专利名称：6－位置经取代的吲哚啉衍生物、其制备及用作药剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及下式的6-位被取代的吲哚酮衍生物 其互变异构物、对映体、非对映立体、其混合物及其盐类，特别是生理上可接受的盐，其具有用的药理特性，以及含这些化合物的药剂、其用途及制法。
上述式I化合物具有用的药理特性，特别对各种激酶，尤其是对受体酪胺酸激酶如VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR1、FGFR3、EGFR、HER2、c-Kit、IGF1R及HGFR、FIt-3具有抑制作用，以及对培养的人类细胞增殖的抑制作用，特别是内皮细胞，例如对血管生成的抑制作用，但对其他细胞的增殖也有作用，特别是肿瘤细胞。
因此，本发明提供了具有用的药理特性的上式I化合物，以及含有这些药理活性化合物的药剂、其用途及制法。
此外，本发明提出本发明化合物生理上可接受盐类，含有这些化合物的药剂，其中可适当地含有一种或多种惰性载剂物质及/或稀释剂，及其在制备用于治疗细胞过度或异常增殖的药剂中的用途。
本发明进一步提供了制备所述药剂的方法，特征特别在于依据本发明的化合物或其生理上可接受盐，被加入到一或多种的惰性载剂物质及/或稀释剂中。
I.在上式I中，
X是氧原子，R1是氢原子，R2是氟、氯或溴原子或氰基，R3是苯基，或被氟、氯、溴或碘原子，或被C1-3-烷氧基单取代的苯基，其中上述未被取代或单取代的苯基另外可在3-或4-位置上被取代，取代基为氟、氯或溴原子，氰基，C1-3-烷氧基或C1-2-烷基-羰基-氨基，氰基-C1-3-烷基、羧基-C1-3-烷基、羧基-C1-4-烷氧基、羧基-C1-3-烷基氨基、羧基-C1-3-烷基-N-(C1-3-烷基)-氨基、C1-4-烷氧基-羰基-C1-3-烷基、C1-4-烷氧基-羰基-C1-3-烷氧基、C1-4-烷氧基-羰基-C1-3-烷基氨基、C1-4-烷氧基-羰基-C1-3-烷基-N-(C1-3-烷基)-氨基、氨基-C1-3-烷基、氨基羰基-C1-3-烷基、(C1-2-烷基氨基)-羰基-C1-3-烷基、二-(C1-2-烷基)-氨基羰基-C1-3-烷基、(C1-2-烷基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(C1-4-烷氧基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(C3-6-烷基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(苯基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(C3-6-环烷基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(C3-6-环烷基-C1-3-烷基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(噻吩-2-基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(呋喃-2-基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(苯基-C1-3-烷基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(2-(C1-4-烷氧基)-苯甲酰基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(吡啶-2-基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(吡啶-3-基-羰基)-氨基-C1-3-烷基-、(吡啶-4-基-羰基)-氨基-C1-3-烷基-或C1-3-烷基-哌嗪-1-基-羰基-C1-3烷基，羧基-C2-3-链烯基、氨基羰基-C2-3-链烯基、(C1-3-烷基-氨基)-羰基-C2-3-链烯基、二-(C1-3-烷基)-氨基-羰基-C2-3-链烯基或C1-4-烷氧基-羰基-C2-3链烯基，其中取代基可相同或不同，R4是苯基或为下列单取代的苯基C1-3-烷基，其可在末端被下列基团所取代胺基、胍基、单-或二-(C1-2-烷基)-氨基、N-[ω-二-(C1-3-烷基)-氨基-C2-3-烷基]-N-(C1-3-烷基)-氨基、N-甲基-(C3-4-烷基)-氨基、N-(C1-3-烷基)-N-苄基胺基、N-(C1-4-烷氧羰基)-氨基、N-(C1-4-烷氧羰基)-C1-4-烷基氨基、4-(C1-3-烷基)-哌嗪-1-基、咪唑-1-基、吡咯烷-1-基、氮杂环丁-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、硫吗啉-4-基，二-(C1-3-烷基)-氨基-(C1-3-烷基)-磺酰基、2-[二-(C1-3-烷基)-氨基]-乙氧基、4-(C1-3-烷基)-哌嗪-1-基-羰基、{ω-[二-(C1-3-烷基)-氨基]-(C2-3-烷基)}-N-(C1-3-烷基)-氨基-羰基、1-(C1-3-烷基)咪唑-2-基、(C1-3-烷基)-磺酰基，或下式基团 其中R7是C1-2-烷基，C1-2-烷基-羰基，二-(C1-2-烷基)-氨基-羰基-C1-3-烷基或C1-3-烷基磺酰基，且R8是C1-3-烷基，ω-[二-(C1-2-烷基)-氨基]-C2-3-烷基，ω-[单-(C1-2-烷基)-氨基]-C2-3-烷基，或(C1-3-烷基)-羰基，(C4-6-烷基)-羰基或羰基-(C1-3-烷基)，其可在末端为二-(C1-2-烷基)-氨基，哌嗪-1-基或4-(C1-3-烷基)-哌嗪-1-基所取代，其中在R4基团上所有的二烷基氨基，也可以季铵形式存在，如呈N-甲基-(N，N-二烷基)-铵基，其中的抗衡离子优选选自由碘、氯、溴、甲基磺酸根、对甲苯磺酸根及三氟醋酸根，R5是氢原子，且R6是氢原子，其中上述烷基包括直及分支烷基，又其中另外1至3个氢原子可为氟原子所替代，其中另外地存在的羧基，胺基或亚胺基可为在活体内可裂解的基团所取代，或以前药形式存在，如呈可在活体内转化成羧基的形式，或在活体内转化成亚胺基或胺基的形式，其互变异构物、对映体、非对映立体、其混合物或盐类。
II.优选的上式I特佳化合物为其中X，R1，R5及R6如I如所定义者，且II.i.R2及R4如I中所定义，且R3是苯基或可为氟、氯、溴或碘原子或C1-3-烷氧基单取代的苯基，其中上述未经取代及单取代的苯基另外在3-或4-位置上可再被取代，取代基为氟、氯或溴原子，氰基，C1-3-烷氧基或C1-2-烷基-羰基-氨基，氰基-C1-3-烷基，羧基-C1-3-烷基，羧基-C1-4-烷氧基，羧基-C1-3-烷基氨基，羧基-C1-3-烷基-N-(C1-3-烷基)-氨基，C1-4-烷氧基-羰基-C1-3-烷基，C1-4-烷氧基-羰基-C1-3-烷氧基，C1-4-烷氧基-羰基-C1-3-烷基氨基，C1-4-烷氧基-羰基-C1-3-烷基-N-(C1-3-烷基)-氨基，胺基-C1-3-烷基，氨基羰基-C1-3-烷基，(C1-2-烷基氨基)-羰基-C1-3-烷基，二-(C1-2-烷基)-氨基羰基-C1-3-烷基，(C1-2-烷基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，(C1-4-烷氧基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，(C3-6-烷基羰基)-氨基-C1-3-烷基，(苯基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，(C3-6-环烷基羰基)-氨基-C1-3-烷基，(C3-6-环烷基-C1-3-烷基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，(噻吩-2-基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，(呋喃-2-基羰基)-氨基-C1-3-烷基，(苯基-C1-3-烷基羰基)-氨基-C1-3-烷基，(2-(C1-4-烷氧基)-苯甲酰基羰基)-氨基-C1-3-烷基，(吡啶-2-基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，(吡啶-3-基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，(吡啶-4-基-羰基)-氨基-C1-3-烷基或C1-3-烷基-哌嗪-1-基-羰基-C1-3-烷基，羧基-C2-3-链烯基，氨基羰基-C2-3-链烯基，(C1-3-烷基-氨基)-羰基-C2-3-链烯基，二-(C1-3-烷基)-氨基-羰基-C2-3-链烯基或C1-4-烷氧基-羰基-C2-3-链烯基，其中取代基可相同或不同，II.ii.R2及R4如I中所定义，且R3是取代的苯基，取代基为C1-2-烷基-羰基-氨基，羧基-C1-3-烷基、羧基-C1-4-烷氧基、C1-4-烷氧基-羰基-C1-3-烷基、C1-4-烷氧基-羰基-C1-3-烷氧基、氨基羰基-C1-3-烷基、(C1-2-烷基氨基)-羰基-C1-3-烷基、二-(C1-2-烷基)-氨基羰基-C1-3-烷基、(C1-2-烷基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(C1-4-烷氧基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(苯基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(C3-6-环烷基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(C3-6-环烷基-C1-3-烷基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(噻吩-2-基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(呋喃-2-基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(苯基-C1-3-烷基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(2-(C1-4-烷氧基)-苯甲酰基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(吡啶-2-基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(吡啶-3-基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(吡啶-4-基-羰基)-氨基-C1-3-烷基或C1-3-烷基-哌嗪-1-基-羰基-C1-3-烷基，胺羧基-C2-3-链烯基、(C1-3-烷基氨基)-羰基-C2-3-链烯基、二-(C1-3-烷基)-氨基-羰基-C2-3-链烯基或C1-4-烷氧基-羰基-C2-3-链烯基，II.iii.R2及R4如I中所定义，且R3是苯基，为羧基-C1-3-烷基或C1-4-烷氧基-羰基-C1-3-烷基所取代，II.iv.R3及R4如I中所定义，且R2是氟或氯原子；II.v.R2及R3如I中所定义，且R4是苯基，或为下列所单取代的苯基C1-3-烷基，其末端为下列基团所取代胺基、胍基、单-或二-(C1-2-烷基)-氨基-、N-[ω-二-(C1-3-烷基)-氨基-C2-3-烷基]-N-(C1-3-烷基)-氨基、N-甲基-(C3-4-烷基)-氨基、N-(C1-3-烷基)-N-苄基胺基、N-(C1-4-烷氧羰基)-氨基、N-(C1-4-烷氧羰基)-C1-4-烷基氨基、4-(C1-3-烷基)-哌嗪-1-基、咪唑-1-基、吡咯烷-1-基、氮杂环丁-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、硫吗啉-4-基，二-(C1-3-烷基)-氨基-(C1-3-烷在)-磺酰基、2-[二-(C1-3-烷基)-氨基]-乙氧基、4-(C1-3-烷基)-哌嗪-1-基-羰基、{ω-[二-(C1-3-烷基)-氨基]-(C2-3-烷基)}-N-(C1-3-烷基)-氨基-羰基、1-(C1-3-烷基)咪唑-2-基、(C1-3-烷基)-磺酰基，或下式基团 其中R7是C1-2-烷基，C1-2烷基-羰基，二-(C1-2-烷基)-氨基-羰基-C1-3-烷基或C1-3-烷基磺酰基，且R8是C1-3-烷基，ω-[二-(C1-2-烷基)-氨基]-C2-3-烷基，ω-[单-(C1-2-烷基)-氨基]-C2-3-烷基，或
(C1-3-烷基)-羰基、(C4-6-烷基)-羰基或羰基-(C1-3-烷基)，其可在末端为二-(C1-2-烷基)-氨基、哌嗪-1-基或4-(C1-3-烷基)-哌嗪-1-基所取代，其中在R4基团上的所有二烷基氨基也可以季铵形式存在，如N-甲基-(N，N-二烷基)-铵基，其中的抗衡离子优选选自由碘、氯、溴、甲基磺酸根、对位甲苯磺酸根及三氟醋酸根。
III.优选的上式I化合物子群中，可特别提及的有III.i.X、R1、R2、R5及R6如I中所定义，R3如IIi且R4如II.v.中所定义；III.ii.X、R1、R2、R5及R6如I中所定义，R3如II.ii.且R4如II.v.中所定义；III.iii.X、R1、R2、R5及R6如I中所定义，R3如II.iii.且R4如II.v.中所定义；III.iv.X、R1、R5及R6如I中所定义，R2如II.iv.、R3如II.i、II.ii.或II.iii且R4如II.v.中所定义；进一步优选的式I化合物为X是氧原子，R1是氢原子，R2是氟、氯或溴原子或氰基，R3是苯基或为氟、氯、溴或碘原子或C1-3-烷氧基单取代的苯基，其中上述未经取代或经单取代的苯基另外在3-或4-位置上可被下列取代基所取代氟、氯或溴原子，C1-3-烷氧基或C1-2-烷基-羰基-氨基，羧基-C1-3-烷基，氨基羰基-C1-3-烷基，(C1-3-烷基氨基)-羰基-C1-3-烷基，二-(C1-2-烷基)-氨基羰基-C1-3-烷基，(C1-2-烷基-羰基)-氨基-C1-3-烷基或(苯基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，其中取代基可相同或不同，R4是被下列基团所取代的苯基C1-3-烷基，在末端为二-(C1-2-烷基)-氨基取代，或下式基团
其中R7是C1-2-烷基，C1-2烷基-羰基，二-(C1-2-烷基)-氨基-羰基-C1-3-烷基或C1-3-烷基磺酰基，且R8是C1-3-烷基或ω-[二-(C1-2-烷基)-氨基]-C2-3-烷基，或C1-3-烷基-羰基，末端被二-(C1-2-烷基)-氨基，哌嗪基(piperazino)或4-(C1-3-烷基)-哌嗪-1-基所取代，R5是氢原子，且R6是氢原子，其中上述烷基包含直及分支烷基，其另外的1至3个氢原子可为氟原子所替代，其中另外存在的羧基，胺基或亚胺基可为可在活体内裂解的基团所取代，其互变异构物、对映体、非对映立体、其混合物及其盐类。
以下式I化合物为特佳者(a)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(b)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(c)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(d)3-Z-[1-(4-(N-(4-甲基哌嗪-1-基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(e)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基磺酰基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(f)3-Z-[1-(4-(N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙酰基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(g)3-Z-[1-(4-(1-甲基咪唑-2-基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(h)3-Z-[1-(4-(N-(二甲基氨基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(i)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(j)3-Z-[1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(k)3-Z-[1-(4-(二乙基氨基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(l)3-Z-[1-(4-(2-二甲基氨基乙基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(m)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(n)3-Z-[1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(o)3-Z-[1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(p)3-Z-[1-(4-(二甲基氨基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(q)3-Z-[1-(4-(二乙基氨基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)-亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮其中另外所出现的羧基，胺基或亚胺基可以在活体内可裂解的基团所取代，或以前药形式存在，如为在活体内可转化成羧基的基团形式，或在活体内可活化成亚胺基或胺基的基团形式，及其盐类。
在活体内可转化成羧基的基团，应该理解为如，羟甲基，可被醇酯化的羧基，其中醇部分优选C1-6-烷醇，苯基-C1-3-烷醇，C3-9环烷醇，其中C5-8-环烷醇可另外为1或2个C1-3-烷基取代，C5-8-环烷醇3-或4-位置上的一个亚甲基可被氧原子或为亚胺基所替代，并任选被C1-3-烷基，苯基-C1-3-烷基，苯基-C1-3-烷氧基-羰基或C1-6-烷基-羰基所取代，且其中环烷醇部分可另外被1或2个C1-3-烷基所取代，C4-7-环烯醇，C3-5-烯醇，苯基-C3-5烯醇，C3-5-炔醇或苯基-C3-5-炔醇，条件是由碳原子至氧原子的键中，无一者携有双或叁键，C3-8-环烷基-C1-3-烷醇，共有8至10个碳原子的二环烷醇，其另外可在二环烷基部分被1或2个C1-3-烷基所取代，1，3-二氢-3-酮基-1-异苯并呋喃醇或下式的醇Ra-CO-O-(RbCRc)-OH其中Ra是C1-8-烷基，C5-7-环烷基，苯基或苯基-C1-3-烷基，Rb是氢原子，C1-3-烷基，C5-7-环烷基或苯基，且Rc是氢原子或C1-3-烷基，且源自亚胺基或胺基在活体内裂解的基团，应该理解为，如羟基，酰基，如苯甲酰或吡啶酰基，或C1-6-烷基羰基，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基或己酰基、烯丙氧羰基、C1-16-烷氧基-羰基，如甲氧基羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基、辛氧羰基、壬氧羰基、癸氧羰基、十一烷基氧羰基、十二烷基氧羰基或十六烷基氧羰基，苯基-C1-6烷氧基-羰基，如苄氧羰基、苯基乙氧羰基或苯基丙氧羰基、C1-3-烷基磺酰基-C1-4-烷氧基-羰基、C1-3-烷氧基-C2-4-烷氧基-C2-4-烷氧基-羰基或Ra-CO-O-(RbCRc)-O-CO-基，其中Ra是C1-8-烷基，C5-7-环烷基，苯基或苯基-C1-3-烷基，Rb是氢原子，C1-3-烷基，C5-7-环烷基或苯基，且Rc是氢原子，C1-3-烷基或RaCO-O-(RbCRc)-O-基，其中Ra至Rc如上文般定义，且另外，关于胺基，酞酰亚胺基，其中上述的酯基也可充作可在活体内被转化成羧基的基团。
关于羧基，优选的前药基团是C1-6-烷氧基-羰基，如甲氧基羰基，乙氧羰基，正丙氧羰基，异丙氧羰基，正丁氧羰基，正戊氧羰基，正己氧羰基或环己氧羰基，或苯基-C1-3-烷氧基-羰基，如苄氧羰基，且关于亚胺基或胺基，C1-9-烷氧基-羰基，如甲氧基羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、正戊氧羰基、正己氧羰基、环己氧羰基、正庚氧羰基、正辛氧羰基或正壬氧羰基、苯基-C1-3-烷氧基-羰基、如苄氧羰基、苯基羰基，任选被C1-3-烷基所取代，如苯甲酰基或4-乙基-苯甲酰基，吡啶酰基，如烟酰基，C1-3-烷基磺酰基-正-C2-3-烷氧基-羰基或C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基-C1-4-烷氧基-羰基，如2-甲基磺酰基乙氧羰基或2-(2-乙氧基)-乙氧羰基。
依据本发明，新颖化合物由以下方法为例而得，其原则上得知自文献a.将下式化合物 其中Z1及R3适当的时候可交换位置，X，R2，R3及R6如最初中所定义，R1′具有最初对R1的定义，或是内酰胺基中氮原子的保护基，其中R1适当的时候也可代表经由间隔臂连接至固相的化学键，且Z1是卤原子，羟基，烷氧基或芳基烷氧基，如氯或溴原子，甲氧基，乙氧基或苄氧基，与下式的胺反应 其中R4及R5如上最初所述定义，且必要的时候，随后产物再自用于内酰胺氮原子的保护基中，或自固相中裂解。
用于内酰胺基氮原子的适合的保护基，如乙酰基，苯甲酰基，乙氧羰基，叔丁氧羰基或苄氧羰基，且适合的固相是树脂，如4-(2′，4′-二甲氧基苯基氨基甲基)-苯氧基树脂，其中可经由胺基合宜地结合，或对苄氧基苄醇树脂，其中可经由一个间隔臂合宜地结合，如2，5-二甲氧基-4-羟基苄基衍生物。
反应可在溶剂中合宜地进行，如二甲基甲酰胺、甲苯、乙腈、四氢呋喃、二甲亚砜、二氯甲烷或其混合物，若适合时可有惰性碱的存在，如三乙胺，N-乙基二异丙胺或碳酸氢钠，温度在20及175℃之间，其中所用的任何保护基可基于转酰胺化作用而同时地去除。
在式V化合物中，若Z1是卤原子，反应优选在惰性碱存在下进行，温度在20及120℃之间。
在式V化合物中，若Z1是羟基，烷氧基或芳基烷氧基，反应优选在20及200℃之间进行。
随后保护基的去除，其在适合时可能是必需的，可在水性或醇性溶剂中如在甲醇/水、乙醇/水、异丙醇/水、四氢呋喃/水、二噁烷/水、二甲基甲酰胺/水、甲醇或乙醇中进行水解而合宜地进行，在碱金属碱如氢氧化锂，氢氧化钠或氢氧化钾的存在下，在0及100℃温度之间，优选在10及50℃之间。
或有利地，可利用有机碱，如氨、丁胺、二甲胺或哌啶，在溶剂如甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺及其混合物中，或使用较多量的胺进行转酰胺化作用，温度在0及100℃间，优选在10及50℃间。
自所应用的固相裂解，优选利用三氟醋酸及水进行，温度在0及35℃间，优选在室温下。
b.为制备式I化合物，其中R3是苯基或萘基，并被羧基-C2-3-链烯基，氨基羰基-C2-3-链烯基，(C1-3-烷基氨基)-羰基-C2-3-链烯基，二-(C1-3-烷基氨基)-羰基-C2-3-链烯基或C1-4-烷氧基-羰基-C2-3-链烯基，将下式化合物 其中R2，R4，R5，R6及X如最初中所定义，R1′具有最初R1所述的定义，或是内酰胺基的氮原子保护基，其中R1′在适当时也可代表经由间隔臂至固相的化学键，且Z3是离去基，如卤原子或烷基-或芳基磺酰氧基，如氯，溴或碘原子或甲基磺酰氧基，乙基磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基或三氟甲烷磺酰氧基，与下式的链烯进行反应 其中R3′是胺基，(C1-3-烷基氨基)，二-(C1-3-烷基氨基)或C1-4-烷氧基且n是数字0或1，反应可以钯催化剂下合宜地进行，如利用醋酸钯(II)，氯化钯(II)，醋酸双(三苯膦)钯(II)，氯化双(三苯膦)钯(II)，钯/碳，双-[1，2-双(二苯膦基)乙烷]钯(0)，二氯-(1，2-双(二苯膦基)-乙烷)钯(II)，四三苯膦钯(0)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，1，1′-双(二苯膦基)二茂铁二氯钯(II)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)/氯仿加合物，在碱如三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯及配体(如三苯膦、三-邻甲苯膦、或三(叔丁基)膦存在下，在溶剂如乙腈、N-甲基吡咯烷酮、二噁烷或二甲基甲酰胺及其混合物中。
用于内酰胺基的氮原子的保护基的裂解或从固相的裂解在适当且有必要时的裂解，可如上(a)方法中所述的方法进行。
c.为制备式I化合物，其中R3是苯基或萘基，为下列取代基所取代羧基-C1-3-烷基，C1-4-烷氧基-羰基-C1-3-烷基，氨基羰基-C1-3-烷基，(C1-3-烷基氨基)-羰基-C1-3-烷基或二-(C1-3-烷基)-氨基羰基-C1-3-烷基，氢化下式化合物
其中R2、R4、R5、R6及X如最初中所定义，R1′具最初为R1所述的定义，或是内酰胺基的氮原子保护基，其中R1′适当的时候可代表经由间隔臂至固相的化学键，A是C2-3-链烯基，且R3′是羟基，C1-4-烷氧基，胺基，(C1-3-烷基氨基)或二-(C1-3-烷基)胺基。
氢化作用优选利用催化氢化作用，以氢在催化剂存在下进行，如钯/碳或铂，在溶剂中如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基甲酰胺/丙酮或冰醋酸，适当的时候加入酸，如氢氯酸，温度在0及50℃之间，但优选在室温下，且氢压力为1至7巴，但优选3至5巴。
用于内酰胺基的氮原子的保护基的裂解，或自固相的裂解，其适当的时候可如方法(a)中所述方法进行。
依据本发明，若所得的式I化合物含有烷氧羰基，其可由水解作用转化成相应的羧基化合物，或若所得的式I化合物含有胺基或烷基氨基，其可由还原烷化作用转化成相应的烷基氨基或二烷基氨基化合物，或若所得的式I化合和含有二烷基氨基，此可由烷化作用转化成相应的三烷铵化合物，或若所得的式I化合物含有胺基或烷基氨基，此可由酰化作用或磺化作用，分别转化成相应的酰基或磺酰基化合物，或若所得的式I化合物含有羧基，此可由酯化作用或酰胺化作用，分别转化成相应的酯或氨基羰基化合物，或若所得的式I化合物含有硝基，此可由还原作用转化成相应的胺基化合物，或若所得的式I化合物含有氰基，此可由还原作用转化成相应的胺基甲基化合物，或若所得的式I化合物含有芳基烷氧基，此可以酸转化成相应的羟基化合物，或若所得的式I化合物含有烷氧羰基，此可由水解作用转化成相应的羧基化合物，或若所得的式I化合物，其中R4被胺基、烷基氨基、氨基烷基或N-烷基氨基所取代的苯基，此可再与相应的氰酸酯，异氰酸酯或氨基甲酰卤反应，转化成相应的式I脲化合物，或若所得的式I化合物，其中R4是被胺基、烷基氨基、氨基烷基或N-烷基氨基所取代的苯基，其接着可再与相应的脒基-转移化合物或与相应的腈反应，转化成式I相应的胍基化合物。
随后的水解作用优选在水性溶剂中进行，如在水，甲醇/水，乙醇/水，异丙醇/水，四氢呋喃/水或二噁烷/水，并有酸的存在，如三氟醋酸，氢氯酸或硫酸，或有碱金属碱的存在，如氢氧化锂，氢氧化钠或氢氧化钾，温度在0及100℃之间，优选在10及50℃间。
随后的还原烷化作用优选在适合的溶剂中进行，如甲醇，甲醇/水，甲醇/水/氨，乙醇，乙醚，四氢呋喃，二噁烷或二甲基甲酰胺，若适合时并加入酸，如氢氯酸，并有催化活化的氢存在下，如氢在阮内镍，铂或钯/碳存在下，或金属氢化物的存在，如氢硼化钠，氢硼化锂，氰基氢硼化钠或氢化锂铝，温度在0及100℃之间，优选在20及80℃之间。
随后的烷化作用优选在适合的溶剂中进行，如乙醚，四氢呋喃，二噁烷，二氯甲烷，丙酮或乙腈，有烷化剂的存在如烷基碘，烷基溴，烷基氯，甲烷磺酸烷基酯，对甲苯磺酸烷基酯或三氟醋酸烷基酯，温度在0及100℃之间。优选在20及60℃之间。
随后的酰化作用或磺酰化作用可利用相应的游离的酸或相应的反应性化合物合宜地进行，如其酐，酯，咪唑化物(imidazolide)或卤化物，优选在溶剂中，如二氯甲烷，乙醚，四氢呋喃，甲苯，二噁烷，乙腈，二甲亚砜或二甲基甲酰胺，适当的时候并有无机或三级有机碱的存在，温度在-20及200℃之间。优选在20℃及所使用溶剂的沸点之间。以游离酸进行的反应，可于适当时在可活化酸的试剂或脱水剂存在下进行，如存在有氯甲酸异丁酯、原碳酸四乙酯、原醋酸三甲酯、2，2-二甲氧丙烷、四甲氧硅烷、亚硫酰二氯、三甲基氯硅烷、三氯化磷、五氧化磷、N，N′-二环己基碳化二亚胺、N，N′-二环己基碳化二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺、N，N′-二环己基碳化二亚胺/1-羟基苯并三唑、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐/1-羟基苯并三唑、N，N′-羰基二咪唑或三苯膦/四氯化碳，且若适合时，加入碱如吡啶，4-二甲胺基吡啶，N-甲基吗啉或三乙胺，合宜的温度在0及150℃之间，优选在0及100℃之间。与相应的反应性化合物的反应，若适合时可在三级有机碱存在下进行，如三乙胺，N-乙基-二异丙胺，N-甲基吗啉或吡啶，或若使用酐时，可于相应的酸存在下，温度在0及150℃之间，优选在50及100℃之间。
随后的酯化作用或酰胺化作用，可由反应性相应的羟酸衍生物与适合的醇或胺反应而合宜地进行，如上述。
酯化或酰胺化作用优选在溶剂中进行，如二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、甲苯、二噁烷、乙腈、二甲亚砜或二甲基甲酰胺，若适合时有无机或三级有机碱的存在，优选温度在20℃及使用溶剂的沸点之间。在此，用相应酸的反应优选在脱水剂存在下进行，如氯甲酸异丁酯、原碳酸四乙酯、原醋酸三甲酯、2，2-二甲氧丙烷、四甲氧硅烷、亚硫酰二氯、三甲基氯硅烷、三氯化磷、五氧化磷、N，N′-二环己基碳化二亚胺、N，N′-二环己基碳化二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺、N，N′-二环己基碳化二亚胺/1-羟基苯并三唑、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐/1-羟基苯并三唑、N，N′-羰基二咪唑或三苯膦/四氯化碳，及适当时可加上碱，如吡啶，4-二甲胺基吡啶，N-甲基吗啉或三乙胺，合宜地温度在0及150℃之间，优选在0及100℃之间，且利用相应的反应性化合物进行酰化作用，如其酐，酯，咪唑化物或卤化物，若适合时可在三级有机碱存在下进行，如三乙胺，N-乙基-二异丙胺，或N-甲基吗啉，温度在0及150℃之间，优选在50及100℃之间。
随后硝基的还原作用优选在氢解下进行，如利用氢在催化剂存在下，如钯/碳或阮内镍，在溶剂中如甲醇，乙醇，乙酸乙酯，二甲基甲酰胺，二甲基甲酰胺/丙酮或冰醋酸，若适合时可加入酸，如氢氯酸或冰醋酸，温度在0及50℃之间，优选在室温下，且氢压力在1至7巴之间，但优选3至5巴。
随后氰基的氢化作用优选氢解地进行，如利用氢并有催化剂的存在，如钯/碳或阮内镍，在溶剂中如甲醇，乙醇，乙酸乙酯，二氯甲烷，二甲基甲酰胺，二甲基甲酰胺/丙酮或冰醋酸，若适合时加入酸，如氢氯酸或冰醋酸，温度在0及50℃之间，优选在室温下，且氢压力由1至7巴，但优选3至5巴。
式I相应的胍基化合物，其随后的制备可由脒基-转移化合物合宜地进行，如3，5-二甲基吡唑-1-羧脒(carboxamidine)，优选在溶剂中如二甲基甲酰胺，及若适合时，有三级有机碱的存在，如三乙胺，温度在0及50℃之间，优选在室温下。
在上述的反应中，出现的任何反应性基团，如羧基，羟基，胺基，烷基氨基或亚胺基，在反应中可以常用的保护基进行保护，其于反应后再次去除。
用于羧基的保护基，如三甲基硅烷基，甲基，乙基，叔丁基，苄基或四氢呋喃基，且羟基，胺基，烷基氨基或亚胺基的保护基是如乙酰基，三氟乙酰基，苯甲酰基，乙氧羰基，叔丁氧羰基，苄氧羰基，苄基，甲氧基苄基或2，4-二甲氧苄基，并且对胺基，另外有酞酰基(phthalyl)。
保护基随后的去除，若适合时，如可以在水性溶剂中水解地进行，如在水，异丙醇/水，四氢呋喃/水或二噁烷/水中，在酸的存在，如三氟醋酸，氢氯酸或硫酸，或在碱金属碱存在下，如氢氧化锂，氢氧化钠或氢氧化钾，温度在0及100℃之间，优选在10及50℃间。
然而，苄基，甲氧苄基或苄氧羰基的去除，如氢解地，如利用氢在催化剂存在下，如钯/碳，在溶剂中如甲醇，乙醇，乙酸乙酯，二甲基甲酰胺，二甲基甲酰胺/丙酮或冰醋酸，若适合时可加入酸，如氢氯酸或冰醋酸，温度在0及50℃间。但优选在室温下，且氢压力由1至7巴，但优选3至5巴。
甲氧基苄基也可在氧化剂存在下去除，如硝酸铈(IV)铵，在溶剂中如二氯甲烷，乙腈或乙腈/水，温度在0及50℃之间，但优选在室温下。
然而，2，4-二甲氧苄基，优选在茴香醚存在下在三氟醋酸中去除。
叔丁基或叔丁氧羰基优选以酸处理而去除，如三氟醋酸或氢氯酸，若适合时可利用溶剂，如二氯甲烷，二噁烷，乙酸乙酯或乙醚。
酞酰基的去除优选在肼或伯胺存在下，如甲胺，乙胺或正丁胺，于溶剂，如甲醇，乙醇，异丙醇，甲苯/水或二噁烷，温度在20及50℃之间。
此外，所得的式I手性化合物可分离成其对映体及/或非对映体。
因此，如所得的式I化合物，存在外消旋物，可以本身已知方法分离(见Allinger N.L.and Eliel E.L.于“Topics in Stereochemistry”，Vol.6，WileyInterscience，1971)拆分其对映体，且具有至少2个不对称碳原子的式I化合物，由于其物化差异，可以本身已知的方法分离，如利用层析及/或分级结晶，拆分成其非对称立体异构体，其若以外消旋形式获得时，可再如上述拆分其对映体。
对映体的分离优选以柱在手性相上分离，或自旋光性溶剂中重结晶，或与旋光性物质反应，其可形成盐或衍生物，如酯或酰胺，或与外消旋化合物反应，特别是酸及其活化的衍生物或醇，并分离以此方式获得的非对映立体异构盐的混合物或衍生物，如基于不同的溶解度，由是游离的对映体可自纯的非对映立体异构盐或衍生物中因适合试剂的作用而释出。具体常用的旋光性酸，如D及L型的酒石酸，二苯甲酰基酒石酸，二-邻甲苯基酒石酸，苹果酸，杏仁酸，樟脑磺酸，谷胺酸，N-乙酰基谷胺酸，天冬胺酸，N-乙酰基天冬胺酸或奎尼酸。适合的旋光性醇如(+)-或(-)-薄荷醇，且在酰胺中适合的旋光性酰基，如(+)-或(-)-孟基氧羰基(menthyloxycarbonyl)。
此外，所得的式I化合物可转化成其盐类，特别地供药用，转化成其生理上可接受的盐，利用无机或有机酸。适用于此目的的酸，如氢氯酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，延胡索酸，丁二酸，乳酸，柠檬酸，酒石酸，马来酸，甲烷磺酸，乙烷磺酸，对甲苯磺酸，苯基磺酸或L-(+)-杏仁酸。
此外，所生成新颖的式I化合物，若含有羧基，可在需要的时候以无机或有机酸转化成其盐类，特别是供药用，转化成其生理上可接受的盐。适用于此目的的碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、环己胺、乙醇胺、二乙醇胺及三乙醇胺。
同时对于含有2或多个酸性或碱性基的式I化合物，以2或多个的无机或有机碱或酸形成的盐也是适合的(二盐等)。
充作起始物的通式V至XI一些化合物可得自文献，或可以文献中已知的方法获得，或由上述方法及实施例中获得。如式IX化合物，述于德国专利申请198 44 003中。
如开头所述，式(I)新颖化合物有有用的药理特性，特别对各种激酶，尤其对受体酪胺酸激酶具有抑制作用，如VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR1、FGFR3、EGFR、HER2、c-Kit、IGF1R及HGFR、Flt-3，并对培养的人类细胞增殖作用具有抑制作用，特别是对内皮细胞，如在血管生成中的内皮细胞，但也对其他细胞特别是肿瘤细胞的增殖具有抑制作用。
新颖化合物的生物特性，可由以下标准方法检查人类脐带内皮细胞(HUVEC)培养在涂布有明胶的培养瓶中(0.2％明胶，Sigma)在IMDM中(Gibco BRL)，其中添加10％胚牛血清(FBS)(Sigma)，50μMβ-巯基乙醇(Fluka)，标准抗生素，15微克/毫升的内皮细胞生长因子(ECGS；Collaborative Biomedical Products)及100微克/毫升肝素(Sigma)，在37℃、5％CO2及以水饱和的大气压中进行培养。
为了检查本发明化合物的抑制活性，细胞先“饥饿”16小时，即保持在无生长因子的培养基中(ECGS+肝素)。利用胰蛋白酶/EDTA，细胞自培养瓶脱离，再以含有血清的培养基洗一次。各孔再种入2.5×103细胞。
细胞的增殖利用5毫纳克/毫升VEGF165(血管内皮生长因子；H.Weich，GBF Brunswick)及10微克/毫升肝素刺激。在各例中每板有6个孔充作对照组未予以刺激。
依据本发明的化合物溶于100％二甲亚砜中，且一式三份，加至不同稀释倍数下的培养中，二甲亚砜的最高浓度为0.3％。
细胞在37℃下培育76小时，再加入3H-胸苷(0.1微居里/孔，Amersham)又16小时以决定DNA的合成。经放射活性标记的细胞再固化于滤膜上，并在β计数器决定所掺入的放射活性。为了决定依据本发明化合物的抑制活性，将未刺激细胞的平均值自经因子刺激细胞的平均值中扣除(在本发明化合物存在或不存在之下)。
相对细胞增殖以对照组的百分率估算(HUVEC无抑制剂)，再自其中求出细胞增殖有50％被抑制的活性化合物浓度(IC50)。
依据本发明的式I化合物，具有在50μM及1nM间的IC50值。
基于其对细胞增殖的抑制作用，特别是对内皮细胞及肿瘤细胞的抑制作用，式I化合物因此适于治疗其中细胞增殖(尤其是内皮细胞)扮演角色的疾病。
因此，如，内皮细胞的增殖作用及相关的新血管生成是肿瘤发展中一个决定性步骤(Folkman J.et al.，Nature339，58-61，(1989)；Hanahan D.andFolkman J.，Cell86353-365，(1996))。此外，由于内皮细胞的增殖在血管瘤(haemangiomes)，在转移，在类风湿性关节炎，牛皮癣及眼新血管生成中也十分重要(Folkman J.，Nature Med.1，27-31(1995)；Carmeliet P&Rakeh J.，Nature407，249-257，(2000))。内皮细胞增殖作用的抑制剂的治疗益处在动物模型中已经证实，如O′Reilly等和Parangi等(O′Reilly M.S.et al.，Cell88，277-285，(1997)；Parangi S.et al.，Proc Natl Acad Sci USA93，2002-2007，(1996))。
因此，式I化合物，其互变异构物，其立体异构物或其生理上可接受的盐类，适于如治疗肿瘤(如鳞状上皮癌，星细胞瘤，卡波西氏肉瘤，或胶质细胞瘤，肺癌，膀胱癌，颈部肿瘤，食道肿瘤，黑色素瘤，卵巢肿瘤，前列腺肿瘤，乳腺癌，小细胞肺肿瘤，或胶质细胞瘤，结肠直肠肿瘤，胰肿瘤，泌尿生殖系癌及胃肠肿瘤，以及血液系统癌，如多发性骨髓瘤及急性骨髓性白血病)，牛皮癣，关节炎(如类风湿性关节炎)，血管瘤，血管纤维瘤，眼部不适(如糖尿病视网膜病变)，新血管性青光眼，肾脏失调症(如血管球性肾炎)，糖尿病性肾病变，恶性肾病变，凝血性微血管病综合征(thrombic microangiopathic syndromes)，移植排斥及肾小管病变，纤维化失调症(如肝硬化)，肾小球系膜细胞增殖性失调症，动脉粥样硬化，神经组织的损伤及可抑制在血管修复中气球插管治疗后血管的再闭锁，或在植入机械装置后以保持血管开放(如支架)，或其中细胞增殖或血管生成扮演角色的其他失调症。
基于其生理特性，依据本发明的化合物可单独使用，或组合其他药理活性化合物，如在肿瘤治疗中以单一治疗或组合其他抗肿瘤治疗剂，如组合以拓扑异构酶抑制剂(如依托泊苷)，有丝分裂抑制剂(如长春花碱，紫杉醇)，可与核酸相互作用的化合物(如顺铂，环磷酰胺，多柔比星)，激素拮抗剂(如他莫昔芬)，甾体及其类似物(如地塞米松)，代谢过程的抑制剂(如5-FU等)，细胞因子(如干扰素)，激酶抑制剂(如EGFR激酶抑制剂，如Iressa；Gleevec)，异位作用受体酪胺酸激酶抑制剂，抗体(如贺癌平(Herceptin))，COX-2抑制剂或者组合放射治疗，等。这些组合可同时或依序地给药。
本发明通过以下实施例将更加详述
所使用的缩写HOBt＝1-羟基-1H-苯并三唑TBTU＝四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲盐起始物的制备实施例I2-(4-氟-2-硝基苯基)丙二酸二甲酯在冰冷却下，将185克叔丁醇钾加至188毫升丙二酸二甲酯于970毫升N-甲基吡咯烷酮的溶液中，并将混合物搅拌2小时。在30分钟期间，将150毫升的2，5-二氟硝基苯滴加到所生成的淤浆中，并将混合物在85℃下搅拌6小时。将混合物倒入4升冰水及250毫升浓盐酸中，再以2升乙酸乙酯萃取。将有机相以硫酸钠干燥并浓缩。将油性残留物以水研磨二次，再以600毫升乙酸乙酯吸收。溶液以硫酸钠干燥再浓缩至干。将生成的粗制产物自600毫升乙酸乙酯/己烷＝2∶8中重结晶，并干燥。
产率222克(理论值的59％)Rf值0.40(硅胶，环己烷/乙酸乙酯＝5∶1)C11H10FNO6质谱m/z＝270[M-H]-以下化合物以类似实施例I制备(I.1)2-(4-溴-2-硝基苯基)丙二酸二乙酯始自2，5-二溴硝基苯及丙二酸二乙酯Rf值0.40(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)C13H14BrNO6质谱m/z＝359/361[M]+(I.2)2-(4-氰基-2-硝基苯基)丙二酸二甲酯始自4-氯-3-硝基苄腈及丙二酸二甲酯Rf值0.50(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝50∶1)C12H10N2O6质谱m/z＝277[M-H]-
实施例II4-氰基-2-硝基苯乙酸甲酯将14.2克的2-(4-氰基-2-硝基苯基)丙二酸二甲酯(起始物I.2)溶于200毫升二甲亚砜中，加入4.5克氯化锂及1.0毫升水。将溶液在100℃下搅拌3.5小时，再加300毫升冰水，且令混合物静置12小时。将生成的沉淀物抽吸滤出，以二氯甲烷吸收，并以水洗。将有机相在硫酸钠上干燥，利用旋转蒸发器浓缩及干燥。
产率7.7克(理论值的68％)Rf值0.40(硅胶，二氯甲烷/甲醇)＝50∶1C10H8N2O4质谱m/z＝219[M-H]-实施例III4-氟-2-硝基苯基醋酸在100℃下，将50.5克的2-(4-氟-2-硝基苯基)丙二酸二甲酯(起始物I)在400毫升6摩尔浓度氢氯酸中搅拌20小时，再加400毫升水，并将混合物冷却至0℃。将生成的沉淀物以抽吸滤出，以水洗及100毫升石油醚洗再干燥。
产率34.5克(理论值的94％)Rf值0.30(硅胶，环己烷/乙酸乙酯)＝5∶2C8H6FNO4质谱m/z＝154[M-COO-H]-实施例IV6-氟-2-吲哚酮在加入20克钯/活化碳(10％)后，将119克的4-氟-2-硝基苯基醋酸(起始物质III)在50psi氢压力下，在600毫升醋酸中氢化。以抽吸滤出催化剂，再蒸馏除去溶液。将粗制产物以500毫升石油醚研磨，抽吸滤出，以水洗再干燥。
产率82.5克(理论值的91％)Rf值0.30(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)C8H6FNO
质谱m/z＝150[M-H]-以下化合物以类似实施例IV的方法制备(IV.1)6-溴-2-吲哚酮始自2-(4-溴-2-硝基苯基)丙二酸二乙酯(起始物I.1)，利用阮内镍为氢化催化剂Rf值0.45(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)C8H6BrNO质谱m/z＝210/212[M-H]-(IV.2)6-氰基-2-吲哚酮始自4-氰基-2-硝基乙酸甲酯(起始物II)，利用钯/碳酸钙为氢化催化剂Rf值0.45(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)C9H6N2O质谱m/z＝157[M-H]-实施例V1-乙酰基-6-氟-2-吲哚酮在130℃下，将82.5克的6-氟-2-吲哚酮(起始物IV)在180毫升醋酐中搅拌3小时。在冷却至室温后，以吸空过滤出沉淀物，以100毫升石油醚洗涤再干燥。
产率64.8克(理论值的61％)Rf值0.75(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)C10H8FNO2质谱m/z＝192[M-H]-以下化合物以类似实施例V的方法进行制备(V.1)1-乙酰基-6-氯-2-吲哚酮始自6-氯-2-吲哚酮及醋酐Rf值0.55(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝2∶3)C11H10ClNO6质谱m/z＝208/210[M-H]-(V.2)1-乙酰基-6-溴-2-吲哚酮始自6-溴-2-吲哚酮(起始物IV.1)及醋酐
Rf值0.60(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝2∶1)C10H8BrNO2质谱m/z＝253/255[M]+(V.3)1-乙酰基-6-氰基-2-吲哚酮始自6-氰基-2-吲哚酮(起始物IV.2)及醋酐Rf值0.60(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝50∶1)C11H8N2O2质谱m/z＝199[M-H]-实施例VI1-乙酰基-3-[1-羟基-1-(3-碘苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮将10.5克的1-乙酰基-6-氯-2-吲哚酮(起始物V.1)、13.6克的3-碘苯甲酸及17.7克的TBTU先装入100毫升二甲基甲酰胺中，加入35毫升三乙胺，混合物再于室温下搅拌12小时。之后，减压下去除溶剂，将水加入至残留物中且残留物抽吸滤出，以少量水洗涤，再以甲醇及乙醚洗涤，在100℃的减压下干燥。
产率12.9克(理论值的59％)Rf值0.80(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)C17H11ClINO3质谱m/z＝438/440[M-H]-以下化合物以类似实施例VI的方法制备(VI.1)1-乙酰基-3-[1-羟基-1-(4-甲氧基羰基甲基苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙酰基-6-氟-2-吲哚酮(起始物V)及(4-羧基苯基)乙酸甲酯(依Tetrahedron 1997，53，7335-7340制备)(VI.2)1-乙酰基-3-[1-羟基-1-(4-氯苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙酰基-6-氯-2-吲哚酮(起始物V.1)及4-氯苯甲酸(VI.3)1-乙酰基-3-[1-羟基-1-(3，4-二甲氧基苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮始自1-乙酰基-6-氯-2-吲哚酮(起始物V.1)及3，4-二甲氧苯甲酸(VI.4)1-乙酰基-3-[1-羟基-1-(3，4-二甲氧基苯基)亚甲基]-6-氰基-2-吲哚酮始自1-乙酰基-6-氰基-2-吲哚酮(起始物V.3)及3，4-二甲氧基苯甲酸(VI.5)1-乙酰基-3-[1-羟基-1-(3-氟苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙酰基-6-氟-2-吲哚酮(起始物V)及3-氟苯甲酸(VI.6)1-乙酰基-3-[1-羟基-1-(4-(2-乙酰胺基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙酰基-6-氟-2-吲哚酮(起始物V)及4-(2-乙酰基胺基乙基)-苯甲酸(依J.Am.Chem.Soc.1943，65，2377制备)(VI.7)1-乙酰基-3-[1-羟基-1-(3-甲氧基羰基甲基苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙酰基-6-氟-2-吲哚酮(起始物V)及(3-羧基苯基)乙酸甲酯(依类似Tetrahedron 1997，53，7335-7340的方法制备)(VI.8)1-乙酰基-3-[1-羟基-1-(3-(N-叔丁氧羰基氨基甲基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙酰基-6-氟-2-吲哚酮(起始物V)及3-(N-叔丁氧羰基氨基甲基)苯甲酸(依类似Tetrahedron 1997，53，7335-7340的方法制备)(VI.9)1-乙酰基-3-[1-羟基-1-(3-氰基甲基苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙酰基-6-氟-2-吲哚酮(起始物V)及(3-羧基苯基)乙腈(依J.Prakt.Chem.1998，340，367-374制备)(VI.10)1-乙酰基-3-[1-羟基-1-(4-(N-叔丁氧羰基氨基甲基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙酰基-6-氟-2-吲哚酮(起始物V)及4-(N-叔丁氧羰基氨基甲基)苯甲酸(依Bioorg.Med.Chem.Lett 2000，10，553-557制备)(VI.11)1-乙酰基-3-[1-羟基-1-(4-碘苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙酰基-6-氟-2-吲哚酮(起始物V)及4-碘苯甲酸(VI.12)1-乙酰基-3-[1-羟基-1-(4-碘苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮始自1-乙酰基-6-氯-2-吲哚酮(起始物V.1)及4-碘苯甲酸(VI.13)1-乙酰基-3-[1-羟基-1-(3-碘苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙酰基-6-氟-2-吲哚酮(起始物V)及3-碘苯甲酸(VI.14)1-乙酰基-3-[1-羟基-1-(4-(2-甲氧基羰基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙酰基-6-氟-2-吲哚酮(起始物V)及4-(2-甲氧基羰基乙基)苯甲酸(类似Tetrahedron 1997，53，7335-7340的方法制备)(VI.15)1-乙酰基-3-[1-羟基-1-(3-(2-甲氧基羰基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙酰基-6-氟-2-吲哚酮(起始物V)及3-(2-甲氧基羰基乙基)苯甲酸(依类似Tetrahedron 1997，53，7335-7340的方法制备)(VI.16)1-乙酰基-3-[1-羟基-1-(3-(N-叔丁氧羰基-2-胺乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙酰基-6-氟-2-吲哚酮(起始物V)及3-(N-叔丁氧羰基-2-胺乙基)苯甲酸(依类似Bioorg.Med.Chem.Lett 2000，10，553-557的方法制备)(VI.17)1-乙酰基-3-[1-羟基-1-(4-(N-叔丁氧羰基-2-胺乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙酰基-6-氟-2-吲哚酮(起始物V)及4-(N-叔丁氧羰基-2-胺乙基)苯甲酸(依类似Bioorg.Med.Chem.Lett 2000，10，553-557的方法制备)(VI.18)1-乙酰基-3-[1-羟基-1-(4-氰基苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮始自1-乙酰基-6-氯-2-吲哚酮(起始物V.1)及4-氰基苯甲酸(VI.19)1-乙酰基-3-[1-羟基-1-(3-乙酰基胺基甲基苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙酰基-6-氟-2-吲哚酮(起始物V)及3-乙酰胺基甲基苯甲酸(依J.Med.Chem.1997，40，4030-4052的方法制备)(VI.20)1-乙酰基-3-[1-羟基-1-(3-(2-乙氧羰基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙酰基-6-氟-2-吲哚酮(起始物V)及3-(2-乙氧羰基乙基)苯甲酸(类似Tetrahedron 1997，53，7335-7340的方法制备)(VI.21)1-乙酰基-3-[1-羟基-1-(4-(2-甲氧基羰基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮始自1-乙酰基-6-氯-2-吲哚酮(起始物V.1)及4-(2-甲氧基羰基乙基)苯甲酸(类似Tetrahedron 1997，53，7335-7340的方法制备)(VI.22)1-乙酰基-3-[1-羟基-1-(4-(2-乙氧羰基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙酰基-6-氟-2-吲哚酮(起始物V)及4-(2-乙氧羰基乙基)苯甲酸(依类似Tetrahedron 1997，53，7335-7340的方法制备)(VI.23)1-乙酰基-3-[1-羟基-1-(3-甲氧基羰基甲氧基-苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙酰基-6-氟-2-吲哚酮(起始物V)及3-甲氧基羰基甲氧基苯甲酸(制备见Tetrahedron Letters 1998，39，8563-8566)(VI.24)1-乙酰基-3-[1-羟基-1-(4-甲氧基羰基甲氧苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙酰基-6-氟-2-吲哚酮(起始物V)及4-甲氧基羰基甲氧基苯甲酸(制备见Tetrahedron Letters 1998，39，8563-8566)(VI.25)1-乙酰基-3-[1-羟基-1-(3-(2-乙氧羰基乙氧基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙酰基-6-氟-2-吲哚酮(起始物V)及3-(2-乙氧羰基乙氧基)苯甲酸(制备见PCT Int.Appl.WO 9620173，60)(VI.26)1-乙酰基-3-[1-羟基-1-(4-(2-乙氧羰基乙氧基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙酰基-6-氟-2-吲哚酮(起始物V)及4-(2-乙氧羰基乙氧基)苯甲酸(制备见PCT Int.Appl.WO 9620173，58)(VI.27)1-乙酰基-3-[1-羟基-1-(4-(2-甲氧基羰基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮始自1-乙酰基-6-溴-2-吲哚酮(起始物V.2)及4-(2-甲氧基羰基乙基)-苯甲酸(类似Tetrahedron 1997，53，7335-7340的方法制备)实施例VII1-乙酰基-3-[1-甲氧基-1-(3-碘苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮将2.36克四氟硼酸三甲基脲(trimethoxyoxonium tetrafluoroborate)一次少许加至3.52克1-乙酰基-3-[1-羟基-1-(3-碘苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(起始物VI)及2.72毫升乙基二异丙胺于80毫升二氯甲烷的溶液中，并将混合物在室温下搅拌1小时。加入另外1.4毫升乙基二异丙胺及1.2克四氟硼酸三甲基脲，并将混合物在室温下搅拌另2小时，混合物再以水萃取，且有机相在硫酸镁上干燥再蒸发至干。残留物自乙醚中重结晶，并于80℃减压下干燥。
产率2.40克(理论值的66％)Rf值0.60(硅胶，石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯＝5∶4∶1)C18H13ClINO3质谱m/z＝438/440[M-H]-
m.p.185-187℃以下化合物以类似实施例VII的方法制备(VII.1)1-乙酰基-3-[1-甲氧基-1-(4-甲氧基羰基甲基苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙酰基-3-[1-羟基-1-(4-甲氧基羰基甲基苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(起始物VI.1)(VII.2)1-乙酰基-3-[1-甲氧基-1-(4-氯苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮始自1-乙酰基-3-[1-羟基-1-(4-氯苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(起始物VI.2)(VII.3)1-乙酰基-3-[1-甲氧基-1-(3，4-二甲氧苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮始自1-乙酰基-3-[1-羟基-1-(3，4-二甲氧苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(起始物VI.3)(VII.4)1-乙酰基-3-[1-甲氧基-1-(3，4-二甲氧苯基)亚甲基]-6-氰基-2-吲哚酮始自1-乙酰基-3-[1-羟基-1-(3，4-二甲氧苯基)亚甲基]-6-氰基-2-吲哚酮(起始物VI.4)(VII.5)1-乙酰基-3-[1-甲氧基-1-(3-氟苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙酰基-3-[1-羟基-1-(3-氟苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(起始物VI.5)(VII.6)1-乙酰基-3-[1-甲氧基-1-(4-(2-乙酰胺基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙酰基-3-[1-羟基-1-(4-(2-乙酰胺基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(起始物VI.6)(VII.7)1-乙酰基-3-[1-甲氧基-1-(3-甲氧基羰基甲基苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙酰基-3-[1-羟基-1-(3-甲氧基羰基甲基苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(起始物VI.7)(VII.8)1-乙酰基-3-[1-甲氧基-1-(3-(N-叔丁氧羰基氨基甲基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙酰基-3-[1-羟基-1-(3-(N-叔丁氧羰基氨基甲基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(起始物VI.8)(VII.9)1-乙酰基-3-[1-甲氧基-1-(3-氰基甲基苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙酰基-3-[1-羟基-1-(3-氰基甲基苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(起始物VI.9)
(VII.10)1-乙酰基-3-[1-甲氧基-1-(4-(N-叔丁氧羰基氨基甲基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙酰基-3-[1-羟基-1-(4-(N-叔丁氧羰基氨基甲基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(起始物VI.10)(VII.11)1-乙酰基-3-[1-甲氧基-1-(4-碘苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙酰基-3-[1-羟基-1-(4-碘苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(起始物VI.11)(VII.12)1-乙酰基-3-[1-甲氧基-1-(4-碘苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮始自1-乙酰基-3-[1-羟基-1-(4-碘苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(起始物VI.12)(VII.13)1-乙酰基-3-[1-甲氧基-1-(3-碘苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙酰基-3-[1-羟基-1-(3-碘苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(起始物VI.13)(VII.14)1-乙酰基-3-[1-甲氧基-1-(3-(2-甲氧基羰基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙酰基-3-[1-羟基-1-(3-(2-甲氧基羰基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(起始物VI.14)(VII.15)1-乙酰基-3-[1-甲氧基-1-(4-(2-甲氧基羰基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙酰基-3-[1-羟基-1-(4-(2-甲氧基羰基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(起始物VI.15)(VII.16)1-乙酰基-3-[1-甲氧基-1-(4-(N-叔丁氧羰基-2-胺乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙酰基-3-[1-羟基-1-(4-(N-叔丁氧羰基-2-胺乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(起始物VI.17)(VII.17)1-乙酰基-3-[1-甲氧基-1-(3-(N-叔丁氧羰基-2-胺乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙酰基-3-[1-羟基-1-(3-(N-叔丁氧羰基-2-胺乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(起始物VI.16)(VII.18)1-乙酰基-3-[1-甲氧基-1-(3-乙酰基胺基甲基苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙酰基-3-[1-羟基-1-(3-乙酰胺基甲基苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(起始物VI.19)(VII.19)1-乙酰基-3-[1-甲氧基-1-(3-(2-乙氧羰基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙酰基-3-[1-羟基-1-(3-(2-乙氧羰基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(起始物VI.20)(VII.20)1-乙酰基-3-[1-甲氧基-1-(4-(2-甲氧基羰基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮始自1-乙酰基-3-[1-羟基-1-(4-(2-甲氧基羰基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(起始物VI.21)(VII.21)1-乙酰基-3-[1-甲氧基-1-(4-(2-乙氧羰基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙酰基-3-[1-羟基-1-(4-(2-乙氧羰基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(起始物VI.22)(VII.22)1-乙酰基-3-[1-甲氧基-1-(4-甲氧基羰基甲氧基苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙酰基-3-[1-羟基-1-(4-甲氧基羰基甲氧基苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(起始物VI.23)(VII.23)1-乙酰基-3-[1-甲氧基-1-(3-甲氧基羰基甲氧基苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙酰基-3-[1-羟基-1-(3-甲氧基羰基甲氧基苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(起始物VI.24)(VII.24)1-乙酰基-3-[1-甲氧基-1-(3-(2-乙氧羰基乙氧基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙酰基-3-[1-羟基-1-(3-(2-乙氧羰基乙氧基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(起始物VI.25)(VII.25)1-乙酰基-3-[1-甲氧基-1-(4-(2-乙氧羰基乙氧基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙酰基-3-[1-羟基-1-(4-(2-乙氧羰基乙氧基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(起始物VI.26)(VII.26)1-乙酰基-3-[1-甲氧基-1-(4-(2-甲氧基羰基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮始自1-乙酰基-3-[1-羟基-1-(4-(2-甲氧基羰基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(起始物VI.27)
实施例VIII1-乙酰基-3-[1-氯-1-(4-氰基苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮将7.0克1-乙酰基-3-[1-羟基-1-(4-氰基苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(起始物VI.18)及6.39克五氯化磷于150毫升二噁烷的悬液，在100℃下搅拌6小时。于再加入1.0克五氯化磷后，将混合物在110℃下再搅拌4小时。溶剂蒸馏除去，且残留物以乙酸乙酯洗涤。
产率4.5克(理论值的61％)Rf值0.70(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝50∶1)C18H10Cl2N2O2实施例IX以下化合物的合成已记载在国际申请WO 01/27081中(IX.1)4-(二乙基氨基甲基)苯胺(IX.2)N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基磺酰基-对苯二胺(IX.3)3-(二甲基氨基甲基)苯胺(IX.4)4-(二甲基氨基甲基)苯胺(IX.5)4-(2-二甲基氨基乙基)苯胺(IX.6)4-[N-(2-二甲基氨基乙基)-N-乙酰基氨基]苯胺(IX.7)4-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙酰基氨基]苯胺(IX.8)4-[(N-二甲基氨基羰基甲基-N-甲基磺酰基)氨基]苯胺(IX.9)N-(4-氨基苯基)-N-甲基甲磺酰胺(IX.10)N-(二甲基氨基甲基羰基)-N-甲基-对苯二胺(IX.11)N-[(2-二甲基氨基乙基)羰基]-N-甲基-对苯二胺(IX.12)4-(N-叔丁氧基羰基氨基甲基)苯胺(IX.13)4-(N-乙基-N-叔丁氧基羰基氨基甲基)苯胺(IX.14)4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯胺(IX.15)4-(咪唑-1-基甲基)苯胺(IX.16)4-(1-甲基咪唑-2-基)苯胺(IX.17)4-[(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基)甲基]苯胺(IX.18)4-(N-甲基-N-叔丁氧基羰基氨基甲基)苯胺
(IX.19)N-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基羰基]-N-甲基-对苯二胺(IX.20)4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基甲基)苯胺(IX.21)4-(硫吗啉-4-基甲基)苯胺(IX.22)4-(吡咯烷-1-基甲基)苯胺(IX.23)4-(吗啉-4-基-甲基)苯胺(IX.24)4-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)苯胺(IX.25)4-(N-乙基-N-甲基氨基甲基)苯胺(IX.26)4-[N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基]苯胺(IX.27)4-[(N-丙基-N-甲基氨基)甲基]苯胺下述化合物按照类似于实施例IX的方法进行制备(IX.28)4-[N-(2-(N-苄基-N-甲基氨基)乙基)-N-乙酰基氨基]苯胺(IX.29)4-氨基-N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基苯甲酰胺(IX.30)4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)苯胺(IX.31)4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯胺(IX.32)N-(4-二甲基氨基丁基羰基)-N-甲基-对苯二胺(IX.33)N-[(3-二甲基氨基丙基)羰基]-N-甲基-对苯二胺终产物的制备实施例1.03-Z-[1-(4-(N-甲基-N-甲基磺酰基胺基)苯胺基)-1-(3-碘苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮将0.9克1-乙酰基-3-(1-甲氧基-1-(3-碘苯基)亚甲基)-6-氯-2-吲哚酮(起始物VII)及0.5克N-甲基-N-甲基磺酰基-对苯二胺(起始物IX.9)溶于10毫升二甲基甲酰胺中，并在120℃下搅拌3小时。冷却后，加入1.5毫升哌啶，并将混合物在室温下再搅拌1小时。加水，抽吸滤出所生成的沉淀物，以少量水、甲醇及乙醚洗涤，最后在100℃的减压下干燥。
产率0.9克(理论值的74％)Rf值0.6(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)m.p.292-294℃C23H19ClIN3O3S
质谱m/s＝578/580[M-H]-下式I-1化合物按照类似于实施例1.0的方法制备
*洗脱剂混合物(A)硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1(B)硅胶，二氯甲烷/乙醇10∶1(C)硅胶，二氯甲烷/甲醇4∶1实施例2.03-Z-[1-(4-(二甲胺基甲基)苯胺基)-1-(4-氰基苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮将1.07克1-乙酰基-3-(1-氯-1-(4-氰基苯基)亚甲基)-6-氯-2-吲哚酮(起始物VII)及0.54克4-(二甲胺基甲基)苯胺(起始物IX.4)溶于10毫升二甲基甲酰胺中，并于80℃下搅拌3小时。冷却后，加入1毫升6N氢氧化钠水溶液，并将混合物在室温下搅拌30分钟。加入水，并将混合物以二氯甲烷萃取三次。混合的有机相以水洗二次，在硫酸钠上干燥并利用旋转蒸发器浓缩，产物再自乙醚中重结晶。
产率0.92克(理论值的72％)Rf值0.1(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
C25H21ClN4O质谱m/z＝427/429[M-H]-实施例3.03-Z-[1-(4-(二甲胺基甲基)苯胺基)-1-(4-碘苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮将3.5克1-乙酰基-3-(1-甲氧基-1-(4-碘苯基)亚甲基)-6-氟-2-吲哚酮(起始物VII.11)及1.6克4-(二甲胺基甲基)苯胺(起始物IX.4)溶于30毫升二甲基甲酰胺中，并于120℃下搅拌2小时。冷却后，减压下去除溶剂，残留物以30毫升甲醇吸收，再加2药匙尖的甲醇钠。一旦黄色沉淀形成，自溶剂中抽吸过滤分出，残留物再以少量甲醇及乙醚洗涤，最后在100℃下减压干燥。
产率1.9克(理论值的46％)Rf值0.3(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)C24H21FIN3Om.p.243-246℃质谱m/z＝514[M+H]+下式I-3a化合物按照类似于实施例3.0的方法制备










*洗脱剂混合物(A)硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨9∶1∶0.1(B)硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1(C)硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨8∶1∶0.1(D)硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨10∶1∶0.1(E)硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨5∶1∶0.01(F)硅胶，乙酸乙酯/甲醇/氨9∶1∶0.1(G)氧化铝，二氯甲烷/甲醇＝19∶1(H)硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨9∶1∶0.01(I)硅胶，二氯甲烷/甲醇5∶1(K)氧化铝，二氯甲烷/乙醇＝20∶1(L)硅胶，石油醚/乙酸乙酯1∶1(M)硅胶，石油醚/乙酸乙酯1∶2下式I-3b化合物按照类似于实施例3.0的方法制备
*洗脱剂混合物(A)硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1(B)硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨9∶1∶0.1实施例4.03-Z-[1-(4-(二甲胺基甲基)苯胺基)-1-(3，4-二甲氧苯基)亚甲基]-6-氰基-2-吲哚酮将130毫克1-乙酰基-3-(1-甲氧基-1-(3，4-二甲氧苯基)亚甲基-6-氰基-2-吲哚酮(起始物VII.4)及58毫克4-(二甲胺基甲基)苯胺(起始物IX.4)溶于5毫升二甲基甲酰胺中，并于80℃下搅拌2小时。冷却后，减压下去除溶剂，且将残留物在硅胶柱上纯化，以二氯甲烷/甲醇9∶1为流动相。
产率21毫克(理论值的12％)Rf值0.35(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)m.p.265℃C27H26N4O3
实施例5.03-Z-[1-(4-(N-甲基-N-甲基磺酰基胺基)苯胺基)-1-(3-(2-甲氧基羰基乙烯基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮将580毫克3-Z-[1-(4-(N-甲基-N-甲基磺酰基胺基)苯胺基)-1-(3-碘苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(起始物1.0)及140毫升丙烯酸甲酯溶于20毫升乙腈及11毫升二甲基甲酰胺中，再加入11毫克的醋酸钯(II)、2毫升三乙胺及30毫克三邻甲苯膦。在以氮为保护性气体下，将溶液在90℃下搅拌10小时，冷却后，溶液经Celite过滤，减压下去除溶剂且残留物在硅胶柱上纯化，利用二氯甲烷/甲醇＝20∶1为流动相。
产率450毫克(理论值的84％)Rf值0.30(硅胶，甲苯/乙酸乙酯＝1∶1)m.p.228-232℃C27H24ClN3O5S质谱m/z＝537/539[M]+下式I-5化合物按照类似于实施例5.0的方法进行制备
*洗脱剂混合物(A)硅胶，二氯甲烷/甲醇5∶1(B)硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1∶0.01实施例6.03-Z-[1-(4-(二甲胺基甲基苯胺基)-1-(3-(2-甲氧基羰基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮将1.0克3-Z-[1-(4-(二甲胺基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-甲氧基羰基乙烯基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(起始物5.1)溶于100毫升甲醇中，再加入200毫克充作催化剂的10％钯/碳。混合物在室温及50psi氢压力下氢化6小时。一旦反应结束，滤出催化剂，溶剂在减压下移动且残留物在100℃减压下干燥。
产率900毫克(理论值的90％)Rf值0.40(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)m.p.160℃C28H28ClN3O3
质谱m/z＝490/492[M+H]+下式I-6化合物按照类似于实施例6.0的方法进行制备 *洗脱剂混合物
(A)硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1(B)硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨5∶1∶0.01实施例7.03-Z-[1-(4-(二甲胺基甲基苯胺基)-1-(4-氨基甲基苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮将900毫克3-Z-[1-(4-二甲胺基甲基苯胺基)-1-(4-氰基苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(起始物2.0)溶于20毫升二氯甲烷及30毫升氨的甲醇液中，并加入充作催化剂的200毫克阮内镍。混合物再于室温及氢压力50psi下氢化2小时15分钟。一旦反应结束，滤出催化剂，减压下去除溶剂且残留物以少量甲醇及乙醚洗涤。为释出碱，将残留物以1N氢氧化钠水溶液吸收，再以二氯甲烷/甲醇9∶1萃取四次。混合的有机相以水洗涤，再在硫酸钠上干燥。产物以少量乙醚洗涤，再于减压下干燥。
产率680毫克(理论值的75％)Rf值0.60(硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨＝9∶1∶0.1)m.p.211-214℃C25H25ClN4O质谱m/z＝433/435[M+H]+实施例8.03-Z-[1-(4-(N-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基羰基)-N-甲胺基)苯胺基)-1-(4-氨基甲基苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮将1.39克的1-乙酰基-3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基羰基)-N-甲胺基)苯胺基)-1-(4-氰基苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮，溶于20毫升二氯甲烷及30毫升氨的甲醇液中，且加入充作催化剂的200毫克阮内镍。混合物再于室温及氢压力50psi下氢化2小时。反应终止后，滤出催化剂，且减压下去除溶剂，残留物以少量甲醇及乙醚洗涤。为释出碱，残留物以1N氢氧化钠水溶液吸收，再以二氯甲烷/甲醇9∶1萃取四次。混合的有机相以水洗，再于硫酸钠上干燥。产物在硅胶柱上纯化，以二氯甲烷及二氯甲烷/甲醇/氨8∶1∶0.1的梯度为流动相。产物以少量乙醚洗涤，再于减压下干燥。
产率700毫克(理论值的54％)Rf值0.15(硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨＝9∶1∶0.1)
m.p.232-235℃C30H33ClN6O2质谱m/z＝544/546[M]+实施例9.03-Z-[1-(4-(二甲胺基甲基)苯胺基)-1-(3-氨基甲基苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮将2.72克3-Z-[1-(4-二甲胺基甲基)苯胺基)-1-(3-(N-叔丁氧羰基氨基甲基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(起始物3.10)溶于50毫升二氯甲烷，加入10毫升三氟醋酸。将混合物在室温下搅拌3小时，之后，减压下去除大部分溶剂，且残留物以乙酸乙酯吸收，再以1N氢氧化钠水溶液洗二次。有机相在硫酸钠上干燥，溶剂利用旋转蒸发器去除，且残留物在硅胶柱上纯化，利用二氯甲烷/甲醇/氨9∶1∶0.1为流动相。产物以少量乙醚洗涤，再于减压下干燥。
产率1.77克(理论值的81％)Rf值0.25(硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨9∶1∶0.1)m.p.168-175℃C25H25FN4O质谱m/z＝415[M-H]-下式I-9化合物按照类似于实施例9.0的方法进行制备。

*洗脱剂混合物(A)硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨9∶1∶0.1(B)硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨9∶1∶0.01(C)硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨8∶2∶0.2(D)反相RP8，甲醇/氯化钠溶液(5％)＝3∶2实施例10.03-Z-[1-(4-二甲胺基甲基苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮将900毫克3-Z-[1-(4-二甲胺基甲基苯胺基)-1-(3-(2-甲氧基羰基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(起始物6.0)溶于10毫升乙醇，再加5毫升1N氢氧化钠水溶液。将混合物在室温下搅拌5小时，冷却后，加入5毫升1N盐酸。抽吸滤出生成的沉淀物，再以水洗。
产率830毫克(理论值的95％)Rf值0.50(反相RP8，甲醇/氯化钠溶液(5％)＝4∶1)m.p.210-215℃C27H26ClN3O3质谱m/z＝476/478[M+H]+下式I-10a化合物按照类似于实施例10.0的方法进行制备








*洗脱剂混合物(A)反相RP8，甲醇/氯化钠溶液(5％)＝4∶1(B)硅胶，二氯甲烷/甲醇＝8∶2(C)硅胶，二氯甲烷/甲醇＝5∶1(D)反相RP8，甲醇/氯化钠溶液(5％)＝3∶2(E)硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1(F)反相RP8，甲醇/氯化钠溶液(5％)＝7∶3(G)硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨9∶1∶0.1(H)氧化铝，二氯甲烷/甲醇＝19∶1(I)反相RP8，甲醇/氯化钠溶液(5％)＝4∶2(K)硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1∶1(M)硅胶，二氯甲烷/甲醇＝4∶1下式I-10b化合物按照类似于实施例10.0的方法进行制备
*洗脱剂混合物(A)硅胶，二氯甲烷/甲醇＝5∶1(B)硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1(C)反相RP8，甲醇/氯化钠溶液(5％)＝4∶1实施例11.03-Z-[1-(4-二甲胺基甲基苯胺基)-1-(3-(2-氨基甲酰基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮将480毫克3-Z-[1-(4-二甲胺基甲基苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(起始物10.0)、350毫克TBTU、150毫克HOBt及420毫升三乙胺，溶于10毫升二甲基甲酰胺中，再加620毫克N-羟基琥珀酰亚胺铵盐。混合物在室温下搅拌20小时，减压去除溶剂后，将残留物再悬浮于少量乙酸乙酯及水中，滤出再以水洗。残留物在氧化铝柱上纯化(活性2-3)，利用二氯甲烷/乙醇20∶1为流动相。产物自乙醚中重结晶，并在100℃的减压下干燥。
产率370毫克(理论值的78％)Rf值0.40(氧化铝，二氯甲烷/乙醇＝20∶1)m.p.222-225℃C27H27ClN4O2质谱m/z＝475/477[M+H]+下式I-11化合物按照类似于实施例11.0的方法进行制备


*洗脱剂混合物(A)硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨＝5∶1∶0.01(B)氧化铝，二氯甲烷/乙醇＝20∶1(C)硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨＝9∶1∶0.1(D)硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨＝6∶1∶0.1(E)硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨＝5∶1∶0.1(F)硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨＝7∶1∶0.1(G)硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1**利用氯化甲基铵为碱等当物***利用氯化二甲铵为碱等当物****利用哌啶氢化氯为碱等当物实施例12.03-Z-[1-(4-二甲胺基甲基苯胺基)-1-(4-乙酰胺基甲基苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮将100毫克3-Z-[1-(4-二甲胺基甲基苯胺基)-1-(4-氨基甲基苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(起始物7.0)溶于5毫升二氯甲烷及5毫升吡啶中，在0℃下加入20微升乙酰氯。混合物在0℃下搅拌10分钟，及室温下再4小时。再加入另外20微升乙酰氯，并将混合物在室温下搅拌12小时。之后，减压下去除溶剂，且残留物以二氯甲烷吸收再水洗。水相以二氯甲烷萃取二次，混合的有机相在硫酸钠上干燥。溶剂利用旋转蒸发器去除，且残留物以乙醚洗涤。
产率51毫克(理论值的47％)Rf值0.30(硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨＝9∶1∶0.01)m.p.219-220℃C27H27ClN4O2质谱m/z＝473/475[M-H]-下式I-12化合物按照类似于实施例12.0的方法进行制备






*洗脱剂混合物(A)硅胶二氯甲烷/乙醇/氨＝20∶1∶0.01(B)硅胶二氯甲烷/甲醇/氨＝9∶1∶0.01(C)氧化铝二氯甲烷/甲醇＝19∶1(D)硅胶二氯甲烷/甲醇/氨＝9∶1∶0.1(E)硅胶二氯甲烷/甲醇/氨＝8∶2∶0.2(F)氧化铝二氯甲烷/甲醇＝9∶1另外，可使用以下酰化剂苯甲酰氯、丙酰氯、苯基乙酰氯、环丙烷基羰基氯、环丁烷基羰基氯、吡啶-2-基羰基氯、吡啶-3-基羰基氯、吡啶-4-基羰基氯、环己基羰基氯、异丁酰基氯、3-甲基丁酰基氯、环己基甲基羰基氯、甲氧基乙酰基氯、2-甲氧基苯甲酰基氯、叔丁基乙酰基氯、噻吩-2-羰基氯、三甲基乙酰基氯、2-呋喃甲酰基氯。
实施例13.03-Z-[1-(4-三甲基铵乙基苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮碘化物将200毫克的3-Z-[1-(4-二甲胺基甲基苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(起始物10.1)溶于40毫升丙酮，加入250毫升碘甲烷。混合物在室温下搅拌20小时。之后，抽吸滤出所生成的残留物。产物在80℃的减压下干燥。
产率200毫克(理论值的83％)Rf值0.50(反相RP8，甲醇/氯化钠溶液(5％)＝4∶1)m.p.210℃C28H29FN3O3I质谱m/z＝474[M+H]+下式I-13化合物按照类似于实施例13.0的方法进行制备 *洗脱剂混合物(A)反相RP8，甲醇/氯化钠溶液(5％)＝4∶1实施例14.03-Z-[1-(4-胍基甲基苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮碘化物将170毫克的3-Z-[1-(4-氨基甲基苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(起始物10.50)溶于20毫升四氢呋喃中，再加入390毫克3，5-二甲基吡唑-1-羧脒(carboxamidine)硝酸盐及330毫升二乙基异丙胺。混合物在回流下搅拌10小时。之后，溶剂浓缩，加入水且抽吸滤出生成的残留物。将产物在80℃下干燥。
产率150毫克(理论值的81％)Rf值0.40(硅胶，二氯甲烷/甲醇/醋酸＝5∶1∶0.1)m.p.290℃C26H24FN5O3质谱m/z＝474[M+H]+下式I-14化合物按照类似于实施例14.0的方法进行制备 *洗脱剂混合物(A)反相RP8，甲醇/氯化钠溶液(5％)＝4∶1实施例15
每10毫升有75毫克活性化合物的干小瓶组合物活性化合物75.0毫克甘露醇50.0毫克注射用水 加至10.0毫克制备将活性物质及甘露醇溶于水。充填后，产物冷冻干燥。将产物溶于注射用水即可获得即可用的溶液剂。
实施例16每2毫升有35毫克活性化合物的干小瓶组合物活性化合物 35.0毫克甘露醇 100.0毫克注射用水 加至2.0毫升制备将活性物质及甘露醇溶于水中。充填后，产物冷冻干燥。将产物溶于注射用水，可得即可用的溶液剂。
实施例17有50毫克活性化合物的片剂组合物(1)活性化合物 50.0毫克(2)乳糖 98.0毫克(3)玉米淀粉 50.0毫克(4)聚乙烯吡咯烷酮 15.0毫克(5)硬脂酸镁2.0毫克215.0毫克制备将(1)、(2)及(3)混合，并利用(4)的水溶液制粒。加(5)至干颗粒中。由此混合物可压制一个双平面片剂，其在二侧有小平面，且在一侧部分有刻痕。
片剂的直径9毫米。
实施例18有350毫克活性化合物的片剂组合物(1)活性化合物 350.0毫克(2)乳糖 136.0毫克(3)玉米淀粉 80.0毫克(4)聚乙烯吡咯烷酮 30.0毫克(5)硬脂酸镁4.0毫克600.0毫克制备将(1)、(2)及(3)混合，并利用(4)的水溶液制粒。加(5)至干颗粒中。由此混合物可压制一个双平面片剂，其在二侧有小平面，且在一侧部分有刻痕。
片剂的直径12毫米。
实施例19有50毫克活性化合物的胶囊剂组合物(1)活性化合物 50.0毫克(2)玉米淀粉 58.0毫克(3)乳糖，粉末状 50.0毫克(5)硬脂酸镁2.0毫克160.0毫克制备将(1)以(3)辗磨。此粉碎物质在剧烈混合下加至(2)及(4)的混合物中。
将此粉末混合物以胶囊充填机，充填至3号硬明胶胶囊内。
实施例20有350毫克活性化合物的胶囊剂组合物(1)活性化合物 350.0毫克(2)玉米淀粉，干燥的 46.0毫克(3)乳糖，粉末状 30.0毫克(5)硬脂酸镁4.0毫克430.0毫克制备将(1)以(3)辗磨。此粉碎物质在剧烈混合下加至(2)及(4)的混合物内。
将此粉末混合物，在胶囊充填机上充填至0号硬明胶胶囊内。
实施例21有100毫克活性化合物的栓剂1个栓剂内含有活性化合物100.0毫克聚乙二醇(MW1500) 600.0毫克聚乙二醇(MW6000) 460.0毫克聚乙烯山梨聚糖单硬脂酸酯840.0毫克2000.0毫克制备将聚乙二醇与聚乙烯山梨聚糖单硬脂酸酯一起熔化。在40℃下，将粉碎的活性物质均质地分散在熔融物中。将熔融物冷却至38℃，并小心地倒入预冷却的栓剂模型内。
按照上述实施例类似的方法，可制备以下化合物(1)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基磺酰基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(2)3-Z-[1-(4-(N-(二甲基氨基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(3)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-乙酰基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(4)3-Z-[1-(4-(N-(2-甲基氨基乙基)-N-乙酰基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(5)3-Z-[1-(4-(N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙酰基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(6)3-Z-[1-(4-(N-(3-甲基氨基丙基)-N-乙酰基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(7)3-Z-[1-(4-(3-二甲基氨基丙基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(8)3-Z-[1-(4-乙基氨基甲基苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(9)3-Z-[1-(4-甲基氨基甲基苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(10)3-Z-[1-(4-(N-(4-甲基哌嗪-1-基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(11)3-Z-[1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(12)3-Z-[1-(4-(N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基磺酰基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(13)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-丙基磺酰基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(14)3-Z-[1-(4-氨基甲基苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(15)3-Z-[1-(3-(甲基氨基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(16)3-Z-[1-(3-(2-二甲基氨基乙基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(17)3-Z-[1-(3-(3-二甲基氨基丙基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(18)3-Z-[1-(4-(N-(二甲基氨基-羰基甲基)-N-甲基磺酰基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮
(19)3-Z-[1-(4-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(20)3-Z-[1-(4-(N-甲基-N-乙酰基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(21)3-Z-[1-(4-(N-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(22)3-Z-[1-(4-(2-二乙基氨基乙基磺酰基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(23)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基-羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(24)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(25)3-Z-[1-(4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(26)3-Z-[1-(4-(N-(4-二甲基氨基丁基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(27)3-Z-[1-(4-(N-(3-二甲基氨基丙基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(28)3-Z-[1-(4-(甲基乙基氨基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(29)3-Z-[1-(4-(甲基丙基氨基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(30)3-Z-[1-(4-(甲基苄基氨基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(31)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(32)3-Z-[1-(4-(氮杂环丁-1-基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(33)3-Z-[1-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(34)3-Z-[1-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(35)3-Z-[1-(4-(吗啉-4-基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(36)3-Z-[1-(4-(硫吗啉-4-基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(37)3-Z-[1-(4-(咪唑-1-基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(38)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基磺酰基氨基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(39)3-Z-[1-(4-(N-(二甲基氨基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(40)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-乙酰基氨基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(41)3-Z-[1-(4-(N-(2-甲基氨基乙基)-N-乙酰基氨基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(42)3-Z-[1-(4-(N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙酰基氨基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(43)3-Z-[1-(4-(N-(3-甲基氨基丙基)-N-乙酰基氨基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(44)3-Z-[1-(4-(3-二甲基氨基丙基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(45)3-Z-[1-(4-乙基氨基甲基苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(46)3-Z-[1-(4-甲基氨基甲基苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(47)3-Z-[1-(4-(N-(4-甲基哌嗪-1-基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(48)3-Z-[1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(49)3-Z-[1-(4-(N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基磺酰基氨基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮
(50)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-丙基磺酰基氨基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(51)3-Z-[1-(4-氨基甲基苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(52)3-Z-[1-(3-(二甲基氨基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(53)3-Z-[1-(3-(甲基氨基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(54)3-Z-[1-(3-(2-二甲基氨基乙基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(55)3-Z-[1-(3-(3-二甲基氨基丙基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(56)3-Z-[1-(4-(2-二甲基氨基乙基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(57)3-Z-[1-(4-(N-(二甲基氨基羰基甲基)-N-甲基磺酰基氨基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(58)3-Z-[1-(4-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(59)3-Z-[1-(4-(N-甲基-N-乙酰基氨基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(60)3-Z-[1-(4-(1-甲基咪唑-2-基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(61)3-Z-[1-(4-(N-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(62)3-Z-[1-(4-(2-二乙基氨基乙基磺酰基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(63)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(64)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(65)3-Z-[1-(4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(66)3-Z-[1-(4-(N-(4-二甲基氨基丁基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(67)3-Z-[1-(4-(N-(3-二甲基氨基丙基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(68)3-Z-[1-(4-(甲基乙基氨基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(69)3-Z-[1-(4-(甲基丙基氨基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(70)3-Z-[1-(4-(甲基苄基氨基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(71)3-Z-[1-(4-(二乙基氨基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(72)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(73)3-Z-[1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(74)3-Z-[1-(4-(氮杂环丁-1-基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(75)3-Z-[1-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(76)3-Z-[1-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(77)3-Z-[1-(4-(吗啉-4-基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(78)3-Z-[1-(4-(硫吗啉-4-基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(79)3-Z-[1-(4-(咪唑-1-基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(80)3-Z-[1-(4-(N-(2-甲基氨基乙基)-N-乙酰基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮
(81)3-Z-[1-(4-(N-(3-甲基氨基丙基)-N-乙酰基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(82)3-Z-[1-(4-(3-二甲基氨基丙基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(83)3-Z-[1-(4-乙基氨基甲基苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(84)3-Z-[1-(4-(N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基磺酰基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(85)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-丙基磺酰基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(86)3-Z-[1-(3-(甲基氨基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(87)3-Z-[1-(3-(2-二甲基氨基乙基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(88)3-Z-[1-(3-(3-二甲基氨基丙基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(89)3-Z-[1-(4-(N-(二甲基氨基羰基甲基)-N-甲基磺酰基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(90)3-Z-[1-(4-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(91)3-Z-[1-(4-(N-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(92)3-Z-[1-(4-(2-二乙基氨基乙基磺酰基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(93)3-Z-[1-(4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(94)3-Z-[1-(4-(N-(3-二甲基氨基丙基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(95)3-Z-[1-(4-(甲基乙基氨基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(96)3-Z-[1-(4-(甲基丙基氨基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(97)3-Z-[1-(4-(甲基苄基氨基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(98)3-Z-[1-(4-(氮杂环丁-1-基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(99)3-Z-[1-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(100)3-Z-[1-(4-(吗啉-4-基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(101)3-Z-[1-(4-(硫吗啉-4-基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(102)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-乙酰基氨基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(103)3-Z-[1-(4-(N-(2-甲基氨基乙基)-N-乙酰基氨基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(104)3-Z-[1-(4-(N-(3-甲基氨基丙基)-N-乙酰基氨基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(105)3-Z-[1-(4-(3-二甲基氨基丙基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(106)3-Z-[1-(4-乙基氨基甲基苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(107)3-Z-[1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(108)3-Z-[1-(4-(N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基磺酰基氨基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(109)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-丙基磺酰基氨基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(110)3-Z-[1-(3-(甲基氨基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(111)3-Z-[1-(3-(2-二甲基氨基乙基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮
(112)3-Z-[1-(3-(3-二甲基氨基丙基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(113)3-Z-[1-(4-(N-(二甲基氨基羰基甲基)-N-甲基磺酰基氨基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(114)3-Z-[1-(4-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(115)3-Z-[1-(4-(N-甲基-N-乙酰基氨基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(116)3-Z-[1-(4-(N-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(117)3-Z-[1-(4-(2-二乙基氨基乙基磺酰基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(118)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(119)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(120)3-Z-[1-(4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(121)3-Z-[1-(4-(甲基乙基氨基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(122)3-Z-[1-(4-(甲基丙基氨基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(123)3-Z-[1-(4-(甲基苄基氨基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(124)3-Z-[1-(4-(二乙基氨基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(125)3-Z-[1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(126)3-Z-[1-(4-(氮杂环丁-1-基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(127)3-Z-[1-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(128)3-Z-[1-(4-(吗啉-4-基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(129)3-Z-[1-(4-(硫吗啉-4-基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(130)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基磺酰基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(131)3-Z-[1-(4-(N-(二甲基氨基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(132)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-乙酰基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(133)3-Z-[1-(4-(N-(2-甲基氨基乙基)-N-乙酰基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(134)3-Z-[1-(4-(N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙酰基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(135)3-Z-[1-(4-(N-(3-甲基氨基丙基)-N-乙酰基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(136)3-Z-[1-(4-(3-二甲基氨基丙基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(137)3-Z-[1-(4-乙基氨基甲基苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(138)3-Z-[1-(4-甲基氨基甲基苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(139)3-Z-[1-(4-(N-(4-甲基哌嗪-1-基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(140)3-Z-[1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(141)3-Z-[1-(4-(N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基磺酰基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(142)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-丙基磺酰基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮
(143)3-Z-[1-(4-氨基甲基苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(144)3-Z-[1-(3-(二甲基氨基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(145)3-Z-[1-(3-(甲基氨基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(146)3-Z-[1-(3-(2-二甲基氨基乙基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(147)3-Z-[1-(3-(3-二甲基氨基丙基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(148)3-Z-[1-(4-(2-二甲基氨基乙基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(149)3-Z-[1-(4-(N-(二甲基氨基羰基甲基)-N-甲基磺酰基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(150)3-Z-[1-(4-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(151)3-Z-[1-(4-(N-甲基-N-乙酰基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(152)3-Z-[1-(4-(1-甲基咪唑-2-基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(153)3-Z-[1-(4-(N-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(154)3-Z-[1-(4-(2-二乙基氨基乙基磺酰基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(155)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(156)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(157)3-Z-[1-(4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(158)3-Z-[1-(4-(N-(4-二甲基氨基丁基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(159)3-Z-[1-(4-(N-(3-二甲基氨基丙基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(160)3-Z-[1-(4-(甲基乙基氨基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(161)3-Z-[1-(4-(甲基丙基氨基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(162)3-Z-[1-(4-(甲基苄基氨基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(163)3-Z-[1-(4-(二乙基氨基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(164)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)-苯基亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(165)3-Z-[1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(166)3-Z-[1-(4-(氮杂环丁-1-基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(167)3-Z-[1-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(168)3-Z-[1-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(169)3-Z-[1-(4-(吗啉-4-基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(170)3-Z-[1-(4-(硫吗啉-4-基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(171)3-Z-[1-(4-(咪唑-1-基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(172)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(173)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基磺酰基氨基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮
(174)3-Z-[1-(4-(N-(二甲基氨基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(175)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-乙酰基氨基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(176)3-Z-[1-(4-(N-(2-甲基氨基乙基)-N-乙酰基氨基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(177)3-Z-[1-(4-(N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙酰基氨基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(178)3-Z-[1-(4-(N-(3-甲基氨基丙基)-N-乙酰基氨基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(179)3-Z-[1-(4-(3-二甲基氨基丙基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(180)3-Z-[1-(4-乙基氨基甲基苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(181)3-Z-[1-(4-甲基氨基甲基苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(182)3-Z-[1-(4-(N-(4-甲基哌嗪-1-基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(183)3-Z-[1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(184)3-Z-[1-(4-(N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基磺酰基氨基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(185)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-丙基磺酰基氨基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(186)3-Z-[1-(4-氨基甲基苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(187)3-Z-[1-(3-(二甲基氨基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(188)3-Z-[1-(3-(甲基氨基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(189)3-Z-[1-(3-(2-二甲基氨基乙基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(190)3-Z-[1-(3-(3-二甲基氨基丙基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(191)3-Z-[1-(4-(2-二甲基氨基乙基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(192)3-Z-[1-(4-(N-(二甲基氨基羰基甲基)-N-甲基磺酰基氨基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(193)3-Z-[1-(4-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(194)3-Z-[1-(4-(N-甲基-N-乙酰基氨基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(195)3-Z-[1-(4-(1-甲基咪唑-2-基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(196)3-Z-[1-(4-(N-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(197)3-Z-[1-(4-(2-二乙基氨基乙基磺酰基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(198)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(199)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(200)3-Z-[1-(4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(201)3-Z-[1-(4-(N-(4-二甲基氨基丁基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(202)3-Z-[1-(4-(N-(3-二甲基氨基丙基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(203)3-Z-[1-(4-(甲基乙基氨基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(204)3-Z-[1-(4-(甲基丙基氨基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮
(205)3-Z-[1-(4-(甲基苄基氨基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(206)3-Z-[1-(4-(二乙基氨基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(207)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(208)3-Z-[1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(209)3-Z-[1-(4-(氮杂环丁-1-基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(210)3-Z-[1-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(211)3-Z-[1-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(212)3-Z-[1-(4-(吗啉-4-基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(213)3-Z-[1-(4-(硫吗啉-4-基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(214)3-Z-[1-(4-(咪唑-1-基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(215)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(4-羧基甲基氨基苯基)-亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(216)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(3-羧基甲基氨基-苯基)-亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(217)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(4-(N-甲基-羧基甲基氨基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(218)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(3-(N-甲基-羧基甲基氨基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(219)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(4-羧基甲氧基苯基)-亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(220)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(3-羧基甲氧基苯基)-亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(221)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(4-羧基甲基氨基苯基)-亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(222)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(3-羧基甲基氨基苯基)-亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(223)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(4-(N-甲基-羧基甲基氨基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(224)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(3-(N-甲基-羧基甲基氨基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(225)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(4-羧基甲氧基苯基)-亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(226)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(3-羧基甲氧基苯基)-亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(227)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(4-羧基甲基氨基苯基)-亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(228)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(3-羧基甲基氨基苯基)-亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(229)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(4-(N-甲基-羧基甲基氨基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(230)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(3-(N-甲基-羧基甲基氨基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮在上表中，Me为甲基，Et为乙基，Pr为丙基，nPr为正丙基，iPr为异丙基，nBu为正丁基，tBu为叔丁基以及Bn为苄基。
权利要求
1.下式化合物 其中X是氧原子，R1是氢原子，R2是氟、氯或溴原子或氰基，R3是苯基或为氟、氯、溴或碘原子或C1-3-烷氧基单取代的苯基，其中上述未经取代及单取代的苯基可另外在3-或4-位置上被下列取代基取代氟、氯或溴原子，氰基，C1-3-烷氧基或C1-2-烷基-羰基-氨基，氰基-C1-3-烷基、羧基-C1-3-烷基、羧基-C1-4-烷氧基、羧基-C1-3-烷基氨基、羧基-C1-3-烷基-N-(C1-3-烷基)-氨基、C1-4-烷氧基-羰基-C1-3-烷基、C1-4-烷氧基-羰基-C1-3-烷氧基、C1-4-烷氧基-羰基-C1-3-烷基氨基、C1-4-烷氧基-羰基-C1-3-烷基-N-(C1-3-烷基)-氨基、氨基-C1-3-烷基、氨基羰基-C1-3-烷基、(C1-2-烷基氨基)-羰基-C1-3-烷基、二-(C1-2-烷基)-氨基-羰基-C1-3-烷基、(C1-2-烷基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(C1-4-烷氧基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(C3-6-烷基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(苯基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(C3-6-环烷基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(C3-6-环烷基-C1-3-烷基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(噻吩-2-基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(呋喃-2-基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(苯基-C1-3-烷基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(2-(C1-4-烷氧基)-苯甲酰基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(吡啶-2-基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(吡啶-3-基-羰基)-氨基-C1-3-烷基-、(吡啶-4-基-羰基)-氨基-C1-3-烷基-或C1-3-烷基-哌嗪-1-基-羰基-C1-3烷基，羧基-C2-3-链烯基、氨基羰基-C2-3-链烯基、(C1-3-烷基氨基)-羰基-C2-3-链烯基、二-(C1-3-烷基)-氨基-羰基-C2-3-链烯基或C1-4-烷氧基-羰基-C2-3烯基，其中取代基可相同或不同，R4苯基或单取代的苯基，取代基为C1-3-烷基，其可在末端被下列基团取代胺基、胍基、单-或二-(C1-2-烷基)-氨基、N-[ω-二-(C1-3-烷基)-氨基-C2-3-烷基]-N-(C1-3-烷基)-氨基、N-甲基-(C3-4-烷基)-氨基、N-(C1-3-烷基)-N-苄基胺基、N-(C1-4-烷氧羰基)-氨基、N-(C1-4-烷氧羰基)-C1-4-烷基氨基、4-(C1-3-烷基)-哌嗪-1-基、咪唑-1-基、吡咯烷-1-基、氮杂环丁-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、硫吗啉-4-基，二-(C1-3-烷基)-氨基-(C1-3-烷基)-磺酰基，2-[二-(C1-3-烷基)-氨基]-乙氧基，4-(C1-3-烷基)-哌嗪-1-基-羰基，{ω-[二-(C1-3-烷基)-氨基]-(C2-3-烷基)}-N-(C1-3-烷基)-氨基-羰基，1-(C1-3-烷基)咪唑-2-基，(C1-3-烷基)-磺酰基，或下式基团 其中R7是C1-2-烷基，C1-2-烷基-羰基，二-(C1-2-烷基)-氨基-羰基-C1-3-烷基或C1-3-烷基磺酰基，且R8是C1-3-烷基，ω-[二-(C1-2-烷基)-氨基]-C2-3-烷基，ω-[单-(C1-2-烷基)-氨基]-C2-3-烷基，或(C1-3-烷基)-羰基，(C4-6-烷基)-羰基或羰基-(C1-3-烷基)，其可在末端被二-(C1-2-烷基)-氨基、哌嗪-1-基或4-(C1-3-烷基)-哌嗪-1-基所取代，其中在R4基中的所有的二烷基氨基，也可以季铵形式存在，如为N-甲基-(N，N-二烷基)-铵基形式，其中的抗衡离子优选选自由碘、氯、溴、甲基磺酸根、对甲苯磺酸根及三氟醋酸根，R5是氢原子，且R6是氢原子，其中上述烷基包括直线及分支烷基，其中另外地1至3个氢原子可被氟原子所代替，其中另外地所存在的羧基、氨基或亚胺基可被活体内可裂解的基团所取代，或以前药形式存在，如为可在活体内转化成羧基的基团形式，或为可在活体内转化成亚胺基或胺基的基团形式，及其互变异构物、对映体、非对映立体、其混合物及盐类。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中X，R1，R2，R4，R5及R6如权利要求1中所定义，且R3是取代的苯基，取代基为C1-2-烷基-羰基-氨基，羧基-C1-3-烷基、羧基-C1-4-烷氧基、C1-4-烷氧基-羰基-C1-3-烷基、C1-4-烷氧基-羰基-C1-3-烷氧基、氨基羰基-C1-3-烷基、(C1-2-烷基氨基)-羰基-C1-3-烷基、二-(C1-2-烷基)-氨基羰基-C1-3-烷基、(C1-2-烷基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(C1-4-烷氧基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(苯基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(C3-6-环烷基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(C3-6-环烷基-C1-3烷基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(噻吩-2-基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(呋喃-2-基羰基)-氨基-C1-3-烷基、(苯基-C1-3-烷基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(2-(C1-4-烷氧基)-苯甲酰基羰基)-氨基-C1-3-烷基、(吡啶-2-基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(吡啶-3-基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(吡啶-4-基-羰基)-氨基-C1-3-烷基或C1-3-烷基-哌嗪-1-基-羰基-C1-3-烷基，氨基羰基-C2-3-链烯基，(C1-3-烷基氨基)-羰基-C2-3-链烯基，二-(C1-3-烷基)-氨基-羰基-C2-3-链烯基或C1-4-烷氧基-羰基-C2-3-链烯基。
3.根据权利要求1的式I化合物，其中X、R1、R2、R4、R5及R6如权利要求1中所定义，且R3是被羧基-C1-3-烷基或C1-4-烷氧基-羰基-C1-3-烷基取代的苯基。
4.根据权利要求1至3中任一项的式I化合物，其中X、R1、R3、R4、R5及R6如权利要求1至3中任一项所定义，且R2是氟或氯原子。
5.根据权利要求1的式I化合物，选自(a)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(b)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(c)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(d)3-Z-[1-(4-(N-(4-甲基哌嗪-1-基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(e)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基磺酰基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(f)3-Z-[1-(4-(N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙酰基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(g)3-Z-[1-(4-(1-甲基咪唑-2-基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(h)3-Z-[1-(4-(N-(二甲基氨基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(i)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(j)3-Z-[1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(k)3-Z-[1-(4-(二乙基氨基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮(l)3-Z-[1-(4-(2-二甲基氨基乙基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(m)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(n)3-Z-[1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚酮(o)3-Z-[1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(p)3-Z-[1-(4-(二甲基氨基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮(q)3-Z-[1-(4-(二乙基氨基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)-亚甲基]-6-溴-2-吲哚酮及其盐类。
6.一种根据权利要求1至5中任一项的化合物的生理上可接受盐。
7.一种药物，其含有权利要求1至5中任一项的式I化合物，或权利要求6的生理上可接受盐，适当的时候加上一或多种惰性载剂物质及/或稀释剂。
8.一种根据权利要求1至5中至少一项的式I化合物或权利要求6的生理上可接受盐在用于制备治疗过度或异常细胞增殖的药物中的用途。
9.一种制备如权利要求7的药物的方法，其特征在于，经由非化学途径，将根据权利要求1至5中至少一项的式I化合物或根据权利要求6的生理上可接受盐，加入到一种或多种惰性载剂物质及/或稀释剂中。
10.一种制备根据权利要求1至5的化合物的方法，特征在于a.下式化合物 其中Z1及R3基团，适当的时候可改变其位置，X、R2、R3及R6如权利要求1中所定义，R1′具有开始时对R1所述的定义，或是内酰胺基氮原子的保护基，其中适当的时候，R1也可代表经由间隔臂连接至固相的化学键，且Z1是卤原子、羟基、烷氧基或芳基烷氧基，如氯或溴原子、甲氧基、乙氧基或苄氧基，与下式的胺反应 其中R4及R5如开始时定义，且必要的时候，随后产物可从用于内酰胺基氮原子的保护基或从固相裂解，b.为了制备式I化合物，其中R3是苯基或萘基，被羧基-C2-3-链烯基、氨基羰基-C2-3-链烯基、(C1-3-烷基-氨基)-羰基-C2-3-链烯基、二-(C1-3-烷基氨基)-羰基-C2-3-链烯基或C1-4烷氧基-羰基-C2-3-链烯基所取代，下式化合物 其中R2、R4、R5、R6及X如权利要求1中所定义，R1＇具有开始对R1所述的定义，或是内酰胺基氮原子的保护基，其中R1＇适当的时候也可代表经由间隔臂连接至固相的化学键，且Z3是离去基，如卤原子或烷基-或芳基磺酰氧基，如氯、溴或碘原子或甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或三氟甲烷磺酰氧基，与下式的链烯反应 其中R3′是氨基、(C1-3-烷基氨基)、二-(C1-3-烷基氨基)或C1-4-烷氧基，且n是数字0或1，c.为制备式I化合物，其中R3是苯基或萘基，被羧基-C1-3-烷基、C1-4-烷氧基-羰基-C1-3-烷基、氨基羰基-C1-3-烷基、(C1-3-烷基氨基)-羰基-C1-3-烷基或二-(C1-3-烷基)-氨基羰基-C1-3-烷基所取代，下式化合物 其中R2、R4、R5、R6及X如权利要求1中所定义，R1′具有开始时对R1所述的定义，或是内酰胺基氮原子的保护基，其中R1＇适当的时候也可代表经由间隔臂连接至固相的化学键，A是C2-3-链烯基，且R3′是羟基、C1-4-烷氧基、氨基、(C1-3-烷基氨基)或二-(C1-3-烷基)胺基，进行氢化随后产物可从用于内酰胺基氮原子的保护基或从固相裂解，如方法(a)中所述，且烷氧羰基若适合时，再经由水解作用转化成相应的羧基化合物，或胺基或烷基氨基经由还原烷化作用，转化成相应的烷基氨基或二烷基氨基化合物，或二烷基氨基经由烷基化作用转化成相应的三烷基铵化合物，或胺基或烷基氨基经由酰化作用或磺化作用，分别转化成相应的酰基或磺酰化合物，或羧基由酯化作用或酰胺化作用，分别转化成相应的酯或氨基羰基化合物，或硝基由还原作用转化成相应的胺基化合物，或氰基由还原作用转化成相应的胺基甲基化合物，或芳基烷氧基用酸转化成相应的羟基化合物，或烷氧羰基经水解作用转化成相应的羧基化合物，或被胺基、烷基氨基、氨基烷基或N-烷基-氨基所取代的苯基，与适合的脒基-转移化合物反应或与适合的腈反应，转化成式I相应的胍化合物。
全文摘要
本发明涉及下式的6－位置经取代的吲哚酮衍生物，其中R
文档编号A61P13/12GK1668589SQ03817317
公开日2005年9月14日 申请日期2003年7月22日 优先权日2002年7月23日
发明者杰拉尔德·J·罗思, 阿明·赫克尔, 乔尔格·克利, 索尔斯坦·莱曼－林兹, 弗兰克·希尔伯格, 乌尔里克·汤奇-格伦特, 雅各布斯·C·A·范米尔 申请人:贝林格尔英格海姆法玛两合公司