专利名称：单独使用vx－478或者与azt或3tc联合使用治疗hiv引起的cns疾病的制作方法
发明所属技术领域治疗HIV引起的中枢神经系统(CNS)疾病，尤其是与AIDS相关痴呆的方法和组合物。
背景技术：
人体免疫缺陷病毒(“HIV”)是获得性免疫缺陷综合征(“AIDS”)——一种特征为免疫系统，特别是CD4+T细胞遭到破坏，伴随对机会致病菌感染敏感的疾病——及其前身AIDS相关综合症(“ARC”)——一种以淋巴结病持续扩散，发烧和体重下降症状为特征的综合征的致病因。
对于其它几种逆转录病毒，HIV编码生成在需要形成感染病毒颗粒的过程中进行前体多肽转译后裂解的蛋白酶(S.Crawford等人，“在莫洛尼鼠白血病病毒的pol基因的5′部分的缺失突变会阻断gag和pol多蛋白的蛋白水解加工(A Deletion Mutation in the 5’Part of the pol Gene of MoloneyMurine Leukemia Virus Blocks Proteolytic Processing of the gag and polPolyproteins)”，《病毒学杂志》(J.Virol.)，53，p.899(1985))。这些基因产物包括pol(其编码病毒颗粒RNA依赖性DNA聚合酶(逆转录酶)，核酸内切酶，HIV蛋白酶)和gag(其编码病毒颗粒的核蛋白)(H.Toh等人，“果蝇转位遗传因子17.6的推定的聚合酶与莫洛尼鼠白血病病毒的pol基因产物之间的结构密切相似性(Close Structural Resemblance Between PutativePolymerase of a Drosophila Transposable Genetic Element 17.6 and polgene product of Moloney Murine Leukemia Virus)”，EMBO J.，4，p.1267(1985)；L.H.Pearl等人，“一种逆转录病毒蛋白酶的结构模型(A StructuralModel for the Retroviral Proteases)”，《自然》(Nature)，p.329-351(1987)；M.D.Power等人，“SRV-1，一种D型猿猴获得性免疫缺陷综合征逆转录病毒的核苷酸序列(Nucleotide Sequence of SRV-1，a Type D SimianAcquired Immune Deficiency Syndrome Retrovirus)”，《科学》(Science)，231，p.1567(1986))。
已经设计出许多合成抗病毒剂以靶向HIV复制周期中的各个阶段。这些药剂包括能够阻断病毒与CD4+T淋巴细胞(例如，可溶性CD4)结合的化合物，通过抑制病毒逆转录酶干扰病毒复制和抑制病毒DNA整合进入细胞DNA的化合物(例如，2’，3’-双脱氧肌苷和叠氮胸苷(AZT))(M.S.Hirsh和R.T.D’Aqulia，“治疗人类免疫缺陷病毒感染(Therapy for HumanImmunodeficiency Virus Infection)”，N.Eng.J.Med.，328，p.1686(1993))。但是，这样的药剂主要直接用于病毒复制的早期阶段，并不能防止在慢性感染的细胞中感染性病毒颗粒的产生。而且，有些药剂以有效剂量给药已经导致细胞中毒和有害的副作用如贫血和骨髓抑制。
最近，抗病毒药物设计的焦点已经转到开发通过干扰病毒多蛋白前体的加工抑制感染性病毒颗粒的形成的化合物上。这些前体蛋白的加工需要编码病毒蛋白酶的作用，这种酶是复制所必需的(Kohl，N.E.等人，“病毒的传染性需要活性HIV蛋白酶(Active HIV Protease is Required for ViralInfectivity)”，《美国科学院学报》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)，85，p.4686(1988))。已经用肽抑制剂证明了HIV蛋白酶抑制作用的抗病毒潜力。但是，这些肽化合物是典型的生物利用度差而且一般不易口服的大复杂分子，而且一般不适于口服给药。因此，仍然需要能够有效抑制病毒蛋白酶作用的化合物，进而用作预防和治疗慢性和急性病毒感染的药剂。
AIDS和其它HIV相关疾病常有CNS疾病。其中之一是AIDS相关痴呆。
虽然用于HIV及其相关疾病如AIDS和ARC的疗法数量在增长，但这些疗法对HIV感染中的CNS影响没有多少或根本没有作用。
这些疗法对HIV的CNS影响无效的原因是所用药物组合物不能以足以产生作用的量穿过血脑屏障并缓解CNS中的HIV感染。
例如，最著名的HIV疗法AZT，其脑/血分布只有约0.3，而且，60分钟后在脑组织中再也找不到AZT。其它HIV核苷，ddC，DDI和d4T在CNS中的分布情况甚至更差。
HIV蛋白酶抑制剂也不能以有效浓度渗透到CNS中。例如，Abbott的ABT 538表现出非常有限的CNS渗透性。Searle抑制剂的脑/血分布为0.2-0.3。Merck的L-535524有大致相同的分布。
因此，目前基于HIV核苷和蛋白酶的治疗对HIV的CNS疾病还没有达到所期望的效果。
发明概述本发明提供了治疗HIV的CNS疾病，尤其是AIDS相关痴呆的方法和组合物。
本发明方法和组合物的特征是式I的HIV蛋白酶抑制剂
发明详述式I化合物是HIV蛋白酶抑制剂。但不象其它蛋白酶抑制剂，式I化合物的脑/血分布超过1.0。这意味着它能非常有效地穿过血/脑屏障。事实上，它在脑中存在的浓度大致与血中的相同。另外，式I化合物在脑中有意想不到的长半衰期。这两个性质使式I化合物对治疗HIV引起的CNS疾病，尤其是AIDS相关性痴呆有意想不到的作用。
式I化合物可以用几种已知合成方法中的任何一种由容易得到的原料制成。合成方法的实例包括国际专利申请WO94/05639中所述那些，该文在此一并引作参考。
一般来说，式I的磺酰胺通常可以从通式P-N(G)-CH(D)-COOH的α-氨基酸衍生物得到，其中P定义为THF-O-C(O)-或氨基酸保护基，D定义为苄基，G是H或苄基。适当的氨基酸保护基在众多参考文献中有述，包括T.W.Greene和P.G.M.Wuts，《有机合成中的保护基(Protective Group inOrganic Synthesis)》，第2版，John Wiley ans Sons(1991)。这些氨基酸保护基的实例包括但不限于含有如Boc，Cbz或Alloc基团的氨基甲酸酯，或者可以被保护为烷基衍生物如N，N-二苄基或三苯甲基的胺。这些α-氨基酸衍生物通常是商品或用已知技术很容易从商品α-氨基酸衍生物制成的。尽管预料本发明可以使用这些原料的外消旋混合物，但S构型的单一对映体是优选的。
用已知技术可以很容易地将通式P-N(G)-CH(D)-COOH α-氨基酸衍生物转变成通式P-N(G)-CH(D)-CO-CH2-X氨基酮衍生物，其中X是适当活化α-碳的离去基团(即增加亚甲基对亲核进攻的敏感性)。适当的离去基团是本领域已知的且包括卤化物和磺酸酯，如甲磺酸酯，三氟甲磺酸酯或4-甲苯磺酸酯。X也可以是当场被转化成离去基团的羟基(例如，通过在二烷基叠氮羧酸酯存在下用三烷基-或三芳基膦处理)。形成这种氨基酮衍生物的方法也是本领域技术人员已知的(例如，见S.J.Fittkau，《实用化学杂志(J.Prakt.Chem.)》，315，P.1037(1973))。另外，有些氨基酮衍生物是商品(例如，Bachem Biosciences，Inc.，Philadelphia，Pennsylvania)。
然后，可以将氨基酮衍生物还原成相应的由式P-N(G)-CH(D)-CH(OH)-CH2-X表示的氨基醇。另外，可以在合成过程后期还原氨基酮衍生物。许多还原氨基酮衍生物如P-N(G)-CH(D)-CO-CH2-X的技术是本领域普通技术人员已知的(Larock，R.C.，《综合有机转化(Comprehensive OrganicTransformation)》，P.527-547，VCH Publishers，Inc.1989，该文在此引作参考)。优选的还原剂是硼氢化钠。还原反应在约-40℃至约40℃(优选约-10℃至约20℃)，在适当溶剂系统如纯四氢呋喃或四氢呋喃水溶液或低级醇如甲醇或乙醇中进行。虽然本发明对氨基酮衍生物P-N(G)-CH(D)-CO-CH2-X的立体有择和非立体有择还原反应都适用，但优选立体有择还原反应。立体有择还原反应可用本领域已知的手性试剂完成。在本发明中，立体有择还原反应可以很容易地实现，例如，在非手性还原条件下实现，其中新形成的羟基的手性诱导是通过D基团的立体化学(即氢化物的Felkin-Ahn加成)实现的。我们特别优选其中所得羟基相对于D为顺式的立体有择还原反应。我们发现当羟基相对于D为顺式时，最终磺酰胺产物是具有比反式非对映体更高效力的HIV蛋白酶抑制剂。
氨基醇的羟基可以任意被任何已知的氧保护基(如三烷基甲硅烷基，苄基或烷氧基甲基)保护，得到保护的式P-N(G)-CH(D)-C(OR7)-CH2-X的氨基醇，其中R7是H或任何适当的羟基保护基。几种有用的保护基在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，《有机合成中的保护基(Protective Groups inOrganic Synthesis)》，第2版，John Wiley and Sons(1991)中有述。
然后，保护的氨基醇可以与亲核胺化合物反应形成式III的中间体
其中P定义为THF-O-C(O)-或氨基酸保护基，D是苄基，R7定义如上，L是异丁基或氢。
另外，可以将适当保护和活化的氨基酸衍生物与亲核硝基化合物(如硝基甲烷阴离子或其衍生物)反应，偶合之后可以将其还原，生成式III中间体。
在特别有利的合成方案中，同时完成亚甲基的活化和醇的保护可以通过从氧及其相邻的亚甲基形成N保护的氨基环氧化物得到式II的中间体
其中P，D和G定义如上。制备N保护的氨基环氧化物的适当溶剂系统包括无水或含水的有机溶剂如乙醇，甲醇，异丙醇，四氢呋喃，二噁烷，二甲基甲酰胺等(包括它们的混合物)。生成环氧化物的适当碱包括碱金属氢氧化物，叔丁醇钾，DBU等。优选的碱是氢氧化钾。
优选经过制备N保护的氨基环氧化物制成式I化合物，通过使在α碳原子上具有潜在离去基团的乙酸衍生物的二价阴离子与保护的α-氨基酸的环状N-羧酸酐(如BOC-Phe-NCA，可从Propeptide得到)或其它适当保护或活化的氨基酸衍生物反应来制备N保护的氨基环氧化物。这种方法体现了卤代乙酸或通常是杂原子取代的乙酸的应用，其中杂原子可以被转化成离去基团。优选的乙酸二价阴离子是(甲硫基)乙酸二价阴离子。然后，可将所得氨基酮还原(如用硼氢化钠)。在亲核物质是甲硫基乙酸的二价阴离子时，所得氨基醇可以通过烷基化反应(如用甲基碘)，然后经过闭环过程(如用氢化钠)很容易地被转化成氨基环氧化物。
N保护的氨基环氧化物(或其它适当活化的中间体)与胺的反应是在纯净即在无溶剂的情况下，或在极性溶剂如低级链烷醇，水，二甲基甲酰胺或二甲亚砜存在下进行的。反应通常在约-30℃到120℃，优选约-5℃到100℃之间进行。另外，反应可以在活化剂如活化铝的存在下在惰性溶剂中进行，溶剂优选醚如乙醚，四氢呋喃，二噁烷或叔丁基甲基醚，反应温度通常约为室温至约110℃，如Posner和Rogers，《美国化学会志(J.Am.Chem.Soe.)》，99，p.8208(1977)所述。其它活化剂包括低级三烷基铝类如三乙基铝，或二烷基卤化铝类如二乙基氯化铝(Overman和Flippin，《四面体通讯(Tetrahedron Letters)》，p.195(1981))。涉及这些种类物质的反应通常在惰性溶剂如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，甲苯或乙腈中，在约0℃到110℃之间进行。用胺或其等价物如叠氮化物或三甲基甲硅烷基氰化物置换离去基团，或打开环氧化物的其它方法(Gassman和Guggenheim，《美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)》，104，p.5849(1982))是本领域普通技术人员已知的和显而易见的。
式II和III化合物及其官能团保护的衍生物是制备式I化合物有用的中间体。其中L代表异丁基的式III化合物可以通过与磺酰基活化的物质反应形成磺酰胺来转化成式I化合物。制备这种磺酰基活化种类的方法是本领域普通技术人员已知的。通常，用磺酰基卤化物得到磺酰胺。许多磺酰基卤化物是商品化的；其它种类可以用常规合成技术很容易地得到(Gilbert，E.E.，“制备性磺化和硫化反应中的最新进展(Reeent Developments inPreparative Sulfonation and Sulfation)”，《合成(Synthesis)》，19693(1969)；Hoffman，R.V.，“间-三氟甲基苯磺酰基氯化物(M-Trifluoromethylbenzenesulfonyl Chloride)”，《有机合成汇编(Org.Synth.CoIl.)》，第VII卷，John Wiley and Sons(1990)；Hartman，G.D.等人，“4-取代噻吩-和呋喃-2-磺酰胺作为典型的碳酸酐酶抑制剂(4-SubstitutedThiophene-and Furan-2-sulfonamides as Topical Carbonic AnhydraseInhibitors)”，《药物化学杂志(J.Med.Chem.)》，35，p.3822(1992)，上述文献在此作为参考)。
对于其中L是氢的式III化合物，所得伯胺到仲胺的转化可以用已知技术实现。这种技术包括与烷基卤化物或烷基磺酸酯的反应，或者，例如，催化氢化反应或使用氰基硼氢化钠与醛进行的还原烷基化反应(Borch等人，《美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)》，93，p.2897(1971))。另外，可以先将伯胺酰化，然后用甲硼烷或其它合适的还原剂还原，如Cushman等人，《有机化学杂志(J.Org.Chem.)》，56，p.4161(1991)所述。该技术尤其适用于其中P代表保护基如叔丁氧羰基(Boc)或苄氧羰基(Cbz)及G是氢，或其中P和G都是苄基的式III化合物。
如果一个具体的式IV化合物的变量P和G代表可除去的保护基，则除去某一个或两个保护基的反应之后所得胺与适当活化剂反应将极易生成不同的式IV化合物。例如，氨基甲酸酯可以通过与氯碳酸酯或与用离去基团如1-羟基苯并三唑(HOBT)或HOSu，或4-硝基苯酚(质子化类物质)酯化的碳酸酯反应得到。这种碳酸酯的一个实例是N-琥珀酰亚氨基-(3S)-四氢呋喃-3-基碳酸酯。人们将会认识到，为了实现特定反应，可能需要在一个或多个潜在反应基团的保护反应之后经过一系列过程除去这些基团。上面概括的对反应流程的这种改进是本领域普通技术人员可以理解的。
技术人员可以理解，上述合成流程不意味着包含所有方法的列举，但是利用这些方法可以合成本申请所述和要求的化合物。其它方法对本领域普通技术人员也是显而易见的。
本发明化合物可通过附带的适当官能团修饰以提高选择性生物学特性。这些修饰反应是本领域已知的并且包括增加向给定的生物区室(如血液，淋巴系统，中枢神经系统)的生物渗透，增加口服利用性，增加注射给药的溶解性，改变代谢和改变排泄率。
本发明化合物是天冬氨酰蛋白酶，尤其是HIV-1和HIV-2蛋白酶的极佳配位体。因此，本化合物能够靶向并抑制HIV复制的后期阶段的事件，即通过HIV编码蛋白酶加工病毒多蛋白。本化合物通过抑制天冬氨酰蛋白酶抑制病毒多蛋白前体的蛋白水解加工。由于天冬氨酰蛋白酶是产生成熟病毒颗粒所必需的，因此，抑制该加工过程通过抑制传染性病毒颗粒的产生有效地阻断病毒的传播，特别是来自慢性感染细胞的病毒传播。本发明化合物有利于在几天内抑制HIV-1病毒感染无限增殖化人体T细胞的能力，如用细胞外p24抗原(一种病毒复制的特定标记)测定法所测定的。其它抗病毒测定法已经证实了本化合物的这种效力。
本发明化合物可以常规方式用于治疗病毒如HIV和HTLV，这依赖于用于其生命周期中专性过程的天冬氨酰蛋白酶。这些治疗方法，它们的剂量水平和要求可由本领域普通技术人员从已有的方法和技术中选择。例如，本发明化合物可与可药用辅剂结合，以可药用方式和有效降低病毒感染严重程度和减轻伴随HIV感染产生的病理作用的用量给感染病毒的患者用药。
另外，本发明化合物可用于特殊情况如孩子出生时或其生长期间保护个体免受病毒感染的预防药物和方法中。该化合物既可以单独也可以与其它抗逆转录病毒药剂一起用于这种预防药物中以提高各药剂的功效。因此，本发明新的蛋白酶抑制剂可以作为治疗或预防哺乳动物的HIV感染的药剂进行给药。
通过口服给药可以很容易地将式I化合物吸收到哺乳动物的血流中。分子量低于约600g/mol且水溶性大于或等于0.1mg/mL的式I化合物可能证明其高的和一致的口服利用性。这种惊人的口服利用性使本化合物成为进行口服给药治疗和预防HIV感染方案的极好药剂。
除了口服的生物利用性外，本发明化合物还具有惊人的高治疗指数(由毒性与抗病毒效果之比表示)。因此，本发明化合物产生效果的剂量水平比前面所述的许多常规抗逆转录病毒药剂低，而且避免了那些药物所产生的许多严重的毒副作用。本化合物以远超过其有效抗病毒作用水平的剂量进行传递的能力有利于减缓或预防有抵抗力的变种发育的可能性。
本发明化合物可以给药于健康者或HIV感染的患者，既可以单剂形式使用，也可以与其它干扰HIV复制周期的抗病毒药剂联合使用。通过本发明化合物与其它靶向病毒生命周期中不同事件的抗病毒药剂联合给药可使这些化合物的治疗效果加强。例如，联合给药的抗病毒药剂可以是一种靶向病毒生命周期早期事件如细胞进入，逆转录和病毒DNA整合进入细胞DNA的药剂。靶向这种生命周期早期事件的抗HIV药剂包括2’，3’-双脱氧胸苷(ddI)，2’，3’-双脱氧胞苷(ddC)，d4T，叠氮胸苷(AZT)，3TC，935U83，1592U89，524W91，多硫酸化多糖，s4T(可溶性CD4)，ganiclovir，膦酰基甲酸三钠，依氟鸟氨酸，三氮唑核苷，无环鸟苷，α干扰素和三-menotrexate。另外，逆转录酶的非核苷抑制剂如TIBO，delavirdine(U90)或nevirapine也可以用于加强本发明化合物的效果，与病毒未包衣抑制剂，反式激活蛋白如tat或rev，或病毒整合酶抑制剂一样。
本发明的联合疗法在抑制HIV复制方面发挥出增效或协同作用，因为该组合制剂中的每一种组分药剂作用于HIV复制的不同位点。相比这些药剂单独给药的效果，这种联合疗法的使用还可以大大减少常用抗逆转录病毒药剂的剂量，通常只有这样的剂量才能达到所需的治疗或预防效果。这种联合疗法还可以减少或消除采用常规的单一抗逆转录病毒药剂治疗时所产生的副作用，而且不影响这些药剂的抗逆转录病毒活性。这些组合制剂可降低对单个药剂治疗产生抗性的潜力，同时最大限度地减小所有并发毒性。这些组合制剂在不增加并发毒性的同还可增加常规药剂的功效。特别是我们发现，在与其它抗HIV药剂联合使用时，本发明化合物将产生增效或协同作用可防止在人体T细胞中的HIV复制。优选的联合疗法包括本发明化合物与AZT，ddI，ddC，d4T，3TC，935U83，1592U89，524W91或它们的结合物联合给药。
另外，本发明化合物还可以与其它HIV蛋白酶抑制剂如saquinavir(Ro31-8959，Roche)，L-735，524(Merck)，ABT538(A-80538，Abbott)，AG1341(Agouron)，XM412(DuPont Merck)，XM450(DuPont Merck)，BMS186318(Bristol-Meyers Squibb)和CPG 53,437(Ciba Geigy)或这些药物的前药或有关化合物共同给药来增加治疗或预防各种病毒突变体或HIV类似种类的成员的效果。
我们优选将本发明化合物作为单一药剂或与逆转录病毒逆转录酶抑制剂如AZT的衍生物或其它HIV天冬氨酰蛋白酶抑制剂，包括含有3-5种药剂的复合组合制剂联合给药。我们认为，本发明化合物与逆转录病毒逆转录酶抑制剂或HIV天冬氨酰蛋白酶抑制剂共同给药可以发挥大的增效或协同作用，进而防止或基本上减少或完全消除病毒的复制或感染或其二者以及相关的综合征。
本发明化合物还可以与免疫调节剂和免疫刺激剂(如溴匹立明，抗人体α干扰素抗体，IL-2，GM-CSF，干扰素-α，二乙基二硫代氨基甲酸酯，肿瘤坏死因子，环丙甲羟二羟吗啡酮，tuscarasol和rEPO)，及抗生素(如羟乙磺酸戊烷脒)联合给药以防止或抵御与HIV感染相关的感染和疾病如AIDS和ARC。
如果本发明化合物与其它药剂在联合疗法中给药，则可以将它们依次或共同给患者用药。另外，本发明药物组合物可以含有本发明天冬氨酰蛋白酶抑制剂与其它治疗剂或预防剂的结合物。
虽然本发明的重点是本文所公开的化合物在预防和治疗HIV感染方面的用途，但本发明化合物也可以用作其它病毒的抑制剂，这些病毒依赖于用于其生命周期中专性过程的类似的天冬氨酰蛋白酶。这些病毒包括逆转录病毒引起的其它AIDS类疾病，如猿类免疫缺陷病毒，HTLV-I和HTLV-II。另外，本发明化合物也可以用来抑制其它天冬氨酰蛋白酶，特别是其它人类天冬氨酰蛋白酶包括加工内皮素前体的血管紧张肽原酶和天冬氨酰蛋白酶。
本发明组合物通常被用于口服。它们含有通过抑制其CNS中的HIV蛋白酶能有效抑制HIV复制量的式I化合物。
式I化合物以与可药用载体结合的方式用于本发明的方法和组合物中。通常它可与其它AIDS治疗剂，尤其是AZT和3TC联合使用。
本发明药物组合物含有本发明化合物及其可药用盐和任何可药用载体，辅剂和媒体。可用于本发明药物组合物的可药用载体，辅剂和媒体包括，但不限于，离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，自乳化药物传递系统(SEDDS)如dα-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，血清蛋白如人血清白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，基于纤维素的物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯类，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物，聚乙二醇和羊毛脂。环糊精如α-，β-和γ-环糊精，或其化学改性衍生物如羟基烷基环糊精，包括2-和3-羟丙基-β-环糊精，或其它溶解的衍生物也可以用来提高式I化合物的传递性。
本发明药物组合物可以口服，胃肠外，喷雾吸入，表面，直肠，鼻，颊，阴道或通过植入储器给药。我们优选口服或注射给药。本发明药物组合物可以含有任何常用无毒可药用载体，辅剂或媒体。在某些情况下，制剂的pH可用可药用酸，碱或缓冲剂调节以提高制剂化合物或其传输形式的稳定性。这里所用术语“胃肠外”包括皮下，皮内，静脉内，肌肉内，动脉内，滑膜内，胸骨内，鞘内，损害部位内和颅内注射或灌注技术。
该药物组合物可以是无菌可注射制剂形式，例如，无菌可注射水或油性悬浮液。这种悬浮液可根据本领域已知技术用适当分散或润湿剂(如Tween80)和悬浮剂配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒可胃肠外使用的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，如在1，3-丁二醇中的溶液。可用的媒体和溶剂包括甘露醇，水，Ringer溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌不挥发油常常被用作溶剂或悬浮介质。为此目的，任何无刺激不挥发油都可以使用，包括合成的一或二甘油酯。脂肪酸如油酸及其甘油酯衍生物均可以用来制备注射剂，以及天然可药用油如橄榄油或蓖麻油，特别是它们的聚氧乙烯化形式。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，如Ph.Helv或类似的醇。
本发明药物组合物可以任何口服可用剂型进行口服给药，包括，但不限于，胶囊剂，片剂和水性悬浮液及溶液。对于口服给药的片剂，常用载体包括乳糖和玉米淀粉。一般还要加入润滑剂如硬脂酸镁。对于口服给药所用的胶囊剂，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。如果口服给药用水性悬浮剂，则将活性成分与乳化剂和悬浮剂混合制成。如果需要，可以加入甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。
本发明药物组合物也可以栓剂形式进行直肠给药。这种组合物可通过将本发明化合物与适当无刺激赋形剂混合制成，所说赋形剂在室温下是固体，而在直肠温度下是液体，因此其在直肠内融化释放出活性成分。这种材料包括，但不限于，可可油，蜂蜡和聚乙二醇。
本发明药物组合物的表面给药方式主要用于很容易通过表面使用使所要治疗的区域或器官吸收的部位。对于皮肤表面使用，本药物组合物应该用含有悬浮于或溶解于载体的活性成分的适当软膏制成。用于本发明化合物表面给药的载体包括，但不限于，矿物油，煤油，白凡士林，丙二醇，聚氧乙烯聚氧丙烯化合物，乳化蜡和水。另外，本药物组合物可用含有悬浮于或溶解于载体的活性成分的适当洗液或乳液制成。合适的载体包括，但不限于，矿物油，脱水山梨醇单硬脂酸酯，聚山梨酸酯60，鲸蜡酯蜡，cetearyl醇，2-辛基十二醇，苄醇和水。本发明药物组合物也可以直肠栓剂或适当的灌肠剂形式表面施用到下肠道内。表面-透皮贴片也属于本发明范畴。
本发明药物组合物可以鼻内气溶胶(喷雾)或吸入给药。这种组合物可根据药物制剂领域已知技术制备，也可以制成盐水溶液，加入苄醇或其它合适的防腐剂，促进吸收剂以提高生物可利用度，以及氟化碳和/或其它本领域已知的加溶剂或分散剂。
用于预防和治疗病毒感染，包括HIV感染的活性成分化合物的日剂量约为0.01-100mg/kg体重/天，优选约为0.5-75mg/kg体重/天。一般本发明药物组合物每天给药约1-5次，或者连续灌注。这种给药方式可以用于慢性或急性治疗。与载体材料混合制成单剂形式的活性成分的用量取决于所要治疗的宿主和给药的具体方式。典型的制剂含有约5-95％(w/w)活性化合物。优选这种制剂含有约20-80％(w/w)活性化合物。
如果必要，根据患者病情的发展，可以维持本发明化合物，组合物或结合物的剂量。因此，给药剂量或频度或两者，作为症状的函数，可以减少到保持改善病情的水平。一旦症状减轻达到所需程度，应停止治疗。但是，患者可以要求在根据病情现状进行的长期治疗的基础上进行间歇治疗。
对于有经验的医生，可以要求在上述剂量基础上适当降低或提高剂量。对于任何具体患者具体的剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性，年龄，体重，一般健康状况，性别，饮食，给药时间，排泄率，联合使用的药物，感染的严重程度和经过，患者对感染的处置和主治医生的判断。
为了使本发明得到更充分的理解，我们给出下列实施例。这些实施例的目的只是为了说明而非以任何方式限制本发明范围。
实施例1前体A
在室温和氮气中依次用65mg对硝基苯磺酰氯和51mg碳酸氢钠处理102mg N-((2顺式，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧基羰基氨基丁胺的4∶1 CH2Cl2/饱和NaHCO3水溶液。将混合物搅拌14h，用CH2Cl2稀释，饱和NaCl洗涤，MgSO4干燥，过滤及真空浓缩。剩余物经低压硅胶色谱纯化，20％乙醚/CH2Cl2洗脱，得到124mg标题产物为白色固体。TLCRf＝0.36，20％乙醚/CH2Cl2。HPLCRt＝15.15分钟。(1H)-NMR(CDCl3)与结构相符。
实施例2化合物I室温下用13mg 10％钯/炭处理124mg实施例1所得化合物的乙酸乙酯溶液。将混合物在氢气中搅拌14h，用Celite滤垫过滤并真空浓缩。剩余物经过制备性HPLC，得到82mg标题产物为白色固体。TLCRf＝0.10，20％乙醚/CH2Cl2。HPLCRt＝13.16分钟。(1H)-NMR(CDCl3)与结构相符。
尽管我们已经描述了本发明的一些实例，但显然我们的基本构成可以改变以提供采用本发明产物和方法的其它实例。因此，本发明范围除了已经由实施例形式代表的具体实例外还由所附权利要求书加以定义。
权利要求
1.一种组合物，它含有能有效抑制CNS中HIV量的式I化合物
2.根据权利要求1的组合物，它还含有AZT，3TC或两者。
3.一种治疗HIV的CNS疾病的方法，包括给患者使用含有能有效抑制CNS中HIV量的式I化合物的药物组合物
4.根据权利要求3的方法，其中组合物还含有AZT，3TC或两者。
全文摘要
治疗HIV引起的中枢神经系统(CNS)疾病,尤其是AIDS相关性痴呆的方法和组合物。
文档编号A61P31/00GK1203530SQ96198816
公开日1998年12月30日 申请日期1996年12月5日 优先权日1995年12月5日
发明者P·R·查特维迪 申请人:沃泰克斯药物股份有限公司