专利名称：降脂颗粒组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗高脂血症的中药组合物及其制备方法。
背景技术：
高血脂症是一种生活性疾病，即人体新陈代谢失常类的疾病。它最显著的特点是它不仅是一种严重危害人体健康的疾病，而且它在人身成病后必将成为一个诱发其它疾病的根本病因。所以它有两个特点①危害大②必须长期用药。
西药降脂在我国已开展三十余年，而目前在我国主要品种是辉瑞公司的阿伐他汀和默克公司的辛伐他汀，不仅这两公司的产品还是其它公司的产品，它们的根本在于人体用药后二十至三十天周期内，必须复查肝功能、肝生化指标。若肝转氨酶类升高，必须停药，其转氨酶的临床意义在于观察肝细胞的破坏和生长情况。这一点是以说明西药在降脂领域的巨大局限性，第一对肝功能形成损伤，第二不适合于本疾病的长期用药规律。
中药在市场上所占分额很小，其主要原因在于①药效不显著②工艺上质量不稳定③针对性不强。

发明内容
本发明的目的在于提供一种中药降脂组合物，它具有良好的降脂效果，而且没有西药降脂药的副作用，在用药区间无需定期复查肝功和肝生化指标。
本发明的另一个目的是提供一种中药降脂组合物的制备方法。
本发明提供了一种降脂药物组合物，它是由包含下组生药材的原料制成的制剂100-300重量份黄芪、100-300重量份绞股蓝、100-300重量份丹参和100-300重量份荷叶。
根据本发明的一个优选实施方案，本发明提供了一种降脂药物组合物，它是由包含下组生药材的原料制成的制剂100-300重量份黄芪、100-300重量份绞股蓝、100-300重量份丹参、100-300重量份荷叶和100-300重量虎杖。
根据本发明的一个优选实施方案，本发明提供了一种降脂药物组合物，它是由包含下组生药材的原料制成的制剂100-300重量份黄芪、100-300重量份绞股蓝、100-300重量份丹参、100-300重量份荷叶、100-300重量份虎杖、100-300重量份党参、100-300重量份决明子和100-300重量份山楂。
根据本发明的一个更优选的实施方案，本发明提供了一种降脂药物组合物，它是由包含下组生药材的原料制成的制剂100-300重量份黄芪、100-300重量份绞股蓝、100-300重量份丹参、100-300重量份荷叶、100-300重量份虎杖、100-300重量份党参、100-300重量份决明子、100-300重量份山楂、100-300重量份茯苓和100-300重量份泽泻。
根据本发明的一个更优选的实施方案，本发明提供了一种降脂药物组合物，它是由包含下组生药材的原料制成的制剂100-200重量份黄芪、100-200重量份绞股蓝、100-200重量份丹参、100-200重量份荷叶、100-200重量份虎杖、100-200重量份党参、100-200重量份决明子、100-200重量份山楂、100-200重量份茯苓和100-200重量份泽泻。
根据本发明的一个更优选的实施方案，本发明提供了一种降脂药物组合物，它是由包含下组生药材的原料制成的制剂100重量份黄芪、100重量份绞股蓝、100重量份丹参、100重量份荷叶、100重量份虎杖、100重量份党参、100重量份决明子、100重量份山楂、100重量份茯苓和100重量份泽泻。
优选地，本发明的降脂药物组合物为颗粒剂的形式。
本发明还提供了降脂药物组合物的制备方法，包含以下步骤1)将黄芪、和/或绞股蓝、和/或泽泻、和/或决明子、和/或虎杖、和/或荷叶加6-8倍量的60-80％的乙醇回流提取提取，过滤，并浓缩；2)茯苓、和/或党参、和/或丹参、和/或山楂加10-14倍量的水煎煮，过滤，浓缩，并离心；
3)合并1)中得到的浓缩液和2)中离心得到的上清液。
根据本发明的方法，进一步包括将将药物浓缩液制粒的步骤。
本发明还提供了本发明的组合物在制备用于治疗高脂血症的药剂中的用途。
本发明的药物组合物具有下列功能健脾利湿、祛痰化浊，用于脾虚湿盛、痰瘀湿阻、风湿瘀阻所致的胸闷头眩，脘痞腹胀，倦怠乏力。
高脂血症属于中医学的“膏脂”、“痰湿”，“痰浊”的范畴.大多由于饮食不当、多静少动，情志刺激，年老体弱、素体肥胖、或久病不愈、造成膏脂摄入、生成过多，转化利用不及，排泄障碍所致。根本原因在于脏腑功能失调，尤其与肝、脾、肾关系密切。
本发明的降脂药物组合物在组方时，严格按着中医药理论为指导，针对祖国医学虽无“血脂”之名，但有血脂之实的特点，以“膏脂”为研究对象，根据中医“津血同源”的理论，考虑到津液与血液都来源于饮食水谷，而且可以互相转化，作为津液成份之一的“膏脂”也可以和血液相互化生，因此可以用中医的气血津液学说，膏脂学说为理论依据，来分析、认识、治疗高脂血症，这一点与现在市场上单纯根据现代压学理论组方研制的降血脂药品、保健品具有本质的不同，是本药品的主要特色之一。
本发明的降脂药物组合物所治疗的高脂血症，主要针对中医脾虚湿盛、痰瘀互结的基本病机，从痰、湿、虚、瘀立论，以扶正祛邪，标本兼治，临床应用时除了考虑为血脂增，高外，还进一步针对中医的基本病机，这使得本药品在对症治疗、对病治疗、症状改善方面具有其他单一对证或者对病治疗，或者以改善症状为主的其他各类降血脂产品具有本质的不同，这既是本方的特色，也是被产品的优势所在。
本发明的降脂药物组合物在研究开发时，多位全方位地吸起了上述这些药物的优点，通过精选药材、合理配伍，科学组方、严格炮制、选择最佳之际工艺等手段，又避免了其不足之处。这就使得本产品具有较高的疗效和临床针对性，消除了药物的毒副作用和不良反应。本方的主要组成成分为黄芪、党参、绞股蓝、茯苓、泽泻、草决明、虎杖、丹参、山楂，荷叶，纯中药制剂，以上药物临床应用千年，无毒副作用和不良反应的报道，这些增加了本产品的安全性。
本发明的降脂药物组合物具有两个显著特点1.通过急性、慢性、毒性实验表明，可长期用药，不需要定期复查肝功。
2.对降低转氨酶类指标有显著治疗作用。
急性毒性实验表明，本发明的降脂药物组合物以动物能耐受的最大浓度、最大体积的药量一日内连续灌胃给药，最大给药量为272.0克生药/千克，相当于临床用药剂量的418.5倍，给药后观察实验动物的反应，连续观察7天，未发现动物体死亡、形态、功能、活动等出现异常.
在此基础上，我们又进行了长期毒性实验把降脂颗粒按34.0、17.0、8.5克生药/千克/日的剂量(相当于人的临床用药剂量的50倍、25倍、12.5倍)分别给实验动物灌胃，连续灌胃26周，恢复期观察1个月，结果表明，本产品对实验动物的一般情况无影响。高剂量组大鼠体重增长缓慢；给药3个月，停药后第二天，恢复期给药各组所测大鼠外周血象和血清等多项血液生化学指标均在正常范围内波动，血清总胆固醇含量明显降低，这与该药物的功能主治吻合.对重要脏器的重量指数无明显影响。肉眼观察实验动物的活动、病理解剖实验动物的组织形态，均未发现异常。以上毒理学研究为本产品的安全用药提供了应用依据。
具体实施例方式
制备实施例1200g黄芪、200g绞股蓝、和200g荷叶加7倍量的70％的乙醇，回流提取3次，每次2小时，滤过合并乙醇液，回收乙醇并浓缩至相对密度为1.10-1.30(60℃)的浓缩液。200g丹参加12倍量的水，煎煮3次，每次1小时，滤过，合并水煎液，浓缩至相对密度1.10-1.30(60℃)时放冷，离心(2500rpm.20min)取上清液与上述浓缩液合并，继续浓缩至相对密度为1.30-1.40的稠膏，减压干燥，研碎成细粉，加入阿司帕坦和糊精适量，混匀，用适当浓度的乙醇制粒，干燥，即得。
制备实施例2
200g黄芪、100g绞股蓝、300g虎杖和300g荷叶加8倍量的60％的乙醇，回流提取4次，每次1.5小时，滤过合并乙醇液，回收乙醇并浓缩至相对密度为1.10-1.30(60℃)的浓缩液。300g丹参加14倍量的水，煎煮3次，每次1小时，滤过，合并水煎液，浓缩至相对密度1.10-1.30(60℃)时放冷，离心(2500rpm.20min)取上清液与上述浓缩液合并，继续浓缩至相对密度为1.30-1.40的稠膏，减压干燥，研碎成细粉，加入阿司帕坦和糊精适量，混匀，用适当浓度的乙醇制粒，干燥，即得。
制备实施例3200g黄芪、300g绞股蓝、100g虎杖、100g决明子和100g荷叶加6倍量的80％的乙醇，回流提取2次，每次3小时，滤过合并乙醇液，回收乙醇并浓缩至相对密度为1.10-1.30(60℃)的浓缩液。100g丹参、300g党参和100g山楂加10倍量的水，煎煮2次，每次1.5小时，滤过，合并水煎液，浓缩至相对密度1.10-1.30(60℃)时放冷，离心(2500rpm.20min)取上清液与上述浓缩液合并，继续浓缩至相对密度为1.30-1.40的稠膏，减压干燥，研碎成细粉，加入阿司帕坦和糊精适量，混匀，用适当浓度的乙醇制粒，干燥，即得。
制备实施例4200g黄芪、200g绞股蓝、200g泽泻、200g决明子、200g虎杖和200g荷叶加7倍量的70％的乙醇，回流提取3次，每次2小时，滤过合并乙醇液，回收乙醇并浓缩至相对密度为1.10-1.30(60℃)的浓缩液。200g茯苓、200g党参、200g丹参、和200g山楂加12倍量的水，煎煮3次，每次1小时，滤过，合并水煎液，浓缩至相对密度1.10-1.30(60℃)时放冷，离心(2500rpm.20min)取上清液与上述浓缩液合并，继续浓缩至相对密度为1.30-1.40的稠膏，减压干燥，研碎成细粉，加入阿司帕坦和糊精适量，混匀，用适当浓度的乙醇制粒，干燥，即得。
效果实施例1将本发明制备实施例4制得的降脂颗粒14.4、7.2、3.6g生药/kg体重灌胃给予小鼠，7.2、3.6、1.8g生药/kg体重灌胃给予大鼠，不论预防给药还是治疗给药，均明显降低因长期食用高脂饲料所致高脂血症大鼠血清中总胆固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白胆固醇含量和升高高密度脂蛋白胆固醇的含量，降低全血粘度，对10％高分子右旋糖苷所致小鼠微循环障碍有显著的保护作用。具有较强的预防和治疗高血脂的作用及降低全血粘度、改善微循环的功能。
实验材料动物Wistar大鼠，体重250-270g，雄性；CD-1(1CR)小鼠，雄性，均由北京维通利华实验动物技术有限公司提供，动物合格证号SCXK(京)2002-0003。
剂量设计降脂颗粒临床人日用量为39g生药，按60kg计算，即0.65g生药/kg/d。按动物与人公斤体重等效剂量折算，小鼠用7.2g生药/kg/d(11.0倍)、大鼠用3.6g生药/kg/d(5.5倍)，相当于临床等效剂量为中剂量，高剂量为中剂量的2倍，低剂量为中剂量的1/2倍。即人鼠灌胃剂量力7.2、3.6、1.8g生药/kg、小鼠灌胃剂量为14.4、7.2、3.6g生药/kg。
阳性对照药降脂灵，沈阳东昂制药有限公司生产，批号020101，临床人日用量为13.98，动物给药剂量按动物人公斤体重折算，按2.5g/kg给予大鼠相等于临床等效剂量的2倍量，按5.0g/kg给予小鼠相等于临床等效剂量的2倍量。
实验方法与结果1.降脂颗粒对大鼠高脂血症的影响1.1降脂颗粒对大鼠高脂血症的预防作用取Wistar大鼠，体重260±10g，雄性，随机分为6组，每组10只。先测正常CHO值。除正常对照组外，其余各组均喂以高脂饲料(3％胆固醇，10％猪油，0.2％胆酸钠，0.2％丙硫氧嘧啶，86.6％基础饲料)连续4周，造成高脂血症模型。造模同时开始灌胃给药，每日一次(1ml/100g体重，正常对照及模型组灌胃给予同体积的蒸馏水)，连续4周。实验结束前，动物禁食12小时，腹主动脉采血，3ml血抗凝测全血粘度，2ml血以3000转/分离心，分离血清，按试剂盒说明测定血清中CHO、TG、LDL-C和HDL-C含量。用t检验进行统计学处理。
表1降脂颗粒预防给药对高脂血症大鼠血脂的影响(n＝10)(X±SD)

与对照组相比##p＜0.01与模型组相比*p＜0.05，**p＜0.01表2降脂颗粒预防给药对高脂血症大鼠全血粘度的影响(X±SD)

与对照组相比##P＜0.01 与模型组相比p＜0.05，**p＜0.01表1结果可见，模型组大鼠血清总胆固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白胆固醇含量与对照组相比显著增高，高密度脂蛋白胆固醇与对照组相比显著降低，降脂颗粒明显降低高血脂大鼠血清总胆固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白胆固醇含量，升高高密度脂蛋白胆固醇，高、中剂量组与模型组相比，p＜0.05或p＜0.01。
表2结果显示，模型组大鼠全血粘度明显增高，降脂颗粒高、中剂量组均能显著降低大鼠全血粘度。表明降脂颗粒能较奸的预防大鼠血脂升高及改善血液循环。
1.2降脂颗粒对大鼠高脂血症的治疗作用取Wistar大鼠，体重260±10g，雄性，随机分为6组，每组10只。除正常对照组外，其余各组均喂以高脂饲料(3％胆固醇，10％猪油，0.2％胆酸钠，0.2％丙硫氧嘧啶，86.6％基础饲料)连续4周，造成高脂血症模型。造模两周后，先从眶静脉取大鼠血离心，做血清总胆固醇测定，开始灌胃给药，每日一次(1ml/100g体重，正常对照及模型组灌胃给予同体积的蒸馏水)，连续2周。实验结束前，动物禁食12小时，大鼠腹主动脉采血，3ml抗凝全血测全血粘度，2ml血以3000转/分离心10分钟，分离血清，按试剂盒说明测定血清中CHO、TG、LDL-C和HDL-C含量。用t检验进行统计学处理。
表3降脂颗粒治疗给药对高脂血症大鼠血脂的影响(n＝10)(X±SD)

与对照组相比##p＜0.01与模型组相比*p＜0.05，**p＜0.01
表4降脂颗粒治疗给药对高脂血症大鼠全血粘度的影响(X+SD)

与对照组相比 #p＜0.05，##p＜0.01 与模刑组相比p＜0.05，**p＜0.01表3、4结果可见，造模两周后，大鼠血清总胆固醇值明显升高，五组造模组之间无显著性差异。降脂颗粒灌胃给药两周后，所试剂量均能明显降低高血脂大鼠血清总胆固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白胆固醇含量，升高高密度脂蛋白胆固醇含量，明显降低大鼠全血粘度，表明降脂颗粒对大鼠高脂血症有较好的治疗作用。
2.降脂颗粒对小鼠微循环的影响小鼠按体重随机分成5组，连续三天灌胃给药，末次药后1小时，按50mg/kg剂量腹腔注射0.5％戊巴比妥钠0.2ml/20g进行麻醉。剪去小鼠耳毛，将其置于显微镜载物台上，选择鼠耳同一部位流速相同的微静脉进行观察，并记录造模前血流速度。鼠尾静脉注射10％高分子右旋糖苷1mg/kg造成循环障碍模型，立即观察并记录血流速度和恢复至正常血流的时间，恢复至正常的时间小于0.5分钟按0.5分钟计，大于30分钟按30分钟计。将血流速度和恢复时间以检验进行统计学处理。
流速判断标准线流血流快，呈光滑条索状，无颗粒感，定为4；线粒流血流较快，呈条索状，稍有颗粒感，定为3；粒线流血流较慢，虽连续呈线，但有明显粒感，定为2；粒缓流血流呈泥沙样，连续缓慢流动，定为1；
粒摆流血流呈泥沙状，虽向前流，但前后摆动，定为0.5；停滞血流停滞不动，定为0。
表5降脂颗粒对小鼠微循环的影响

注对照组相比，*P＜0.05，**P＜0.01表5结果可以看出，降脂颗粒对10％高分子右旋糖苷所致小鼠微循环障碍有显著的保护作用。使血流速度明显加快，并明显缩短血流恢复至正常的时间。
实验结果降脂颗粒14.4、7.2、3.69生药/kg体重灌胃给予小鼠，7.2、3.6、1.8g生药/kg体重灌胃给予大鼠，不论预防给药还是治疗给药，均明显降低因长期食用高脂饲料所致高脂血症大鼠血清中总胆固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白胆固醇含量和升高高密度脂蛋白胆固醇的含量，降低高血脂症大鼠的全血粘度，对10％高分子右旋糖苷所致小鼠微循环障碍有显著的保护作用。使血流速度明显加快，并明显缩短血流恢复正常的时间，高、中剂量作用明显。具有较强的降血脂作用及改善血液循环功能。
权利要求
1.一种降脂药物组合物，其特征在于它是由包含下组生药材的原料制成的制剂100-300重量份黄芪、100-300重量份绞股蓝、100-300重量份丹参和100-300重量份荷叶。
2.一种降脂药物组合物，其特征在于它是由包含下组生药材的原料制成的制剂100-300重量份黄芪、100-300重量份绞股蓝、100-300重量份丹参、100-300重量份荷叶和100-300重量虎杖。
3.一种降脂药物组合物，其特征在于它是由包含下组生药材的原料制成的制剂100-300重量份黄芪、100-300重量份绞股蓝、100-300重量份丹参、100-300重量份荷叶、100-300重量份虎杖、100-300重量份党参、100-300重量份决明子和100-300重量份山楂。
4.一种降脂药物组合物，其特征在于它是由包含下组生药材的原料制成的制剂100-300重量份黄芪、100-300重量份绞股蓝、100-300重量份丹参、100-300重量份荷叶、100-300重量份虎杖、100-300重量份党参、100-300重量份决明子、100-300重量份山楂、100-300重量份茯苓和100-300重量份泽泻。
5.根据权利要求4的降脂药物组合物，其特征在于它是由包含下组生药材的原料制成的制剂100-200重量份黄芪、100-200重量份绞股蓝、100-200重量份丹参、100-200重量份荷叶、100-200重量份虎杖、100-200重量份党参、100-200重量份决明子、100-200重量份山楂、100-200重量份茯苓和100-200重量份泽泻。
6.根据权利要求4的降脂药物组合物，其特征在于它是由包含下组生药材的原料制成的制剂100重量份黄芪、100重量份绞股蓝、100重量份丹参、100重量份荷叶、100重量份虎杖、100重量份党参、100重量份决明子、100重量份山楂、100重量份茯苓和100重量份泽泻。
7.根据权利要求1-6中任何一项的降脂药物组合物，其特征在于它是颗粒剂的形式。
8.权利要求1-6中任何一项的降脂药物组合物的制备方法，其特征在于包含以下步骤1)将黄芪、和/或绞股蓝、和/或泽泻、和/或决明子、和/或虎杖、和/或荷叶加6-8倍量的60-80％的乙醇回流提取提取，过滤，并浓缩；2)茯苓、和/或党参、和/或丹参、和/或山楂加10-14倍量的水煎煮，过滤，浓缩，并离心；3)合并1)中得到的浓缩液和2)中离心得到的上清液。
9.权利要求8的制备方法，进一步包括将药物浓缩液制粒的步骤。
10.权利要求1-6中任何一项的降脂药物组合物在制备用于治疗高脂血症的药剂中的用途。
全文摘要
本发明涉及一种降脂药物组合物，它是由包含下组生药材的原料制成的制剂100－300重量份黄芪、100－300重量份绞股蓝、100－300重量份丹参、100－300重量份荷叶、100－300重量份虎杖、100－300重量份党参、100－300重量份决明子、100－300重量份山楂、100－300重量份茯苓和100－300重量份泽泻。本发明的药物组合物对高脂血症有良好的治疗效果。
文档编号A61K9/16GK1839944SQ20051005979
公开日2006年10月4日 申请日期2005年4月1日 优先权日2005年4月1日
发明者曲昭新 申请人:北京昭翰医药科技研究所