专利名称：一种治疗心脑血管疾病的复方丹参微囊制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物制剂及其制备方法，特别是涉及治疗心脑血管疾病的复方丹参药物微囊制剂及其制备方法。
丹参为唇形科鼠尾草属植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根及根茎。味苦，性微寒，具有活血化瘀，养血安神，凉血排痈和排毒生肌的功效，是中药活血化瘀的常用药物。丹参药材主含脂溶性的二萜类成分和水溶性的酚酸类成分，尚含有黄酮类、三萜类、甾醇等其他成分。二萜类成分中属醌、酮型结构的有丹参酮I、IIA、IIB、V、VI，隐丹参酮，异丹参酮I、II、IIB，二氢丹参酮I等。水溶性的酚酸类成分有丹参素、原儿茶醛、原儿茶酸、咖啡酸及丹参素与咖啡酸的衍生物或二聚物酯化而成的缩酚酸如丹酚酸A、B、C、D、E、重量份、紫草酸B、迷迭香酸、迷迭香酸甲酯等。丹参酮IIA是丹参二萜类活血化瘀的代表成分之一。现代药理研究表明丹参酮IIA单体的药理作用主要有对实验性心肌缺血和再灌注损伤具有改善作用；对心肌电生理的影响实验显示有钙拮抗作用；抗血小板聚集作用抗血栓作用。丹参二萜类另一代表成分隐丹参酮具有抗炎抑菌及雌激素样作用。丹参中水溶性酚酸类单体化合物的药理作用主要有抗血栓作用包括抗血小板作用、抗凝作用、抗血栓形成作用；改善血液循环作用；抗氧化损伤作用。现有丹参制剂工艺的局限性表现为1、丹参酮类的不稳定性，在浓缩、干燥过程中损失较多，导致丹参酮类在制剂中保留率低和含量重现性差；丹参酮类的溶解性差，制剂中溶出度低。现有制剂未筛选适宜的辅料和工艺，以改善丹参酮类溶出度；2、水溶性丹酚酸类的提取以丹参素为指标，醇沉精制工艺中丹参素等有效成分的损失较大，在制剂中保留率低；丹参素体内吸收、代谢快，普通制剂难以保持口服给药血药浓度的稳定性。因此在开发丹参制剂时，不但应根据处方功能主治，提取保留其有效部位；而且应在成型工艺中施以制剂因素，改善有效成分的释放和制剂的精制。
本发明目的是通过如下技术方案实现的本发明制剂是由如下原料制成的丹参提取物4-60重量份，三七提取物2-18重量份，冰片1-10重量份。
上述原料优选配比为丹参提取物36-54重量份，三七提取物8.46-16.92重量份，冰片2-8重量份；上述原料优选配比为丹参提取物18-27重量份，三七提取物4.23-8.46重量份，冰片1-2重量份；上述原料优选配比为丹参提取物4.5-9重量份，三七提取物2.82-5.64重量份，冰片4-6重量份。
本发明所述丹参提取物可以是丹参超临界萃取物、或丹参水提过柱精制物；本发明所述丹参提取物还可以是丹参水提过柱精制物与丹参超临界萃取物按1-99∶99-1比例的组合物；所述丹参水提过柱精制物与丹参超临界萃取物百分比例还可以是80-20∶20-80，70-30∶30-70，60-40∶40-60或50∶50。
本发明所述三七提取物是三七水提物或三七醇提物；本发明所述冰片可以用樟脑代替。
本发明微囊的制备方法丹参水提过柱精制物细粉和三七提取物细粉混合均匀，加入相当药物1-2倍量5-15％乙基纤维素乙醇液和相当药物0.5-1.5倍量硬脂酸镁混合，以压缩空气通过喷雾冻结法制成微囊；取相当药物0.5-1.5倍量阿拉伯胶粉，加入丹参超临界萃取物，冰片，加入蒸馏水迅速研磨成初乳，并以2.5-5％阿拉伯胶液，稀释成乳剂，阿拉伯胶溶液与药物的体积重量比为20-50∶1，边加热边搅拌，待温度升至40-50℃时缓缓加入2.5-5％明胶液，明胶溶液与药物的体积重量比为20-50∶1，胶液保持43-45℃，继续搅拌，并加入5-10％的醋酸调整PH值4-4.5，蒸馏水稀释，冰浴下继续搅拌，加入35-40％的甲醛溶液，用10-20％的氢氧化钠调PH值8-9，搅拌使固化成型，水洗至无甲醛，分散干燥，即得微囊；将两部分微囊合并混合均匀，加入辅料制成片剂、胶囊、颗粒剂等临床可接受的缓释制剂；所述辅料包括崩解剂、矫味剂、着色剂、粘合剂、润滑剂等。
本发明所述丹参提取物的制备可以是但不限于如下方法中的任意一种1、取丹参药材，超临界CO2萃取，加10-40％药材量75-95％乙醇作夹带剂，萃取压力20-40Mpa、温度30-60℃，得丹参超临界萃取物。
2、取丹参药材，超临界萃取后，将药粉取出，水煎煮1-2次，分别加4-8倍量水，煎煮1-2小时，合并水煎液，浓缩至相对密度为1-1.1，离心，上清液过大孔树脂柱，水洗，弃水洗液，30-80％乙醇洗脱，回收乙醇，浓缩干燥，得丹参水提过柱精制物。
3、取丹参药材，水煎煮2-3次，分别加4-8倍量水，煎煮1-2小时，合并水煎液，浓缩至相对密度为1-1.2，离心，上清液过大孔树脂柱，水洗，弃水洗液，30-80％乙醇洗脱，回收乙醇，浓缩干燥，得丹参水提过柱精制物。
本发明所述三七提取物的制备可以是但不限于如下方法中的任意一种1、取三七药材，粉碎，水煎煮2--3次，分别加水4--6倍，煎煮1-2小时，合并水煎液，浓缩至相对密度为1-1.2，离心，上清液过大孔树脂柱，水洗，弃水洗液，30-80％乙醇洗脱，回收乙醇，浓缩干燥，得三七水提物。
2、取三七药材，粉碎，加60-70％乙醇回流提取2-3次，每次1-2小时，提取液回收乙醇，浓缩至相对密度为1-1.2，离心，上清液过大孔树脂柱，水洗，弃水洗液，30-80％乙醇洗脱，回收乙醇，浓缩干燥，得三七醇提物。
本发明制剂除以提取物为原料直接投料外，还可以由原料药材为原料直接投料制备取丹参药材130--450重量份取丹参药材，超临界CO2萃取，加10-40％药材量75-95％乙醇作夹带剂，萃取压力20-40Mpa、温度30-60℃，得丹参超临界萃取物。超临界萃取后，将药粉取出，水煎煮1-2次，分别加4-8倍量水，煎煮1-2小时，合并水煎液，浓缩至相对密度为1-1.1，离心，上清液过大孔树脂柱，水洗，弃水洗液，30-80％乙醇洗脱，回收乙醇，浓缩干燥，得丹参水提过柱精制物。
三七药材25-145重量份，粉碎成粗粒，加60-70％乙醇回流提取2-3次，每次1-2小时，提取液回收乙醇，浓缩至相对密度为1-1.2，离心，上清液过大孔树脂柱，水洗，弃水洗液，30-80％乙醇洗脱，回收乙醇，浓缩干燥，得三七醇提物。
加入冰片细粉1-8重量份，按照本发明微囊的制备方法制成微囊，加入辅料制成片剂、胶囊、微囊制剂、颗粒剂，所述辅料包括崩解剂、矫味剂、着色剂、粘合剂、润滑剂等。
原料药材配比还可以是取丹参药材130--240重量份，三七药材28-60重量份，冰片或樟脑1.5-5重量份。
本说明书所述大孔树脂柱型号可以是D101，DA201，DM130，WLD-3，YPR-II，X5，AB-8，HPD-100，Dx-5，NKA-9。
本发明复方丹参制剂，与药典制剂相比工艺先进、服用量少、疗效确切，主要药效学试验结果表明具有抗心肌缺血和抗血小板凝集、治疗冠心病、心绞痛、心肌梗塞、脑血栓等作用。这些药理作用，通过以下药效学实验例得到证实。下述实验例用于进一步说明本发明。实验例1复方丹参胶囊微囊制剂对心肌缺血小鼠的影响取雄性小鼠50只，按体重均分5组，按人用剂量的5、10、15倍量设剂量组，灌胃给药，每日给药一次，于末次给药后30分钟，皮下注射(第一组除外)异丙肾上腺素5ml/k重量份，15分钟后做抗乏氧实验。结果表明，复方丹参制剂能明显延长异丙肾上腺素所致心肌缺血小鼠死亡时间，且有显著性差异，见表1。
表1复方丹参制剂对异丙肾上腺素所致心肌缺血小鼠抗乏氧的影响
与模型对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001下面实施例均能实现上述效果。实施例一取丹参450g，三七141g，冰片8g，取丹参药材粉碎(20目)，超临界CO2萃取，加30％药材量乙醇作夹带剂，萃取压力22MPa、温度40℃，得超临界萃取物4.5g；超临界萃取后，将药粉取出，水煎煮二次，分别加8、6倍量水，煎煮1、1小时，合并水煎液，浓缩至相对密度为1.04，离心，上清液过大孔树脂柱，水洗，弃水洗液，50％乙醇洗脱，回收乙醇，浓缩干燥，得精制物18g；取三七药材，粉碎成粗粒，水煎煮三次，分别加水6倍，5倍，5倍，煎煮1、1、1小时，合并水煎液，浓缩至相对密度为1.04，离心，上清液过大孔树脂柱，水洗，弃水洗液，60％乙醇洗脱，回收乙醇，浓缩干燥，得精制物4.23g；丹参水提过柱精制物细粉18g和三七水提过柱精制物细粉4.23g混合均匀，加入1倍量10％乙基纤维素乙醇液和1倍量硬脂酸镁混合，以压缩空气通过喷雾冻结法制成微囊32g；取阿拉伯胶粉12.5g，加入丹参超临界萃取物4.5g，冰片8g，加入适量蒸馏水迅速研磨成初乳，并以3％阿拉伯胶液250ml稀释成乳剂，边加热边搅拌，待温度升至45℃时缓缓加入3％明胶液250ml，胶液保持43-45℃，继续搅拌，并加入10％的醋酸调整PH值4.5，蒸馏水稀释，冰浴下继续搅拌，加入35％的甲醛溶液，用10％的氢氧化钠调PH值8，搅拌使固化成型，水洗至无甲醛，分散干燥，即得微囊18g；将两部分微囊合并混合均匀共得50g，制成胶囊200粒，每粒0.25g，日服0.5g。实施例二取丹参450g，三七141g，冰片6g，取丹参药材粉碎(20目)，超临界CO2萃取，加30％药材量乙醇作夹带剂，萃取压力22MPa、温度40℃，得提取物4.5g，超临界萃取后，将药粉取出，水煎煮二次，分别加8、6倍量水，煎煮1、1小时，合并水煎液，浓缩至相对密度为1.04，离心，上清液过大孔树脂柱，水洗，弃水洗液，60％乙醇洗脱，回收乙醇，浓缩干燥，得精制物18g；取三七药材，粉碎成粗粒，加60％乙醇回流提取二次，第一次3小时，第二次2小时，提取液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.04，离心，上清液过大孔树脂柱，水洗，弃水洗液，70％乙醇洗脱，回收乙醇，浓缩干燥，得精制物2.82g；取丹参水提过柱精制物细粉18g和三七醇提过柱精制物细粉2.82g混合均匀，加入1.5倍量15％乙基纤维素乙醇液和1.5倍量硬脂酸镁混合，以压缩空气通过喷雾冻结法制成微囊30g；取阿拉伯胶粉5.25g，加入丹参超临界萃取物4.5g，冰片6g，加入适量蒸馏水迅速研磨成初乳，并以5％阿拉伯胶液300ml稀释成乳剂，边加热边搅拌，待温度升至45℃时缓缓加入5％明胶液300ml，胶液保持43-45℃，继续搅拌，并加入5％的醋酸调整PH值4，蒸馏水稀释，冰浴下继续搅拌，加入37％的甲醛溶液，用15％的氢氧化钠调PH值9，搅拌使固化成型，水洗至无甲醛，分散干燥，即得微囊15g；将两部分微囊合并混合均匀共得45g，将制成的微囊，加1-2％硬脂酸镁压片即得缓释片，制成100片，每片0.45g，日服0.45g。实施例三、取丹参133g，三七26g，冰片，丹参水煎煮2次，分别加4倍量水，煎煮1小时，合并水煎液，浓缩至相对密度为1.04，离心，上清液过大孔树脂柱，水洗，弃水洗液，70％乙醇洗脱，回收乙醇，浓缩干燥，得丹参水提过柱精制物；取三七药材，粉碎成粗粒，水煎煮3次，分别加水6、5、4倍，煎煮1.5、1、1小时，合并水煎液，浓缩至相对密度为1.2，离心，上清液过大孔树脂柱，水洗，弃水洗液，70％乙醇洗脱，回收乙醇，浓缩干燥，得三七水提物；丹参水提过柱精制物细粉8g和三七水提物细粉1.56g混合均匀，加入1倍量10％乙基纤维素乙醇液和1倍量硬脂酸镁混合，以压缩空气通过喷雾冻结法制成微囊14g；取阿拉伯胶粉1.5g，加入冰片1.5g，加入适量蒸馏水迅速研磨成初乳，并以3％阿拉伯胶液37.5ml稀释成乳剂，边加热边搅拌，待温度升至45℃时缓缓加入3％明胶液37.5ml，胶液保持43-45℃，继续搅拌，并加入10％的醋酸调整PH值4.5，蒸馏水稀释，冰浴下继续搅拌，加入35％的甲醛溶液，用10％的氢氧化钠调PH值8，搅拌使固化成型，水洗至无甲醛，分散干燥，又得微囊2g；将两部分微囊合并混合均匀，加入微晶纤维素4g，制成颗粒20g，日服0.2g。
权利要求
1.种复方丹参微囊制剂，其特征在于该制剂是如下方法制成的丹参水提过柱精制物细粉和三七提取物细粉混合均匀，加入相当药物1-2倍量5-15％乙基纤维素乙醇液和相当药物0.5-1.5倍量硬脂酸镁混合，以压缩空气通过喷雾冻结法制成微囊；取相当药物0.5-1.5倍量阿拉伯胶粉，加入丹参超临界萃取物，冰片，加入蒸馏水迅速研磨成初乳，并以2.5-5％阿拉伯胶液，稀释成乳剂，阿拉伯胶溶液与药物的体积重量比为20-50∶1，边加热边搅拌，待温度升至40-50℃时缓缓加入2.5-5％明胶液，明胶溶液与药物的体积重量比为20-50∶1，胶液保持43-45℃，继续搅拌，并加入5-10％的醋酸调整PH值4-4.5，蒸馏水稀释，冰浴下继续搅拌，加入35-40％的甲醛溶液，用10-20％的氢氧化钠调PH值8-9，搅拌使固化成型，水洗至无甲醛，分散干燥，即得微囊；将两部分微囊合并混合均匀，加入辅料制成片剂、胶囊、颗粒剂等临床可接受的缓释制剂；所述辅料包括崩解剂、矫味剂、着色剂、粘合剂、润滑剂。
2.如权利要求1所述的一种复方丹参微囊制剂，其特征在于该微囊制剂原料是丹参提取物36-54重量份，三七提取物8.46-16.92重量份，冰片2-8重量份。
3.如权利要求1所述的一种复方丹参微囊制剂，其特征在于该微囊制剂原料是丹参提取物18-27重量份，三七提取物4.23-8.46重量份，冰片1-2重量份。
4.如权利要求1所述的一种复方丹参微囊制剂，其特征在于该微囊制剂原料是丹参提取物4.5-9重量份，三七提取物2.82-5.64重量份，冰片4-6重量份。
5.如权利要求1所述的一种复方丹参微囊制剂，其特征在于该微囊制剂是如下方法制成的取丹参450重量份，三七141重量份，冰片8重量份，取丹参药材粉碎(20目)，超临界CO2萃取，加30％药材量乙醇作夹带剂，萃取压力22MPa、温度40℃，得超临界萃取物4.5重量份；超临界萃取后，将药粉取出，水煎煮二次，分别加8、6倍量水，煎煮1、1小时，合并水煎液，浓缩至相对密度为1.04，离心，上清液过大孔树脂柱，水洗，弃水洗液，50％乙醇洗脱，回收乙醇，浓缩干燥，得精制物18重量份；取三七药材，粉碎成粗粒，水煎煮三次，分别加水6倍，5倍，5倍，煎煮1、1、1小时，合并水煎液，浓缩至相对密度为1.04，离心，上清液过大孔树脂柱，水洗，弃水洗液，60％乙醇洗脱，回收乙醇，浓缩干燥，得精制物4.23重量份；丹参水提过柱精制物细粉18重量份和三七水提过柱精制物细粉4.23重量份混合均匀，加入1倍量10％乙基纤维素乙醇液和1倍量硬脂酸镁混合，以压缩空气通过喷雾冻结法制成微囊32重量份；取阿拉伯胶粉12.5重量份，加入丹参超临界萃取物4.5重量份，冰片8重量份，加入适量蒸馏水迅速研磨成初乳，并以3％阿拉伯胶液250体积份稀释成乳剂，边加热边搅拌，待温度升至45℃时缓缓加入3％明胶液250体积份，胶液保持43-45℃，继续搅拌，并加入10％的醋酸调整PH值4.5，蒸馏水稀释，冰浴下继续搅拌，加入35％的甲醛溶液，用10％的氢氧化钠调PH值8，搅拌使固化成型，水洗至无甲醛，分散干燥，即得微囊18重量份；将两部分微囊合并混合均匀共得50重量份，制成胶囊。
6.如权利要求1所述的一种复方丹参微囊制剂，其特征在于该微囊制剂是如下方法制成的取丹参450重量份，三七141重量份，冰片6重量份，取丹参药材粉碎(20目)，超临界CO2萃取，加30％药材量乙醇作夹带剂，萃取压力22MPa、温度40℃，得提取物4.5重量份，超临界萃取后，将药粉取出，水煎煮二次，分别加8、6倍量水，煎煮1、1小时，合并水煎液，浓缩至相对密度为1.04，离心，上清液过大孔树脂柱，水洗，弃水洗液，60％乙醇洗脱，回收乙醇，浓缩干燥，得精制物18重量份；取三七药材，粉碎成粗粒，加60％乙醇回流提取二次，第一次3小时，第二次2小时，提取液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.04，离心，上清液过大孔树脂柱，水洗，弃水洗液，70％乙醇洗脱，回收乙醇，浓缩干燥，得精制物2.82g；取丹参水提过柱精制物细粉18重量份和三七醇提过柱精制物细粉2.82重量份混合均匀，加入1.5倍量15％乙基纤维素乙醇液和1.5倍量硬脂酸镁混合，以压缩空气通过喷雾冻结法制成微囊30重量份；取阿拉伯胶粉5.25重量份，加入丹参超临界萃取物4.5重量份，冰片6重量份，加入适量蒸馏水迅速研磨成初乳，并以5％阿拉伯胶液300体积份稀释成乳剂，边加热边搅拌，待温度升至45℃时缓缓加入5％明胶液300体积份，胶液保持43-45℃，继续搅拌，并加入5％的醋酸调整PH值4，蒸馏水稀释，冰浴下继续搅拌，加入37％的甲醛溶液，用15％的氢氧化钠调PH值9，搅拌使固化成型，水洗至无甲醛，分散干燥，即得微囊15重量份；将两部分微囊合并混合均匀共得45重量份，将制成的微囊，加1-2％硬脂酸镁压片即得缓释片。
7.如权利要求1所述的一种复方丹参微囊制剂，其特征在于该微囊制剂是如下方法制成的取丹参133g，三七26g，冰片，丹参水煎煮2次，分别加4倍量水，煎煮1小时，合并水煎液，浓缩至相对密度为1.04，离心，上清液过大孔树脂柱，水洗，弃水洗液，70％乙醇洗脱，回收乙醇，浓缩干燥，得丹参水提过柱精制物；取三七药材，粉碎成粗粒，水煎煮3次，分别加水6、5、4倍，煎煮1.5、1、1小时，合并水煎液，浓缩至相对密度为1.2，离心，上清液过大孔树脂柱，水洗，弃水洗液，70％乙醇洗脱，回收乙醇，浓缩干燥，得三七水提物；丹参水提过柱精制物细粉8重量份和三七水提物细粉1.56重量份混合均匀，加入1倍量10％乙基纤维素乙醇液和1倍量硬脂酸镁混合，以压缩空气通过喷雾冻结法制成微囊14重量份；取阿拉伯胶粉1.5重量份，加入冰片1.5重量份，加入适量蒸馏水迅速研磨成初乳，并以3％阿拉伯胶液37.5体积份稀释成乳剂，边加热边搅拌，待温度升至45℃时缓缓加入3％明胶液37.5体积份，胶液保持43-45℃，继续搅拌，并加入10％的醋酸调整PH值4.5，蒸馏水稀释，冰浴下继续搅拌，加入35％的甲醛溶液，用10％的氢氧化钠调PH值8，搅拌使固化成型，水洗至无甲醛，分散干燥，又得微囊2重量份；将两部分微囊合并混合均匀，加入微晶纤维素4重量份，制成颗粒。
全文摘要
本发明公开了一种复方丹参微囊制剂，该制剂是如下方法制成的丹参提取物4－60重量份，三七提取物2－18重量份，冰片1－10重量份，丹参水提醇沉提取物、丹参水提取物、或丹参水提过柱精制物细粉和三七提取物细粉混合均匀，硬脂酸镁混合，以压缩空气通过喷雾冻结法制成微囊；丹参超临界萃取物或丹参醇提物，冰片，加入蒸馏水迅速研磨成初乳，以阿拉伯胶液，稀释成乳剂，加入明胶液，并加入醋酸调整pH值，蒸馏水稀释，加入甲醛溶液，用氢氧化钠调pH值，搅拌使固化成型，水洗至无甲醛，分散干燥，即得微囊；将两部分微囊合并混合均匀，加入辅料制成片剂、胶囊、颗粒剂等临床可接受的缓释制剂。
文档编号A61K9/16GK1424096SQ0215907
公开日2003年6月18日 申请日期2002年12月31日 优先权日2002年12月31日
发明者张建军, 张益民, 王林元 申请人:北京采瑞医药有限公司