专利名称：二(喹唑啉-4-基)二硒醚化合物的抗癌生物活性的制作方法
技术领域：
本发明属于有机硒含氮杂环喹唑啉类药物，具体来说是抗肿瘤药物二(喹唑啉-4-基)二硒醚的抗癌生物活性。
背景技术：
近年来大量研究资料表明，喹唑啉类化合物表现出良好的生物活性，特别是在抑制EGF受体及其酪氨酸激酶磷酸化方面尤为突出。每年有大量的文献、专利、论文等报道。在医药方面，如商品化的 Iressa (ZD1839)、Tarceva (0S1-774)、PD153035、PD169414 等对EGFR产生抑制作用，进而表现出抗癌活性，还具有抗疟、抗肿瘤和抗HIV活性。喹唑啉类小分子化合物能高选择性地与EGFR结合，并且是强效的酪氨酸激酶抑制剂，临床研究显示这类药物能使细胞停留在G1期。农药方面，特别是喹唑啉肟醚类化合物具有抗烟草花叶病毒(TMV)、黄瓜花叶病毒(CMV)及其它植物病菌的活性。喹唑啉类化合物具有如此广泛的生物活性，引起了医药研究人员和化学工作者的极大兴趣。硒是人体必须的微量元素，是多种酶的构成成分，在人体中起到抵御疾病、延缓衰老、增强机体免疫功能，从而达到平衡机体内环境的作用。硒具有广泛的生物学功能，是红细胞谷胱甘肽过氧化物酶的重要组成部分，可参与辅酶A和辅酶Q的合成，是体内抵抗有毒物质的保护剂，能促进淋巴细胞产生抗体，还是一种诱导剂可促使癌变早期紊乱的基因调节正常化。自上世纪70年代科学家发现硒具有抗肿瘤作用以来，其后的研究证实硒是乳腺癌、肝癌、皮肤癌、结肠癌和胃癌等的强有力抑制剂(Wei W Q, Abnet C C，Qiao Y L,et al.Am.J.Clin.Nutr., 2004, 79 (I), 80-85; Kellen E, Zeegers M, BuntinxF.1nt.J.Urol., 2006，13 (9)，11802-11804; Wu X-ff, Yu Z-K.TetrahedronLett., 2010, 51 (11 )，1500-1503)。硒化合物通过多种机制多靶点产生抗癌作用，有机硒同无机硒相比，具有生物利用度高、生物活性强、毒性低、环境污染小等特点。近年来合成的有机硒类化合物，如硒化壳聚糖、含硒蛋白、硒多糖、硒化蛋氨酸、硒化卡拉胶、硒化茶多酚等硒的小分子或生物大分子化合物在抗肿瘤、治疗心血管疾病、抗衰老及提高机体免疫力等生物活性方面明显高于未经硒化的相应化合物。目前正在进行临床研究的代表性药物，如作为抗炎、抗氧化药物依布硒林(Ebselen) (Schewe T.Gen.Pharmacol-Vasc.S.，1995，26 (6)，1153-1169; Azad G K, Balkrishna S J, Sathish N, et al.Biochem.Pharmacol., 2012, 83 (2)，296-303)和高效抗病毒、抗肿瘤药物砸唑咲喃(selenazofurin)(Franchetti P, Cappellacci L, Grifantini M, et al.1nosineMonophosphate Dehydrogenase, Chapter 11, pp 212 - 230，ACS Symposium Series,Vol.839，2003-03-03.; Sidwell R ff, Huffman J H, Call E ff, et al.Ant1.Res.,1986，6 (6), 343-353)。利用硒独特的化学和生物学性质来开发新的治疗药物已越来越引起科学家们的关注，合成生物活性高且毒性低的有机硒化合物仍旧是目前药物研究的一大热点(Ninomiya M, Garud D R, Koketsu M, et al.Coordin.Chem.Rev., 2011, 255(23-24), 2968-2990; Plano D, Ibanez E, Palop J A, et al.Struct.Chem., 2011,22 (6)，1233-1240; Terazawa R, Garud D R, Hamada N, et al.Bioorg.Med.Chem.,2010，18 (19)，7001-7008; Bijian K, Zhang Z-ff, Xu B, et al.Eur.J.Med.Chem.,2012，48，143-152)。化学家对含有Se-Se键的有机硒化合物表现出浓厚的兴趣，首先是因为这类化合物在有机合成的选择性方面具有高度专一性；再者，在一些重要的生物过程中，这类化合物是一种很重要的中间体。二硒醚类化合物一直是活性药物的研究热点之一，Fischer等发现双(邻氨甲酰基苯基)二硒化物具有显著的抗氧化活性，并优于Ebselen (Fischer H,Dereu N, Kuhl P, et al.DE 3513071, 1986)。Wilson 等发现二芳基二硒化物同样具有模拟GSH-Px的活性，并且发现在硒原子邻位引入铵盐基团，活性大大提高(Wilson S R,Zucker P A, Huang R R C，et al.J.Am.Chem.Soc., 1989, 111 (15): 5936-5939.)。Galet等发现一些二芳基二硒化物在10_5 mol/L浓度下对LTB4及PGE2合成的抑制率均高于50%，这表明这些化合物为5-脂氧酶和环氧酶双重抑制剂。当邻位氨基烷基化后对5-脂氧酶的抑制作用丧失，而当邻位氨基酰化后，则选择性抑制5-脂氧酶(Galet V, BernierJ L, Henichart J P, et al.J.Med.Chem., 1994，37 (18): 2903-2911)。柯卫军等合成了二 [ 22硝基24，52(152冠25)苯基]二硒化合物，即含有活泼的基团NH2，又含有活泼的Se-Se键，是有机合成中的重要的中间体，又是特殊的重要的配体(柯卫军，刘秀芳，徐汉生.化学通报，1998，(10): 27-28)。陈卫民等设计并合成了 3，3’-(二硒双甲叉)双(5-羟基-6-甲基-4-吡啶甲醇)，以SRB法测试了子宫颈癌(Hela)和肝癌(Bel-7402)细胞株的抑制活性，在药剂浓度为10 μ mol/L时抑制率分别为72.23%和77.79%，表现出一定的抗肿瘤活性(陈卫民，曾陇梅，徐继红，等.解放军药学学报，1999，15(3): 14-17.)。Bhasin等设计并合成了一系列2，2’ - 二吡啶二硒醚类化合物，并进行了合成方法学的研究，制备了部分化合物的单晶(Bhasin K K, Singh J.J.0rgmetal.Chem., 2002, 658:71-76)。Wang等应用相转移催化剂PEG-400 —步法设计并合成了一系列取代二苯基二硒醚类化合物，拓展了二芳基二硒醚类化合物的合成方法(Wang J X，Wang C H, Cui W F，et al.J.Chem.Soc.Perkin Trans.1, 1994，2341-2343)。美国专利 US20020197304公开了一类6-8个碳的二烷基二硒醚类化合物，具有良好的抗癌活性(US20020197304，2002-12-26)。中国专利CN 102627614公开了一类二喹唑啉二硒醚类化合物的制备方法及抗癌活性，活性测试表 明部分化合物对乳腺癌细胞MDA-MB-435有增殖抑制效果，表现出良好的抗癌活性(刘刚，刘春萍，徐胜广.CN 102627614，2012-08-08)。此专利中不包括本专利申请的化合物二 (喹唑啉-4-基)二硒醚。中国化学会第28届学术年会第6分会场摘要集中刘刚等人以邻氨基苯甲酸或取代邻氨基苯甲酸为起始原料，依次经过与甲酰胺无溶剂反应闭环、与三氯氧磷或氯化亚砜氯化、与二硒化钾反应二硒化合成了一系列喹唑啉二硒醚类化合物，目标化合物的活性测试在进行中(刘刚，马文泉，王兵，等.中国化学会第28届学术年会第6分会场摘要集，2012.04.14)。本专利申请所涉及的化合物二 (喹唑啉-4-基)二硒醚为已知化合物，CAS号为87356-36-3，以4-氯喹唑啉为原料与硒氢化钠在四氢呋喃和乙醇混合溶剂中反应12小时得到，产率为 50%,没有涉及活性测试(Harjit S.，Nageshwar M.1ndian J.Chem.Sect.B.1983，22(4): 328-330)。本发明研究发现化合物二(喹唑啉-4-基)二硒醚具有优良的抗癌活性，可能是由于喹唑啉环和二硒醚双重作用和不同作用位点的结果，在化合物降解过程中会产生硒醇或硒酚，也具有抗癌活性，使得活性提高或进一步维持。活性测试表明，在较低浓度下即可优于商品化的对照药剂，效果优异。

发明内容
—种用于抗肿瘤的药物，其特征是这种药物是二喹唑啉二硒醚类化合物，分子结构式如式(I)所示:
权利要求
1.一种用于抗肿瘤的药物，其特征是这种药物是二喹唑啉二硒醚类化合物，分子结构式如下:
2.根据权利要求1所述的一种用于抗肿瘤药物，可为一种药物组合物，其特征在于包含有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用途是作为治疗和预防各种良性或恶性肿瘤，其中所述肿瘤包括前列腺癌、白血病、皮肤癌、胃癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、淋巴癌、鼻咽癌、口腔癌、食管癌、大肠癌、结直肠癌，其中特别是指非小细胞肺癌和乳腺癌。
3.根据权利要求1所述的一种用于抗肿瘤药物，可为一种药物组合物，其特征在于包含有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐包括无机酸的盐,例如氢齒酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、硝酸盐、碳酸盐或碳酸氢盐，或者有机酸的盐，例如乙酸盐、三氟乙酸盐、三氯乙酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、草酸盐、草酸一氢盐、膦酸盐、烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、苯甲酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、枸椽酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、咖啡酸盐、烟酸盐和2-氯烟酸盐。
全文摘要
本发明公开了一种抗肿瘤药物二(喹唑啉-4-基)二硒醚或其药学上可接受的盐，是由下列结构式表示的化合物。本发明介绍了以4-氯代喹唑啉、二硒化钠或二硒化钾或二硒化锂为原料，以无水乙醇为溶剂反应合成二(喹唑啉-4-基)二硒醚。本发明化合物或其药学上可接受的盐对治疗和预防各种良性或恶性肿瘤，特别是非小细胞肺癌和乳腺癌乳腺癌细胞有优异的增殖抑制效果，表现出良好的抗癌活性。
文档编号A61K31/517GK103191121SQ201310140478
公开日2013年7月10日 申请日期2013年4月22日 优先权日2013年4月22日
发明者刘刚, 黄银久, 孙林, 刘春萍, 徐胜广, 刘希光, 温全武 申请人:鲁东大学