(2)将含0.1 %上述纳米颗粒的甲苯溶液50mL，加入至150mL含有0.2%白藜芦醇和0.2% PAA的聚乙二醇中，在搅拌下通入氩气，室温反应5h，加乙醇沉淀，沉淀物真空干燥，得到纳米复合物0.7g。
实施例2(I)取 1% Y(N03)3>0.5% Yb (NO3) 3> 2% Ho(NO3)3 和 I % Er (NO3) 3 水溶液混合物50mL，加入到500mL含1% PVP的乙醇中，在搅拌下逐渐加入300mL的含3%氟化铵水溶液，然后转移至高压反应釜，氮气保护下加热至30(TC，保温3h。离心收集沉淀，乙醇和水交替清洗5次后，真空干燥，形成纳米颗粒6.2g。(2)将含1%上述纳米颗粒的甲苯溶液50mL，加入至250mL含有2%白藜芦醇和0.5% PVP的聚乙二醇中，在搅拌下通入氮气，室温反应8h，加乙醇沉淀，沉淀物真空干燥，得到纳米复合物5.7g。实施例3(I)取2 % ErF3和3 % TmF3水溶液混合物50mL，加入到500mL含5 % PEI的亚油酸中，在搅拌下逐渐加入250mL的含3%氟化钠水溶液，然后转移至高压反应釜，氩气保护下加热至20(TC，保温16h。离心收集沉淀，乙醇和水交替清洗5次后，真空干燥，形成纳米颗粒3.lg。(2)将含I %上述纳米颗粒的氯仿溶液50mL，加入至500mL含有0.5%赤松素和
0.1% EDTA的聚乙二醇中，在搅拌下通入氩气，室温反应8h，加乙醇沉淀，沉淀物真空干燥，得到纳米复合物2.7g。实施例4
(I)取 2 % Y (NO3) 3>1% Yb (NO3) 3 和 2 % Ho (NO3) 3 水溶液混合物 50mL，加入到 250mL含3% PVP的油酸中，在搅拌下逐渐加入600mL的含I %氟化铵水溶液，然后转移至高压反应釜，氩气保护下加热至200°C，保温20h。离心收集沉淀，乙醇和水交替清洗4次后，真空干燥，形成纳米颗粒7.5g。(2)将含0.5%上述纳米颗粒的氯仿溶液50mL，加入至500mL含有2 %赤松素和1% PAA的二甲基亚砜中，在搅拌下通入氩气，室温反应5h，加乙醇沉淀，沉淀物真空干燥，得到纳米复合物8.5g。实施例5(I)取 1% YC13>1% ErCl3>l.5% HoCl3 和 1.5% TmCl3 水溶液混合物 50mL，加入到400mL含1% PEI的乙醇中，在搅拌下逐渐加入400mL的含2%氟化钠水溶液，然后转移至高压反应釜，氮气保护下加热至250°C，保温16h。离心收集沉淀，乙醇和水交替清洗5次后，真空干燥，形成纳米颗粒5.lg。(2)将含0.3%上述纳米颗粒的氯仿溶液50mL，加入至300mL含有1%丹叶大黄素和0.5% EDTA的聚乙二醇中，在搅拌下通入氮气，室温反应8h，加乙醇沉淀，沉淀物真空干燥，得到纳米复合物2.7g。实施例6(I)取4% HoF3水溶液50mL，加入到250mL含3% PVP的油酸中，在搅拌下逐渐加入200mL的含3%氟化铵水溶液，然后转移至高压反应釜，氩气保护下加热至30(TC，保温Sh0离心收集沉淀，乙醇和水交替清洗5次后，真空干燥，形成纳米颗粒7.5g。(2)将含I %上述纳米颗粒的甲苯溶液50mL，加入至150mL含有I %丹叶大黄素和1% PAA的聚乙二醇中，在搅拌下通入氩气，室温反应3h，加乙醇沉淀，沉淀物真空干燥，得到纳米复合物1.5g。
实施例7实施例1-6制得的产物的荧光性质实验方法:将实施例1-6制得的产物分别于光度仪上检测其在980nm激发下的发射波长的峰值。结果:实施例1-6产物最大发射波长见表一。表一、实施例1-6产物在980nm激发光下的最大发射波长
权利要求
1.芪类与上转换稀土纳米复合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤: (1)将质量浓度为0.5 5%稀土盐水溶液按1: 3 10倍体积加入到的分散体系I中，在搅拌下逐渐加入总体积0.5 2倍的含I 3%氟化钠或氟化铵的水溶液，转移至高压反应釜，在氩气或氮气等惰性气体保护下，加热至150 300°C，保温3 8h ;离心收集沉淀，乙醇和水交替清洗3 5次后，真空干燥，形成纳米颗粒；所述的分散体系I为含0.1 I %聚醚亚胺、聚乙烯吡咯烷酮的乙醇、油酸或亚油酸； (2)将含有0.1 1%所述纳米颗粒的甲苯或氯仿溶液，按1: 3 10体积比分散于含有0.2 2%质量的芪类化合物的分散体系2中，在搅拌下通入氩气或氮气等惰性气体，室温反应3 8h，加乙醇沉淀，沉淀物真空干燥，得到纳米复合物；所述的芪类化合物是具有二苯乙烯结构的化合物；所述的分散体系2为含0.1 I %聚丙烯酸、乙二胺四乙酸的聚乙二醇、二甲基亚砜。
2.根据权利要求2所述芪类与上转换稀土纳米复合物的制备方法，其特征在于:所述的具有二苯乙烯结构的化合物为白藜芦醇、赤松素或丹叶大黄素。
3.根据权利要求1所述芪类与上转换稀土纳米复合物的制备方法，其特征在于:所述的稀土盐为镧系金属的钇、镱、铒、铥或钦的氟酸盐、盐酸盐和硝酸盐中的一种或多种。
4.一种芪类与上转换稀土纳米复合物，其特征在于其由权利要求1-3任一项所述的制备方法制得。
5.权利要求1所述芪类与上转换稀土纳米复合物的应用，其特征在于:该复合物与药学上接受的载体或药用赋形剂结合制成用于光动力治疗的药物制剂。
6.根据权利要求5所述芪类与上转换稀土纳米复合物的应用，其特征在于:药学上接受的载体或药用赋形剂包括淀粉、纤维素、环状糊精、糖粉、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、硅胶、甘露醇、氧化镁、磷酸氢钙、碳酸钠或硫酸钙。
7.根据权利要求5所述芪类与上转换稀土纳米复合物的应用，其特征在于:所述光动力治疗的药物制剂可为口服或注射用药剂型的任何一种。
8.根据权利要求5所述芪类与上转换稀土纳米复合物的应用，其特征在于:所述光动力治疗的药物制剂为该复合物的单方或复方制剂；所述复方制剂为该复合物与至少一种光敏剂的复配，该复合物占复方制剂质量的50-99%。
全文摘要
本发明公开了芪类与上转换稀土纳米复合物及其制备方法与应用。该制备方法先将稀土盐水溶液加入到的分散体系1中，在搅拌下加入含1～3％质量的氟化钠或氟化铵的水溶液，然后转移至高压反应釜，在氩气或氮气等惰性气体保护下，加热至150～300℃，保温3～8h。离心收集沉淀，乙醇和水交替清洗后，真空干燥，形成纳米颗粒。然后将含有0.1～1％质量的纳米颗粒的甲苯或氯仿溶液分散于芪类化合物的分散体系2中，在搅拌下通入氩气或氮气，室温反应3～8h，加乙醇沉淀，沉淀物真空干燥，得到纳米复合物。本发明的芪类与上转换稀土纳米复合物，可在近红外光下激发，组织穿透力深，抗肿瘤活性高。可作为一种新型光敏剂，用于光动力治疗。
文档编号A61P35/00GK103223170SQ20131011603
公开日2013年7月31日 申请日期2013年4月3日 优先权日2013年4月3日
发明者叶勇, 邢海婷 申请人:华南理工大学