专利名称：利肝宁片及其制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种中药制剂，特别是涉及一种治疗肝炎的药物当飞利肝宁的片剂及其制备方法。
背景技术：
当飞利肝宁胶囊是列入《中华人民共和国卫生部药品标准》·中药成方制剂第17册的已经上市的中成药，其功能为清利湿热，益肝退黄。用于湿热郁蒸而致的黄疸，急性黄疸型肝炎，传染性肝炎，慢性肝炎而见湿热症侯者；该药由中药水飞蓟和当药制成。剂型为胶囊剂，胶囊内容物0.25g，一次服用4粒。
由于硬胶囊囊壳易吸湿变脆，影响产品的稳定性，由于现有工艺和质量标准落后，导致其内容物呈疏松状，体积大，再加上胶囊壳更增加了体积而不利吞服，为克服以上缺陷，选择了片剂剂型进行工艺改造，并对其疗效和品质进行了研究，取得了意想不到的效果。本发明的片剂质量稳定、剂量准确、片内药物含量差异小，服用、携带、运输、贮存等都比较方便，易实施机械化大生产，产量大，成本低。由于改成片剂后一粒重0.45g，一次服用2片，减少药物体积而便于吞服，另外，片剂稳定性较好，采用薄膜包衣后不易吸潮，易保存。

发明内容
本发明提供一种治疗肝炎的药物当飞利肝宁的片剂及其制备方法。
本发明的当飞利肝宁片剂，由中药水飞蓟和当药制成，其中水飞蓟和当药的重量配比是1∶1-1∶2，优选的配比为1∶1-1∶1.5，最优选的为1∶1-1∶1.1，如制成1000片所用水飞蓟和当药的量为1800g∶1900g，两者配比为1∶1.0555。以上重量配比是以生药计算的。
本发明是将水飞蓟和当药原料经过提取或其他方式加工，制成药物活性物质，随后，以该物质为原料，需要时加入药物可接受的载体，按照制剂学的常规技术制成的。所述活性物质可以通过分别提取中药原料得到，也可以通过共同提取中药原料得到，也可以通过其他方式得到，如通过粉碎、压榨、煅烧、研磨、过筛、渗漉、萃取、水提、醇提、酯提、酮提、层析等方法得到、这些活性物质可以是浸膏形式的物质，可以是干浸膏也可以是流浸膏，根据制剂的不同需要决定制成不同的浓度。由于水飞蓟和当药制成的活性物质具有易吸潮，疏松，不稳定，味苦等特点，因此选择合适的药物可接受的载体制备本发明的片剂很重要，本发明特别选定了糊精、淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素及硬脂酯镁作为本发明片剂的载体，它是对不同的稀释剂、粘合剂、润滑剂以及助流剂等辅料进行了筛选后得出的结果，是优选出来的。
本发明优选的配方组成和制备方法如下处方水飞蓟1800g 当药1900g制法以上二味，取水飞蓟破碎，去油后，照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法(中国药典2000年版一部附录IO)，以80％7醇为溶剂，浸渍24小时后以3.0-0.4ml/分钟/kg速度缓缓渗漉，收集6倍量渗漉液，减压回收乙醇并浓缩成相对密度1.35-1.38(60℃)的稠膏，真空干燥，得水飞蓟总黄酮。当药1800g分别以10倍量95％、75％及50％乙醇进行梯度提取，每次提取2小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30-1.35(60℃)稠膏，取剩余当药(100g)粉碎成细粉，加入上述当药稠膏中，混匀，干燥，制成干浸膏，加入上述水飞蓟总黄酮得到本发明的药物活性物质。
本发明的药物活性物质与糊精、微晶纤维素、淀粉混匀，以60％乙醇制粒、干燥，加低取代羟丙基纤维素及硬脂酸镁混匀，压片。压成1000片，包薄膜衣，即得。其中，糊精、淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素及硬脂酯镁在片剂中所占比重分别为糊精25％，淀粉5％，微晶纤维素7％，低取代羟丙基纤维素5％，硬脂酯镁作为润滑剂适量即可。
如此本发明的片剂组成中，优选配方组成如下活性物质56-58％，糊精25％，淀粉5％，微晶纤维素7％，低取代羟丙基纤维素5％，硬脂酯镁作为润滑剂适量，即0-2％范围。
以上组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以克或毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的重量配比的比例不变。
以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，是对不同的稀释剂、粘合剂、润滑剂以及助流剂等辅料进行了筛选，通过试验结果，优选出来的。其筛选过程如下压片工艺的选择。
由于本制剂工艺均采用醇提取，且含有较多药材细粉，其干膏的粘性较差、吸湿性高，因此，压片时需加在物料粘性。实验中对压片处方进行了筛选，并分别以颗粒的流动性(休止角——漏斗法)、片剂的硬度与崩解度为指标，考察处方的优劣，结果见表1。
表1压片处方筛选结果

上述实验结果显示，以处方六、处方七的压片效果较佳，但淀粉较预胶化淀粉价廉且易得，故选处方七，即干膏粉与糊精、微晶纤维素、淀粉混匀，以60％乙醇制粒、干燥，加低取代羟丙基纤维素及硬脂酸镁混匀，压片。因此处方七为本发明最优选的配方组成。
本发明还提供本发明片剂的质量控制方法，包括以下步骤，性状，鉴别，检查，含量测定。
具体为性状本品为薄膜衣片，除去包衣后为褐色至黄褐色；味微苦。
鉴别该鉴别为当药中齐墩果酸的薄层鉴别。
检查
1崩解时限 中国药典2000年版一部附录ID片剂项下规定，片剂应在1小时内全部崩解。照中国药典2000年版一部附录XIIA崩解时限检查法。
2片重差异 中国药典2000年版一部附录ID片剂项下规定，薄膜衣片重0.3g或0.3g以上片重其重量差异限度为±5％。
3卫生学检 查按中国药典2000年版一部“微生物限标准”规定，含药材的片剂细菌数每克不得超过10000个，霉菌、酵母菌数每克不得超过100个，大肠杆菌不得检出。
含量测定1色谱条件的选择由于水飞蓟主要成分为水飞蓟宾、异水飞蓟宾等黄酮类成分，对当飞利肝宁片中的水飞蓟宾含量测定进行实验研究，选择色谱柱AlltechC18 4.6mm×250mm，流动相乙腈-水(3565)，流速1ml/min，检测波长288nm，柱温室温。在此条件下对照品、供试品在约7min相同时间有一色谱峰，而阴性对照在该保留时间无色谱峰。
5.9样品测定取装量差异项下的供试品，研细，取约0.6g，精密称定，置100ml具塞锥形瓶中，精密加入甲醇50ml，称定重量，超声处理(功率250W，频率40KHz)30分钟，取出，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，续滤液用微孔滤膜(0.45μm)滤过，即得。分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，计算，即得，结果见含量(mg/ 根据表10测定的结果，其平均值为2.40mg/片，由于水飞蓟药材中水飞蓟宾的含量相差较大，暂以平均值的70％作为本品的含量限度，即本品每片含水飞蓟以水飞蓟宾(C25H22O10)计，不得少于1.65mg。
本发明的药物活性物质的提取工艺也是经过筛选得到的，该工艺比已有工艺有实质性进步，该工艺详细步骤如下压榨去油取水飞蓟粉碎成粗粉，压榨去油，药渣备用。
渗漉取上述药渣以80％乙醇为溶剂，照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法(中国药典2000年版一部附录IO)，以3-4ml/分钟/kg的速度渗漉，收集6倍量渗漉液，备用。
回收乙醇、浓缩取上述渗漉提取液减压(负压约0.05MP)回收乙醇，再减压(一效负压0.03MP，二效负压约0.05MP)浓缩成相对密度为1.35-1.38(60℃)的清膏，备用。
干燥取水飞蓟稠膏平铺于方盘内，于真空干燥器内干燥(-0.05-0.07Mpa，70℃)，干燥后置不锈钢桶内密闭冷却，粉碎成细粉，备用。
回流提取、浓缩取当药1800g分别加10倍量95％、75％及50％乙醇进行梯度提取，每次2小时，滤过，合并滤液。减压(一效负压0.03MP，二效负压约0.05MP)回收乙醇并浓缩成相对密度为1.30-1.35(60℃)的稠膏，备用。
粉碎取剩余的当药洗净，于70-80℃烘箱内烘干，粉碎成细粉，置不锈钢桶内，密闭，备用。
混合干燥取当药粉与当药稠膏混合均匀，在70-80℃烘箱内烘干，粉碎成细粉，备用。
压片将当药干膏粉与水飞蓟总黄酮及适量糊精、淀粉、微晶纤维素，混匀，以60％乙醇制粒，干燥，整粒，加入0.5％硬脂酸镁、5％低取代羟丙基纤维素，置混合机中混合20分钟。B测定混合粉料的水分，应控制在2.5％左右；C异型冲压片，控制硬度＞4Kg。
包衣a称取170克“捷彩”HGY型胃溶薄膜包衣预混剂，用85％乙醇按8％浓度，即2125毫升，在一个带搅拌器的配料桶中逐步加入，配制成包衣混悬液待用。B在包衣锅中放入素片，开始转动包衣锅，转速调节至5。15rpm，通入热风，控制片剂温度在35。38℃条件下进行包衣操作，喷完所有包衣液，继续干燥10分钟，即得到包衣后的成品。
分装采用片剂包装机分装成每板12粒。
本发明经过工艺改造，将胶囊制成了片剂，同时选择了最优配方，解决了稳定性和吸湿性问题，改善了口感，制成的片剂疗效好，副作用小，服用方便，取得了意想不到的效果。
具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明。
实施例1处方水飞蓟1800g 当药1900g
制法以上二味，取水飞蓟破碎，去油后，照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法(中国药典2000年版一部附录IO)，以80％乙醇为溶剂，浸渍24小时后以3.0-0.4ml/分钟/kg速度缓缓渗漉，收集6倍量渗漉液，减压回收乙醇并浓缩成相对密度1.35-1.38(60℃)的稠膏，真空干燥，得水飞蓟总黄酮。当药1800g分别以10倍量95％、75％及50％乙醇进行梯度提取，每次提取2小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30-1.35(60℃)稠膏，取剩余当药(100g)粉碎成细粉，加入上述当药稠膏中，混匀，干燥，制成干浸膏，加入上述水飞蓟总黄酮得到本发明的药物活性物质。
本发明的药物活性物质与糊精、微晶纤维素、淀粉混匀，以60％乙醇制粒、干燥，加低取代羟丙基纤维素及硬脂酸镁混匀，压片。压成1000片，包薄膜衣，即得。其中，糊精、淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素及硬脂酯镁在片剂中所占比重分别为糊精25％，淀粉5％，微晶纤维素7％，低取代羟丙基纤维素5％，硬脂酯镁作为润滑剂适量即可。
权利要求
1.一种当飞利肝宁片剂，由水飞蓟和当药制成，其中水飞蓟和当药的重量配比是1∶1-1∶2。
2.权利要求1的片剂，其特征在于，其中还含有制成片剂所需要的载体。
3.权利要求2的片剂，其特征在于，其中所述的载体是糊精、淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素及硬脂酯镁。
4.权利要求3的片剂，其特征在于，其中所述的载体各组分的重量百分比是糊精25％，淀粉5％，微晶纤维素7％，低取代羟丙基纤维素5％，硬脂酯镁适量。
5.权利要求4的片剂，其特征在于，其中所述的各组分的重量百分比是水飞蓟和当药制成的药物活性成分是56-58％，糊精25％，淀粉5％，微晶纤维素7％，低取代羟丙基纤维素5％，硬脂酯镁适量。
6.权利要求5的片剂的制备方法，其特征在于，包括水飞蓟和当药制成的药物活性物质的制备步骤和药物活性物质与片剂所需要的载体制成片剂的制备步骤。
7.权利要求6的制备方法，其特征在于，水飞蓟和当药制成的药物活性物质的制备步骤如下取水飞蓟破碎，去油后，照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法，以80％乙醇为溶剂，浸渍24小时后以3.0-0.4ml/分钟/kg速度缓缓渗漉，收集6倍量渗漉液，减压回收乙醇并浓缩成相对密度1.35-1.38的稠膏，真空干燥，得水飞蓟总黄酮。当药1800g分别以10倍量95％、75％及50％乙醇进行梯度提取，每次提取2小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30-1.35稠膏，取剩余当药粉碎成细粉，加入上述当药稠膏中，混匀，干燥，制成干浸膏，加入上述水飞蓟总黄酮得到本发明的药物活性物质。
8.权利要求6的制备方法，其特征在于，药物活性物质与片剂所需要的载体制成片剂的制备步骤如下药物活性物质与糊精、微晶纤维素、淀粉混匀，以60％乙醇制粒、干燥，加低取代羟丙基纤维素及硬脂酸镁混匀，压片，压成1000片，包薄膜衣，即得。
9.权利要求5的片剂的质量控制方法，其特征在于，包括性状，鉴别，检查，含量测定步骤。
10.权利要求9的质量控制方法，其特征在于，步骤如下性状本品为薄膜衣片，除去包衣后为褐色至黄褐色；味微苦；鉴别该鉴别为当药中齐墩果酸的薄层鉴别；检查1崩解时限中国药典2000年版一部附录ID片剂项下规定，片剂应在1小时内全部崩解；照中国药典2000年版一部附录XII A崩解时限检查法；2片重差异中国药典2000年版一部附录ID片剂项下规定，薄膜衣片重0.3g或0.3g以上片重其重量差异限度为±5％；3卫生学检查按中国药典2000年版一部“微生物限标准”规定，含药材的片剂细菌数每克不得超过10000个，霉菌、酵母菌数每克不得超过100个，大肠杆菌不得检出；含量测定色谱条件的选择，选择色谱柱Alltech C184.6mm×250mm，流动相乙腈-水(35∶65)，流速1ml/min，检测波长288nm，柱温室温；在此条件下对照品、供试品在7min相同时间有一色谱峰，而阴性对照在该保留时间无色谱峰；样品测定取装量差异项下的供试品，研细，取约0.6g，精密称定，置100ml具塞锥形瓶中，精密加入甲醇50ml，称定重量，超声处理30分钟，取出，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，续滤液用微孔滤膜(0.45μm)滤过，即得；分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，计算，即得，每片含水飞蓟以水飞蓟宾(C25H22010)计，不得少于1.65mg。
全文摘要
本发明涉及一种利肝宁片及其制备，当飞利肝宁片剂由中药水飞蓟和当药制成，其中水飞蓟和当药的重量配比是1∶1－1∶2，优选的配比为1∶1－1∶1.5，最优选的为1∶1－1∶1.1。
文档编号A61P1/12GK1742768SQ20051009874
公开日2006年3月8日 申请日期2005年9月5日 优先权日2005年9月5日
发明者毛玲燕 申请人:黄如平, 李自强