专利名称：2-氨烷基-5-氨烷氨基取代的异奎诺吲唑-6(2h)-酮类化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及氮杂蒽素吡唑(azaanthrapyrazoles)，即称之为2-氨烷基-5-氨烷氨基取代的异奎诺[6，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮类化合物及2-氨烷基-5-氨烷氨基取代的异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮类化合物。该类化合物具有抗肿瘤活性。
部分的1，4-双[(氨烷基)氨基]蒽-9，10-二酮已被报道用于临床实验上显示有抗肿瘤活性，特别感兴趣的是双羟胺蒽醌(ametantrone)、1，4-双｛[2-(2-羟基乙氨基)乙基]氨基｝蒽-9，10-二酮及米他蒽酚酮(mitoxantrone)、5，8-二羟基-1，4-双｛[2-(2-羟基乙氨基)乙基]氨基｝蒽-9，10-二酮[Zee-Cheng et al.，J.Med.Chem.21，291-4(1978);Cheng et al.，"Progress in Medicinal Chemistry"，Ellis，G.P.and West，G.B.，eds.;ElsevierAmsterdam，1983，Vol.20，pp.82 and references cited therein]。米他蒽酚酮为一广谱溶瘤剂，其活性与蒽环类(anthracycline)抗生阿霉素(doxorubicin)相似，临床上已证明米他蒽酚酮在治疗先期的乳癌、严重白血病及淋巴瘤方面具有特别有效的活性[Legha，Drugs of Today，20，629(1984)]。虽然，动物实验研究已证明与阿霉素比较可减少心脏毒性，但以米他蒽酚酮治疗，亦可观察到一些临床上的心脏毒性，先前大部分以阿霉素治疗的患者上观察到的(R.Stuart Harris et al.，Lancet，219，(1984)及其中提及的文献资料)。双羟胺蒽醌亦被报道，在动物上比米他蒽酚酮约少10倍效力及较少心脏毒性。因双痉胺蒽醌一延迟毒性仅以与米他蒽酚酮二种药物一起以腹腔内注射途径给药后的非肿瘤鼠于相等有效的抗肿瘤剂量才观察到，可建议米他蒽酚酮被存在的5，8-二羟基取代时可涉及延迟非肿瘤鼠的死亡日期(Corbett et al.，Cancer Chemother.Pharmacol.，6，161，(1981)]。
此外，米他蒽酚酮和双羟胺蒽醌二者具有明显的骨髓抑制毒性及此二种化合物显示交叉一抵抗力，即在糖蛋白P表现的过度给药下，阿霉素对细胞组织态产生抵抗力。此抵抗力称之为多药物抵抗性且涉及一些抗肿瘤抗生素，部分为亚美亚克林(amacrine)及鬼臼毒素衍生物，且此抵抗力为在以此抗生素治疗硬块肿瘤时治疗失败的主要理由之一。
于克服上述缺点的尝试中，已制备出一些经色素基改变的蒽二酮，例如欧洲专利申请103，381所披露的2-氨烷基-5-氨烷氨基取代的蒽并[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮类(蒽并吡唑)，该化合物被称具有抗肿瘤活性。H.D.Hollis Showalter[J.Med.，Chem.，30，121-131，(1987)]等指出此类化合物于一些临床前试验上具有抗肿瘤活性，然而，蒽并吡唑类带来不可避免的白细胞骤减(W.H.O.3级及4级)及中性白细胞骤减(W.H.O4级)的毒性副作用，而与蒽并吡唑CI-941[I.E.Smith et al.，J.Clin.Oncol.9，2141-2147(1991)]剂量被限制于第一阶段及第二阶段的临床治疗上。此外，在用CI-941治疗鼠方面，在伴随一明显的肾毒性[D.Campling and M.E.C.Robbins.Nephrotoxicity，Peter H.Dekker Bach editor.pp.345-352，(1991)，New York;参见化学文摘116∶294n，(1992)]，这些作者提出在蒽并吡唑疗法中的肾脏伤害将是临床上的问题。
因此，寻找较新的活性类似物一直是很期望的。
我们发现在上述蒽并[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮类的第9位置或第8位置上引入一氮原子分别提供2-氨烷基-5-氨烷氨基取代的异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮类及2-氨烷基-5-氨烷氨基取代的异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮类，其具有明显的抵抗肿瘤活性。
本发明的化合物具有如下式(Ⅰ)
其中R为氢或羟基;
X和Y其中之一为碳原子而另一个为氮原子，但当Y为氮时，R为氢;
A和B为相同或不同，且均选自C1-C10烷基或[苯基烷基]，并具有一或二个选自包括OR1及NR2R3基取代的C2-C10烷基;引入一或二个氧原子或引入一个-NR4-基的C2-C10烷基，且C2-C10烷基任意被一或二个羟基(OH)或NR2R3基取代;
R1为选自包括氢、C1-C6烷基、苯基、[苯基烷基]、-S(O2)R5、任意NR2R3基取代的C2-C6烷基;
R2和R3可相同或不同，且选自包括氢、C1-C10烷基、[苯基烷基]、苯基、经一或二个羟基(OH)取代的C2-C10烷基，或R2及R3与氮原子一起键结形成哌嗪环或5-或6-环芳香环或非芳香族杂环，其可任意包含另一个杂原子如硫、氧或氮;
R4为选自包括氢、C1-C10烷基、C2-C10羟基烷基、经NR2R3取代的C2-C10烷基、[苯基烷基]、苯基;
R5为选自包括C1-C10烷基、[苯基烷基]，自由碱及药物学上可接受酸加成盐。
本发明亦涉及式(Ⅰ)化合物的互变异构的型式、单一对映体及非对映异构体及其混合物。
本发明亦涉及式(Ⅰ)化合物与药物学上或兽医使用可接受酸的无毒性盐，如与无机酸和氢氯酸、氢溴酸、硫酸、磷、焦磷酸、及/或有机酸如醋酸、丙酸、柠檬酸、苯甲酸、乳酸、苹果酸、反丁烯二酸、琥珀酸、酒石酸、谷氨酸、天冬氨酸、葡糖酸、抗坏血酸等加成而得。
于式(Ⅰ)的化合物中“苯基”一词意指可任意包含一或二个取代基如C1-C4烷基、CF3、卤素原子、硝基、氨基、乙酰氨基、甲酰氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、羟基、甲氧基及乙氧基的苯环。
C1-C10烷基的较佳实施例为甲基、乙基、正丙基、仲丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正已基。的较佳实施例为苄基及4-甲氧基苄基。当式(Ⅰ)化合物中的A或B为引入一或二个氧原子或引入一个-NR4-基且任意被一或二个羟基或-NR2R3，基取代的C2-C10烷基，该氧原子及/或-NR4-及-NR2R3-基之间较佳为最少间隔二个碳原子。
当式(Ⅰ)的化合物中，-NR2R3取代基为5-或6-环芳香环或非芳香族的杂环时，其可包含另一个杂原子如硫、氧及氮，该杂环的较佳实施例为1-咪唑基、1-吡咯基、1-四氯吡咯基、1-吡唑基、4-吗啉基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-(4-甲基)-哌嗪基及1-(4-苄基)哌嗪基。
本发明较佳化合物为式(Ⅰ)化合物，其中R为氢及X和Y如上面定义。
最佳的化合物为式(Ⅰ)的化合物，其中R为氢、X和Y如上面定义，及A和B分别选自包括下列的基;
-式-(CH2)p-NH2的残基，其中p为2或3的整数;
-式-(CH2)p-NR2R3的残基，其中p如上面定义及R2和R3为甲基;
-式-(CH2)p-NR2R3的残基，其中p如上面定义及R2为氢、R3为甲基;
-式(CH2)p-OH的残基，其中p如上面定义;
-式(CH2)p-NH-(CH2)q-OH的残基，其中p及q分别选自包括2或3基团的整数;
本发明较佳化合物特殊实施例列于表1及具下列化学名称;
(1)2-[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基]-5-[[2-(2-羟基乙基)氨基]乙基]氨基]异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(2)2-[2[(2-羟基乙基)氨基]乙基]-5-[(3-氨基丙基)氨基]异奎诺[8，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(3)2-[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基]-5-[(2-氨基乙基)氨基]异奎诺[8，7，6-cd)吲唑-6(2H)-酮;
(4)2-[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基]-5-[[2-(甲基氨基)乙基]氨基]异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(5)2-[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基]-5-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(6)2-[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基]-5-[[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基]氨基]异奎诺[5，67-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(7)2-[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基]-5-[(3-氨基丙基)氨基]异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(8)2-[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基]-5-[(2-氨基乙基)氨基]异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(9)2-[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基]-5-[[2-(甲基氨基)乙基]氨基]异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(10)2-[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基]-5-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(11)5-[[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基]氨基]-2-[2-(二甲基氨基)乙基]异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(12)5-[(3-氨基丙基)氨基]-2-[2-(二甲基氨基)乙基]异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(13)5-[(2-氨基乙基)氨基]-[2-[2-(二甲基氨基)乙基]异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(14)5-[[2-(甲基氨基)乙基]氨基]-2-[2-(二甲基氨基)乙基]异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(15)5-[[(2-二甲基氨基)乙基]氨基]-2-[2-(二甲基氨基)乙基]异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(16)5-[[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基]氨基]-2-[2-(二甲基氨基)乙基]异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(17)5-[(3-氨基丙基)氨基]-2-[2-(二甲基氨基)乙基]异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(18)5-[(2-氨基乙基)氨基]-[2-(二甲基氨基)乙基]异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(19)5-[[2-(甲基氨基)乙基]氨基]-2-[2-(二甲基氨基)乙基]异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(20)5-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-2-(二甲基氨基)乙基]异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(21)2-[2-氨基乙基]-5-[[2-[(2-羟基乙基]氨基]-乙基]氨基]异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(22)2-[2-氨基乙基]-5-[(3-氨基丙基]氨基]异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(23)2-[2-氨基乙基]-5-[(2-氨基乙基)氨基]异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(24)2-[2-氨基乙基]-5-[[(2-甲基氨基)乙基]氨基]异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(25)2-[2-氨基乙基]-5-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(26)2-[3-氨基丙基]-5-[[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基]氨基]异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(27)2-[3-氨基丙基)-5-[[3-氨基丙基]氨基]异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(28)2-[3-氨基丙基]-5-[(2-氨基)乙基]氨基]异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(29)2-[3-氨基丙基)-5-[[(2-甲基氨基)乙基]氨基]异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(30)2-[3-氨基丙基]-5-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(31)5-[[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基]氨基]-2-[3-氨基丙基]异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(32)5-[[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基]氨基]-2-[2-氨基丙基]异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(33)2-[(2-甲基氨基)乙基]-5-[[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基]氨基]异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2)-酮;
(34)2-[(2-甲基氨基)乙基]-5-[(3-氨基丙基)氨基]异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(35)2-[(2-甲基氨基)乙基]-5-[(2-氨基乙基)氨基]异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(36)2-[(2-甲基氨基)乙基]-5-[(2-氨基乙基)氨基]异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(37)2-[(2-甲基氨基)乙基]-5-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(38)2-[(2-甲基氨基)乙基]-5-[[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基]氨基]异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(39)2-[(2-甲基氨基)乙基]-5-[(3-氨基丙基)氨基]异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(40)2-[(2-甲基氨基)乙基]-5-[(2-氨基乙基)氨基]异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(41)2-[(2-甲基氨基)乙基]-5-[[2-(甲基氨基)乙基]氨基]异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(42)2-[(2-甲基氨基)乙基]-5-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(43)2-甲基-5-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(44)2-甲基-5-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6-(2H)-酮;
表1 编号 Y X R A B1 C N H CH2CH2NHCH2CH2OH CH2CH2NHCH2CH2OH2 C N H CH2CH2CH2NH2″3 C N H CH2CH2NH2″4 C N H CH2CH2NHCH3″5 C N H CH2CH2N(CH3)2″6 N C H CH2CH2NHCH2CH2OH CH2CH2NHCH2CH2OH7 N C H CH2CH2CH2NH2″8 N C H CH2CH2NH2″9 N C H CH2CH2NHCH3″10 N C H CH2CH2N(CH3)2″11 C N H CH2CH2NHCH2CH2OH CH2CH2N(CH3)212 C N H CH2CH2CH2NH2″13 C N H CH2CH2NH2″14 C N H CH2CH2NHCH3″15 C N H CH2CH2N(CH3)2″16 N C H CH2CH2NHCH2CH2OH CH2CH2N(CH3)217 N C H CH2CH2CH2NH2″18 N C H CH2CH2NH2″19 N C H CH2CH2NHCH3″20 N C H CH2CH2N(CH3)2″
表1(续)编号 Y X R A B21 C N H CH2CH2NHCH2CH2OH CH2CH2NH222 C N H CH2CH2CH2NH2″23 C N H CH2CH2NH2″24 C N H CH2CH2NHCH3″25 C N H CH2CH2N(CH3)2″26 C N H CH2CH2NHCH2CH2OH CH2CH2CH2NH227 C N H CH2CH2NH2″29 C N H CH2CH2NHCH3″30 C N H CH2CH2N(CH3)2″31 N C H CH2CH2NHCH2CH2OH CH2CH2CH2NH232 N C H CH2CH2NHCH2CH2OH CH2CH2NH233 C N H CH2CH2NHCH2CH2OH CH2CH2NHCH334 C N H CH2CH2CH2NH2″35 C N H CH2CH2NH2″36 C N H CH2CH2NHCH3″37 C N H CH2CH2N(CH3)2″38 N C H CH2CH2NHCH2CH2OH CH2CH2NHCH339 N C H CH2CH2CH2NH2″40 N C H CH2CH2NH2″41 N C H CH2CH2NHCH3″42 N C H CH2CH2N(CH3)2″43 C N H CH2CH2N(CH3)2CH344 N C H CH2CH2N(CH3)2CH3
本发明化合物可以反应路线1所描述的方法制备，其为包括式(Ⅲ)化合物 (Ⅲa) X＝N，Y＝C(Ⅲb) X＝C，Y＝N其中Z为OTs(OTs是对-甲苯磺酰氧基)或C1及W为F或C1，但Z及W不可同时为CⅠ，与式(Ⅳ)的肼反应(反应a)H2N-NH-B′ (Ⅳ)其中B′与式(Ⅰ)的B相同定义，B′为移去任意出现于B′中的伯或仲胺保护基后可转变成B，而得到如式(Ⅱ)的化合物
(Ⅱa) X＝N，Y＝C(Ⅱb) X＝C，Y＝N然后与式(Ⅴ)化合物反应(反应b)H2N-A′ (Ⅴ)其中A′与式(Ⅰ)的A相同定义，或A′为移去任意出现于A′中的伯或仲胺保护基后可转变成A，而得到如式(Ⅰ′)的化合物
当A′及/或B′与A及或B不同时，以移去出现于A′及/或B′中的任意伯及/或仲胺保护基后的式(Ⅰ′)化合物被转变成式(Ⅰ)化合物。
如果需要的话，反应路线1方法是以式(Ⅲa)化合物反应，然后可得到本发明的式(Ⅰa)化合物，其中X表示-氮原子及Y表示-碳原子。另一方面，如果需要的话，以式(Ⅲb)化合物反应，然后可得到式(Ⅰb)化合物。
方便使用于制备式(Ⅰ)化合物的任意出现于A′及/或B′中的伯及/或仲胺保护基，可以用(C1-C3)酰基衍生物(较佳为乙酰基衍生物)，(C1-C4)烷氧羰基衍生物(较佳为叔丁氧羰基衍生物)及(C7-C10)芳烷氧基羰基衍生物(较佳为苯氧基羰基衍生物)来表示。
在本发明的较佳具体实施例中，式(Ⅰ)化合物的制备是以式(Ⅲ′)化合物 与式(Ⅳ)的肼反应而得到式(Ⅱ′)化合物
然后，式(Ⅱ′)化合物与式(Ⅴ)化合物反应而得式(Ⅰ′)化合物，其在移去任意出现于A′及/或B′中的伯及仲胺保护基的步骤后可得到式(Ⅰ)化合物。
于本发明另一个较佳具体实例中的式(Ⅰ)化合物，其中X为C及Y为N，较佳的制备方法是以式(Ⅲ′)化合物 与式(Ⅳ)的肼反应而得式(Ⅱ″)化合物 然后(Ⅱ″)化合物再与式(Ⅴ)化合物反应而得到式(Ⅰ′)化合物，在移去任意出现于A′及/或B′中的伯及仲胺保护基的步骤后可得到式(Ⅰ)化合物，其中X为C及Y为N。
式(Ⅲ)化合物与肼(Ⅳ)的反应，以加热化合物(Ⅲ)与一化学计量的肼(Ⅳ)或过量的肼(Ⅳ)来完成。此反应通常实施于惰性溶剂中如氯甲烷、氯仿、1，1，1-三氯乙烷、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、吡啶、甲基吡啶及其混合物，或如果需要的话，则使用化合物(Ⅳ)本身做为溶剂，任意存在的无机碱如碱金属、碱土金属碳酸盐、碳酸氢盐或一有机碱如三烷基胺，于0℃温度至溶剂回流温度下进行。
此反应较佳于溶剂中如吡啶、四氢呋喃、二甲亚砜或N，N，N′，N′-四甲基乙二胺，使用由2至10当量的化合物(Ⅳ)于1当量的化合物(Ⅲ)中，在实验温度5℃至50℃下进行。
在本发明一特殊具体实施例中，当式(Ⅲ′)化合物与一式(Ⅳ)的肼反应，此反应较佳完成于化合物(Ⅲ)与(Ⅳ)间的摩耳比为1∶1.05至1∶1.25及使用四氢呋喃作为溶剂，于室温至50℃温度下进行。
式(Ⅱ)化合物与式(Ⅴ)化合物的反应，可以通过加热化合物(Ⅱ)与一化学计量的胺(Ⅴ)或过量的胺(Ⅴ)或过量的胺(Ⅴ)来完成，此反应通常实施于惰性溶剂如氯甲烷、氯仿、1，1，1-三氯乙烷、二甲氧基乙烷、四氩呋喃、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、吡啶、甲基吡啶及其混合物，或如果需要的话，使用式(Ⅴ)本身做为溶剂，任意存在的无机碱如碱金属、碱土金属碳酸盐、碳酸氢盐或一有机碱如三烷基胺，于0℃至溶剂回流的温度下进行。
此反应较佳于溶剂中如吡啶、氯仿、二甲亚砜使用由2至10当量的化合物(Ⅴ)于1当量的化合物(Ⅱ)中，及实验温度范围于室温至100℃下进行。
于式(Ⅰ′)化合物中，当A′及/或B′不同于A及/或B时，移去伯或仲氨基官能团的保护基可以按照众所周知的现有技术的制程进行。有用的教材可发现于Green，T.W.，Wuts，P.G.M.的“有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)”，第二版，John Wiley & Sons，1991。
例如，移去N-(叔丁氧基羰基)保护基，可以用过量的无水氢氯酸对式(Ⅰ′)化合物于-溶剂中如(C1-C4)链烷醇，二氯甲烷、氯仿或其混合溶剂中进行处理而完成，在0℃至此溶剂的回流温度下进行，且反应时间由数分钟至数小时。反应较佳实施于乙醇中或氯仿中，使用由10至20摩耳当量的无水氢氯酸于20℃至50℃的温度，且一般于4小时内完成反应。
式(Ⅳ)的化合物为已知或其可依据已知程序进行制备而得到，例如参见J.Med.Chem.，7，493，(1964)及J.Het.Chem.，26，85，(1989)。
式(Ⅴ)的化合物为已知且商业上可获得的，或其可依据已知程序进行制备而得到。例如一些N-(叔丁氧基羰基)烷基二胺的制备，可使用于本发明的一些化合物的制备方法来得到，该方法描述于Synth，Comm.，20，2559，(1990)或J.Med.Chem.，33，97，(1990)。
式(Ⅲ)的化合物，其中Z＝OTs[化合物(Ⅲ′)]可以用多步骤程序来制备，其制备步骤描述于反应路线2，包括下列反应(C)1，4-二氟苯与吡啶-3，4-二羧酸酐(Ⅵ)的费瑞德-克来福特(Friedel and Craft)酰化反应，其中R6为氢或羟基的适当保护基如甲氧基或苄氧基，于AlCl3存在下(110℃，22小时)进行，此反应可导致配向异构体(regioisomeric)的酮一酸(Ⅶa)及(Ⅶb)。
(d)酮一酸(Ⅶa)及(Ⅶb)与甲氧化钠反应于甲醇中，可产生的配向异构体甲氧基取代的酮-酸(Ⅷa)及(Ⅷb);化合物(Ⅷa)及化合物(Ⅷb)，其中R6为氢可被反应于如下步骤当R不为氢时，式(Ⅷa)可以用结晶纯化且反应为纯配向异构体;
(e)化合物(Ⅷa)(R不为氢)与Zn/Cu偶联剂于75%甲酸水溶液中(室温下进行15分钟，然后于80℃进行2小时)产生(Ⅸ);当R6为氢时，该类酸(Ⅸa)及(Ⅸb)可用色谱分析法分离而产生纯离析的配向异构体(Ⅸa)及(Ⅸb);
(f)适当酸(Ⅸ)的环化反应，其以加热此化合物于多磷酸的悬浮液中，在110-120℃反应2小时，而生成苯并[g]异喹啉(Ⅹ);
(g)在乙腈与水的混合物中，用硝酸铵铈将化合物(Ⅹ)氧化成相应的二酮(Ⅺ)(60℃，2小时);
(h)在氯甲烷中，用氯化铝移去甲氧基的二酮(Ⅺ)(室温下2小时，然后于回流温度1.5小时)，生成化合物(Ⅻ)，其相当于9-氟-6-羟基和9-氯-6-羟基-5，10-二酮(Ⅻ)的混合物，其是由于AlCl3部分取代离去基氟;及(i)(ⅩⅡ)的自由羟基的最后官能化反应，是藉由甲苯磺酰氯于吡啶中，于室温下而生成期望的化合物(Ⅲ)，其中Z＝OTs[化合物(Ⅲ)];当R6为羟基官能团的保护基时，其可根据众所周知的现有技术的方法而脱去，如此，可得到化合物(Ⅲ)，其中R为OH。
于本发明一较佳具体实施例中，中间产物(ⅩⅠ)的制备过程描述于反应路线3中，可用多步骤程序制备，包括下列反应-配向异构体酮-酸(Ⅶa及(Ⅶb)混合物的环化反应，用20%发烟硫酸于130-140℃下进行，而得到6，9-二氟苯并[g]异喹啉(ⅩⅢ);
(ⅩⅢ)与一当量的甲基钠于溶剂如甲醇中的反应，而得到一中间产物(ⅩⅠ)的混合物，其由溶剂中再结晶及/或柱色谱而分离出单一纯化合物(Ⅺa)及(Ⅺb)，此纯中间产物(Ⅺa)及(Ⅺb)依据反应路线2反应式(h)及(i)的步骤后，再根据反应路线1，而分别得到化合物(Ⅰa)及(Ⅰb)。
于本发明一较佳方法中，提供式(Ⅰ)化合物，其中X＝C及Y＝N，式(Ⅲ″)中的9-氯-6-氟苯并[g]异喹啉-5，10-二酮，以反应路线4的多步骤反应而制得，包括下列反应;
-1-氯-4-氟苯与烷基锂试剂如仲丁基锂在THF中于-75℃的锂化反应，可得到1-锂-5-氯-2-氟苯(ⅩⅣ);
-1-锂-5-氯-2-氟苯(ⅩⅣ)的酰化反应，一般根据上述步骤与吡啶-3，4-二羧酸酐(Ⅵ)反应而得酮-酸(ⅩⅤa)及(ⅩⅤb)的混合物，其可由溶剂中再结晶或以升华作用而分离为单一纯化合物;
-纯酮-酸(ⅩⅤa)以Zn/Cu偶联剂或Zn粉于75%甲酸水溶液中的还原反应(于室温反应15分钟，然后于80℃反应2小时)，而产生(ⅩⅥ);
-(ⅩⅥ)以发烟硫酸(20-30% SO3，10′，130℃)的氧化环化反应，而得到式(Ⅲ″)的9-氯-6-氟苯并[g]异喹啉-5，10-二酮。
中间产物(Ⅲ″)根据反应路线1的步骤而得到式(Ⅰ)化合物，其中X＝C及Y＝N。
本发明的生物活性本发明化合物的生物活性依据美国国家癌症协会制定的议定书实施于活体外及活体内而测定。
本发明化合物活体外细胞毒性的测定，是使用由转移性结节分离出来的人类大肠腺状细胞癌的细胞株(Lovo)及表现多药物抵抗力的亚株(subline)而完成，比亚株对许多肿瘤剂，其为阿霉素，VP-16及长春新碱(Vincristine)具有抵抗力，此亚株(命名为Lovo/DX)显示减少阿霉素的累积及蛋白质过度表现，(Grandi，M.，Geroni，C.Giuliani，F.C.，British J.Cancer，(1986)，54，515)。此类化合物依据MTT定量分析(Mosman，T."Rapid Colorimetric assay for cellular growth and survival;application to proliferation and cytotoxicity assay"，J.Immunol.Methods，(1983)，65，55-63;Green，L.M.，"Rapid Colorimetric assay for cell viability;application to the quantitation of cytotoxic and growth inhibitory lymphokines"，J.Immunol.Methods，(1984)70，257-268来测定，而与米他蒽酚酮及阿霉素进行比较。
表2
一般，本发明典型化合物在Lovo细胞株上的细胞毒性比阿霉素高，而与米他蒽酚酮细胞毒性相同，当米他蒽酚酮测试于Lovo/DX细胞株时，发现抵抗力指数RI(定义为抵抗细胞株的IC50对敏感细胞株的IC50的比例)高至22.5，这显示此亚株对米他蒽酚酮及双羟胺蒽醌具有一必需的抵抗力。另一方面如表2所示，本发明的一些化合物，当测试于相同抵抗亚株时，显示出与米他蒽酚酮和双羟胺蒽醌无交叉抵抗性。本发明的典型化合物的活体外测定建议本发明典型化合物可应用于为了克服肿瘤抵抗性的多药物间介抵抗性机理。
本发明化合物的生物活性于活体内的研究，是使用P388及L1210鼠白血病模型来实施，将P388鼠白血病细胞以腹膜内(ip)或静脉内(ⅳ)注射于CD2F1鼠中，于肿瘤移植大约24小时后开始治疗，药物剂量根据制定议定书以ip(P388ip/ip)或ⅳ(P388ⅳ/ⅳ)给药，通常于3天(P388ip/ip)或4(P388ip/ip)间隔，此研究以60天为一周期，记录每一支动物死亡日期。%T/C通过每一组平均生存时间(MST)依下列方程式而测定，%T/C＝[(MST治疗组)/(MST控制组)]×100本发明典型化合物可增加被治疗动物的生存时间使其明显大于米他蒽酚酮的生存时间，而导致在较好耐受剂量时有较高的T/C%值，而且，上面本发明的典型化合物于一宽度范围的良好耐受量呈现抗白血病活性，且更确切地说，其有活性的剂量较低于最大耐受剂量，若其与米他蒽酚酮比较其有较佳的治疗指数。
本发明典型化合物的抗肿瘤活性用L1210鼠白血病模型来测定。
将L1210鼠白血细胞以腹膜内(ip)或静脉内(iv)注射于CDF1鼠中，于肿瘤移植大约24小时后开始治疗，药物剂量根据制定议定书以ip(L1210ip/ip)或ⅳ(L1210ⅳ/ⅳ)给药，通常于3天(L1210ⅳ/ⅳ)或4天(L1210ip/ip)间隔，此研究经60天周期，记录每一支动物死亡日期。%T/C通常每一组平均生存时间(MST)依下列方程式而测定。
%T/C＝[(MST治疗组)/(MST控制组)]×100同样在下一步白血病模型中，本发明典型化合物呈现的活性优于临床上应用的抗肿瘤药米他蒽酚酮。因此，本发明典型化合物于对照鼠P338及L1210白血病的体内模型呈现良好结果，其因而被预期在人类中具有抗肿瘤活性，本文公开的化合物预期有效对抗于对用抗肿瘤抗生素治疗敏感的人类白血病及硬块肿瘤。
因此，当每一公斤体重给药范围约1毫克至约0.4克，较佳剂量控制为每天每公斤体重约1毫克至50毫克时，本发明化合物作为治疗组合物的活性成份可用于哺乳动物的癌症的消退和/或减轻，由约70毫克至3.5克的活性化合物单一剂型可被使用，以便在24小时的间隔内给药于一体重约70公斤的患者，使用剂量可调整至与其他治疗方法如放射线治疗相适应。
此药物组合物可为锭剂、胶囊、凝胶胶囊、栓剂、喜液粉剂及静脉给药的溶液，以下列非限定实例说明本发明，且本领域的技术人员可易于了解并作出各种变化。
本发明化合物的合成制备例1吡啶-3，4-二酸酐吡啶-3，4-二羧酸(15.0克)与醋酸酐(30毫升)的混合物，回流二小时，以蒸馏法除去过量的醋酸酐，及此酐用升华法(123℃于3mmHg)收集及纯化而得到吡啶-3，4-二羧酸酐白色固体(10.1克)。
M.P.74-76℃。
1H-NMR(CDCL3)7.94(d，1H);9.24(d，1H);9.39(s，1H)。
制备例24-(2，5-二氟苄基)烟酸及3-(2，5-二氟苄基)异烟酸吡啶-3，4-二羧酸酐(5.0克)与氯化铝(17.5克)混合物于1，4-二氟苯(65毫升)在油浴中于110℃加热22小时，以蒸馏法收集过量的1，4-二氟苯，残留物冷却于冰浴中，且以冰-水(75毫升)及浓氢氯酸(6.3毫升)终止反应，过滤沉淀物并干燥而得到4-(2，5-二氟苄基)烟酸及3-(2，5-二氟苄基)异烟酸各为大约4/1的混合物，其白色粉末(7.7克)可以从乙腈及水中再结晶而得到。
M.P.214-217℃。
1H-NMR(DMSO-d6)7.4(m);7.5(m);7.90(m);8.80(d);8.90(d);9.15(s).
此原料(15.97克)从无水乙醇(360毫升)中再结晶而得到几乎纯的3-(2，5-二氟苄基)异烟酸(1.146克)。
制备例34-(2-甲氧基-5-氟苄基)烟酸及3-(2-甲氧基-5-氟苄基)异烟酸由制备例2而得到的4-(2，5-5-二氟苄基)烟酸及3-(2，5-二氟苄基)异烟酸的混合物(14.1克)加至甲醇钠溶液中，此溶液以将钠(6.8克)分批加入无水甲醇(140毫升)中制备而得，此反应混合物于回流温度下反应8.5小时后，于室温下静置过夜。将此反应混合物浓缩至原体积的1/3，加入水(100毫升)，通过蒸馏移去甲醇，将浓HCl(25毫升)慢慢加入残留物中，在这期间冷却于10℃，抽滤收集到沉淀物，并用0.1N HCl洗涤，而得到4-(2-甲氧基-5-氟苄基)烟酸和3-(2-甲氧基-5-氟苄基)异烟酸之比大约为4∶1的混合物(11.31克)。
m.p.∶＞230℃。
1H-NMR(DMSO-D6)3.40(s);3.45(s);7.15(m);7.37(d);7.42-7.63(m);7.26(d);8.60(s);8.83(d);9.07(s);13.55(br.s)。
制备例44-(2-甲氧基-5-氟苄基)烟酸(及3-(2-甲氧基-5-氟苄基)异烟酸)锌-铜偶联剂(L.F.Fieser and M.Fieser.Reagents for Organic Synthesis.Vol.1，page 1292)(1.5克)加至制备例3的4-(2-甲氧基-5-氟苄基)异烟酸的混合物(1.222克)于甲酸(15ml)和水(5ml)的搅拌悬浮液中，于室温下静置15分钟后，此反应混合物于80℃油浴中加热2小时，冷却至室温后，反应混合物以烧结玻璃过滤器过滤，所得固体以75%甲酸水溶液(10毫升)洗涤，然后以醋酸乙酯(10毫升)洗涤，该滤液合并后浓缩至约5毫升，以0.5N HCl(15毫升)处理后，以醋酸乙酯(3×20毫升)萃取，最后以氯化钠使其达到饱和，再以醋酸乙酯/1.2-二甲氧乙烷3/1(2×20毫升)进一步萃取，合并的有机相通过无水硫酸钠干燥，以减压除去溶剂，而得一黄色残留物，此物质经硅胶柱色谱分析(洗脱液∶醋酸乙酯/甲醇/醋酸由96/4/0至90/10/1v/v/v)，可得到4-(2-甲氧基-5-氟苄基)烟酸(0.805克)的黄白色固体。
m.p.∶＞220℃。
1H-NMR(DMSO-d6)3.70(s，3H);4.33(S，2H);6.91-7.12(m，3H);7.21(d，1H);8.61(d，1H);8.97(s，1H).
上面柱色谱分析亦可收集到一些3-(2-甲氧基-5-氟苄基)异烟酸。
制备例59-氟-10-羟基-6-甲氧基苯并[g]异喹啉4-(2-甲氧基-5-氟苄基)烟酸(0.63克)与多磷酸(15克)的混合物在搅拌下于110-120℃加热2小时，移去加热后，加水(50毫升)至反应混合物中，其间温度保持为温的(60℃)，此反应混合物冷却至0℃，以20%氢氧化钠中和后，于室温下搅拌1.5小时，最后以4%甲醇于氯仿中(4×75毫升)萃取，合并的有机相以盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂而得到9-氟-10-羟基-6-甲氧基苯并[g]异喹啉(0.4克)的紫-红色固体。
m.p.∶＞220℃(乙醇)。
1H-NMR(DMSO-d6)3.87(s，3H);6.70-6.83(m，2H);6.92-7.00(m，1H);7.30(d，1H);7.50(d，1H);8.75(s，1H);12.30(br.s，1H)。
UV(乙醇)lambda max.(nm(E%)(cm)539(204);398(513);378(452);266(1232)。
IR(KBr)729，1245，1499，1528，1620，1644和2838cm-1。
制备例69-氟-6-甲氧基苯并[g]异喹啉-5，10-二酮硝酸铵铈(CAN∶13.70克)于水中(50毫升)的溶液，在20分钟内加入9-氟-10-羟基-6-甲氧基苯并[g]异喹啉(1.22克)于乙腈(150毫克)的搅拌悬浮液中，加入中止后，所得悬浮液于60℃加热2小时，而得澄清、暗黑色溶液，将其冷却至室温，用水(100毫升)稀释，经减压蒸馏移去乙腈后，水相以氯化钠使其达到饱和后，以氯甲烷(3×50毫升)萃取，合并的有机溶液用无水硫酸钠干燥，经减压除去溶剂，所得残留物以硅胶柱色谱纯化(洗脱液∶氯甲烷/醋酸乙酯由85/15至75/25V/V)而得到9-氟-6-甲氧基苯并[g]异喹啉-5，10-二酮的棕黄色固体(0.48克)。
m.p.＞220℃。
1H-NMR(CDCl3)4.05(s，3H);7.38(dd，J＝3.39，9.39 Hz，1H);7.55(dd，J＝10.37，9.39 Hz，1H)，8.00(dd，J＝5.09，0.78 Hz，1H);9.07(d，J＝5.09 Hz，1H);9.45(d，J＝0.78 Hz，1H)。
制备例7
6-9-二氟苯并[g]异喹啉-5，10-二酮制备例2的4-(2，5-二氟苄基)烟酸和3-(2，5-二氟苄基)异烟酸混合物(61.07克)于20%发烟硫酸(100毫升)的溶液中，于140℃加热，在20分钟间隔内分4次加入20%发烟硫酸(每次13.2毫升)，加入4次后将此混合物加热20分钟，然后将其冷却至室温，以冰(1，500克)，水(1，500毫升)及35%NaOH(350毫升)的混合物终止反应，此混合物以氯甲烷萃取4次(于3×500毫升萃取，然后用1×1000毫升萃取)，合并的有机溶液用水(2×1000毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)及用旋转蒸发除去溶剂，所得到一暗红色固体(56.0克)溶解于沸腾的THF(840毫升)中，及加入脱色活性炭(8.40克)。30分钟后，此混合物趁热过滤，将此滤液浓缩至200毫升，收集由抽滤过滤所得的沉淀物而得到6-9-二氟苯并[g]喹啉-5，10-二酮(43.00克)。
m.p.∶201-203℃。
浓缩母液至70毫升而得到第二次产物(3.35克)，m.p.210-202℃。
制备例89-氟-6-甲氧苯并[g]异喹啉-5，10-二酮及6-氟-9-甲氧苯并[g]异喹啉-5，10-二酮将钠(2.024克)分批加入无水甲醇(97.6毫升)而制得甲醇钠的溶液，于氮气氛下滴加入反应器中，当所有的钠消失后，在20℃下，此溶液于2小时35分钟内逐滴加至制备例7的6，9-二氟苯并[g]异喹啉-5，10-二酮(19.615克)于干燥THF(883毫升)中的搅拌溶液中，于加入终止后，此溶液用旋转蒸发器浓缩至其体积的一半，然后在30分钟内冷却至18℃，以抽气过滤法分离而得的固体，用THF(100毫升)洗涤，然后将其悬浮于水(80毫升)中，于搅拌下过夜后，过滤可得到固体A(7.4克)。
THF母液浓缩至干，所得固体悬浮于水(78毫升)中，搅拌1小时后过滤而得到固体B(12.9克)。
固体A(9.30克)于氯甲烷(45毫升)中用30分钟时间加热至回流温度，冷却至室温后，用抽气过滤法收集固体，再用氯甲烷(5×3毫升)洗涤，于真空40℃下干燥而得到纯化合物6-甲氧基-9-氟苯并[g]异喹啉-5，10-二酮(8.65克)。
m.p.∶248-250℃。
1H-NMR(CDCl3)4.05(s，3H);7.40(dd，J＝9.39，3.91 Hz，1H);7.55(dd，J＝10.37，9.39 Hz，1H)，8.00(dd，J＝5.09，0.78 Hz，1H);9.05(d，J＝5.09 Hz，1H);9.48(d，J＝0.78 Hz，1H).固体B(14.0克)溶解于氯甲烷(140毫升)，经过滤除去不溶部分，此氯甲烷溶液经硅胶(630克)柱色谱层析，其在环境压力下用氯甲烷洗脱，当黄色色谱带出现良好分离，该硅胶柱用氯甲烷/醋酸乙酯由10/1至8/2，至1/1混合物洗脱而得到9-甲氧基-6-氟苯并[g]异喹啉-5，10-二酮的94/6的混合物(HPLC计算)(6.50克)。
m.p.∶168-170℃制备剂9a)9-氟-6-羟基苯并[g]异喹啉-5，10-二酮及9-氯-6-羟基苯并[g]异喹啉-5，10-二酮(1/1混合物小规模反应)9-氟-6-甲氧基苯并[g]异喹啉-5，10-二酮(0.072克)和三氯化铝(0.112克)的混合物于无水氯甲烷(40毫升)中，于氮氧氛室温下搅拌4小时，再加入另一部分的三氯化铝(0.190克)，此混合物于回流下反应1.5小时，于室温下过液，加入盐水(15毫升)后分了水相，以氯甲烷(3×5毫升)萃取，合并后的有机溶液通过无水硫酸钠干燥，经减压蒸馏除去溶剂，而得到9-氟-6-羟基苯并[g]异喹啉-5，10-二酮(于硅胶TLC板上较慢的移动黄点，洗脱液氯甲烷/醋酸乙酯为70/30)及9-氯-6-羟基苯并[g]异喹啉-5，10-二酮(于上述色谱分析系统中较快的移动黄点)约1∶1混合物(0.070克)，其使用于下一步骤中不需要进一步的纯化。
9-氟-6-羟基苯并[g]异喹啉-5，10-二酮具有以下的1H-NMR光谱(CDCl3)7.38(dd，1H);7.53(dd，1H);8.09(dd，1H);9.15(d，1H);9.57(d，1H);12.56(s，1H)。
9-氯-6-羟基苯并[g]异喹啉-5，10-二酮具有以下的1H-NMR光谱(CDCl3)7.91(d，1H);7.75(d，1H);8.07(dd，1H);9.13(d，1H);9.58(d，1H);12.95(s，1H).
b)9-氟-6-羟基苯并[g]异喹啉-5，10-二酮及9-氯-6-羟基苯并[g]异喹啉-5，10-二酮(9/1混合物多克制备)将三氯化铝(19.05克)一部分加入6-甲氧基-9-氟-苯并[g]异喹啉-5，10-二酮(7.20克)于氯甲烷(432毫升)搅拌中的回流溶液中，回流4小时后，冷却此反应混合物，并倾入水(1，300毫升)中，加入氯甲烷(200毫升)，搅拌10分钟后分离出有机相，用NaCl使水溶液达到饱和，进一步用氯甲烷(3×400毫升)萃取，合并的有机溶液用盐水(1，000毫升)洗涤，经干燥及旋转蒸发器除去溶剂，所得棕色固体(6.5克)从醋酸乙酯/正已烷1/1(65毫升)中再结晶而得到9-氟-6-羟基苯并[g]异喹啉-5，10-二酮和9-氯-6-羟基苯并[g]异喹啉-5，10-二酮的9/1以(1H-NMR计算)混合物(6.00克)。
M.P.部分熔解于179-180℃;完全熔解于193-195℃。
制备例10a)9-氟-6-(对一甲苯磺酰氧基)苯并[g]异喹啉-5，10-二酮及9-氯-6-(对一甲苯磺酰氧基)苯并[g]异喹啉-5，10-二酮(1/1混合物小规模制备)制备例9a中的9-氟-6-羟基苯并[g]异喹啉-5，10-二酮的1∶1混合物(0.060克)溶解于干燥吡啶(2毫升)中，并加入对-甲苯磺酰氯(0.095克)，于室温下搅拌1小时后加入三乙基胺(0.25毫升)，继续搅拌1小时，将此反应混合物浓缩至几乎是干的，分布于1N HCl(4毫升)-20%硫酸铵(6毫升)和醋酸乙酯(10毫升)中，分离出水相，用醋酸乙酯(3×5毫升)萃取后除去，合并的有机溶液通过无水硫酸钠干燥，并浓缩至于而得到9-氟-6-(对-甲苯磺酰氧基)苯并[g]异喹啉-5，10-二酮的大约1∶1的混合物(0.095克)，该混合物使用于下一步骤中不需要进一步纯化。
单一纯化合物可用硅胶柱色谱分离此混合物(洗脱液∶氯甲烷/正已烷/醋酸乙酯由54/45/5至50/40/10V/V/V)，且其具下列分析数据9-氟-6-(对-甲苯磺酰氧基)苯并[g]异喹啉-5，10-二酮m.p.173-174℃。
1H-NMR光谱(CDCl3)2.45(s，3H)，7.35(d，2H);7.50-7.57(m，2H);7.82-7.94(m，3H);9.08(d，1H);9.48(s，1H).
9-氯-6-(对-甲苯磺酰氧基)苯并[g]异喹啉-5，10-二酮m.p.180-181℃。
1H-NMR(CDCl3)2.45(s，3H)，7.35(d，2H);7.47(d，1H);7.78-7.91(m，4H);9.07(d，1H);9.48(s，1H)。
b)9-氟-6-(对-甲苯磺酰氧基)苯并[g]异喹啉-5，10-二酮(9/1混合物多克制备)将二乙基铵(8.20毫升)分别加至制备例9b的9-氟-6-羟基苯并[g]异喹啉-5，10-二酮和9-氯-6-羟基苯并[g]异喹啉-5，10-二酮9/1混合物(5.53克)与对-甲苯磺酰氯(8.47毫升)于氯甲烷(166毫升)中的搅拌悬浮液中，所得到的紫红色的溶液，于氮气氛室温中放置1小时，然后将其注入于水(500毫升)中，分离出有机相，并用二氯甲烷(100毫升)进一步萃取水溶液，将合并后的有机溶液干燥(Na2SO4)，浓缩至干，所得固体被悬浮于正已烷(100毫升)中1小时，过滤而得到9-氟-6-(对-甲苯磺酰氧基)苯并[g]异喹啉-5，10-二酮及9-氯-6-(对-甲苯磺酰氧基)苯并[g]异喹啉-5，10-二酮9∶1混合物(8.85克)。
m.p.∶156-158℃。
制备例113-(5-氯-2-氟基甲酰基)异烟酸及4-(5-氯-2-氟苯甲酰基)烟酸在-75℃保持于氮气氛下，将仲丁基锂(1.3M于环已烷中;6.0毫升)经一注射筒滴加至1-氯-4-氟苯(0.97克)于THF(70毫升)的搅拌溶液中。另外再搅拌300分钟，于-78℃氮气环境下，将黄色混合物经备有套层的套管(jacketed canula)逐滴转移至-吡啶-3，4-二羧酸酐(1.00克)于THF(100毫升)的搅拌混合物中，用4小时将淡黄色溶液温热至-20℃，以减压除去THF，所得黄色固体被溶于水中(10毫升)，冷却至0℃，于冰浴中用稀HCl酸化，所得沉淀物用过滤法收集，与热丙酮(30毫升)白色固体一起加热，可得到不溶解物质(0.095克)，其以1H-NMR分析为3-(5-氯-2-氟苯甲酰基)异烟酸及4-(5-氯-2-氟苯甲酰基)烟酸为94/4的混合物。
m.p.∶289-291℃。
经离心分离后，除去悬浮后，经旋转蒸发而得到4-(5-氯-2-氟苯甲酰基)烟酸和3-(5-氯-2-氟苯甲酰基)异烟酸为94/6混合物的结晶物(0.947克)。(用1H-NMR分析)。
m.p.∶236-237℃。
于180-205℃/0.5mm Hg下升华该混合物，而得到4-(5-氯-2-氟苯甲酰基)烟酸和3-(5-氯-2-氟苯甲酰基)异烟酸为98/2的白色固体(20毫克)。
4-(5-氯-2-氟苄基)烟酸1H-NMR(CDCl3/CD3OD 9/1)6.96(m，1H)，7.21(d，1H);7.45(m，1H);7.86(m，1H);8.76(s，1H);9.18(s，1H)。
3-(5-氯-2-氟苯甲酰基)异烟酸1H-NMR(DMSO-d6)7.37(m，1H);7.75(m，2H);7.83(d，1H);8.77(s，1H);8.90(d，1H)。
制备例124-(5-氯-2-氟苄基)烟酸将锌-铜偶联剂(0.75克)加至由制备例11而得到的4-(5-氯-2-氟苯甲酰基)烟酸和3-(5-氯-2-氟苯甲酰基)异烟酸(94/6以摩耳为准，0.60克)于75%甲酸中的搅拌混合物，此放热及沸腾反应混合物于2小时内加热至80℃之前先搅拌15分钟，冷却至40℃后，此混合物通过烧结玻璃漏斗过滤，以75%甲酸(1×5毫升)和醋酸乙酯(2×5毫升)洗涤固体，混合物用旋转蒸发器浓缩至约2毫升，所得橙色油溶解于0.5N HCl(3毫升)中，再用醋酸乙酯(3×10毫升)萃取，然后以NaCl使其饱合后，用醋酸乙酯/1，2-二甲氧乙烷(2×5毫升)萃取，合并后的萃取物用Na2SO4干燥，再用旋转式蒸发器除去溶剂而得到黄色泡末。此泡末(0.541克)从热乙腈中(1毫升)再结晶而生成4-(5-氯-2-氟苄基)烟酸(0.142克)。
m.p.174-176℃。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD 9/1)4.43(s，2H)，6.79(m，1H);6.86(m，1H);6.95(m，1H);7.11(d，1H);8.55(d，1H);9.12(s，1H)。
制备例139-氯-6-氟苯并[g]异喹啉-5，10-二酮将发烟硫酸(30% SO3;0.31毫升)加至制备例12的4-(5-氯-2-氟苄基)烟酸中在填充有棉花干燥管的烧瓶中，用10分钟将此暗色混合物迅速加热至130℃，冷却至室温后，反应混合物用冰(3克)终止反应后，用氯甲烷(4×7毫升)萃取，合并后的萃取液用Na2SO4干燥，并用旋转式蒸发器除去溶剂而得到9-氯-6-氟苯并[g]异喹啉-5，10-二酮的黄色固体(0.045克;产率为82%)。
m.p.204-206℃。
1H-NMR(CDCl3)7.45(m，1H)，7.83(m，1H);7.98(d，1H);9.08(d，1H);9.49(s，1H)。
实施例15-(对-甲苯磺酰氧基)-2-甲基异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮。
制备例10a的9-氟-6-(对-甲苯磺酰氧基)苯并[g]异喹啉-5，10-二酮及9-氯-6-(对-甲苯磺酰氧基)苯并[g]异喹啉-5，10-二酮的1∶1混合物(0.041克)溶解于干燥吡啶(2毫升)中，加入新制得的N-甲肼于吡啶中的1M溶液(0.183毫升)，于室温下搅拌3小时后，将反应混合物浓缩至干，再加入水(5毫升)和NaH2PO4饱合溶液(5毫升);用氯甲烷(50毫升)萃取数次，合并后的有机溶液通过无水硫酸钠干燥，减压移去溶剂。所得残留物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液氯甲烷/醋酸乙酯为90/10V/V(50毫升)、75/25(50毫升)、60/40(50毫升)及最后40/60(50毫升))而得到2-甲基-5-(对-甲苯磺酰氧基)异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮。
1H-NMR(CDCl3)2.42(s，3H)，4.25(s，3H)，7.33(d，2H);7.53(d，1H);7.63(d，1H);7.95(d，2H);8.07(d，1H);8.80(d，1H);9.50(s，1H)。
实施例22-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(对-甲苯磺酰氧基)异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮。
于氮气氛下，将2-(二甲氨基乙基)肼(J.Med.Chem.7，493，1964)(1.86克)于无水THF(6.0毫升)中在30秒内加至制备例10b的9-氟-6-(对-甲苯磺酰氧基)苯并[g]异喹啉-5，10-二酮和9-氯-6-(对-甲苯磺酰氧基)苯并[g]异喹啉-5，10-二酮(2.4克)的9∶1搅拌混合物于包括N，N-二异丙基乙胺(1.10毫升)的THF(24毫升)中，因而产生轻微的放热反应，此反应温度由20℃增至25℃，室温下一小时后将反应混合物注入于水(240毫升)中，而得到一悬浮液，被搅拌30秒后，抽滤分离出的固体，以水洗涤后，于40℃干燥，而得到2-[2-(二甲基氨)乙基]-5-(对-甲苯磺酰氧基)异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮(1.44g)。
m.p.∶139-141℃。
1H-NMR(CDCl3)2.35(s，6H)，2.45(s，3H);2.95(t，2H);4.65(t，2H);7.35(d，2H);7.52(d，1H);7.80(d，1H);7.95(d，2H);8.10(d，1H);8.80(d，1H);9.55(s，1H)。
实施例32-[2-(N-叔丁氯基羰基氨基)乙基]-5-(对-甲苯磺酰氧基)异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮。
根据J.Med.Chem.7，493，(1964)的制法，以N-叔丁氧羰基-2-氯-乙胺与肼反应而得到(2-N-叔丁氧羰基氨乙基)肼，在氮气氛下(2-N-叔丁氧羰基氨乙基)肼(9.2克)于THF(10毫升)的溶液中30秒内加至制备列10b的9-氟-6-(对-甲苯磺酰氧基)苯并[g]异喹啉-5，10-二酮和9-氯-6-(对-甲苯磺酰氧基)苯并[g]异喹啉-5，10-二酮(3.0克)的9∶1搅拌混合物，于包括N，N-二异丙基乙胺(1.38毫升)的THF(25毫升)中，因而产生轻微放热反应，此反应温度由21℃增至24℃，于室温下搅拌1小时后，以抽滤法收集得到一黄色沉淀物，该沉淀物用THF/正已烷1/1(15毫升)洗涤后，于40℃真空下干燥，而得到2-[2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙基]-5-(对-甲苯磺酰氧基)异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮(1.33克)。
m.p.206-208℃。
1H-NMR(CDCl3)1.4(s，9H)，2.45(s，3H);3.75(q，2H);4.70(t，2H);4.92(br，1H);7.35(d，2H);7.50(d，1H);7.75(d，1H);7.95(d，2H);8.09(d，1H);8.78(s，1H);9.50(s，1H)。
实施例42-[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基]-5-(对-甲苯磺酰氧基)异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮。
将2-[(2-羟基乙氨基]乙基]肼(J.Med.Chem.26，85.(1989);0.179克)于无水乙醇(0.5毫升)中的溶液加至制备例10b的9-氟-6-(对-甲苯磺酰氧基)苯并[g]异喹啉-5，10-二酮和9-氯-6-(对-甲苯磺酰氧基)苯并[g]异喹啉-5，10-二酮的9∶1混合物(0.200克)于包括三乙胺(0.073毫升)的THF(2.0毫升)的搅拌溶液中，室温下搅拌2小时后加入补充量的2-[(2-羟基乙氨基)乙基]肼(0.179克)于无水乙醇(0.5毫升)溶液中，搅拌2小时后此混合物浓缩至体积约为1毫升，加入水(20毫升)后，混合物于室温下搅拌过夜。以抽滤法收集沉淀物，于40℃真空下干燥，最后淤渣于沸腾醋酸乙酯中，而得到2-[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基]-5-(对-甲苯磺酰氧基)异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮(0.060克)。
m.p.131-133℃。
1H-NMR(DMSO-d6/D2O)2.45(s，3H)，2.62(t，2H);3.13(t，2H);3.40(t，2H);4.65(t，2H);7.25(d，1H);7.40(d，2H);7.75(d，2H);7.95(d，1H);8.15(d，1H);8.80(d，1H);9.40(s，1H)。
实施例52-(氨烷基)-5-(对-甲苯磺酰氧基)异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮类的制备。
使用实施例1-4的制程，制备例10的9-氟-6-(对-甲苯磺酰基)苯并[g]异喹啉-5，10-二酮和9-氯-6-(对-甲苯磺酰基)苯并[g]异喹啉-5，10-二酮的混合物与选自2-(二乙氨乙基)肼[J.Med.Chem.，7，493，(1964)]、3-二甲氨丙基肼[J.Het.Chem.，23，1491，(1986)]、2-氨基乙肼[J.Het.Chem.，23，1491，(1986)]、2-(甲氨乙基)肼、2-羟基乙肼、3-氨基丙肼[J.Het.Chem.，23，1491，(1986)]基团的经取代肼反应而得到下列化合物;
2-[2-(二乙氨基)乙基]-5-(对-甲基磺酰氧基)异奎诺[8，7，6-cd)吲唑-6(2H)-酮;
2-[3-(二甲氨基)丙基]-5-(对-甲基磺酰氧基)异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
2-[2-(氨基)乙基]-5-(对-甲苯磺酰氧基)异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
2-[2-(甲氨基)乙基]-5-(对-甲苯磺酰氧基)异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
2-[3-(氨基)丙基]-5-(对-甲苯磺酰氧基)异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮。
实施例65-氯-2-甲基异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6-(2H)-酮将甲肼(0.76M;0.021克)于吡啶(0.6毫升)中的溶液，用超过二分钟时间滴加至制备例13的9-氯-6-氟苯并[g]异喹啉-5，10-二酮于吡啶(0.5毫升)的溶液中，用冰浴冷却，于6分钟后一黄色沉淀物出现于暗色溶液中，1.3小时后以氮的易控制蒸气将此混合物减至其体积的一半，再用冰(5克)终止反应，经抽滤收集得到淡黄色沉淀物，用冰-水(2×1毫升)洗涤后，在真空下干燥，用硅胶柱色谱纯化此黄色固体(洗脱液∶氯仿/甲醇96/4V/V)而得到5-氯-2-甲基异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮的黄色固体(0.033克;产率为71%)。
m.p.244-245℃。
1H-NMR(CDCl3)4.25(s，3H);7.59(dd，2H);7.92(d，1H);8.84(d，1H);9.55(s，1H)。
实施例72-(氨烷基-5-氯异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮类的制备。
应用实施例6的制程，以制备例13的9-氯-6-氟苯并[g]异喹啉-5，10-二酮与选自(2-N-叔丁氧基羰基氨乙基)肼、2-(二甲氨乙基)肼[J.Med.Chem.，7，493，(1964)]、2-(二乙氨乙基)肼[J.Med.Chem.，7，493，(1964)]、2-[(2-羟乙氨基)肼[J.Het.Chem.，26，85，(1989)]、3-(二甲氨丙基)肼[J.Het.Chem.，23，1491，(1986)]、2-氨基乙肼[J.Het.Chem.，23，1491，(1986)]、2-(甲氨乙基)肼、2-羟基乙基肼、3-氨丙基肼[J.Het.Chem.，23，1491，(1986)]基团的经取代肼反应而得下列化合物;
2-[2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙基]-5-氯异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
m.p.226-228℃。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)1.30(s，9H)，3.58(t，2H);4.63(t，2H);7.54(d，1H);7.70(d，1H);7.90(dd，1H);8.70(d，1H);9.40(s，1H)。
2-[2-(二甲氨基)乙基]-5-氯异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
m.p.160-161℃。
1H-NMR(CDCl3)2.32(s，6H);2.95(t，2H);4.65(t，2H);7.60(d，1H);7.69(d，1H);8.00(dd，1H);8.88(d，1H);9.60(s，1H);
2-[2-(二乙氨基)乙基]-5-氯异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
2-[2-(二乙氨基)乙基]-5-氯异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
2-[2-[(2-(羟基乙基)氨基]乙基]-5-氯异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
m.p.148-152.5℃。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)2.75(t，2H)，3.43(t，2H);3.60(t，2H);4.63(t，2H);7.55(d，1H);7.75(d，1H);7.98(dd，1H);8.73(d，1H);9.40(s，1H).
2-[3-(二甲氨基)丙基]-5-氯异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
2-[2-(氨基)乙基]-5-氯异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
2-[2-(甲氨基)乙基]-5-氯异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
2-[2-(羟基)乙基]-5-氯异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
2-[3-(氨基)丙基]-5-氯异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮。
实施例85-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]-2-甲基异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
N，N-二甲基乙烯二胺于吡啶(0.10毫升)中的1M溶液加至2-甲基-5-(对-甲苯磺酰氧基)异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮(0.02克)于干燥吡啶(2毫升)中的搅拌悬浮液中，于室温下搅拌1小时后，反应混合物在70℃加热13小时，于2、4及11小时分别加入补充量的N，N-二甲基乙烯二胺溶液(0.1;0.05;0.05毫升)，于减压下蒸馏除去吡啶及过量N，N-二甲基乙烯二胺，所得残留物分布于CH2Cl2(50毫升)及盐水(10毫升)之间，加入NaHCO3饱和溶液(1毫升)，有机溶液通过无水Na2SO4干燥后，以蒸馏法除去溶剂，所得橙色残留物用硅胶柱色谱纯化，(洗脱液CHCl3/MeOH 95/5(30毫克)，接着用CHCl3/MeOH/NH4OH 90/15/0.5(50毫升)洗脱)，而得到2-甲基-5-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮的橙红色固体(0.011克)。
m.p.208-215℃(dec.)。
1H-NMR(CDCl3)2.40(5，3H)，2.75(t，2H)，3.57(q，2H);4.25(s，3H);6.97(d，1H);7.63(d，1H);8.30(dd，1H);8.79(d，1H);9.30(br.t，1H);9.62(s，1H)。
实施例92-[3-(二甲氨基)乙基]-5-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
实施例2的2-[2-(二甲氨基)乙基]-5-[对-甲苯磺酰氧基)异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮(0.463克)和2-(二甲氨基)乙胺(0.80毫升)于干燥吡啶中的溶液，于氮气环境下在80℃加热1小时30秒，将此溶液浓缩至干，所得暗色残留物分布于盐水(30毫升)和醋酸乙酯(4×25毫升)之间，将合并后的有机溶液通过Na2SO4干燥后，并浓缩至约3毫升，加入正已烷(12毫升)及搅拌一小时，经浓抽滤收集沉淀物，在真空40℃下干燥，而得到2-[2-(二甲氨基)乙基]氨基]-5-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;(0.23克)。
m.p.150-152℃。
1H-NMR(CDCl3)2.32(s，6H)，2.40(s，6H);2.70(t，2H);2.95(t，2H);3.60(q，2H);4.65(t，2H);6.98(d，1H);7.70(d，1H);8.30(d，1H);8.80(d，1H)，9.30(br，1H);9.65(s，1H)。
实施例102-[2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙基]-5-[[2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙基]氨基]异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮实施例3的2-[2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙基]-5-(对-甲苯磺酰氧基)异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮(0.535克)和N-(叔丁氧基羰基)乙烯二胺(根据Synt.Comm.，20，2559，(1990);1.12克)于干燥吡啶(5.35毫升)中的悬浮溶液被加热于80℃，所得暗色溶液保持于此温度5小时，浓缩至干，并分布于盐水(30毫升)和醋酸乙酯(2×25毫升)之间，橙一红色固体不溶于二相混合物中，经抽滤分离，于40℃真空下干燥(0.43克)。
此原料(0.60克)用柱色谱纯化(SiO2;洗脱液氯甲烷/甲醇由90/10至70/30V/V)。含有产物馏分收集于沉淀池，并浓缩至约20毫升，将2-[2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙基]-5-[[2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙基]氨基]异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮分离为橙红色结晶物(0.45克)。
m.p.211-213℃。
1H-NMR(CDCl3/DMSO-d69/1)1.3(s，9H);1.4(s，9H);3.32(q，2H)，3.58(m，4H);4.58(t，2H);6.20(br，1H);6.40(br，1H);7.05(d，1H);7.70(d，1H);8.15(d，1H);8.65(d，1H);9.20(br，1H);9.49(s，1H)。
实施例112-[2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙基]-5-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮2-[2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙基]-5-(对-甲苯磺酰氧基)异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮(0.056克)和2-(二甲氨基)乙胺(0.080毫升)于干燥吡啶(0.50毫升)中加热于80℃，所得暗色溶液于此温度保持1小时，于室温下放置过夜，经抽滤分离而得到暗色沉淀物，用柱色谱纯化(SiO2;洗脱液醋酸乙酯洗脱后，用氯甲烷/甲醇9/0.5V/V洗脱)，而得到2-[2-(N-叔丁氯基羰基氨基)乙基]-5-[[2-(二甲氨基)乙基)氨基]异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮的橙色固体(0.024克)。
m.p.225-227℃(氯甲烷)
1H-NMR(CDCl3)1.43(s，9H)，2.40(s，6H);2.7(t，2H);3.55(q，2H);3.78(m，2H);4.65(t，2H);5.23(br.m，1H);6.87(d，1H);7.62(d，1H);8.28(dd，1H);8.76(d，1H);9.6(s，1H)。
实施例12异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮类根据实施例8-11的制程，以实施例2的2-[2-(二甲氨基)乙基]-5-(对-甲苯磺酰氧基)异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮，实施例3的2-[2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙基]-5-[对-甲苯碳酰氧基)异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮，或实施例4的2-[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基]-5-[对-甲苯磺酰氧基)异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮，与适当经选择的胺反应制备而得到下列化合物;
2-[2-[(2-羟基乙基)氨基]-5-[[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基]氨基]异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
1H-NMR(CDCl3)3.25(m，6H)，3.61(t，4H);3.71(m，4H);3.98(q，2H);4.65(t，2H);5.31(br，2H);7.08(d，1H);7.70(d，1H);8.30(d，1H);8.83(d，1H);9.30(br，1H);9.69(s，1H)。
2-[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基]-5-[[3-(氨基)丙基]氨基]异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
1H-NMR(CDCl3)2.05(m，2H)，3.18(m，4H);3.58(t，2H);3.65(t，2H);3.78(q，2H);4.62(t，2H);5.20(br，3H);7.10(d，1H);7.69(d，1H);8.30(d，1H);8.85(d，1H);9.15(br，1H);9.39(t，1H);9.71(s，1H)。
2-[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基]-5-[[2-(氨基)乙基]氨基]异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
1H-NMR(CDCl3)3.20(m，4H)，3.58(t，2H);3.66(t，2H);3.86(q，2H);4.61(t，2H);5.15(br，3H);7.12(d，1H);7.69(d，1H);8.30(d，1H);8.85(d，1H);9.15(br，1H);9.30(t，1H);9.71(s，1H)。
2-[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基]-5-[[2-(甲氨基)乙基]氨基]异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
1H-NMR(CDCl3)2.61(s，3H)，3.06(t，2H);3.20(t，2H);3.58(t，2H);3.67(t，2H);3.88(q，2H);4.65(t，2H);5.10(t，1H);7.05(d，1H);7.70(d，1H);8.33(d，1H);8.81(d，1H);8.99(br，2H);9.35(t，1H);9.66(s，1H)。
2-[2-[(2-羟基乙氨基)乙基]-5-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
1H-NMR(CDCl3)2.42(s，3H)，2.75(t，2H);3.18(t，2H);3.58(q，2H);3.63(t，2H);3.68(t，2H);4.61(t，2H);5.15(t，1H);6.99(d，1H);7.66(d，1H);8.31(d，1H);8.80(d，1H);9.11(br，1H);9.35(t，1H);9.65(s，1H)。
2-[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基-5-[[2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙基]氨基]异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)1.40(s，9H)，3.31(m，4H);3.52(q，2H);3.63(t，2H);3.85(t，2H);4.71(t，2H);7.03(d，1H);7.70(d，1H);8.21(dd，1H);8.76(d，1H);9.61(s，1H)。
2[2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙基]-5-[[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基]氨基]异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)1.45(s，9H);3.18(m，4H);3.73(q，2H);3.80(m，4H);4.67(t，2H);7.00(d，1H);7.68(d，1H);8.25(dd，1H);8.75(d，1H);9.60(s，1H)。
2-[2-(2-二甲氨基)乙基]-5-[[2-(2-羟基乙基)氨基]乙基]异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
m.p.156-157℃。
1H-NMR(CDCl3)2.30(s，9H)，2.91(m，4H);3.08(t，2H);3.60(t，2H);3.75(m，2H);4.60(t，2H);6.90(d，1H);7.60(d，1H);8.25(dd，1H);8.75(d，1H);9.45(br，1H);9.60(s，1H)。
2-[2-(2-二甲氨基)乙基]-5-[[2-(2-(氨基)乙基]氨基]异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)2.30(s，6H)，2.95(t，2H);3.13(t，2H);3.65(t，2H);4.58(t，2H);7.04(d，1H);7.70(d，1H);8.18(dd，1H);8.66(d，1H);9.51(s，1H)。
实施例135-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]-2-甲基异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮将实施例6的5-氯-2-甲基异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮(0.013克)加至2-(二甲氨基)乙胺(0.34毫升)中，将此黄色混合物快速加热至回流1小时，以温和的氮蒸气从橙色溶液中移去过量的二胺，所得到的橙色混合物用硅胶柱色谱纯化，使用分级洗脱(1%甲醇/氯仿(25毫升)，2%甲醇/氯仿25毫升)，4%甲醇/氯仿(25毫升)，8%甲醇/氯仿(25毫升)，12%甲醇/氯仿(25毫升)，16%甲醇/氯仿(25毫升)，24%甲醇/氯仿(25毫升))，而得到5-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]-2-甲基异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮(0.010克)的橙红色固体(0.010克)。
m.p.212-216℃。
1H-NMR(CDCl3)2.36(s，6H)，2.69(t，2H);3.54(d，2H);8.00(d，1H);8.79(d，1H);9.19(br，1H);9.67(s，1H)。
实施例142[[2-(二甲氨基)乙基]-5-[[2-(二甲氨基)乙基)胺基]-异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮类。
于氮气氛下将N，N-二甲乙烯二胺(1.79毫升)加入2-[2-(二甲氨基)乙基]-5-氯异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮(0.539克)于吡啶(6.8毫升)中的搅拌溶液中，所得到的溶液于80℃加热12小时，将吡啶及过量N，N-二甲基乙烯二胺用旋转式蒸发器除去所得残余物用硅胶柱色谱纯化，首先用氯甲烷洗脱，然后用氯甲烷/甲醇95/5洗脱，最后用氯甲烷/甲醇/浓氨水由95/5/0.5至95/5/1V/V/V)洗脱，含有黄色所期望产物馏分被收集于沉淀池用旋转蒸馏出溶剂，而得到残余物(0.529克)，从二异丙基醚中再结晶出，而得到2[2-(二甲氨基)乙基]-5-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]-异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮的黄色粉末(0.291克)。
m.p.110-111℃。
1H-NMR(CDCl3)2.31(s，6H)，2.38(s，6H);2.71(t，2H);2.92(t，2H);3.55(q，2H);4.65(t，2H);7.01(d，1H);7.69(d，1H);8.10(dd，1H);8.83(d，1H);9.30(br.t.，1H);9.71(s，1H)。
实施例15异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮类根据实施例13或14的制程，用实施例7的2-[2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙基]-5-氯异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮、2-[2-(二甲氨基)乙基]-5-氯异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮或2-[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基]-5-氯异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮，反应制备而得到下列化合物2-[2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙基]-5-[[2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙基]氨基]异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
m.p.211-213℃。
1H-NMR(CDCl3)1.40(s，9H)，1.46(s，9H);3.55(q，2H);3.65(q，2H);3.77(q，2H);4.69(t，2H);5.55(br，2H);7.00(d，1H);7.60(d，1H);7.93(dd，1H);8.70(d，1H);9.10(br.t.，1H);9.38(s，1H)。
2-[2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙基]-5-[[2-(氨基)乙基]氨基]异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(反应实施于50℃以DMSO为溶剂)。
m.p.211-222℃。
1H-NMR(CDCl3)1.43(s，9H)，3.13(t，2H);3.58(q，2H);3.75(q，2H);3.67(t，2H);5.05(br，1H);7.00(d，1H);7.65(d，1H);8.05(dd，1H);8.60(d，1H);9.30(br.，1H);9.75(s，1H).
2-[2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙基]-5-[[2-[(2-羟基乙基)氨基)乙基]氨基]异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)1.48(S，9H);3.25(m，4H);3.74(q，2H);3.80(m，4H);4.68(t，2H);7.01(d，1H);7.72(d，1H);8.09(dd，1H);8.80(d，1H);9.75(s，1H)。
2-[2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙基]-5-[[2-(氨基)乙基]氨基]异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
1H-NMR(CDCl3)1.44(s，9H)，2.31(s，6H);2.75(t，2H);3.68(q，2H);3.75(q，2H);4.68(t，2H);5.10(br.m.，H);7.03(d，1H);7.70(d，1H);8.15(dd，1H);8.85(d，1H);9.33(br.t.，91H);9.71(s，1H)。
2-[2-(二甲氨基)乙基]-5-[[2-羟基乙基)氨基]乙基]氨基]异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)2.40(s，6H)，2.95(t，2H);3.23(m，4H);3.82(m，4H);4.70(t，2H);7.05(d，1H);7.70(d，1H);8.13(dd，1H);8.85(d，1H);9.70(s，1H)。
2-[2-(二甲氨基)乙基]-5-[[2-(氨基)乙基]氨基]异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
1H-NMR(CDCl3)2.39(s，6H)，2.95(t，2H);3.15(t，2H);3.68(q，2H);4.68(t，2H);7.00(d，1H);7.65(d，1H);8.12(dd，1H);8.85(d，1H);9.33(br.t.，1H);9.72(s，1H)。
2-[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基]-5-[[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基]氨基]异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
m.p.148-151℃。
1H-NMR(D2O)2.75(m，6H)，2.95(m，2H);3.12(m，2H);3.70(m，4H);4.05(m，2H);6.10(d，1H);6.65(d，1H);6.90(d，1H);7.83(s，1H);7.95(d，1H)。
2-[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基]-5-[[2-(氨基)丙基]氨基]异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)2.97(t，2H)，3.30(m，4H);3.68(t，2H);3.85(t，2H);4.66(t，2H);7.00(d，1H);7.69(d，1H);8.10(dd，1H);8.83(d，1H);9.76(s，1H)。
2-[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基]-5-[[3-(氨基)丙基]氨基]异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)2.09(m，2H)，2.57(t，2H);3.30(m，4H);3.53(t，2H);3.82(t，2H);4.66(t，2H);7.01(d，1H);7.68(d，1H);8.05(dd，1H);8.80(d，1H);9.68(s，1H)。
2-[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基]-5-[[(2-甲氨基)乙基]氨基]异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)2.48(s，3H)，2.83(t，2H);3.28(m，4H);3.58(t，2H);3.83(t，2H);4.67(t，2H);7.01(d，1H);7.68(d，1H);8.03(dd，1H);8.80(d，1H);9.67(s，1H)。
2-[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基]-5-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)2.31(s，6H)，2.72(t，2H);3.33(m，4H);3.57(t，2H);3.87(t，2H);4.71(t，2H);7.00(d，1H);7.71d，1H);8.09(dd，1H);8.81(d，1H);9.70(s，1H)。
2-[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基]-5-[[2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙基]氨基]异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)1.41(s，9H)，3.29(m，4H);3.56(t，2H);3.79(t，2H);3.83(t，2H);4.68(t，2H);7.05(d，1H);7.68(d，1H);8.80(dd，1H);9.68(s，1H)。
实施例16
叔丁氧羰基保护基的去除于氮气氛下，将无水HCl乙醇溶液(5N;0.40毫升)滴加入实施例10的2-[2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙基]-5-[[2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙基]氨基]异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮(0.104克)于无水乙醇(2.1毫升)的搅拌悬浮液中，在加入HCl乙醇溶液过程中可观察到随暗色固体沉淀起始物质开始溶解，此固体用无水乙醇再溶解后，用2小时30分将溶液加热至40℃，于此加热过程中，可观察到紫红色沉淀逐渐形成，于室温下冷却后，加入二乙醚(10毫升)，于氮气环境下抽滤收集沉淀物，而得到2-[2-(氨基)乙基]-5-[[2-(氨基)乙基]氨基]异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮的三氢氯化物(0.070克)。
m.p.247-250℃。
1H-NMR(D2O)3.40(t，2H);3.70(t，2H);3.95(t，2H);4.87(t，2H);7.05(d，1H);7.78(d，1H);8.04(dd，1H);8.62(d，1H);9.10(s，2H).
UV(H2O)λmax(E1%)＝230 nm(650cm);240nm(555cm);370nm(244cm);591nm(342cm)。
依实施例16的制程，当三氢氯盐起始自实施例11、12、14或15的适当N-叔丁氧羰基衍生物制备而得到下列化合物
2-[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基]-5-[[2-(氨基)乙基]氨基]异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
1H-NMR(D2O)3.07(t，2H);3.39(m，4H);3.69(t，2H);3.88(t，2H);4.83(t，2H);7.05(d，1H);7.70(d，1H);8.33(dd，1H);8.78(d，1H);9.15(s，1H)。
2-[2-(氨基)乙基]-5-[[2-(2-羟基乙基)氨基]乙基]氨基]异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
1H-NMR(D2O)3.28(t，2H);3.31(m，4H);3.85(m，4H);4.90(t，2H);7.03(d，1H);7.70(d，1H);8.35(dd，1H);8.72(d，1H);9.77(s，1H).
2-[2-(氨基)乙基]-5-[[2-(二甲氨基]乙基]氨基]异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
m.p.224℃(dec.)。
1H-NMR(D2O)3.00(s，6H);3.70(t，2H);4.07(t，2H);4.93(t，2H);7.20(d，1H);7.95(d，1H);8.43(dd，1H);8.77(d，1H);9.43(m，1H)。
UV(HCl 0.1N)λmax(E1%)＝236nm(485cm);382nm(205cm);507nm(232cm).
2-[2-(氨基)乙基]-5-[[2-(氨基)乙基]氨基]异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
m.p.＞260℃。
1H-NMR(D2O)3.42(t，2H);3.75(t，2H);4.00(t，2H);5.05(t，2H);7.32(d，1H);8.09(d，1H);8.62(d，1H);8.87(d，1H);9.55(s，1H)。
UV(HCl 0.1N)λmax(E1%)＝245nm(622cm);275nm(181cm);351nm(258cm);472nm(327cm)，494nm(353cm)。
2-[2-(氨基)乙基]-5-[[(2-羟基乙基)氨基]乙基]氨基]异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
2-[2-(氨基)乙基]-5-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮。
实施例182-[2-(二甲氨基)乙基]-5-[[2-(氨基)乙基]氨基]异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮马来酸氢盐。
将顺丁烯二酸(0.030克)于无水乙醇(0.4毫升)中的溶液滴加至实施例12的2-[2-(二甲氨基)乙基]-5-[[2-(氨基)乙基]氨基]异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮(0.03克)于无水乙醇(1.5毫升)中的溶液中，恒温于50℃，完全加入后此反应混合物于50℃保持3分钟，然后冷却至室温，一小时后紫红色结晶物质被过滤分离出，用乙醇洗涤后，于40℃真空下干燥而得到2-[2-(二甲氨基)乙基]-5-[[2-(氨基)乙基]氨基]异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮马来酸氢盐(0.029克)。
m.p.175-175.5℃。
1H-NMR(D2O)3.00(s，6H);3.40(t，2H);3.80(t，2H);3.93(t，2H);4.90(t，2H);6.00(s，4H);7.00(d，1H);7.70(d，1H);7.80(d，1H);8.55(d，1H);9.00(s，1H)。
UV(HCl 0.1N)λmax(E1%)＝236nm(4367cm);382nm(169cm);507nm(190cm)。
根据实施例18的制程，适当异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮与顺丁烯二酸盐化反应而得到下列化合物2-[2-(二甲氨基)乙基]-5-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]异奎诺[8，7，6-cd]吲唑6(2H)-酮马来酸氢盐。
m.p.189-191℃。
1H-NMR(DMSO-d2)2.88(s，12H);3.37(t，2H);3.70(t，2H);3.95(q，2H);5.01(t，2H);6.00(s，4H);7.38(d，1H);8.20(dd，1H);8.85(d，1H);9.20(br.t.，1H);9.55(s，1H)。
UV(H2O)λmax(E1%)＝368nm(154cm);469nm(206cm);490nm(211cm)。
2-[2-(二甲氨基)乙基]-5-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮马来酸氢盐;
m.p.142-146℃。
1H-NMR(D2O)3.00(s，6H);3.05(s，6H);3.60(t，2H);3.92(t，2H);4.08(t，2H);5.07(t，2H);6.15(s，4H);7.20(d，1H);7.95(d，1H);8.20(d，1H);8.75(d，1H);9.30(s，1H)。
UV(H2O)λmax(E1%)＝292nm(108cm);352nm(133cm);476nm(215cm)。
2-[2-(二甲氨基)乙基]-5-[[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基]氨基]异奎诺[8，7，6-cd]吲唑6(2H)-酮马来酸氢盐;
m.p.156-157℃。
1H-NMR(D2O)3.05(s，6H);3.30(m，2H);3.54(t，2H);3.88(m，4H);4.03(t，2H);4.96(t，2H);6.00(s，4H);7.00(d，1H);7.70(d，1H);7.83(dd，1H);8.57(d，1H);9.05(s，1H)。
UV(H2O)λmax(E1%)＝368nm(1057cm);491nm(210cm)。
反应路线1



权利要求
1.一种根据式(Ⅰ)的化合物， 其中R为氢或羟基；X及Y其中之一为碳原子、另一个为氮原子、但当Y为氮时，R为氢；A及B为相同或不同，且选自C1-C10烷基或苯基烷基；具有一或二个选自包括OR1和NR2R3基取代基的C2-C10烷基；引入一或二个氧原子或引入一个-NR4-基的C2-C10烷基，且此C2-C10烷基任意被一或二个羟基或NR2R3基取代；R1为选自包括氢、C1-C6烷基、苯基、苯基烷基、-S(O2)R5、任意经NR2R3基取代的C2-C6烷基；R2及R3可相同或不同，且选自包括氢、C1-C10烷基、苯基烷基、苯基、经一或二个羟基取代的C2-C10烷基，或R2和R3与氮原子一起键结形成哌嗪环或-5-或6-环芳香环或非芳香族杂环，其可任意包含另一个杂原子如硫、氧或氮；R4系选自包括氢、C1-C10烷基、C2-C10羟基烷基、经NR2R3取代的C2-C10烷基、苯基烷基、苯基；R5为选自包括C1-C10烷基、苯基烷基；其为自由碱及药物学上可接受酸加成盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中该杂环为选自包括1-咪唑基、1-吡咯基、1-四氢吡咯基、1-吡唑基、4-吗啉基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-(4-甲基)-哌嗪基及1-(4-苯基)-哌嗪基的基团。
3.根据权利要求1的化合物，其中Y为碳、X为氮。
4.根据权利要求1的化合物，其中Y为氮、X为碳。
5.根据权利要求1的化合物，其中R为氢。
6.根据权利要求1的化合物，其中R为氢、A与B分别选自包括下列的基团-(CH2)p-NH2，其中p为2或3的整数;-(CH2)p-NR2R3，其中p如上面定义、R2和R3为甲基;-(CH2)p-NR2R3，其中p如上面定义、R2为氢、R3为甲基;-(CH2)p-OH，其中p如上面定义;-(CH2)p-NH-(CH2)q-OH，其中p及q分别选自包括2或3基团的整数;
7.根据权利要求1的化合物，其为选自包括下列基团的化合物2-[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基-5-[[2-(2-羟基乙基)氨基]乙基]氨基]异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;2-[2[(2-羟基乙基)氨基]乙基]-5-[(3-氨基丙基)氨基]异奎诺[8，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;2-[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基]-5-[2-氨基乙基)氨基]异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;2-[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基]-5-[[2-(甲基氨基)乙基]氨基]异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;2-[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基]-5-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;2-[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基]-5-[[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基]氨基]异奎诺[5，67-cd]吲唑-6(2H)-酮;2-[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基]-5-[(3-氨基丙基)氨基]异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;2-[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基]-5-[(2-氨基乙基)氨基]异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;2-[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基]-5-[[2-(甲基氨基)乙基]氨基]异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;2-[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基]-5-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;5-[[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基]氨基]-2-[2-(二甲基氨基)乙基]异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;5-[(3-氨基丙基)氨基]-2-[2-(二甲基氨基)乙基]异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;5-[(2-氨基乙基)氨基]-[2-[2-(二甲基氨基)乙基]异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;5-[[2-(甲基氨基)乙基]氨基]-2-[2-(二甲基氨基)乙基]异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;5-[[(2-二甲基氨基)乙基]氨基]-2-[2-(二甲基氨基)乙基]异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;5-[[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基]氨基]-2-[2-(二甲基氨基)乙基]异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;5-[(3-氨基丙基)氨基]-2-[2-(二甲基氨基)乙基]异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;5-[(2-氨基乙基)氨基]-[2-(二甲基氨基)乙基]异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;5-[[2-(甲基氨基)乙基]氨基]-2-[2-(二甲基氨基)乙基]异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;5-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-2-(二甲基氨基)乙基]异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;2-[2-氨基乙基]-5-[[2-[[2-羟基乙基]氨基]-乙基]氨基]异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;2-[2-氨基乙基]-5-[(3-氨基丙基]氨基]异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;2-[2-氨基乙基]-5-[(3-氨基乙基]氨基]异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;2-[2-氨基乙基]-5-[[(2-甲基氨基)乙基]氨基]异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;2-[2-氨基乙基]-5-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;2-[3-氨基丙基]-5-[[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基]氨基]异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;2-[3-氨基丙基)-5-[(3-氨基丙基]氨基]异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;2-[3-氨基丙基]-5-[(2-氨基)乙基]氨基]异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;2-[3-氨基丙基)-5-[[(2-甲基氨基)乙基]氨基]异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;2-[3-氨基丙基]-5-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;5-[[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基]氨基]-2-[3-氨基丙基]异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;5-[[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基]氨基]-2-[2-氨基乙基]异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;2-[(2-甲基氨基)乙基]-5-[[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基]氨基]异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2)-酮;2-[(2-甲基氨基)乙基]-5-[(3-氨基丙基)氨基]异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;2-[(2-甲基氨基)乙基]-5-[(2-氨基乙基)氨基]异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;2-[(2-甲基氨基)乙基]-5-[[2-(甲基氨基)乙基]氨基]异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;2-[(2-甲基氨基)乙基]-5-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]异奎诺[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;2-[(2-甲基氨基)乙基]-5-[[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基]氨基]异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;2-[(2-甲基氨基)乙基]-5-[(3-氨基丙基)氨基]异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;2-[(2-甲基氨基)乙基]-5-[(2-氨基乙基)氨基]异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;2-[(2-甲基氨基)乙基]-5-[[2-(甲基氨基)乙基]氨基]异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;2-[(2-甲基氨基)乙基]-5-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;2-甲基-5-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;2-甲基-5-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6-(2H)-酮;其为自由碱及药物学上可接受盐。
8.一种适合于治疗肿瘤病的药物组合物，其为包括根据权利要求1的化合物及药物学上可接受稀释剂或赋形剂。
9.一种对氮杂蒽素吡唑治疗敏感的肿瘤治疗于需要该治疗的哺乳动物的方法，其包括给药于哺乳动物的一根据权利要求1化合物的有效抗肿瘤剂量。
10.一种合成根据权利要求1化合物的方法，其中R为氢或羟基;X及Y其中之一为碳原子、另一个为氮原子，但当Y为氮时，R为氢;A及B为相同或不同，且为选自C1-C10烷基或苯基烷基;具有一或二个选自包括OR1及NR2R3基取代基的C2-C10烷基;引入一或二个氧原子或引入一个-NR4-基的C2-C10烷基，且此C2-C10烷基任意被一或二个羟基或NR2R3基取代;R1为选自包括氢、C1-C6烷基、苯基、苯基烷基、-S(O2)R5、任意被NR2R3基取代的C2-C6烷基;R2及R3可相同或不同，且为选自包括氢、C1-C10烷基、苯基烷基、苯基、被一或二个羟基取代的C2-C10烷基，或R2及R3与氮原子一起键结形成哌嗪环或-5-、-6-环芳香环或非芳香族杂环，其可任意包含另一个杂原子如硫、氧或氮;R4为选自包括氢、C1-C10烷基、C2-C10羟基烷基、被NR2R3取代的C2-C10烷基、苯基烷基、苯基;R5为选自包括C1-C10烷基、C1-C10芳烷基;所述的方法包括的步骤a)式(Ⅲ)的化合物与式(Ⅳ)的烷基肼反应NH2-NH-B′ (Ⅳ)其中B′的定义如式(Ⅰ)中B的定义，或B′为-以脱去任意存在于B′中的伯或仲胺的保护基后，可转变成B，而得到式(Ⅱ)化合物;b)然后与式(Ⅴ)化合物反应NH2-A′ (Ⅴ)其中A′的定义如式(Ⅰ)中A的定义，或A′为一以脱去任意存在于A′中的伯或仲胺的保护基后，可转变成A，而得到式(Ⅰ′)化合物;其中A′及/或B′不同于式(Ⅰ′)化合物中的A及/或B，脱去任意存在于A′及/或B′中的伯或仲胺的保护基后，可转变成式(Ⅰ′)化合物。
11.一种合成式(Ⅲ′)化合物的方法，其中Z＝OTs，此方法包括下列步骤(c)1，4-二氟苯与吡啶-3，4-二羧酸酐(Ⅵ)的弗瑞德-克来福特的酰化反应，其中R6为氢或一合适的羟基官能团的保护基如甲氧基或苄氧基，于AlCl3存在下，可生成配向异构的酮一酸(Ⅶa)及(Ⅶb);(d)酮酸(Ⅶa)及(Ⅶb)与甲氧化钠反应于甲醇中，可生成配向异构甲氧基取代的酮一酸(Ⅶa)及(Ⅶb);化合物(Ⅶa)及(Ⅶb)，其中R6为氢可通过以下步骤反应;当R6不为氢时，式(Ⅶa)化合物可用结晶作用纯化且与纯配向异构物反应;(e)化合物(Ⅶa)(R6不为氢)与Zn/Cu偶联剂于甲酸中，还原成(ⅩⅠ);当R6为氢时，酸类(Ⅸa)及(Ⅸb)可用色谱分析分离而产生纯分离的配向异构体(Ⅸa)及(Ⅸb);(f)适当酸(Ⅸ)的环化反应，其加热此反应物于多磷酸化合物的悬浮液而生成苯并[g]异喹啉(Ⅹ);(g)在乙腈与水的混合物中，用硝酸铵铈将化合物(Ⅹ)氧化成相应的二酮(Ⅺ);(h)在氯甲烷中，用氯化铝除去二酮(Ⅸ)的甲氧基，生成化合物(Ⅻ)，其相当于9-氟-6-羟基和9-氯-6-羟基-5，10-二酮(Ⅻ)的混合物，其是由于AlCl3部分取代离去基氟化物的结果;及(i)(Ⅻ)的自由羟基的最后官能化反应，是藉由甲苯磺酰氯于吡啶中，而生成期望的化合物(Ⅲ′)，其中Z＝OTs;当R6为羟基官能团的保护基时，其可根据现有技术的方法而脱去，如此可得到化合物(Ⅲ)，其中R为OH。
12.一种制备式(Ⅲ′)化合物的方法，该方法包括下列步骤a)1-氯-4-氟苯与烷基锂试剂如仲丁基锂于THF中于-75℃下进行锂化反应，可得到1-锂-5-氯-2-氟苯(ⅩⅣ);(b)1-锂-5-氯-2-氟苯(ⅩⅣ)的酰化反应，根据上述步骤而产生的1-锂-5-氯-2-氟苯(ⅩⅣ)与吡啶-3，4-二羧酸酐(Ⅵ)反应而得到酮-酸(ⅩⅤa)及(ⅩⅤb)的混合物，其可从溶液中再结晶或升华而分离出单一纯化合物;c)纯酮-酸(ⅩⅤa)与Zn/Cu偶联剂或Zn粉的还原反应于75%甲酸水溶液(15分钟于室温，然后在80℃反应2小时)而生成(ⅩⅥ);d)(ⅩⅥ)与发烟硫酸(20-30% SO3，10分钟，130℃)的化环反应，而生成式(Ⅲ′)9-氯-6-氟苯并[g]异喹啉-5，10-二酮。
全文摘要
本发明涉及2-氨烷基-5-氨烷氨基取代的异奎诺[8，7，6]吲唑-6(2H)-酮类化合物及2-氨烷基-5-氨烷氨基取代的异奎诺[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮类化合物。此类化合物具有抗肿瘤活性。
文档编号A61K31/435GK1101046SQ9311737
公开日1995年4月5日 申请日期1993年9月8日 优先权日1992年9月8日
发明者保罗A·卡丘, 尔尼斯多·曼塔, 安伯吉欧·欧林法, 西法诺·史皮尼林 申请人:佛蒙特大学, 伯林格曼罕意大利公司