专利名称：草酰胺类的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的草酰胺衍生物，含有这些化合物的药物组合物以及它们用于治疗变应性疾病和炎症疾病，以及用于抑制肿瘤坏死因子(TNF)的产生。
支气管哮喘是一种复杂的多因素疾病，其特征是气道的可逆性收缩和呼吸道的反应过度产生外部刺激。
确定用于哮喘的新的治疗剂是困难的，这是由于多种介质导致该疾病的产生。因此，排除单一介质的作用似乎并不可能对慢性哮喘的所有三个方面产生大的影响。可以代替“介质方法”的是调节产生该疾病的病理生理学特性的细胞的活性。
一种这样的方法是通过提高cAMP(腺苷环3′，5′-磷酸)的浓度。环腺苷酸已被证明是一种第二信使，它传递对各种激素、神经递质和药物的生物应答(Krebs Endocrinology Proceedings of the 4th International Longress Excerpta Medica，pgs17-29，1973)。当合适的拮抗剂与特定的细胞表面受体结合时，腺苷酸环化酶被活化并以加速度由Mg+2-ATP转化为cAMP。
环腺苷酸调节即使不是全部，也是大多数细胞的活性，这些细胞对外因性(变应性)哮喘的疾病生理学特性产生影响。因此，cAMP浓度的提高将产生有益的作用，这些作用包括1)松弛气道平滑肌，2)抑制肥大细胞介质的释放，3)抑制中性白细胞的脱粒，4)抑制嗜碱白细胞的脱粒，以及5)抑制单核细胞和巨噬细胞的活化。所以，活化腺苷酸环化酶或抑制PDE的化合物能有效地抑制气道平滑肌和各种炎症细胞的不合适的活化。cAMP失活的基本细胞机理是3′-磷酸二酯键的水解，该水解是通过一种或多种称为环核苷酸磷酸二酯酶(PDSEs)的一类同功酶而进行的。
现已证明了一种特殊的环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)同功酶，PDE IV导致环腺苷酸在气道平滑肌和炎症细胞中失效(Torphy，“Phosphodiesterase IsozymesPotential Targets for Novel Antiasthmatic，Agents”in New Drugs for Asthma，Barnes，ed，IBC Technical Services Ltd.(1989))。研究表明这种酶的抑制不仅能产生气道平滑肌的松弛，而且能抑制肥大细胞、嗜碱白细胞和中性白细胞的脱粒，以及抑制单核细胞和中性白细胞的活化。并且，当通过合适的激素或内分泌物提高靶细胞的腺苷酸环化酶活性时，PDEIV抑制剂的有利作用将显著地增强，正如在体内的情况那样。因此，PDE IV抑制剂在哮喘肺中是有效的，在哮喘肺中前列腺素E2和前列环素(腺苷酸环化酶的活体)的浓度提高了。这些化合物提供了支气管哮喘药物治疗的独特方法，并具有优越于目前市场上的药剂的显著治疗效果。
本发明的化合物也能抑制体内的肿瘤坏死因子(TNF)，一种血清糖蛋白的产生。过量的或无控制的TNF的产生将参与介导或加重各种疾病，这些疾病包括类风湿性关节炎，类风湿性脊椎炎，骨关节炎，痛风关节炎和其它关节炎疾病;脓毒病，败血症性休克，内毒素性休克，革兰阴性脓毒症，中毒性休克综合征，成人呼吸窘迫综合征，脑型疟，慢性肺炎，石末沉着病，肺肉样瘤病，骨吸收病，再灌注的创伤，移植物抗宿主反应，同种移植物排斥，由于传染病如流感而产生的发热和肌痛，由传染病继发的恶病质，或由获得性免疫缺陷综合症(ATDS)继发的恶病质，AIDS，ARC(艾滋病相关复征)，瘢痕瘤形成，瘢痕组织形成，Crohn病，溃疡性结肠炎或热病。
AIDS是由人免疫缺陷病毒(HIV)感染T淋巴细胞引起的。现已确定了至少三种类型或菌种的HIV，即HIV-1，HIV-2和HIV-3。由于HIV感染，T细胞介导免疫受到损害并且被感染的个体表现出严重的机会性传染病和/或异常的肿瘤。HIV进入T淋巴细胞必需T淋巴细胞活化。在T细胞活化后，其它病毒如HIV-1，HIV-2感染T淋巴细胞，并通过这些T细胞的活化使这些病毒蛋白质出现和/或复制被介导或保持。一旦活化的T淋巴细胞被HIV感染，T淋巴细胞必须继续保持活化状态以使HIV基因出现和/或HIV复制。单核因子特别是TNF通过在保持T淋巴细胞活性中起作用，从而参与活化的T细胞介导HIV蛋白质出现和/或病毒复制。因此，在感染HIV的个体中干扰单核因子的活性如通过抑制单核因子的产生，特别是TNF，将有助于限制T细胞活化的持续，从而减少HIV感染前面未感染的细胞的发展，进而导致减慢或去除由HIV感染引起的免疫机能障碍的发展。单核细胞，巨噬细胞以及有关的细胞如Kupffer细胞和胶质细胞也参与保持HIV感染。这些细胞象T细胞一样是病毒复制的靶细胞，病毒复制的浓度取决于这些细胞的活化状态。〔参见Rosenberg等.，TheImmunopathogenesisofHIVLnfection，AdvancesinImmunology，Vol.57，(1989)〕。单核因子如TNF已被证明能活化在单核细胞和/或巨噬细胞中的HIV复制〔参见Poli等.，Proc.Natl.Acad.Sci.，87782-784(1990)〕，因此，抑制单核因子的产生或活化将有助于限制HIV的发展，正如上述的对于T细胞的那样。
由于如上所述的类似原因，TNF也参与其它病毒感染的各种作用，这些病毒如巨细胞病毒(CMV)，流行性感冒病毒和疱疹病毒。
控制TNF的不利作用的能力通过使用一些化合物而促进，这些化合物应能抑制需要如此施用的哺乳动物的TNF。还可使用些样一些化合物，这些化合物应能用于治疗TNF介导的病态，该病态是由TNF的过量和/或无控制的产生所加重或引起的。
本发明涉及如下所示的新的式(1)化合物和药物组合物，该药物组合物包括式(1)化合物或其药物上可接受的盐，以及药物上可接受的载体或稀释剂。
本发明还涉及一种抑制哺乳动物包括人的TNF产生的方法，该方法包括给需要如此治疗的哺乳动物服用有效TNF抑制量的式(1)化合物。该方法也可用于预防性治疗或预防适合于此的某些TNF介导的病。
本发明还涉及一种治疗患有人免疫缺陷病毒(HIV)疾病的人的方法，该方法包括给这些人施用有效TNF抑制量的式(1)化合物。
式(1)化合物也能用于治疗其它病毒传染病，其中这些病毒通过TNF而对上调节产生敏感或在体内引起TNF产生。预期在此需要处理的病毒是那些对抑制敏感的病毒，如通过式(1)的TNF抑制剂直接或间接降低复制的病毒。这些病毒包括(但不局限于此)上述的HIV-1，HIV-2和HIV-3，巨细胞病毒(CMV)，流行性感冒病毒和单纯性疱疹病毒。
本发明还涉及一种抑制动物(包括人)体内的磷酸二酯酶IV的方法，该方法包括给需要如此治疗的动物施用有效量的如下所示的式(1a)化合物。
本发明进一步提供了一种治疗变应性疾病和炎症疾病的方法，该方法包括给需要如此治疗的受治疗者施用有效量的式(1a)化合物。
本发明还提供了一种治疗哮喘的方法，该方法包括给需要如此治疗的受治疗者施用有效量的式(1a)化合物。
通过抑制或减少体内TNF浓度从而用于治疗TNF介导疾病的本发明化合物用如下结构式来表示，以及其药物上可接受的盐
式(1)其中R1是被一至三个甲基或一个乙基任意取代的C4-C6环烷基;被1个或多个卤素任意取代的C1-7烷基，-(CH2)nCOO-(CH2)mCH3，(CH2)nO(CH2)mCH3，(CH2)pOH，-CH2C5H9，CH2-C3H5，-C5H9或
;
n是2至4;
m是0至2;
p是2至4;
X是YR2，卤素，硝基，氨基，C1-2二烷基氨基，C1-2-烷基氨基或甲酰氨基;
Y是O或S(O)m′;
m′是0至2;
R2是被1个或多个卤素任意取代的-CH3或-CH2CH3;
R3是H，OR7其中R7为被1个或多个氟任意取代的烷基，CN，F，C1-2烷基，被1个或多个氟取代的C1-2烷基，C(O)OR7，CH2NR7R8，CH2OR7，C(O)NR7R8或CH2NR7C(O)C(O)NR7R8;其条件是当R3是OH时，R12是氢或CH3;
R4是H、F、CN，被1个或多个氟任意取代的C1-2烷基，C(O)NR7R8，C(O)OR7;
R12是氢，F，CN或被1至3个氟任意取代的-CH3，或R3和R12一起形成(＝0)氧代部分;
R5是H，OR7，任意取代的-(CH2)mAr，或任意取代的C1-6烷基;
Ar是2-，3-或4-吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，2-咪唑基，吗啉代或苯基;
R6是OR8，NR7OR7，NR7-NR7R8，NR7R8，-OCH2-NR7C(O)R11-OCH2C(O)NR9R10，-OCH(R7)-OC(O)C1-4烷基，-OCH(R7)-C(O)OC1-3烷基;
R7是氢或C1-3烷基;
R8是氢，C1-3烷基或芳基;
R9是氢，CH3，CH2CH3或CH2CH2OH;
R10是氢，CH3，CH2CH3，CH2CH2ON或CH2CONH2;
R11是CH3或苯基;
q是0或1;
其条件是当R6是OH或OCH3，X是YR2且R2是CH3或CH2CH3，Y是氧时，R1不是C2-4烷基;
本发明还涉及使用新的式(1a)化合物抑制磷酸二酯酶Ⅳ，此方法包括给需要如此治疗的动物包括人施用有效PDEIV抑制量的式(1a)化合物。
式(1a)化合物(很容易知道它是式(1)化合物的亚属)用如下结构式表示，及其药物上可接受的盐
式(1a)其中R1是被一至三个甲基或一个乙基任意取代的C4-C6环烷基;被1至3个氟取代的C1-4烷基，C2-7烷基，(CH2)nO(CH2)mCH3，-(CH2)nCOO(CH2)mCH3，-CH2C3C9，CH2-C3H5或
;
n是2至4;
m是0至2;
X是YR2;
Y是O或S(O)m′，m′是0至2;
R2是被1至3个氟任意取代的-CH3或-CH2CH3;
R3选自H，OR7其中R7为被1个或多个氟任意取代的烷基;CN，F，被1个或多个氟任意取代的C1-2烷基;C(O)OR7，CH2NR7R8，CH2OR7，C(O)NR7R8或CH2NHC(O)C(O)NR7R8;其条件是当R3是OH时，R12是氢或甲基;
R12是氢，F，CN或被1至3个氟任意取代的-CH3，或R3和R12可一起形成(＝O)氧代部分;
R4是H，被1个或多个氟任意取代的C1-2烷基，CN，C(O)NR7R8，C(O)OR7;
R5是H，OR7，任意取代的C1-6烷基或任意取代的-(CH2)mAr;
Ar是2-，3-或4-吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，2-咪唑基，吗啉代或苯基;
R6是OR7，NR7OR7，NR7R8，NR7-NR7R8，-OCH2-NR7C(O)R11，-OCH2C(O)NR9R10，-OCH(R7)-OC(O)C1-4烷基，-OCH(R7)-C(O)OC1-3烷基，
R7和R8独立地为氢或C1-3烷基;
R9是氢，CH3，-CH2CH3或-CH2CH2OH;
R10是氢，CH3CH2CH3，CH2CH2OH或CH2CONH2;
R11是CH3或苯基;
q是0或1;
其条件是当R6是OH或OCH3，X是YR2且R2是CH3或CH2CH3，Y是氧时，R1不是C2-4烷基;
本发明还包括了那些能形成盐的式(1)和(1a)化合物的药物上可接受的盐的配合物。
对于式(1)和(1a)化合物中的R5项来说，-(CH2)mAr和C1-6烷基的优选的任意取代基选自氢、-CH2(CH2)t-NR7C(O)CH3，其中t是0至5;F，Br，Cl，C1-4烷氧基，NO2，CN，-NR7R8，CO2R7，OR7，C(O)NR7R8，C(S)NR7R8，-NR7C(＝NCN)-S-(C1-3烷基-NR7C(N＝NCN)-NR7R8，-NR7C(O)NR7R8，-NR7C(O)C(O)-NR7R8，-C(＝NR7)-NR7R8-S(O)mCH3，-C(＝NR7)-S(C1-3alkyl)，NR7-S(O)2-(C1-3烷基)，-OC(O)-R7，-OC(O)-NR7R8，NR7S(O)2CF3，-NR7C(O)C(O)-OR7，-NR7C(O)R7，-NR7C(O)OR7，
另外，NR7R8部分中的R7R8取代基能环化形成5或6元环，该环可任意地含有一些不饱和键和/或含有其它杂原子，该杂原子选自氧、氮或硫。
对于式(1)和(1a)化合物来说，优选的R5基团是H，OH，CH3，CH2-(NHC(O)CH3)-C6H4)或-(NHAc)-C6H4;NHAc部分优选位于苯环的对位上取代;且R7为氢。当R5是OR7时，R7是1至10个碳原子的低级烷基。
当R6项是-OCH(R7)-OC(O)C1-4烷基时，优选的烷基是叔丁基，当R6是-OCH(R7)-C(O)OC1-3烷基时，则分别为CH3或CH2CH3。对于式(1)和(1a)来说，优选的R6基团是-NH2，-OH，-OCH3，-NHOH，-NHNH2，-NH-CH2-
-NO2，-N(CH3)2或-NH(CH2)q-(2，3或4-吡啶)。
另外，对于R6部分来说，NR7R8和NR9R10基团的R7R8和R9R10项也可分别环化形成5或6元环，该环可任意地含有一些不饱和键和/或含有一个其它的杂原子，该杂原子选自氧、氮或硫。
优选的R3取代基是氟、氰基、被1个或多个氟任意取代的C1-2烷基。优选的氟代烷基是-CF3，-CH1F2，-CF2CHF2或-CH2CHF2。当R3是OR7时，R7项优选是氢，当R3或R4是C(O)OR7时，R7优选是1-2个碳。
对于式(1)和(1a)化合物来说，优选的R4取代基是氢，CN或被1个或多个氟任意取代的C1-2烷基。对于式(1)和(1a)化合物来说，Ar环优选在对位上取代。优选的Ar基团是苯基或2-，3-或4-吡啶基。
当式(1)和(1a)化合物中的R1是被1个或多个卤素取代的C1-7烷基时，卤素优选氟和氯，较优选的是被1个或多个氟取代的C1-4烷基，更优选的是被氟取代1至3次。最优选的链长是一或二个碳，最佳的是-CF3，CHF2，-CF2CHF2或-CH2CHF2部分。较优选的是R1为环戊基，-CHF2或CH3的化合物，最佳的是R1为环戊基的化合物。
当式(1)和(1a)化合物中的R2是被1个或多个卤素取代的C1-2烷基时，卤素优选氟和氯，较优选的是被氟取代1次或多次，更优选的是被氟取代1至3次，更加优选的是-CF3，CHF2，CF2CHF或-CH2CHF2部分。最佳的是CHF2部分。
式(1)和(1a)中优选的X基团是YR2，Y是氧，R2是甲基或氟代烷基，特别是C1-2烷基如-CF3，CHF2或-CH2CHF2部分。对于R2部分是被1个或多个卤素取代的式(1)化合物来说，卤素优选氟和氯。
优选的式(1)和(1a)化合物是其中的R1是环戊基，甲基或CHF2，CF3，-CH2CHF2或-CF2CHF2;R2是甲基，CH2F，CHF2，CF3，-CH2CHF2或-CF2CHF2;X是YR2;R4是氢或CH3;R3是氢，CH3，氟代C1-2烷基;C(O)OCH3，C(O)OCH2CH3，CONH2，CH2OH，F或CN;R12是氢，甲基，F或CN;R5是H，OH，CH3，-CH2-
-NHAC或-
-NHA;以及R6是-NH2，-OH，-OCH3，-NHOH，-NHNH2，-N(CH3)2，-NH-CH2-
-NO2或-NH(CH2)q-(2，3，或4-吡啶基)。
较优选的式(1)和(1a)化合物是其中的R1是环戊基或CHF2，R2是甲基或CHF2;Y是氧;R3是H，CN或甲基;R4是氢;R12是氢或甲基;R5是氢或甲基;R6是-NH2，OH，-OCH3或-NHOH。
当R1是C2-4烷基，R6是OH或OCH3，X是YR2，且R2是CH3或CH2CH3，Y是氧时的式(1)化合物也可用作TNF抑制剂，并用于治疗此类病症。这些化合物的亚属在下文中称为式(1b)。
用作TNF抑制剂和用于抑制PDEIV的特别优选的化合物是N-〔2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草酰胺;
N-〔2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)丙基〕草酰胺;
N-〔2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲氧基丙基〕草酰胺;
N-〔2-氰基-2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草酰胺;
N-〔2-氰基-2-甲基-2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草酰胺;
N-〔2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕-N-甲基草酰胺;
N-〔2-(4-二氟甲氧基-3-甲氧基苯基)乙基〕草酰胺;
N-〔2-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草酰胺;
N-〔2-(3，4-双二氟甲氧基苯基)乙基〕草酰胺。
本发明的另一方面为新的式(1)的药物组合物，该组合物包括药物上可接受的载体或稀释剂和式(1)化合物或其药物上可接受的盐。
本发明的化合物可含有一个或多个不对称碳原子，因而存在外消旋体和旋光体。所有这些预期的化合物均包括在本发明的范围内。
本文中所使用的术语C1-7“低级烷基”或“烷基”是指包括1至7个碳原子的直链或支链的基团，除非链长被限制，它包括(但不局限于)甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基等。
本文中，在任意结合形式如“芳基氧”或“芳烷基”中所用的术语“芳基”是指苯基或萘基。
本文中所使用的术语“卤代”是指所有的卤素即氯、氟、溴和碘。
术语“抑制IL-1的产生”或“抑制TNF的产生”是指a).通过抑制体内由所有细胞包括(但不局限于)单核细胞或巨噬细胞释放的IL-1，从而分别降低人体内过大的IL-1或TNF浓度至正常浓度或低于正常浓度;
b).经由转译或转录浓度，将人体内过大的IL-1或TNF浓度下调至正常浓度或低于正常浓度。
c).通过抑制直接的合成，下调IL-1或TNF的浓度，如照射后的作用。
术语“TNF介导疾病或病症”是指其中TNF起作用的所有疾病，该作用是由TNF本身的产生或由TNF引起其它细胞活素如(但不局限于)IL-1或IL-6的释放所产生的。在一种病症中，IL-1为主要成份，它的产生或作用随TNF而加大或分泌，因此认为这种病症是由TNF介导引起的。因为TNF-β(也称为淋巴细胞毒素)与TNF-α(也称为恶病质素)是具有结构相近的同系物，且由于每一种均能诱导类似的生物应答，并与相同的细胞受体结合，所以用本发明的化合物能抑制TNF-α和TNF-β，在本文中总称为“TNF”，除非另有特殊说明。优选抑制TNF-α。
本文中所用的术语“细胞活素”是指任一分泌的多肽，它影响其它细胞的功能，是一种调节细胞间在免疫或炎症应答方面的相互作用的分子。细胞活素包括(但不局限于)单核因子和淋巴因子，无论它们是由何种细胞产生的。例如，单核因子一般认为是由单核的细胞如巨噬细胞和/或单核细胞产生和分泌出的，但是许多其它细胞也产生单核因子，如自然杀伤细胞，成纤维细胞，嗜碱白细胞，中性细胞，内皮细胞，脑星形细胞，骨髓间质细胞，表皮角化细胞和β-淋巴细胞。淋巴因子一般认为是由淋巴细胞产生的。对于本发明来说，细胞活素的实例包括(但不局限于)白细胞间素-1(IL-1)，白细胞间素-6(IL-6)，白细胞间素-8(IL-8)，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和肿瘤坏死因子β(TNFβ)。
本发明预期用于治疗感染HIV的人的细胞活素的抑制，必须是该细胞活素参与(a)引发和/或保持T细胞的活化和/或活化的T细胞介导HIV基团出现和/或复制，和/或(b)与如恶病质或肌肉变性问题有关的细胞活素介导疾病。特别希望抑制的细胞活素是TNFα。
所有的式(1)化合物均用于抑制TNF产生的方法中，优选通过抑制巨噬细胞，单核细胞或需要如此的人的巨噬细胞和单核细胞所产生的TNF。所有的式(1a)化合物均用于抑制PDEIV的方法和治疗由它介导的病症中。
式(1)化合物的制备是根据下文实施例中所述的方法，由本领域技术人员完成的。任何在此没有描述的剩下的式(1)化合物可由本文中所公开的类似方法进行制备
式(1)这些方法包括a).对于其中R3是H，被1个或多个氟任意取代的C1-2烷基，R4是H，CH3，CN，或CO2R，R5和R12是H的化合物来说，将式(2)化合物
式(2)与硝基烷如硝基甲烷，在合适的溶剂如乙酸中，和催化剂于80-101.5℃下或使用Shales等，J.Amer.Chem.Soc.，74，4486(1952)所述的条件进行反应得到式(3)化合物，其中R4是CN，H，CH3或CO2R。
式(3)
用合适的还原剂如氢化铝锂或氢气和催化剂在酸存在下进行还原反应，除了其中X是SO，SO2或NO2，Br，I和甲酰胺的情况外，以及将R4腈或酯部分进行合适的变化生成本文所述的酰胺，从而得到式(4)化合物，其中R3，R4和R5如式(1)中定义。
式(4)式(4)化合物，其中R3不是CH2NR7R8或CH2NR7C(O)C(O)NR7R8，除非它被基团如叔丁氧羰基或本技术领域公知的任何其它容易除去的氨基保护基团所保护;R12和R5如式(1)中定义，可进一步被变换如通过与合适的醛变为亚胺形式，接着还原，并进一步变换，制得式(4)化合物其中R5不是氢。
式(1)化合物，其中R3中的一个是OR7或F，另一个是H或两者均为F，的合成开始是由式(2)化合物其中R3是H与甲基金属试剂如甲基锂反应得到式(2′)化合物
式(2′)用氧化剂如重铬酸吡啶鎓氧化式(2′)化合物得到如上所述的式(2)酮其中R3是甲基。将该化合物用卤化剂如溴化铜(Ⅱ)于合适的溶剂中加热处理得到式(2″)的α-卤代酮其中X是卤素如溴。
式(2″)用金属叠氮化物如叠氮化钠于合适的溶剂如二甲基甲酰胺中置换式(2″)中的卤素得到式(2′′′)的α-叠氮基酮，用氢气和催化剂或合适的金属氢化物经一步或多步将其还原为相应的醇(式2′′′′)，从而得到式(4)化合物其中R3是OH，R12，R4和R5是H。例如，用硼氢化钠处理式(2′′′)化合物得到式(2′′′′)叠氮基醇，然后将其用氢化铝锂还原得到式(4)化合物。为了制备R3是OR7的化合物，将式(2′′′′)化合物用强碱处理接着使用上述的烷基-L或使用W.Sheppard，Journal of Organic Chemistry，Vol.29，P1-15(1964)的方法进行烷基化。
式(2′′′)用合适的氧化剂如重铬酸吡啶鎓于合适的溶剂如DMF中处理式(1)化合物其中R3是OH，R12和R4是H得到式(1)化合物其中R3和R12一起形成氧代部分。用二乙氨基三氟化硫(DAST)处理式(1)化合物其中R3是OH或式(2′′′′)化合物得到相应的式(1)或式(2′′′′)化合物其中R3或R12是F;当用本文所述的任一方法处理时，可得到相应的式(1)化合物。
用DAST处理式(1)化合物(其中R3和R12一起形成氧代部分)，式(2′′′)或式(2″)化合物得到相应的式(1)，式(2′′′)或式(2′′′′)化合物其中R3和R12均为F;当用本文所述的任一方法处理时，可得到相应的式(1)化合物。
另外，当X不是Br，I，NO2或甲酰胺时的某些式(1)化合物的合成开始是将式(2)化合物与卤化锂和甲硅烷基卤于合适的溶剂中反应，接着用合适的还原剂如硅氧烷进行还原，得到式(5)化合物其中X1是卤素。
式(5)用氰化物进行式(5)化合物的卤化物置换得到式(6)化合物
式(6)其中R3和R12是H，将其用合适的还原剂如氢气和合适的催化剂如镍和氨或Pd/C，和酸如高氯酸进行还原，得到如上所述的式(4)化合物其中R5是氢。
某些式(1)化合物(其中R3不是CH2NR7R8除非它被适当地保护)的制备是将式(4)化合物在非亲核碱存在下与合适的式(7)化合物的活性草氨酸衍生物反应，式(7)中的X2是本技术领域公知的活性基团，如在Bodansky等，Peptide Synthesis，Wiley & Sons，Publishers(1976)P99-109中所公开的。较优选的X2基团是Cl，Br，OCH2CH3，OC(O)CH3，OC(O)CF3，O-C(O)-OCH2CH3，O-C(O)-OCH2CH(CH3)2或O-C(O)-OCH2-C6H5。
式(7)另外，将式(4)化合物与合适的式ROC(O)C(O)-X1(R是烷基或芳基，X1是囟素)的烷基或芳基草酰囟如甲基草酰氯在碱存在下反应;或与混合酐如草氨酸的混合酐，或合适的式(7a)的芳基或烷基-酯X3-O-C(O)-C(O)-R6，其中X3是R-C(O)-或RO-C(O)-，R是烷基或芳基，R6如式(1)中定义;进行反应;或当使用式X3-C(O)-C(O)-R13且X3是R-C(O)或RO-C(O)-，R13是烷基或芳基的混合酐时与式(8)化合物进行反应，然后在合适的溶剂中于高温下与氨，任意取代的胺，任意取代的羟胺或任意取代的肼反应得到式(1)化合物。
式(8)
或者，水解酯，即将式(8)化合物的R13部分变为R13为H，接着用卤化剂如酰卤，草酰氯，或三氯氧磷，等;或混合酐使酸部分活化，并与氨、任意取代的胺、任意取代的羟胺，或任意取代的肼反应产生式(1)化合物，其中R6为-NR7R8，-NR7-NR7R8，-NR7OH，-NHOH，-NHNH2
(b)或按上所述水解式(8)化合物，产生其中R13为H的式(8)化合物，并与氨，任意取代的胺，任意取代的羟胺，或任意取代的肼以及式R14N＝C＝NR15，其中R14和R15独立地选自烷基;环烷基，如环己基或二环己基;烷基(单或二烷基氨基)，如EDAC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺);芳基或芳烷基的化合物反应产生式(1)化合物，其中R6为胺或取代胺衍生物;或(c)对于其中R3不是H，CH2NH2或CH2NHC(O)C(O)NH2，而X用非Br，I，氨基，甲酰胺基，和NO2代替的化合物，其中R3和R12为H的式(6)化合物可与强位阻碱如二异丙基氨化锂(LDA)或六甲基二硅氮烷基锂(hexamethyldisilazylithium)(LiHMDS)反应，接着与所带R3不是CH2NH2或CH2NHC(O)C(O)NH2的亲电试剂反应;然后其中R3不为氢的式(6)的转换可以象上述R3为氢的式(6)那样进行。
其中R3和R12是H;而X被除Br，I，氨基，甲酰胺基或NO2之外取代的式(6)化合物与强位阻碱或金属氢化物反应，然后接着用适当取代的卤代甲酸烷基酯或二烷基碳酸酯处理，生成相应的其中R3或R12中一个是-CO2烷基的式(6)化合物;或任意地用2当量处理，生成相应的式(6)二取代-CO2烷基衍生物;或其中R3或R12中一个为烷基，且R3或R12中另一个为-CO2烷基的式(6)化合物的制备将通过上述方法得到的单-CO2-烷基化合物与强位阻碱或金属氢化物反应，随后用适当取代的烷基-L处理，其中L是一离去基团，如卤素，甲磺酰基或甲苯磺酸基，以得到所需化合物。
在式(6)化合物用强碱或金属氢化物处理之后，将产生的阴离子类似地用六甲基磷酰胺(HMPA)和一种卤代烷处理产生相应的其中R3和R12之一为烷基的化合物;或任意地用2当量的HMPA处理，产生其中R3和R12均为烷基的化合物。类似地，可用与上述类似的方法得到其中R3为CF3和CHF2的式(6)中间体。
制备其中R3或R12之一为CF3，CHF2或CH2F的式(1)化合物的另一方法可由相应的式(2)化合物用上述方法得到。其中R3为CF3的式(2)化合物通过Shono等人.，J.Org.Chem.，Vol.56，第2-4页(1991)的方法从其中R3是H的式(2)的化合物用电化学方法得到。
其中R3为CF3或CF2H的式(2)化合物可用Nad et al.，Izvest，(1959)Page 71;Chem.Abstr.Vol.53，No.14977;和Vol.53，No.17933(1959)的方法，用金属化试剂在-78℃处理式2a化合物，接着用三氟乙酸或二氟乙酸处理而得到。
式(2a)其中R3为CH2F的式(2)化合物可根据Rozen et al.，Synthesis(6)665，(1985)的方法处理其中R3为CH3的式(2)化合物而得到。
或者，使其中R3和R12为H;而R1如上述式(1)的定义及X由除Br，I，氨基，甲酰胺基或NO2之外取代的式(6)化合物与2当量强位阻碱或金属氢化物和2当量适当取代的烷基-L(其中L是一离去基团，如卤素，甲磺酰基(tosylate)或甲苯磺酸基)反应，产生相应的其中R3和R12皆为烷基的式(6)化合物对于其中一个或两个R1是-CF3及为YR2的X是-OCF3的式(1)化合物可按类似W.Sheppard在Journal of Organic Chemistry，Vol.29，page 1-15，(1964)中公开的方法制备。
(d)一些其中R3是CH2NR7R8或CH2NR7C(O)C(O)NR7R8的式(1)化合物可通过其中R3是H的式(6)化合物与强位阻碱如LDA或LiHMDS反应，接着与如三甲硅烷基异氰酸酯反应，并适当处理生成的其中R3是CONR7R8的式(6)化合物而制得。如前所述还原腈(式(6))，接着用如叔丁基羰基(BOC)保护产生的胺，得到其中R3为COR7R8且胺被保护的式(4)化合物。
进一步还原为CONH2的R3基团，或将为CONH2的R3基团脱水成为腈基接着还原，再如前述与合适的脱去BOC保护基的式(7)化合物反应产生其中R3是CH2NH2的式(1)化合物。将这些式(1)化合物与式(7)化合物在非亲核碱(如前所述)存在下进一步反应，得到所需的其中R3是CH2NHC(O)C(O)NH2部分的化合物。
或者，使其中R3是CO2R的式(4)化合物与氢氧化铵或适当取代的胺反应产生其中R3是C(O)NH2或C(O)NR7R8的式(4)化合物。另外，其中R3为C(O)NH2或C(O)NR7R8的式(4)化合物可由式(6)化合物还原并任意去保护而产生。
(e)一些其中R3为CN的式(1)化合物可从其中R3为CONH2，而R5为BOC的上述式(4)化合物制备。将CONH2用如三氟乙酸酐脱水成CN，接着脱去BOC保护基并将游离胺进行如上所述的反应，产生其中R3是CN的式(1)化合物。其中R3和R12皆为氰基的化合物可用相似方法由式(6)化合物制备，将R3和R12为H的式(6)化合物与强位阻碱或金属氢化物反应，接着用适当取代的卤代甲酸烷基酯或二烷基碳酸酯处理产生相应的其中R3或R12之一为-CO2-烷基的式(6)化合物;产生的化合物通过再次用强位阻碱或金属氢化物处理接着用适当取代的卤代甲酸烷基酯或二烷基碳酸酯处理进一步反应，产生相应的二取代-CO2烷基式(6)衍生物。将产生的二酯还原，并保护，以及将酯例如与氨或者在压力下或者在醇类溶剂中酰胺化;或者与三甲基铝的氨或氯化铵加合物在惰性溶剂如二氯甲烷或甲苯中，于室温和60℃之间，在惰性气氛中酰胺化，产生其中R3和R12为CONH2及R5为BOC的式(4)化合物。将产生的化合物然后脱水，如利用三氟乙酸酐和吡啶在THF中脱水，产生其中R3和R12为CN及R5为BOC的式(4)化合物。用例如三氟乙酸脱去BOC保护基，接着如前述将胺进一步反应，或与甲基草酸氯反应，然后与氨在压力下反应产生式(1)化合物;
f)其中R4不是H的化合物，将式(2)与适当保护的胺反应产生式(9)化合物
式(9)其中Z是合适的保护基。这种保护基对于本领域专业人员是已知的，并且已经公开在Greene，T.，Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley Pullishers，NY(1981)中，其内容特收编在此作为参考。将双键还原并将胺去保护产生R3为H的式(4)化合物，它可以如前述转变成式(1)化合物。
g)其中X是甲酰氨基的式(1)化合物在最后一步通过甲酰化X为NH2的化合物形成，通过从胺功能团上除去保护基而得到。这些保护基对于本领域技术人员是已知的，见Greene，T.，的上述文献。
h)其中X是Br或I的式(1)化合物可用实施例15的方法进行相似的胺去保护，胺重氮化，和重氮盐取代而制备。
i)其中X是NO2的式(1)化合物可用实施例15的方法进行相似的胺脱保护，再将氨基氧化成硝基来制备。
j)其中R3和R12不是氢的式(1)化合物可由本领域技术人员利用上面所述的R3不是氢的制备方法很容易制备。
治疗方法式(1)化合物或其药学上可接受的盐可用于制备预防或治疗人体或其它哺乳动物任何一种病态的药剂，这些疾病由这样的人体细胞，例如(但不局限于)单核细胞和/或巨噬细胞所产生的肿瘤坏死因子(TNF)产生引起或加重，特别是由过多的或不规则的肿瘤坏死因子产生引起的。式(1)化合物给药的量为足以抑制肿瘤坏死因子产生使其降低正常浓度，或在某些情况低于正常浓度，以改善或预防病情。对于本发明，不正常的TNF浓度包括1)游离的(非细胞范围)TNF大于或等于每ml/微微克浓度;2)任何与TNF有关的细胞浓度;或3)在产生TNF的细胞或组织中超过基本浓度的TNFmRNA的存在。
式(1a)化合物，或其药学上可接受的盐可用于制备预防或治疗人体或其它哺乳动物内由PEDIV引起或加剧的疾病的药剂，这些疾病例如(但不局限于)气喘病，过敏或炎症。式(1a)化合物的给药量为足以治疗人体或其它哺乳动物的这类疾病。
式(1)化合物可以局部应用，也用于治疗或预防分别由过量的TNF产生传递或加剧的局部炎症，如类风湿性关节炎，类风湿性脊椎炎，骨关节炎，痛风性关节炎和其它关节炎症，发炎的关节，湿疹，牛皮癣或其它皮肤炎症如晒斑;眼睛炎症包括结膜炎;热病(pyresis)，疼痛和其它与发炎有关的症状。
进一步表明，在细胞活素之中，当TNF产生进行并增强IL-1和其它细胞活素的作用时，没有确切数据表明这些分子对与炎症有关病症间的作用关系。本发明提供许多生物学上的病症可归结于白细胞间素-1(IL-1)活性，也可归结为TNF活性。IL-1活性的综合数据可在Dinarello，J.ClinicalImmunology，5(5)，287-297(1985)中找到。应该注意的是，一些这种效应在其它场合被描述为IL-1的间接效应。这些大量的已知IL-1生物活性包括T辅助细胞活性，诱导发热，刺激前列腺素或胶原酶产物，中性白细胞趋化性，诱导尖锐相蛋白和降低血浆中铁的浓度。这些病症也被认为适合TNF活性病症，因此式(1)化合物对于治疗它们也是有用的，所以式(1)化合物的应用不应仅局限于此处专门描述的TNF传递疾病。当TNF和IL-1以协同方式作用时，式(Ⅰ)化合物对IL-1传递的病症是有效的。在一些情况下，TNF也传递IL-1的释放，因此降低TNF的浓度对于治疗其中IL-1是主要成分的病症是有用的。因此，本发明涉及抑制TNF产生有效量的式(1)化合物或其药学上可接受的盐可用于预防或治疗人体中任何由过量或不规则的由人体单核细胞和/或巨噬细胞产生的IL-1产物，即其中IL-1为主要成分，所引起或加重的疾病。
治疗或监护HIV感染人体出现免疫机能障碍或与细胞活素传递疾病有关病症的方法可在Hannoa，WO90/15534，December27，1990中得知。一般说来，最初的治疗方式可以重复已知的式(1)化合物对其它TNF传递病症进行的有效干扰TNF活性方法。对治疗病人要进行系统地检查T细胞数目和T4/T8比率和/或测定病毒血症如逆转录酶或病毒蛋白浓度，和/或单核因子传递病症进展的有关症状如恶病质或肌肉退化。如果在正常治疗计划之后见不到什么效果，再增加单核因子活性抑制剂的给药量，例如每周百分之五十。
式(1)化合物可以口服(当用此途径有活性时)给药，局部用药，肠胃外给药或吸入普通剂型，这些剂型通过将这类药剂与常用的药学载体按照普通方法制备，其用量为足以得到理想的治疗TNF传递病症或在式(1a)化合物用作PDEIV抑制剂情况下的治疗活性。
本发明的药用组合物包含有效、无毒量的式(1)化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。这里所用的式(1)和(1a)化合物以普通剂型给药，这些剂型由足以产生所需活性的有效量的式(1)化合物与常用的药用载体按照普通方法混合而制备。这些过程包括将适合所需制剂的组分涅合，成粒和压缩或溶解。
所用的药学载体可以是，例如，或者固体或者液体。固体载体的例子有乳糖，石膏粉，蔗糖，滑石，明胶，琼脂，果胶，阿拉伯胶，硬脂酸镁，硬脂酸及其类似物。液体载体的例子有糖浆，花生油，橄榄油，水和类似物。类似地，载体或稀释剂可包括本领域公知的延时物质(delaymaterial)，如单硬脂酸甘油酯或双硬脂酸甘油油酯单独或与石蜡混合物。
式(1)和(1a)的化合物及其药学上可接受的盐可制成多种药剂形式。药学上可接受的盐的制剂将由化合物自身性质所决定，并可用本专业技术人员容易得到的普通技术制备。这样，如果使用固体载体，制剂可以是片剂，以粉末装入硬明胶囊中，或丸剂或锭剂或糖锭形式。固体载体量变化很大，但优选的是约25mg至1g。当用液体载体时，制剂可以是糖浆，乳剂，软胶囊，无菌注射液如安瓿或无水液体悬浮剂。当组合物是胶囊形式时，任何常规的包囊都是适宜的，例如前面提到的载体在硬囊壳中。当组合物是软明胶壳胶囊时，任何惯常用于制备分散剂或悬浮剂的药学载体均可考虑，例如含水胶，纤维素，硅酸盐或油并掺合在软明胶囊壳中。糖浆制剂通常由化合物或盐在液体载体如乙醇，甘油或水中的悬浮体或溶液与调味剂或着色剂组成。
当然，式(1)和(1a)化合物用于治疗的系统的所需给药量将随所选用的化合物，疾病的性质和程度，和哺乳动物，包括人类，经受的治疗而变化，最终随医生决定。
这里所用的术语“肠胃外”包括静脉内，肌肉内，表皮下，鼻内，直肠内，阴道内或腹膜内给药。表皮下和肌肉内的非肠外给药形式一般是优选的。这种给药的适当剂形可用普通技术制备。术语“系统的”给药意思是口服，静脉内，腹膜内和肌肉内给药。
典型的肠胃外组合物包括化合物或盐在无菌含水或非水载体中的溶液或悬浮剂，任意地含有肠胃外可接受的油，例如，聚亚乙基甘醇，聚乙烯基吡咯烷酮，卵磷脂，花生油，或芝麻油。
合适的通过肠胃外给药的日剂量要求是约0.001mg/Kg至40mg/Kg式(1)化合物或以游离碱形式计算的药学上可接受的盐。
式(1)和(1a)化合物可口服给药。合适的每次口服给药的剂量单位含有1mg至100mg，优选为10mg至30mg的式(1)化合物或以游离碱形式计算的药学上可接受的盐。
用于口服给药的日剂量要求适宜在约0.01mg/Kg至100mg/Kg，优选地约10mg至约30mg/Kg式(1)和(1a)化合物或以游离碱形式计算的药学上可接受的盐。活性组分可一天给药1至6次，足够达到所需的活性。
式(1)和(1a)的化合物也可通过吸入法给药。“吸入法”意思是鼻内和口腔吸入给药。这种给药的合适剂形，如气雾剂或计量吸入器可用普通技术制备。式(1)化合物用鼻内给药和口腔吸入法的日剂量制度合适地是约10至约1200mg。
用于吸入法的典型组合物是溶液，悬浮剂或乳剂形式，它们可以干粉或用如二氯二氟甲烷或三氯氟代甲烷这类普通推进剂的气雾剂形式给药。
优选的组合物是单位剂量形式，例如片剂，胶囊或计量的气雾剂，这样病人可以自己服用单次剂量的药。
式(1)和(1a)的化合物也可以局部给药。局部给药意思是非系统给药并包括外用于表皮，口腔前庭，和将这类化合物滴注到耳、眼和鼻内，这里化合物不有效地进入血流中。
对于局部给药，式(1)的TNF产生抑制化合物的合适剂量为0.01mg至约100mg，最优选的剂量为约0.01mg至约30mg，例如每天以0.003mg至10mg给药二到三次。
在纯化学品可以单独作为活性成分给药时，优选的是其以药学制剂存在。对于局部给药，活性成份可包含0.001%至10%W/W，例如，1%至2%的制剂重量，尽管其含量可高达10%W/W，然而优选地不超过5%W/W，更优选地为制剂的0.1%至1%W/W。
本发明的局部用药制剂可包含一种活性成份和一种或多种可接受的载体，以及任意地其它治疗成份。载体必须是在与制剂的其它成份相容的意义上“可接受的”，并且对其接受者无害。
适于局部给药的制剂包括适于透过皮肤到发炎部位的液体或半液体制剂，例如，搽剂，洗剂，乳膏，软膏剂，或泥膏剂，以及适合于眼，耳，或鼻给药的滴剂。
专业人员可知道，式(1)化合物或其药学上可接受的盐的单次剂量的最适宜量和间隔时间将由治疗的疾病的性质和程度，剂型，给药的途径和部位以及所治疗的特定病人而定，这些最适宜量可用普通技术确定。专业人员知道最佳疗程，即对于确定的天数每天给出的式(1)化合物或其药学上可接受的盐的剂量值，可由专业人员用通常确定疗程的试验确定。
效用实施例实施例A式(1)化合物对于由人体单核细胞产生的体内TNF产生的抑制效应可用Badger et al.，欧洲专利公开申请0411754A2，1991年2月6日，和Hanna，WO90/15534，1990年12月27日所述的方案测定。实施例4，7，8，15至18，22和24的化合物在上述试验中都对LPS诱导的人体单核细胞TNF产生显示出0.01至约＞3.0的IC50值。
效用实施例B两个内毒素休克模型用于确定式(1)化合物对体内TNF的活性。这些模型中所用的方案在Badgeretal.，欧洲专利公开申请0411754A2，1991年2月6日，和Hanna，WO90/15534，1990年12月27日中已公开。在这些模式中，内毒素休克致死效果的预防由N-〔2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草酰胺化合物提供。它们对于LPS/GAL鼠内毒素休克模型显示出降低血清中TNF浓度的作用，并且在处理的老鼠模型中，抑制Pacnes/LPS中的TNF产生。在用N-〔2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草酰胺处理后，化合物在Pacnes/LPS模型内毒素休克方面与对照组100%的动物致死率相比显示80%的动物存活率。
用这里所述的一种或两种体内测定方法也可确定，N-2-(3，4-二甲氧基苯乙基)草酰胺，除对动物的内毒素诱导的休克有防护作用之外，还抑制体内TNF浓度。
这里给出的数据表明本发明的化合物抑制哺乳动物TNF产生。因此式(1)化合物可用于抑制人体单核细胞或巨噬细胞产生的肿瘤坏死因子(TNF)产生。
效用实施例C式(1a)化合物的磷酸二酯酶抑制活性和选择性可用一组五类种类不同的PDE同工酶确定。所用的作为不同的同工酶来源的组织如下1)PDEIa，犬气管;2)PDEIb，猪主动脉;3)PDEIc，豚鼠心脏;4)PDEⅢ，豚鼠心脏;和5)PDEⅣ，人体单核细胞。PDEIa，Ib，Ic和Ⅲ用一般色谱技术(TorphyandCieslinski，Mol.Pharmacol.37206-214，1990)部分纯化。PDEⅣ连续用阴离子交换接着用肝素-琼脂糖色谱(Whiteetal.，FASEBJ.4A19871990)纯化至动力学均一性。
效用实施例D磷酸二酯酶的活性用Torphy and Cieslinski，Mol.Pharmacol.37206-214，1990中所述的方法测定。式(1a)化合物的IC50的范围为0.05μM至40μM。
效用实施例E所选的PDE Ⅳ抑制剂对于增强未损组织中cAMP积累的能力用U-937细胞，一种已经表明含有大量PDE Ⅳ的人体单核细胞系，来进行测试。为了测试未损细胞中PDE Ⅳ的抑制活性，将未分化的U-937细胞(约105个细胞/反应管)用不同浓度(0.01-100μM)的PDE抑制剂培养1分钟，再用1μM前列腺素E2培养4分钟。开始反应5分钟后，滴加17.5%高氯酸溶解细胞，通过加入1M碳酸钾中和调节PH值，而cAMP含量用RIA测定。这种测定的一般方法已在Brooker et al.，Radioimmunassy of cyclic AMP and cyclic GMP.，Adv.Cyclic Nucleotide Res.，101-33，1979中描述。式(1a)化合物的EC50的范围为0.5μM至＞10μM。
合成实施例以下实施例用于说明但并不限制本发明的化合物。
实施例13-环戊氧基-4-甲氧基-β-硝基苯乙烯a)3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲醛在100℃，氩气氛中，将3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(40g，0.26mol)，碳酸钾(40g，0.29mol)和溴代环戊烷(32mL，0.31mol)的二甲基甲酰胺(0.25L)混合物加热。4小时后，再加入溴代环戊烷(8.5mL，0.08mol)并继续加热4小时。将混合物冷却并过滤。将滤液减压浓缩，剩余物分配在乙醚和碳酸氢钠水溶液之间。有机提取物用碳酸钠溶液洗涤并干燥(碳酸钾)。真空除去溶剂，并将残余物用快速色谱纯化，用2∶1己烷/乙醚洗脱，生成浅黄色油状产物(52g，89%)。
元素分析 C13H16O3计算值C70.89，H7.32实测值C70.71，H7.33b)3-环戊氧基-4-甲氧基-β-硝基苯乙烯在氩气氛中，往3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲醛(6.04g，27.2mmol)的冰乙酸(36mL)溶液中加入硝基甲烷(7.35mL，136.0mmol)和乙酸铵(3.15g，40.8mmol)。产生的混合物加热回流3小时，然后冷却至室温。混合物倾入水中，并用二氯甲烷萃取两次。合并的有机萃取液依次用碳酸氢钠溶液和水洗涤并干燥(碳酸钾)。真空除去溶剂并将剩余物用快速色谱纯化，用1∶1二氯甲烷/己烷淋洗，产生亮黄色固体硝基苯乙烯(5.90g，82%)m.p.133-134℃。
元素分析 C14H17NO4计算值C63.87，H6.51，N5.32;
实测值C64.08，H6.42，N5.33。
实施例22-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙胺在0℃，氩气氛中，往氢化铝锂(10.83g，28.5mmol)的乙醚(250mL)悬浮液中滴加3-环戊氧基-4-甲氧基-β-硝基苯乙烯(15.00g，57.0mmol)的四氢呋喃(85mL)溶液。产生的混合物温热至室温并搅拌过夜。反应混合物冷却至0℃并连续滴加水(11mL)，15%氢氧化钠(11mL)和水(33mL)猝灭。混合物通过硅藻土(CeliteTM)垫过滤，并依次用水，10%盐酸和水洗涤。将水洗涤液合并，用饱和碳酸钾溶液使其成碱性，并用乙醚萃取3次和二氯甲烷萃取2次。将有机层合并并干燥(碳酸钾)。真空除去溶剂得到胺(10.80g，81%)。部分粗胺用快速色谱纯化，用1∶10∶90水/甲醇/氯仿淋洗。
元素分析 C14H21NO2·5/8H2O计算值C68.19，H9.09，N5.68;
实测值C68.39，H9.16，N5.85。
实施例3N-〔2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草氨酸甲酯在0℃，氩气氛中，往2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙胺(884mg，3.8mmol)和三乙胺(0.53mL，4.1mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中滴加甲基草酰氯(0.38mL，4.1mmol)，并将产生的混合物搅拌30分钟。将反应混合物分配在水和二氯甲烷之间，有机提取液用饱和氯化钠溶液洗涤并干燥(硫酸钠)。真空除去溶剂，并将剩余物用快速色谱纯化，用4∶6乙酸乙酯/己烷淋洗得草氨酸酯(605mg，50%)m.p.73-74℃。
元素分析 C17H23NO5计算值C63.54，H7.21，N4.36;
实测值C63.17，H7.14，N4.43。
实施例4N-〔2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草氨酸在氩气氛中往N-〔2-(3-环戊氧基-4-甲氧基)苯乙基〕草氨酸甲酯(541mg，1.7mmol)的甲醇(7mL)溶液中加入氢氧化锂-水合物(212mg，5.0mmol)。室温搅拌1小时后，将混合物减压浓缩。残余物分配在10%盐酸和二氯甲烷之间，将有机提取液干燥(硫酸镁)。真空除去溶剂得到酸(482mg，93%)m.p.123-124℃。
元素分析 C16H21NO5计算值C62.53，H6.89，N4.56;
实测值C62.27，H6.78，N4.52。
实施例5N-〔2-(3-环戊氧基-4-氟代苯基)乙基〕草酰胺a)2-氟-5-甲基苯酚将2-氟-5-甲基苯胺(9.0毫升(以后简写为mL)，0.08mol)用热的35%硫酸(80mL)处理，产生的混合物冷却至15℃。加入冰(80克(以后简写为g))，并在1小时内滴加亚硝酸钠(7.16g，0.10摩尔(以下简写为mol))的水(70mL)溶液，保持温度为0℃。再搅拌15分钟后，加入尿素(1.44g，0.024mol)，并在搅拌下将混合物倒入五水硫酸铜(Ⅱ)(310g，1.240mol)的水(2.4升(以下简写为L))溶液中。往所得混合物中加入氧化铜(Ⅰ)(10.4g，0.073mol)并将混合物剧烈搅拌30分钟。反应混合物用二氯甲烷萃取并干燥(硫酸镁)。真空除去溶剂，并将残余物再溶于二氯甲烷中，水洗并干燥(硫酸镁)。真空除去溶剂，得到所要苯酚(7.98g，79%)，它可不经进一步纯化而使用。
b)3-环戊氧基-4-氟代甲苯通过与前面实施例1(a)类似的方法，用2-氟-5-甲基苯酚(7.91g，63mmol)溶液制备标题化合物，产量(3.01g，25%)。
c)α-溴代-3-环戊氧基-4-氟代甲苯在氩气氛中，往3-环戊氧基-4-氟代甲苯(3.00g，15.4mmol)的四氯化碳(200mL)溶液中加入N-溴丁二酰亚胺(3.63g，20.4mmol)和过氧化苯甲酰(催化量)。在189W钨灯照射下搅拌2小时后，将反应混合物过滤并减压除去溶剂。残余物用快速色谱纯化，用1%乙醚/己烷淋洗，得到溴化物(3.22g，76%)。
d)3-环戊氧基-4-氟代苯甲醛在氩气氛中，往由钠(215毫克(以下简写为mg)，9.15mmol)在无水乙醇(15mL)中制得的乙醇钠溶液中加入α-溴代-3-环戊氧基-4-氟代甲苯(2.52g，9.15mmol)的乙醇(5mL)溶液。并加入2-硝基丙烷(0.86mL，9.52mmol)。随后再另外加入乙醇(5mL)。所得混合物在室温下搅拌6小时并过滤。将滤液减压浓缩并将剩余物用乙醚研磨并过滤。减压除去溶剂，残余物用快速色谱纯化，用2.5%乙醚/己烷淋洗得到所要的苯甲醛(937mg，49%)。
e)3-环戊氧基-4-氟-β-硝基苯乙烯用类似前述实施例1(b)的方法用3-环戊氧基-4-氟代苯甲醛(857mg，4.1mmol)溶液制备标题化合物，产生硝基苯乙烯(552mg，53%)m.p.90-91.5℃。
f)2-(3-环戊氧基-4-氟代苯乙基)胺用类似实施例2的方法和3-环戊氧基-4-氟-β-硝基苯乙烯(490mg，1.95mmol)溶液制备标题化合物，得到所要的胺(287mg，66%)。
g)N-〔2-(3-环戊氧基-4-氟代苯基)乙基〕草酰胺往草氨酸(100mg，1.1mmol)的二甲氧基乙烷(3.5mL)的悬浮液中加入N-甲基吗啉(0.15mL，1.3mmol)，接着加入氯甲酸乙酯(0.13mL，1.3mmol)。所得混合物在氩气氛中于室温下搅拌3小时，接着加入2-(3-环戊氧基-4-氟代苯基乙基)胺(251mg，1.1mmol)的二甲氧基乙烷(2.5mL)溶液。室温搅拌过夜后，将混合物减压浓缩。残余物用3%甲醇/二氯甲烷(185mL)溶解，并依次用碳酸氢钠溶液，水，10%盐酸和水洗涤，干燥(碳酸钾)。真空除去溶剂，固体剩余物用二氯甲烷重结晶，得到产物(125mg，38%)m.p.183-184.5℃。
元素分析 C15H19FN2O3·1/8H2O计算值C60.75，H6.54，N9.45，F6.41;
实测值C60.68，H6.33，N9.47，F6.31。
实施例6N-〔2-(3-环戊氧基-4-氯苯基)乙基〕草酰胺a)4-氯-3-环戊氧基甲苯按类似前面实施例1(a)的方法，用2-氯-5-甲基苯酚(14.3g，100mmol)溶液制得标题化合物(19.45g，92%)。
b)α-溴代-4-氯-3-环戊氧基甲苯按类似前面实施例5(c)的方法，用4-氯-3-环戊氧基甲苯(18.00g，85.4mmol)溶液制得标题化合物(16.95g，66%)。
c)4-氯-3-环戊氧基苯甲醛按类似前面实施例5(d)的方法，用α-溴代-4-氯-3-环戊氧基甲苯(10.51g，36.2mmol)溶液制得苯甲醛(4.36g，54%)。
d)4-氯-3-环戊氧基-β-硝基苯乙烯按类似前面实施例1(b)的方法，用4-氯-3-环戊氧基苯甲醛(751mg，3.3mmol)溶液制得所要的硝基苯乙烯(636mg，71%)m.p.105-107℃。
e)2-(4-氯-3-环戊氧基苯基乙基)胺按类似前面实施例2的方法，用4-氯-3-环戊氧基-β-硝基苯乙烯制备标题化合物得胺(435mg，77%)。
f)N-〔2-(4-氯-3-环戊氧基苯基)乙基〕草酰胺按类似前面实施例5(g)的方法，用2-(4-氯-3-环戊氧基苯乙基)胺制备标题化合物，得到所要的草酰胺(139mg，32%)m.p.179-180℃。
元素分析 C15H19ClN2O3计算值C57.97，H6.16，N9.01，Cl11.41;
实测值C57.83，H6.15，N8.92，Cl11.12。
实施例7N-｛2-〔3-(4-羟基丁氧基)-4-甲氧基苯基〕乙基｝草酰胺a)4-(4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)丁酸乙酯以类似实施例1(a)的方法，用4-甲氧基-3-羟基苯甲醛(25.0g，0.164mol)溶液，并用4-溴代丁酸乙酯(27.5mL，0.192mmol)代替溴代环戊烷，制备标题化合物，得到白色固体m.p.47-49℃。
b)4-〔2-甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯氧基〕丁酸乙酯按类似前面实施例1(b)的方法，用4-(4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)丁酸乙酯(16g，60mmol)制得产物(15g，80%)m.p.112-114℃。
c)2-〔3-(4-羟基丁氧基)-4-甲氧基苯基〕乙胺按类似前面实施例2的方法，利用4-〔2-甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯氧基〕丁酸乙酯(7.74g，25mmol)溶液，得到一油状体(3.82g，64%)。
N-｛2-〔3-(4-羟基丁氧基)-4-甲氧基苯基〕乙基｝草酰胺按类似前面实施例5(g)的方法，用2-〔3-(4-羟基丁氧基-4-甲氧基苯基〕乙胺(3.35g，14.0mmol)溶液制得草酰胺(2.1g，48%)m.p.162-163℃。
元素分析 C15H22N2O5·1/4H2O计算值C58.05，H7.15，N9.03;
实测值C57.06，H6.97，N8.77。
实施例8N-〔2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基〕草酰胺a)N-〔2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基〕草酰胺按类似前面实施例5(g)的方法，用2-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺(703mg，4.0mmol)的1，2-二甲氧基乙烷溶液制得草酰胺(210mg，21%)m.p.171-172.5℃。
元素分析 C12H16N2O4计算值C57.13，H6.39，N11.10;
实测值C57.15，H6.42，N11.09。
实施例9N-〔2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基〕-N-羟基草酰胺a)(3，4-二甲氧基苯基)乙醛肟在0℃，氩气氛中，往2-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺(1.70mL，10.0mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入二水合钨酸钠(132mg，0.4mmol)，接着滴加30%过氧化氢水溶液(1.1ml，10.0mmol)。0℃下2小时后，混合物温热至室温。再继续搅拌4小时，然后将混合物重新冷却，再次加入二水合钨酸钠(131mg，0.4mmol)和30%过氧化氢水溶液(1.1mL，10.0mmol)。混合物温热至室温并搅拌过夜。反应通过加入亚硫酸氢钠水溶液骤冷并减压浓缩。残余物溶于二氯甲烷，依次用亚硫酸氢钠水溶液(2X)和水洗，干燥(碳酸钾)。真空除去溶剂得橙色油状体(1.75g，90%)，它可不经进一步纯化而使用。
b)N-〔2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基〕-N-羟胺在氩气氛中，往(3，4-二甲氧基苯基)乙醛肟(503mg，2.6mmol)和甲基橙(催化量)的甲醇(3mL)溶液中加入氰基硼氢化钠(108mg，1.7mmol)。紧接着加入氯化氢甲醇溶液(10mL)以保持红棕色，反应混合物在室温下搅拌1小时。真空除去溶剂并往残余物中加入水。将溶液加入15%氢氧化钠使成碱性，用二氯甲烷萃取(3X)。将合并的有机萃取液干燥(碳酸钾)，真空除去溶剂得黄色油状体(451mg，89%)。
c)N-〔2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基〕-N-羟基草酰胺在氩气氛中，往草氨酸(195mg，2.21mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(7ml)悬浮液中滴加N-甲基吗啉(0.27mL，2.42mmol)，接着滴加氯甲酸乙酯(0.23mL，2.42mmol)。室温下搅拌1小时后，加入N-〔2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基〕-N-羟胺(417mg，2.10mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(5mL)溶液，所得混合物搅拌4小时。加入饱和氯化铵溶液，混合物用二氯甲烷(2X)萃取。合并的有机萃取液依次用10%盐酸和水洗涤并干燥(碳酸钾)。真空除去溶剂，残余物用快速色谱纯化，用5%甲醇/二氯甲烷淋洗，甲醇/二氯甲烷重结晶，得到草酰胺(98mg，17%)m.p.143-144℃。
元素分析 C12H16N2O5·3/8H2O计算值C52.41，H6.14，N10.19;
实测值C52.24，H5.75，N10.12。
实施例10N′-(6-叔丁氧羰基氨基己基)-N-〔2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草酰胺a)N′-(6-叔丁氧羰基氨基己基)-N-〔2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草酰胺在氩气氛中，-15℃下，往N-〔2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草氨酸(750mg，2.44mmol)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入N-甲基吗啉(0.31mL，2.82mmol)，接着加入氯甲酸异丁酯(0.36mL，2.80mmol)。搅拌15分钟后，加入1-氨基-6-(叔丁氧羰基氨基)己烷(790mg，3.65mmol，用饱和碳酸钠水溶液处理其盐酸盐，并用二氯甲烷萃取而制备)的1∶1二甲基甲酰胺/四氢呋喃(4mL)溶液，所得混合物在室温搅拌4小时。反应混合物分配在二氯甲烷和稀盐酸之间。有机提取液用饱和碳酸钠溶液洗涤并干燥(碳酸钾)。真空除去溶剂，残余物用快速色谱纯化，用乙醚淋洗，得到固体草酰胺(560mg，45%)，部分产物用二氯甲烷/乙醚重结晶m.p.135-137℃。
元素分析 C27H43N3O6计算值C64.13，H8.57，N8.31;
实测值C64.09，H8.26，N8.22。
实施例11N′-(6-氨基己基)-N-〔2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草酰胺N′-(6-叔丁氧羰基氨基己基)-N-〔2-(3-环戊氧基-4-甲基苯基)乙基〕草酰胺(480mg，0.95mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液和三氟乙酸(5mL)在室温下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，残余物分配在二氯甲烷和饱和碳酸钠溶液之间。将有机萃取液干燥(碳酸钾)并减压除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷中并浓缩。加入乙醚和己烷并过滤混合物。将滤液放置并过滤收集产生的固体得米色粉末(241mg，63%)m.p.105-110℃。
元素分析 C22H35N3O4·1/2H2O计算值C63.74，H8.75，N10.14;
实测值C63.70，H8.24，N9.69。
实施例12N-〔2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕-N′-(4-硝基苄基)草酰胺在氩气氛中，往2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基草氨酸(231mg，0.75mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(180mg，0.94mmol)，接着加入4-二甲基氨基吡啶(231mg，1.89mmol)和对硝基苄基胺盐酸盐(178mg，0.94mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后分配在二氯甲烷和水之间。将有机萃取液干燥(硫酸镁)并减压除去溶剂。残余物用快速色谱纯化，用9∶1乙醚/二氯甲烷淋洗，得到固体(230mg，69%)，将其用乙醚/二氯甲烷重结晶m.p.148-150℃。
元素分析 C23H27N3O6计算值C62.57，H6.16，N9.52;
实测值C62.72，H6.39，N9.72。
实施例13N′-(4-乙酰氨基苄基)-N-〔2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草酰胺
a)N′-(4-氨基苄基)-N-〔2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草酰胺在氩气氛中，往N′-〔2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕-N-(4-硝基苄基)草酰胺(200mg，0.45mmol)的4∶5甲醇/四氢呋喃(18mL)溶液中加入甲酸铵(395mg，6.27mmol)和10%附于活性碳上的钯(50mg)。所得混合物在室温搅拌3小时，然后用二氯甲烷稀释并通过硅藻土垫过滤。减压除去溶剂并将残余物分配在二氯甲烷和水之间。将有机萃取液干燥(硫酸钠)并真空除去溶剂得白色固体(170mg，91%)，不经进一步纯化便可使用。
b)N′-(4-乙酰氨基苄基)-N-〔2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草酰胺在氩气氛中，往N′-(4-氨基苄基)-N-〔2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草酰胺(170mg，0.41mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入吡啶(0.15mL，1.85mmol)和乙酸酐(0.15mL，1.59mmol)。所得混合物在室温下搅拌过夜，然后倒入氯仿中，用稀盐酸洗并干燥(硫酸钠)。真空除去溶剂，剩余物用甲醇/氯仿重结晶得白色固体(116mg，62%)m.p.217-218℃。
元素分析 C25H31N3O5·1/4H2O计算值C65.56，H6.93，N9.17;
实测值C65.35，H6.88，N9.27。
实施例14N′-(4-乙酰氨基苯基)-N-〔2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草酰胺按类似前面实施例12的方法，所不同的是用4-乙酰氨基苯胺(142mg，0.95mmol)及仅1当量4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，用2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基草氨酸(231mg，0.75mmol)的溶液制得标题化合物。m.p.235-236℃元素分析 C24H29N3O5·1/4H2O计算值C65.59，H6.65，N9.56;
实测值C64.79，H6.61，N9.58。
实施例15N-〔2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草酰胺在氩气氛中，往草氨酸(1.76g，20mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(75mL)悬浮液中滴加N-甲基吗啉(2.55mL，23mmol)，接着滴加氯甲酸乙酯(2.20mL，23mmol)。室温搅拌1小时后，在5分钟内加入2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙胺(4.65g，20mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(30mL)溶液，并将所得混合物搅拌2小时。加入饱和氯化铵并减压除去溶剂。固体残余物溶于甲醇/二氯甲烷中，依次用水，10%盐酸，碳酸氢钠溶液和水洗涤，干燥(碳酸钾)。真空除去溶剂，残余物用快速色谱纯化，用1%异丙醇/二氯甲烷淋洗得草酰胺(1.82g，30%)m.p.175-175.5℃。
元素分析 C16H22N2O4计算值C62.73，H7.24，N9.14;
实测值C62.61，H7.32，N8.98。
实施例16N-〔2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕-N′-羟基草酰胺在0℃，氩气中，往含有2滴二甲基甲酰胺的N-〔2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草氨酸(651mg，2.12mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入草酰氯(0.39mL，4.45mmol)，将得到的混合物搅拌1小时。在0℃，氩气氛中，将该混合物加到盐酸羟胺(591mg，8.50mmol)和三乙胺(1.75mL，12.70mmol)的1∶5水/四氢呋喃(10mL)的溶液中。反应混合物在0℃搅拌1小时，然后加热至室温，再搅拌2小时。将混合物分配在水和二氯甲烷之间，将有机提取液干燥(碳酸钾)。真空除去溶剂，残余物用快速色谱纯化，用1∶5∶94乙酸/甲醇/二氯甲烷淋洗，得到羟基草酰胺(489mg，72%)m.p.136-137℃。
元素分析 C16H22N2O5计算值C59.62，H6.88，N8.69;
实测值C59.60，H7.18，N8.63。
实施例17N-〔2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕-N-羟基草酰胺(a)(3-环戊氧基-4-甲氧基)苯基乙醛肟按类似前面实施例9(a)的方法，用2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙胺(1.017g，4.3mmol)溶液制得肟(978mg，90%)，产物不经进一步纯化可直接使用。
(b)N-〔2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕-N-羟胺按类似前面实施例9(b)的方法，用(3-环戊氧基-4-甲氧基)苯基乙醛肟(971mg，3.9mmol)溶液制得羟胺(144mg，15%)。
(c)N-〔2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕-N-羟基草酰胺按类似前面实施例9(c)的方法，用N-〔2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕-N-羟胺(144mg，0.6mmol)溶液制得标题草酰胺(36mg，19%)m.p.98-99℃。
元素分析 C16H22N2O5计算值C59.62，H6.88，N8.69;
实测值C59.64，H6.87，N8.55。
实施例18N′-氨基-N-〔2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草酰胺按类似前面实施例10的方法，只是用1，2-二甲氧基乙烷(3mL)代替DMF作溶剂，无水肼(37mL，1.18mmol)代替1-氨基-6-(叔丁氧羰基氨基)己烷，利用N-〔2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草氨酸(301mg，0.98mmol)溶液制得氨基草酰胺(48mg，15%)m.p.121-122℃。
元素分析C16H23N3O4计算值C59.80，H7.21，N13.08;
实测值C59.41，H7.31，N12.83。
实施例19N-(4-乙酰氨基苄基)-N-〔2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草酰胺(a)N-(4-乙酰氨基苄基)-N-〔2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕胺将4-乙酰氨基苯甲醛(555mg，3.40mmol)和2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙胺(801mg，3.40mmol)于甲苯(10mL)中的混合物回流24小时，利用共沸除去水。然后减压除去溶剂。残余物溶于四氢呋喃(2mL)，加入氯化氢饱和的乙醚(2mL)。5分钟后，减压降去溶剂。残余物溶于甲醇(7mL)中，向其内滴加氰基硼氢化钠(213mg，3.38mmol)的甲醇(2mL)溶液。室温搅拌2.5小时后，加入碳酸氢钠水溶液，然后减压浓缩。将剩余物分配在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液之间，有机提取液干燥(碳酸钾)。真空除去溶剂并将残余物经快速色谱纯化，用3%甲醇/二氯甲烷淋洗，得到粘性黄色油状体(1.144g，88%)。
b)N-(4-乙酰氨基苄基)-N-〔2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草酰胺按类似前面实施例5(g)的方法，用N-(4-乙酰氨基苄基)-N-〔2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕胺(1.14g，2.98mmol)溶液制得标题草酰胺产物(234mg，17%)m.p.117-120℃。
元素分析 C25H31N3O5·1/8H2O计算值C65.88，H6.91，N9.22;
实测值C65.80，H6.95，N9.15。
实施例20N-〔2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)丙-1-基〕-草酰胺(a)α-溴-3-环戊氧基-4-甲氧基甲苯向3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲醛(5.0g，22.7mmol)中加入溴化锂(3.94g，45.4mmol)和乙腈(25mL)。溶解之后，冷却反应混合物至0℃。缓慢加入三甲基氯化硅(4.32mL，34.0mmol)，将反应混合物温热至室温，并搅拌15分钟。将反应混合物再冷却至0℃，滴加1，1，3，3-四甲基二硅氧烷(6.68mL，34.0mmol)。加热所得到的混合物至室温。搅拌2小时后，将混合物分离成两层，移去低层，用二氯甲烷稀释，并过滤。减压浓缩滤液，并溶于二氯甲烷中，过滤。真空除去溶剂，得到浅褐色油状体(6.6g，100%)，产物不必进一步纯化，则可使用。
(b)(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙腈在氩气氛下，向α-溴-3-环戊氧基-4-甲氧基甲苯(6.6g，23.0mmol)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，加入粉状氰化钠(2.5g，51.0mmol)的二甲基甲酰胺(40mL)悬浮液。将得到的混合物室温搅拌24小时，然后倾入冷水(250mL)中，用乙醚/乙酸乙酯萃取三次。合并有机萃取液，并用水洗涤三次，干燥(硫酸钠)。真空除去溶剂，残余物用快速柱色谱纯化，用30%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到浅黄色油状物(4.45g，84%)。
(c)2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)丙腈在0℃和氩气氛下，向二异丙胺(0.61mL，4.3mmol)的无水四氢呋喃(6mL)溶液中滴加溶在己烷中的正丁基锂(2.5M，1.73mL，4.33mmol)。0℃搅拌30分钟后，将该混合物冷却至-78℃，以稳流方式加入3-(环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙腈(1.0g，4.32mmol)的无水四氢呋喃(3mL)溶液。6分钟后，在-78℃和氩气氛下，通过套管将该溶液加到碘甲烷(0.64g，4.5mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中。将混合物加热至室温并搅拌过夜。真空除去溶剂，残余物在乙醚和稀盐酸间分配。将醚层用稀盐酸水溶液洗涤二次，用水洗涤一次，用稀碳酸氢钠水溶液洗涤一次，干燥(硫酸钠)，蒸去溶剂后，残余物经快速柱色谱纯化，用2∶1的己烷/乙醚洗脱，得到无色油状物(0.5g，47%)。
(d)2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)丙胺向(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)丙腈(0.5g，2.0mmol)的甲醇(15mL)溶液中加入70%高氯酸(0.32g，2.2mmol)和10%载在活性碳上的钯(92mg)。在50psi氢气下，氢化所得到的混合物2小时，然后通过硅藻土板过滤。真空浓缩滤液。将残余物在二氯甲烷和碳酸钠水溶液之间分配，并用水洗二氯甲烷层三次，干燥(碳酸钾)，除去溶剂得到油状物(0.5g，100%)。
(e)N-〔2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)丙-1-基〕-草酰胺在氩气氛下，向草氨酸(0.27g，3mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(10mL)悬浮液中滴加入N-甲基吗啉(0.36mL，3.3mmol)，接着加入氯甲酸异丁酯(0.43mL，3.3mmol)。室温搅拌1.5小时后，加入2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)丙胺(0.5g，2mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(5mL)溶液。并将所得到的混合物搅拌过夜。减压除去溶剂，将固体残余物溶在氯仿中，连续用稀盐酸水溶液和水洗涤并干燥(硫酸钠)。真空除去溶剂，残余物经快速柱色谱纯化，用10%乙醚/氯仿洗脱。再次快速柱色谱纯化，用50%乙酸乙酯/氯仿洗脱，得到所需的草酰胺(0.14g，22%);m.p.175-176℃。
元素分析 C17H24N2O4计算值C63.73，H7.55，N8.74
实测值C63.80，H7.69，N8.65。
实施例21N-〔2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-基〕-草酰胺(a)2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈在0℃和氩气氛下，向二异丙胺(1.7mL，12mmol)的无水四氢呋喃(16mL)溶液中滴加正丁基锂的己烷溶液(2.5M，4.9mL，12.8mmol)。在0℃搅拌30分钟之后，将该混合物冷却至-78℃，并依次加入六甲基磷酰胺(2.3mL，13.3mmole)和3-(环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙腈(1.0g，4.32mmol)的无水四氢呋喃(3mL)溶液。30分钟后，将形成的绿色溶液加热至-20℃，并滴加碘甲烷(3.3g，23.2mmol)。将混合物加热至室温并搅拌过夜。真空除去溶剂，将残余物在乙醚和稀盐酸水溶液之间分配。醚层用稀盐酸洗涤二次，用水洗涤一次，干燥(硫酸钠)。蒸去溶剂，得到无色油状物(1.2g)，该产物不需纯化，则可使用。
(b)2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙胺向(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈(0.9g，3.5mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入阮内镍(50%水浆状液，5mL，使用之前用水洗涤三次，然后用甲醇洗涤三次)和浓氢氧化铵(1.5mL)。将所得的混合物在52psi氢气下氢化1小时，然后通过硅藻土板过滤。真空浓缩滤液。将残余物在二氯甲烷和碳酸钠水溶液之间分配，干燥(碳酸钾)二氯甲烷层。除去溶剂，得到一油状物(0.9g，98%)。
(c)N-〔2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-丙-1-基〕草酰胺标题化合物按类似于上述实施例20，部分(e)的方法制得(0.27g，24%);m.p.108-109.5℃元素分析 C18H26N2O4计算值C64.65，H7.84，N8.38，实测值C64.60，H7.91，N8.33。
实施例22N-〔2-(3-环戊氧基-4-甲硫基苯基)乙基〕草酰胺(a)3-环戊氧基-4-甲硫基苯甲醛在氩气氛下，向3-环戊氧基-4-硝基苯甲醛(4.00g，17.0mmol)的二甲基甲酰胺(23mL)溶液中加入硫代甲醇钠(1.32g，18.7mmol)。将所得的混合物搅拌30分钟，然后倾入水中，用乙醚萃取四次。将合并的有机萃取液用水和饱和氯化钠洗涤二次，干燥(硫酸钠)。真空除去溶剂。残余物经快速柱色谱纯化，用梯度为15-50%乙酸乙酯/己烷溶剂洗脱，得到橙色油状的硫醚(1.72g，43%)。
(b)3-环戊氧基-4-甲硫基-β-硝基苯乙烯按照类似于实施例1(b)的方法，用3-环戊氧基-4-甲硫基苯甲醛(1.70g，7.2mmol)溶液，得到所述的硝基苯乙烯产物(1.51g，75%)m.p.121-122℃。
(c)2-〔3-环戊氧基-4-甲硫基苯基〕乙胺按照类似于上述实施例2的方法，用3-环戊氧基-4-甲硫基-β-硝基苯乙烯(1.50g，5.4mmol)溶液，得到所述的胺(1.08g，80%)。
(d)N-〔2-(3-环戊氧基-4-甲硫基苯基)乙基〕草酰胺按照类似于上述实施例5(g)的方法，用2-〔3-环戊氧基-4-甲硫基苯基〕乙胺(379mg，1.5mmol)溶液得到草酰胺产物(102mg，21%)m.p.174-175℃。
元素分析 C16H22N2O3S计算值C59.60，H6.88，N8.69，S9.94，实测值C59.29，H6.75，N8.48，S9.79。
实施例23N-〔2-(3-环戊氧基-4-甲基亚硫酰基苯基)乙基〕草酰胺在0℃和氩气氛下，向高碘酸钠(97mg，0.5mmol)的水溶液中加入N-〔2-(3-环戊氧基-4-甲硫基苯基)乙基〕草酰胺(132mg，0.4mmol)的甲醇(4mL)悬浮液。处理后，得到标题砜化合物(145mg，80%)m.p.166-167℃元素分析 C16H22N2O4S·0.21H2O计算值C56.16，H6.60，N8.19，S9.37，实测值C56.17，H6.53，N8.12，S9.20。
实施例24
N-〔2-(3-环戊氧基-4-甲磺酰苯基)乙基〕草酰胺在0℃和氩气氛下，向N-〔2-(3-环戊氧基-4-(甲硫基苯基)乙基〕草酰胺(50mg，0.16mmol)的二氯甲烷(2mL)悬浮液中加入间氯过苯甲酸(79mg，0.46mmol)。搅拌45分钟后，将混合物倾入二氯甲烷中，依次用硫酸氢钠水溶液，水，碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(碳酸钾)。真空除去溶剂，将残余物经快速柱色谱纯化，用2%甲醇/二氯甲烷洗脱，得到所需的砜(53mg，94%)m.p.185-186.5℃。
元素分析 C16H22N2O5S·0.15H2O计算值C53.80，H6.29，N7.86，S8.98;
实测值C53.80，H6.31，N7.79，S8.70。
实施例252-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-草酰氨基丙酸乙酯(a)(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)氰基乙酸乙酯在氩气氛中，向氢化钠(1.32g，80%的矿物油悬浮液，44.0mmol)的甲苯(60mL)悬浮液中加入碳酸二乙酯(3.47g，29.4mmol)和(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙腈(3.36g，14.5mmol)的甲苯(5mL)溶液。将所得的混合物加热回流1小时，利用共沸除去乙醇。冷却反应混合物至室温并搅拌过夜。将混合物在冰水和乙醚之间分配。有机相用氢氧化钠水溶液萃取。水相用稀盐酸水溶液酸化，并用乙醚萃取。将乙醚萃取液干燥(硫酸钠)并真空除去溶剂。残余物用水/甲醇重结晶，得到产物(2.97g，68%)。
(b)3-氨基-2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯向(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)氰基乙酸乙酯(0.65g，2.14mmol)的无水乙醇(100mL)悬浮液中加入70%高氯酸(0.14mL，2.36mmol)和10%钯/碳(0.19g)。将所得的混合物在50psi氢气下氢化2.5小时，然后通过硅藻土板过滤。真空浓缩滤液。将固体残余物在二氯甲烷和碳酸钠水溶液之间分配，将有机层干燥(碳酸钾)，真空除去溶剂，得到油状物(0.66g，100%)。
(c)2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-草酰氨基丙酸乙酯按照类似于上述实施例5(g)的方法，用3-氨基-2-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)丙酸乙酯(0.66g，2.14mmol)溶液，得到标题化合物产物(0.13g，16%)m.p.184-184.5℃。
元素分析 C19H26N2O6计算值C60.30，H6.93，N7.40;
实测值C60.70，H6.89，N7.64。
实施例262-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-草酰氨基丙酸甲酯(a)(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)氰基乙酸甲酯按照类似于上述实施例25(a)的方法，只是用碳酸二甲酯代替碳酸二乙酯，并用(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙腈(8.6g，37.2mmol)悬浮液，得到标题化合物固体(7.45g，69%)。
(b)3-氨基-2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯按照类似于上述实施例25(b)的方法，用(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)氰基乙酸甲酯溶液(2.5g，8.6mmol)，得到油状的标题化合物(2.5g，100%)。
(c)2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-草酰氨基丙酸甲酯按照类似于上述实施例5(g)的方法，用氯代甲酸异丁酯(1.9mL，14.8mmol)和3-氨基-2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-丙酸甲酯(2.5g，8.6mmol)溶液，得到所需的草酰胺m.p.182.5-183℃。
元素分析 C18H24N2O6计算值C59.33，H6.64，N7.69;
实测值C59.29，H6.60，N7.61。
实施例27N-〔2-(3，4-二氟代甲氧基苯基)乙基〕草酰胺(a)N-〔2-(3，4-二苄氧基苯基)乙基〕草氨酸甲酯将3，4-二苄氧基苯乙胺盐酸化物(5g，13.5mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液冷却至0℃，并用三乙胺(4.15mL，29.7mmol)和甲基草酰氯(1.37mL，14.9mmol)处理。将反应在氩气氛室温下搅拌2小时，然后在酸性水和二氯甲烷之间分配。萃取液用稀碳酸氢钠洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。用乙醚和己烷研磨纯化，得到褐色固体(5.2g，92%)m.p.84℃。
b)N-〔2-(3，4-二苄氧基苯基)乙基〕草酰胺在氩气氛下，将盛在Fischer-Porter高压容器中的N-〔2-(3，4-二苄氧基苯基)乙基〕草氨酸甲酯(5.0g，11.9mmol)的甲醇(100mL)悬浮液冷却至-78℃。将氨(约60mL)压缩到容器中，封闭容器并使之达到室温。在约60psi压力下，室温搅拌悬浮液17小时。将混合物冷却至-78℃。打开容器，在氩气流下，将剧烈搅拌的悬浮液恢复到室温，1.5小时后，真空除去溶剂，所得固体用20%二氯甲烷/乙醚研磨，得到白色固体(4.5g，93%)m.p.187℃。
c)N-〔(2-(3，4-二羟基苯基)乙基〕草酰胺向N-〔2-(3，4-二苄氧基苯基)乙基〕草酰胺(4.0g，9.89mmol)的甲醇(120mL)和二甲基甲酰胺(40mL)溶液中加入10%披钯碳(1.0g)。将得到的混合物在55psi下氢化4小时，然后通过硅藻土板过滤。真空浓缩滤液，得到浅灰色固体(2.2g，100%)。m.p.＞210℃。
d)N-〔(2-(3，4-双-二氟代甲氧基苯基)乙基〕草酰胺在氩气氛下，将盛在不锈钢反应釜中的N-〔2-(3，4-二羟基苯基)乙基〕草酰胺(336mg，1.5mmol)和无水碳酸钾(829mg，6mmol)的二甲基甲酰胺(4mL)悬浮液冷却至-78℃。将氯代二氟甲烷(约2mL)压缩到反应釜中，封闭反应釜，使其达到室温，然后在80-90℃加热7小时。将混合物冷却至-78℃，打开反应釜，使剧断搅拌的悬浮液在氩气流下达到室温。1小时后，将混合物在二氯甲烷/异丙醇和酸性水之间分配，将有机萃取液干燥(硫酸钠)，并蒸发得到白色固体。快速色谱纯化，用10%异丙醇/氯仿洗脱，随后用二氯甲烷/己烷研制所得到的固体，得到白色固体(120mg，25%)m.p.153-155℃。
元素分析 C12H12F4N2O4·1/10H2O计算值C44.21，H3.77，N8.59;
实测值C44.54，H3.57，N8.64。
实施例28N-〔(3，4-二乙氧基苯基)乙基〕草酰胺在氩气氛下，将N-〔(3，4-二羟基苯基)乙基〕草酰胺(280mg，1.25mmol)，无水碳酸钾(363mg，2.6mmol)和碘乙烷(0.22mL，2.75mmol)的二甲基甲酰胺(3mL)悬浮液在70℃加热。4小时后，再加入碘乙烷(0.1mL)并将混合物再加热1小时。将反应混合物冷却至室温，并在二氯甲烷和酸性水之间分配。将有机萃取液干燥(硫酸镁)并蒸发。经快速色谱纯化，用3%甲醇/氯仿洗脱，随后用乙醚研制所得固体，得到褐色固体(99mg，28%)m.p.168-169℃。
元素分析 C14H20N2O4
计算值C59.99，H7.19，N9.99;
实测值C59.88，H7.19，N9.94。
实施例29N-〔2-氰基-2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草酰胺a)2-氰基-2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙酰胺将用实施例26(a)的方法制得的2-氰基-2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯(2.1g，7.26mmol)的浓氢氧化铵(50mL)溶液室温搅拌四天。最初半小时后，有稠状白色沉淀形成。将反应冷却至0℃，用10%盐酸水溶液酸化至pH2-3，用二氯甲烷/甲醇萃取三次，干燥(硫酸镁)。真空除去溶剂，得到灰白色固体(1.75g，88%)m.p.160-162℃。
b)3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺向2-氰基-2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙酰胺(504mg，1.85mmol)的甲醇(25mL)溶液中加入70%高氯酸(179μl，1.9mmol)和10%披钯碳(30mg)，在50psi下氢化所得到的混合物2小时，并通过硅藻土板过滤。真空浓缩滤液。将固体残余物在二氯甲烷和碳酸钠水溶液之间分配，并将有机层干燥(硫酸钠)。真空除去溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷(25mL)中，用二碳酸二叔丁酯(0.5mL，2.18mmol)处理。20小时后，蒸去溶剂，残余物经快速色谱纯化，用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱，得到浅黄色固体(331mg，47.4%)。
c)3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)丙腈将3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺(285mg，0.75mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液用吡啶(135μL，1.66mmol)处理，并滴加三氟乙酸酐(120μL，0.83mmol)。将反应物室温搅拌1.5小时，然后用冰骤冷，并在二氯甲烷和水之间分配。将有机萃取液干燥(硫酸镁)并浓缩。通过快速色谱纯化，用3∶7的乙酸乙酯/己烷洗脱，得到橙黄色油状物(262mg，97%)。
d)3-氨基-2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)丙腈将3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)丙腈(256mg，0.71mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液冷却至0℃，滴加三氟乙酸(1.0mL)处理，并在氩气氛下于0℃搅拌2小时，在室温下搅拌2小时。用固体碳酸氢钠中和反应物，用二氯甲烷稀释，先用碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用水洗涤。将有机萃取液干燥(碳酸钾)并蒸发，得到黄色油状物(178mg，97%)。
e)N-〔2-氰基-2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草氨酸甲酯将3-氨基-2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)丙腈(356mg，1.37mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液冷却至0℃，并用三乙胺(0.2mL，1.51mmol)和甲基草酰氯(0.14mL，1.51mmol)处理。将反应物在氩气氛下搅拌0.5小时，然后在水和二氯甲烷之间分配。将萃取液干燥(硫酸钠)并蒸发。经快速色谱纯化，用3∶7乙酸乙酯/己烷洗脱，得到白色泡沫物(332mg，70%)。
f)N-〔2-氰基-2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)苯基〕草氨酸酯(332mg，0.96mmol)在甲醇(3mL)中用氢氧化锂单水合物(126mg，2.88mmol)处理，并搅拌5分钟。真空除去溶剂，所得树脂用10%盐酸水溶液处理，在二氯甲烷和水之间分配，并萃取，将有机萃取液干燥(硫酸镁)并蒸发，残余物溶于乙二醇二甲基醚(5mL)中，用N-甲基吗啉(127mL，1.15mmol)和氯甲酸异丁酯(143mL，1.1mmol)处理。10分钟后，将反应冷却至0℃，加入氨饱和的乙二醇二甲醚(5-10mL)溶液。将反应在0℃搅拌0.5小时，在室温搅拌2小时。混合物在二氯甲烷/甲醇和水之间分配，用10%盐酸水溶液和水洗涤。将有机萃取液干燥(硫酸镁)并蒸发，得到白色固体，通过快速色谱纯化，用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱，得到的白色固体用乙醚研制，过滤并干燥(106.2mg，33%)m.p.176-177℃。
元素分析 C19H21N3O4计算值C60.96，H6.44，N12.54;
实测值C61.35，H6.81，N11.86。
实施例30N-〔3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)丙-2-基〕草酰胺
a)3-环戊氧基-4-甲氧基-β-甲基-β-硝基苯乙烯将3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲醛(3.3g，15mmol)的冰醋酸(25mL)溶液用硝基乙烷(4.2mL，58.5mmol)和乙酸铵(1.65g，21.4mmol)处理，并在氩气氛下加热回流6小时。真空除去溶剂，将残余物在二氯甲烷和5%碳酸氢钠之间分配。将有机层干燥(碳酸钾)并蒸发。通过快速色谱纯化，用7∶3氯仿/己烷洗脱，得到油状物用己烷结晶(1.05g，25.3%)。
b)2-氨基-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)丙烷按照类似于上述实施例2的方法，用步骤(a)所得的硝基苯乙烯(1.0g，3.61mmol)溶液，得到标题化合物产物(692mg，77%)。
c)N-〔3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-丙-2-基〕草酰胺按照类似于实施例5(g)的方法，用2-氨基-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)丙烷(690mg，2.77mmol)的乙二醇二甲醚溶液，得到标题化合物产物(333mg，38%)m.p.197-198℃。
元素分析 C17H24N2O4·1/2H2O计算值C63.73，H7.55，N8.74实测值C63.36，H7.23，N8.65。
实施例31
N-〔2-氰基-2-甲基-2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草酰胺a)2-氰基-2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺0℃下，通过缓慢加入正丁基锂(2.5M，1.4mL)的己烷溶液处理二异丙胺(525μL，6.5mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液，并在氩气氛下搅拌0.5小时。将反应混合物冷却至-78℃，加入固体2-氰基-2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙酰胺(849mg，3.11mmol)。搅拌0.5小时后，加入碘甲烷(4.0mL，62mmol)，搅拌反应并加热至室温。1.5小时后，将反应混合物在乙醚和水之间分配，并用1.0M盐酸，水洗涤，将有机萃取液干燥(硫酸钠)。浓缩后的粗产物经快速色谱纯化，用3∶7的乙酸乙酯/己烷洗脱，得到白色固体(466mg，52%)。
b)3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙酰胺向2-氰基-2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺(464mg，1.61mmol)的甲醇(25mL)溶液中加入70%高氯酸(175μL，1.9mmol)和10%披钯碳(40mg)。将所得的混合物在50psi氢化2小时，然后通过硅藻土板过滤。真空浓缩滤液。将固体残余物在二氯甲烷和碳酸钠水溶液之间分配，将有机层干燥(硫酸钠)。真空除去溶剂，并将残余物溶在二氯甲烷(5mL)中，用二碳酸二叔丁酯(0.5mL，2.17mmol)处理。2小时后，蒸去溶剂，残余物经快速色谱纯化，用4∶6乙酸乙酯/己烷洗脱，得到产物(487mg，77%)。
c)3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈将3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙酰胺(487mg，1.24mmol)的无水四氢呋喃(7mL)溶液在0℃下滴加吡啶(220μL，2.74mmol)和三氟乙酸酐(195μL，1.36mmol)处理。将反应在氩气氛下室温搅拌3小时，然后用冰骤冷并在二氯甲烷和水之间分配。将有机萃取液干燥(硫酸镁)并浓缩，残余物经快速色谱纯化，用25∶75乙酸乙酯/己烷洗脱，得到白色固体(402mg，87%)。
d)2-氨基-2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)丙腈将3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈(400mg，1.07mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液冷却至0℃，滴加三氟乙酸(1.35mL)处理，并在氩气氛下于0℃搅拌1.5小时，室温下搅拌2.5小时。反应物用固体碳酸氢钠中和，用二氯甲烷稀释并水洗。将有机萃取液干燥(碳酸钾)并蒸发，得到产物(289mg，100%)。
e)N-〔2-氰基-2-甲基-2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草氨酸甲酯将3-氨基-2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈(288mg，1.05mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液冷却至0℃，并用三乙胺(0.13mL，1.16mmol)和甲基草酰氯(0.11mL，1.2mmol)处理。将反应在氩气氛下搅拌0.5小时，然后在水和二氯甲烷之间分配。将萃取液干燥(硫酸钠)并蒸发。通过快速色谱纯化，用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱，得到白色泡沫物(315mg，83%)。
f)N-〔2-氰基-2-甲基-2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草酰胺将N-〔2-氰基-2-甲基-2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草氨酸甲酯(312mg，0.87mmol)的甲醇(7mL)溶液用氢氧化锂单水合物(110mg，2.6mmol)处理并搅拌0.5小时。用10%盐酸水溶液调节pH值至pH2，然后真空除去溶剂。将所得树脂在二氯甲烷和水之间分配，萃取，将有机萃取液干燥(硫酸镁)并蒸发。残余物溶于乙二醇二甲醚(5mL)中并用N-甲基吗啉(115mL，1.04mmol)和氯甲酸异丁酯(130mL，1.0mmol)处理。10分钟后，冷却反应至0℃，并向反应物中加入氨饱和的乙二醇二甲醚溶液(5-10mL)。将反应在0℃搅拌0.5小时，室温下搅拌2小时，并在二氯甲烷/甲醇和水之间分配，用10%盐酸水溶液和水洗涤。将有机萃取液干燥(硫酸镁)并蒸发，得到的白色固体用乙醚研制，过滤并干燥(84mg，28%)m.p.171-172℃。
元素分析 C18H23N3O4计算值C62.19，H6.74，N12.09;
实测值C61.99，H6.60，N11.81。
实施例32N-〔2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕-N′-(4-吡啶基甲基)草酰胺按照类似于上述实施例12的方法，用N-〔2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草氨酸(284mg，0.92mmol)溶液，EDAC(220mg，1.16mmol)和二甲氨基吡啶(140，1.25mmol)以及4-氨甲基吡啶，得到标题化合物产物(126mg，34%)m.p.129-131℃。
元素分析 C17H24N2O4计算值C63.73，H7.55，N8.74;
实测值C63.36，H7.23，N8.65。
实施例33N-〔2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕-N′-(3-吡啶基甲基)草酰胺按照类似于上面实施例10的方法，使用被N-甲基吗啉(130μL，1.2mmol)和氯甲酸异丁酯(147μL，1.15mmol)处理过的N-〔2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草氨酸(306mg，1.0mmol)的乙二醇二甲醚(6mL)溶液和(3-氨甲基)-吡啶得到产物(42mg，11%)m.p.148-149℃。
元素分析 C22H27N3O4计算值C66.48，H6.85，N10.57;
实测值C66.11，H6.84，N10.40。
实施例34N-〔2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕-N′-(4-吡啶基)草酰胺按照类似于上述实施例10和33的方法，只是使用4-氨基吡啶制得的标题化合物(45mg，12%)m.p.182℃。
元素分析 C21H25N3O4计算值C65.78，H6.57，N10.96;
实测值C65.47，H6.53，N10.93。
实施例35N-〔2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕-N′-(3-吡啶基)草酰胺按照类似于上面实施例10和33的方法，只是使用3-氨基吡啶，制得标题化合物(226mg，59%)m.p.167℃元素分析 C21H25N3O4计算值C65.78，H6.57，N10.96;
实测值C65.83，H6.46，N10.91。
实施例36N-〔2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕-N′-(2-吡啶基甲基)草酰胺按照类似于上面实施例10和33的方法，只是使用(2-氨甲基)吡啶，得到标题化合物(241mg，63%)m.p.141-143℃。
元素分析 C22H27N3O4计算值C66.48，H6.85，N10.57;
实测值C66.46，H6.86，N10.57。
实施例37N-〔2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕-N-甲基草酰胺a)N-〔(叔丁氧羰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕胺将(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙胺(2.5g，10.62mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液用丁氧羰基酐(2.5mL，11.0mmol)处理，并在氩气氛下搅拌2小时。真空除去溶剂，残余物用快速色谱纯化，用1∶1乙醚/己烷洗脱得到无色油状的产物(3.04g，85%)。
b)N-〔甲基-1-(叔丁氧羰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)乙基〕胺将N-〔(叔丁氧羰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕胺(1.2g，3.6mmol)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液用氢化钠(120mg，4.0mmol的80%分散液)处理，并在氩气氛下室温搅拌2小时。加入碘甲烷(300μL，4.8mmol)，继续搅拌3小时。真空除去溶剂，将残余物分配到二氯甲烷和酸性水之间。将有机层干燥(碳酸钾)并蒸发。通过快速色谱纯化，用3∶1己烷/乙醚洗脱，得到产物(680mg，54%)。
c)N-〔1-甲基-2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕胺按照类似于上面实施例11的方法，用N-〔甲基-1-叔丁氧羰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕胺(650mg，1.86mmol)溶液，得到油状的标题化合物(440mg，95%)。
d)N-〔2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕-N-甲基草酰胺按照上面实施例5(g)的方法，用N-〔1-甲基-2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕胺(330mg，1.2mmol)溶液，得到标题化合物产物(230mg，60%)。
元素分析 C17H24N2O4·1/2H2O计算值C61.99，H7.65，N8.50;
实测值C62.16，H7.53，N8.45。
实施例38N-〔2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕-N，N′，N′-(三甲基)草酰胺a)N-〔2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕-N′，N′-(二甲基)草酰胺按照类似于实施例10的方法，用N-〔2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草氨酸(300mg，0.98mmol)的乙二醇二甲醚溶液，得到油状的标题化合物(220mg，68%)。b)N-〔2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕-N，N′，N′-(三甲基)草酰胺将N-〔2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕-N′，N′-(二甲基)草酰胺(220mg，0.66mmol)的二甲基甲酰胺(7mL)溶液用氢化钠(33mg，0.99mmol的80%分散液)，15-冠醚-5(195μL，0.99mmol)处理，并在氩气氛下于50℃搅拌1小时。在一分液瓶中，向四氢呋喃(20mL)中加入碘甲烷(327μL，5.3mmol)，并加入上面所得的阴离子溶液。在氩气氛下继续搅拌18小时。真空除去溶剂，残余物分配在乙酸乙酯和水之间，并用水洗5次。将有机层干燥(碳酸钾)并蒸发。通过快速色谱纯化，用97∶3氯仿/甲醇洗脱，得到一油状物。
元素分析 C19H28N2O4计算值C65.49，H8.10，N8.04;
实测值C63.47，H7.38，N7.56。
实施例39N-〔3-羟基-2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)丙基〕草酰胺N-〔3-羟基-2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)丙基〕草酰胺在氩气氛下，用氯化锂(121mg，2.8mmol)处理硼氢化钠(104mg，2.7mmol)的乙二醇二甲醚(16mL)悬浮液，并搅拌0.5小时。加入N-2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基-2-甲氧羰基草酰胺(100mg，0.27mmol)，将反应于室温下搅拌2.5小时。真空除去溶剂，加水，盐酸使呈酸性，并加入碳酸钠，混合物用氯仿萃取。将产物浓缩并通过快速色谱纯化，用含2.5-7%甲醇的氯仿洗脱得到产物，并用乙醚研制，得到白色固体(9mg，9%)m.p.176℃。
实施例402-甲酰氨基-N-〔2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草氨酸2-甲酰氨基-N-〔2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草氨酸甲酯按照类似于实施例3的方法，用3-氨基-2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺(100mg，0.47mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液，得到标题化合物产物(124mg，78%)m.p.164-165℃。
〔2-甲酰氨基-N-2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草氨酸按照类似于上面实施例4的方法，用2-甲酰氨基-N-2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-乙基草氨酸甲酯(95mg，0.26mmol)的甲醇(8mL)溶液，得到灰白色粉末产物(11mg，73%)m.p.188-190℃。
实施例41N-〔2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕-N-〔4-乙酰氨基苯基)草酰胺a)2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯在氩气氛下，于70-75℃将甲基甲亚磺酰硫醚(2.0mL，19.1mmol)和氢氧化钠粉末(80mg，2.0mmol)混合物搅拌0.5小时，加入3-环戊氧基-4-甲氧基苯基苯甲醛(2.0g，9.1mmol)，将反应继续加热1.5小时。反应物用二氯甲烷稀释，并用0.5M盐酸，水洗涤，将有机萃取液干燥(碳酸钾)并蒸发。通过快速色谱纯化，用4∶6乙酸乙酯/己烷洗脱，得到一固体(2.5g，85%)。将固体溶于乙醇(15mL)中，用被盐酸饱和的乙醇(1mL)处理，搅拌回流2.5小时。真空除去溶剂，残余物通过快速色谱纯化，用95∶5乙酸乙酯/己烷洗脱得到黄色油状产物(1.58g，63%)。
b)2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙酸用2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(1.5g，5.5mmol)溶液，按照类似于实施例4的方法，只是在约65-70℃加热1小时，得到黄色油状物(1.4g，99%)。
c)2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(4-硝基-苯基)乙酰胺按照类似于实施例12的方法，用2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙酸(1.4g，5.4mmol)溶液，得到黄色固体产物(884mg，44%)m.p.129-131℃。
d)2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-N-(4-硝基苯基)乙胺向甲硼烷(3.0mL，1.0M四氢呋喃溶液)溶液中加入2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(4-硝基苯基)乙酰胺(255mg，0.69mmol)。混合物在氩气氛下搅拌15分钟。向反应物中加入6N盐酸(5mL)，并将反应物在敞开气氛下，于120℃搅拌1小时。将溶液冷却至0℃，并用固体碳酸钾(6.2g，45mmol)碱化，加水。混合物分配到二氯甲烷和水之间，将有机层干燥(碳酸钾)并蒸发，得到黄色油状物(202.7mg，70%)。
e)2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(4-硝基苯基)乙胺将2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-N-(4-硝基苯基)乙胺(201mg，0.7mmol)的二甲基甲酰胺(5mL)溶液用碳酸铯(456mg，1.4mmol)和环戊溴处理，并在氩气氛下，于55-60℃搅拌4小时。将混合物过滤并分配到二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液之间。将有机层干燥(碳酸钾)并蒸发。经快速色谱纯化，用2∶8乙酸乙酯/己烷洗脱，得到产物(227mg，91%)。
f)2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(4-氨基苯基)乙胺按照类似于实施例13(a)的方法，用2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(4-硝基苯基)乙胺(218mg，0.61mmol)溶液，得到红紫色油状的标题化合物(151mg，76%)。
g)2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(4-乙酰氨基苯基)乙胺将2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(4-氨基苯基)乙胺(119mg，0.37mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液用吡啶(1滴)和10%乙酐的二氯甲烷(400μL，0.43mmol)处理。反应物在氩气氛下搅拌1小时。将反应物分配到二氯甲烷和水之间。将有机层干燥(硫酸镁)并蒸发，得到产物(131mg，96%)。
h)N-〔2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕-N-(4-乙酰氨基苯基)草酰胺按照类似于实施例5(g)的方法，用2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(4-乙酰氨基苯基)乙胺(194mg，0.53mmol)溶液，得到固体标题草酰胺产物(7mg，3%)。
元素分析 C24H29N3O5·7/8H2O计算值C63.45，H6.80，N9.25;
实测值C63.06，H6.35，N9.66。
实施例42N-〔2-氧代-2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草酰胺N-〔2-氧代-2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草酰胺将重铬酸吡啶鎓(236mg，0.63mmol)的二甲基甲酰胺(3.5mL)溶液在氩气氛下用N-〔2-羟基-2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草酰胺(130mg，0.42mmol)处理，并搅拌5小时。加入乙醚(10mL)，混合物再搅拌0.5小时，然后通过硅酸镁载体过滤。将滤液浓缩并分配到乙酸乙酯和水之间。有机层用水洗涤三次，然后干燥(硫酸钠)。通过快速色谱纯化，用9∶1氯仿/甲醇洗脱，得到白色固体，用乙醚重结晶(40mg，29.7%)。
元素分析 C16H20N2O5·1/2H2O计算值C58.35，H6.43，N8.51;
实测值C58.89，H6.12，N8.07。
实施例43N-〔2-羟基-2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草酰胺2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-羟基乙烷在氩气氛下，将3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲醛(7g，32mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液冷却至-78℃，并在5分钟内滴加甲基锂(25mL，35.2mmol)处理。搅拌反应物1.5小时，同时加热至室温。加水(1.15mL，64mmol)，并真空除去溶剂。所得黄色固体暴露于高真空下10分钟，且不需进一步纯化则可使用。
1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-氧代乙烷将2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-羟基乙烷(7.08g，32mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液用重铬酸吡啶鎓(16.8g，44.7mmol)处理，并将混合物在氩气氛下搅拌4.5小时。加入乙醚(800mL)，搅拌混合物0.5小时。将反应物通过硅酸镁载体过滤，并用乙醚充分洗涤。真空除去除剂，得到橙色油状物。通过快速色谱纯化，用97∶3的二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱，得到灰白色固体(3.0g，40%)。
1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-氧代-2-溴乙烷在氩气氛下，在烧瓶内放置溶解在乙酸乙酯(20mL)中的细粉状溴化铜(Ⅱ)(3.36g，16.2mmol)并加热回流。加入热的1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-氧代-2-溴乙烷(2.0g，8.54mmol)的氯仿(20mL)溶液同时继续回流。2.5小时后，无溴化氢逸出，将反应冷却至室温。再搅拌反应1.5小时，然后通过玻璃纤维滤器过滤除去浅紫色固体。浓缩滤液，残余物通过快速色谱纯化，用8∶2己烷/乙醚洗脱，得到黄色固体(1.09g，41%)。固体不稳定，应在氩气氛-30℃下储藏。
1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-氧代-2-叠氮基乙烷用叠氮化钠(208mg，3.19mmol)处理1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-氧代-2-溴乙烷(1.0g，3.19mmol)的二甲基甲酰胺(12mL)溶液，并将反应在72℃加热1.75小时。将反应物冷却，倾入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤并干燥(硫酸钠)。真空除去溶剂，得到的橙色固体在氩气氛-30℃下储藏(1.0g，100%)。
1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-叠氮基乙醇将1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-氧代-2-叠氮基乙烷(840mg，3.1mmol)的甲醇(40mL)溶液在氩气氛下冷却至0℃，并用纯硼氢化钠(232mg，6.2mmol)处理。搅拌0.25小时后，加入水(0.5mL)，15%氢氧化钠(0.5mL)，再加入水(1mL)。将混合物过滤，浓缩，分配到二氯甲烷和水之间，萃取两次。将有机层干燥(碳酸钾)并蒸发，得到无色油状物(700mg，81.4%)。将在乙醚(20mL)中的该油状物在氩气氛下加到氢化铝锂(227mg，6.3mmol)的乙醚(20mL)悬浮液中。室温搅拌反应2小时，然后用水(0.2mL)，15%氢氧化钠(0.2mL)，以及水(0.6mL)处理。将混合物过滤，将滤液干燥(硫酸钠)并浓缩，得到白色固体(490mg，92.8%)。
N-〔2-羟基-2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕-草氨酸甲酯冷却(490mg，1.95mmol)的四氢呋喃(8mL)溶液至-78℃，并用三乙胺(0.3mL，2.15mmol)和甲基草酰氯(0.22mL，1.95mmol)处理。反应在氩气氛下搅拌1.5小时，然后分配到水(PH～2)和二氯甲烷之间。将萃取液干燥(碳酸钾)并蒸发，得到白色固体(550mg，83.6%)。
N-〔2-羟基-2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草酰胺将N-〔2-羟基-2-(3-环戊氧基-4-甲氧基-苯基)苯基〕草氨酸甲酯(550mg，1.63mmol)的甲醇(15mL)溶液冷却至-78℃，并用液氨(15mL)处理。将反应加热至室温并搅拌4小时。将氨蒸发并加入氯仿(20mL)。用水洗混合物，干燥(碳酸钾)并蒸发。通过快速色谱纯化，用9∶1的氯仿/甲醇洗脱，得到白色固体(500mg，100%)m.p.180-181℃。
元素分析 C16H22N2O5·1/2H2O计算值C57.99，H7.00，N8.45;
实测值C57.99，H6.92，N8.14。
实施例44N-〔2-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草酰胺a)N-〔2-(4-二氟甲氧基-3-羟基苯基)乙基〕草酰胺和N-〔2-(3-二氟甲氧基-4-羟基苯基)乙基〕草酰胺在氩气氛下，将置于玻璃压力反应器中的N-〔2-(3，4-二羟基苯基)乙基〕草酰胺(1.0g，4.5mmol)和无水碳酸钾(2.5g，18.1mmol)的二甲基甲酰胺(15mL)悬浮液冷却至-78℃，将氯代二氟甲烷(约6mL)压缩到容器中，密封反应器并使之达到室温，混合物在该压力下搅拌96小时。然后冷却至-78℃，打开反应器，将剧烈搅拌的悬浮液在氩气流下达到室温。1小时后，将混合物分配到乙酸乙酯和酸性水之间，将有机萃取液干燥(硫酸镁)并蒸发。通过两次连续快速色谱纯化，用10%乙酸乙酯/乙醚洗脱，得到N-〔2-(4-二氟甲氧基-3-羟基苯基)乙基〕草酰胺，为玻璃状泡沫物(65mg，5.3%)，N-〔2-(3-二氟甲氧基-4-羟基苯基)乙基〕草酰胺，为玻璃状泡沫物(79mg，6.5%)，以及N-〔2-(3，4-双-二氟甲氧基苯基)乙基〕草酰胺(48mg，3.3%)。
b)N-〔2-(3-环戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)乙基〕草酰胺在氩气氛下，将N-〔2-(4-二氟甲氧基-3-羟基苯基)乙基〕草酰胺(59mg，0.215mmol)，碳酸钾(33mg，0.236mmol)以及溴代环戊烷(24μL，0.236mmol)的二甲基甲酰胺(3mL)混合物在100℃加热3小时。冷却混合物并分配到乙酸乙酯和5%碳酸钠水溶液之间。有机萃取液用碳酸钠水溶液洗涤并干燥(碳酸钾)。真空除去溶剂，残余物经快速色谱纯化，用10%乙酸乙酯/乙醚洗脱，得到白色固体(50mg，67%)m.p.166-169℃。
元素分析 C16H20F2N2O4计算值C55.41，H5.96，N8.08;
实测值C55.63，H5.81，N8.05。
实施例45N-〔2-(3-环戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)乙基〕草酰胺N-〔2-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草酰胺在氩气氛下，将由上述实施例44步骤(a)制得的N-〔2-(3-二氟甲氧基-4-羟基苯基)乙基〕草酰胺(70mg，0.28mmol)，碳酸钾(40mg，0.26mmol)及溴代环戊烷(30μL，0.29mmol)的二甲基甲酰胺(2.5mL)混合物在100℃加热7小时。冷却混合物并分配到乙酸乙酯和5%碳酸钠水溶液之间，将有机萃取液干燥(碳酸钾)。真空除去溶剂，残余物经快速色谱纯化，用10%乙酸乙酯/乙醚洗脱，得到白色固体(34mg，46%)m.p.164-168℃。
元素分析 C12H14F2N2O4计算值C50.00，H4.9，N9.72;
实测值C49.87，H4.91，N9.47。
下述列举的化合物可按照类似的方法，用与上述方法的相同技术制得实施例46-N-〔2-(3-环戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)乙基〕草酰胺。m.p.166-169℃。
实施例47-N-〔2，2-二氰基-2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草酰胺。
实施例48-N-〔2-乙炔基-2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草酰胺。
实施例49N-〔2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草氨酸新戊酰氧基甲酯N-〔2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草氨酸新戊酰氧基甲酯将N-〔2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草氨酸(125mg，0.41mmol)的二甲基甲酰胺(4mL)溶液用三乙胺(79.5μL，0.56mmol)处理，并在氩气氛下搅拌0.75小时。用新戊酸氯甲酯(117.3μL，0.82mmol)处理反应，并在室温下搅拌18小时。然后在70℃加热反应1小时。将混合物溶于乙酸乙酯中，并用水洗涤四次。有机萃取液用饱和碳酸氢钠洗涤两次，干燥(硫酸钠)，蒸发，并在高真空下暴露18小时，得到泡沫物(150mg，85%)。
元素分析 C22H31NO7计算值C62.69，H7.41，N3.32;
实测值C62.26，H7.52，N3.27。
实施例50(N，N-二甲基氨基羰基甲基)N-〔2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草氨酸酯(N，N-二甲氨基羰基甲基)-N-〔2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草氨酸酯将N-〔2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草氨酸(125mg，0.41mmol)的二甲基甲酰胺(4mL)溶液用三乙胺(62.4μL，0.45mmol)和碘化钠(6mg，0.04mmol)处理，并在氩气氛下搅拌10分钟。反应用2-氯-N，N-二甲基乙酰胺(79μL，0.45mmol)处理，并在100℃加热5.5小时。将混合物溶于乙酸乙酯中并用水洗涤四次。将有机萃取液干燥(硫酸钠)，蒸发，然后在高真空下暴露18小时，得到油状物(80mg，50.1%)。
元素分析 C20H28N2O6·1/3H2O计算值C60.29，H7.25，N7.03;
实测值C60.29，H7.27，N6.96。
以上所述充分公开了本发明，包括其优选具体实例。在此特别公开的具体实例的修改和改进都落在下述权利要求范围内。无需进一步详细阐述，可确信利用前面所述，本领域技术人员可以最大程度地应用本发明。因此，本文中的实施例仅用于说明本发明，并不限制本发明范围。本发明要求保护的独占特性或特许方面定义如下。
权利要求
1.制备具有如下结构式的化合物及其药物上可接受的盐的方法
其中R1是被一至三个甲基或一个乙基任意取代的C4-C6环烷基；被1个或多个卤素任意取代的C1-7烷基，-(CH2)nCOO-(CH2)mCH3，(CH2)nO(CH2)mCH3，(CH2)pOH，-CH2C5H9，CH2-C3H5，-C5H9或
；n是2至4；m是0至2；p是2至4；X是YR2，卤素，硝基，氨基，C1-2二烷基氨基，C1-2一烷基氨基或甲酰氨基；Y是O或S(O)m′m′是0至2；R2是被1个或多个卤素任意取代的-CH3或-CH2CH3；R3是H，OR7其中R7为可被1个或多个氟任意取代的烷基，CN，F，C1-2烷基，被1个或多个氟取代的C1-2烷基，C(O)OR7，CH2NR7R8，CH2OR7，C(O)NR7R8或CH2NR7C(O)C(O)NR7R8；其条件是当R3是OH时，R12是氢或CH3；R4是H、F、CN，被1个或多个氟任意取代的C1-2烷基，C(O)NR7R8，C(O)OR7；R12是氢，F，CN或被1至3个氟任意取代的-CH3，或R3和R12一起形成(=O)氧代部分；R5是H，OR7，任意取代的-(CH2)mAr，或任意取代的C1-6烷基；Ar是2-，3-或4-吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，2-咪唑基，吗啉代或苯基；R6是′OR8，NR7OR7，NR7-NR7R8，NR7R8，-OCH2-NR7C(O)R11-OCH2C(O)NR9R10，-OCH(R7)-OC(O)C1-4烷基，-OCH(R7)-C(O)OC1-3烷基；
R7是氢或C1-3烷基；R8是氢，C1-3烷基或芳基；R9是氢，CH3，CH2CH3或CH2CH2OH；R10是氢，CH3，CH2CH3，CH2CH2OH或CH2CONH2；R11是CH3或苯基；q是0或1；其条件是当R6是OH或OCH3，X是YR2且R2是CH3或CH2CH3，Y是氧时，R1不是C2-4烷基；该方法包括a.将式(4)化合物，其中R1，R5，X和R12如上述式(1)中所述，R3不是-CH2NR7R3，除非用合适的氨基保护基保护；R4不是C(O)OH，除非被合适地保护；
式(4)与式(7)的活化的草氨酸衍生物反应
其中X2是活性基团；R6如式(1)定义，生成式(1)化合物，其中R3不是CH2NR7R8，除非被保护；并任意地脱保护；或b).将如上所述的式(4)化合物与i).式ROC(O)C(O)X1的烷基或芳基草酰卤，其中R是烷基或芳基，X1是卤素，和碱一起反应ii).式X3-O-C(O)C(O)-R6的混合酐反应，其中R6同式(1)下面的定义，X3是R(O)-或RO-C(O)-，R是烷基或芳基，得到如上定义的式(1)化合物；iii).式X3-C(O)-C(O)-R13的混合酐反应，其X3是RC(O)或RO-C(O)-，R13是烷基或芳基，得到式(8)化合物
式(8)其中各项如上述式(1)中定义，R13是烷基或芳基，将它与氨，任意取代的胺，任意取代的羟胺或任意取代的肼反应生成最终的式(1)化合物；且任意地脱保护；或c.水解如上所述的式(8)化合物，当X是氨基或一烷基胺官能团时它必须被保护，生成R13是H的式(8)化合物，将其与卤化剂如酰基卤，草酰氯或磷酰氯反应生成活化酸，然后将它与氨，任意取代的胺，任意取代的羟胺或任意取代的肼反应得到最终的式(1)化合物，其中R6是胺或取代的胺的衍生物；且任意地脱保护；或d.水解如上所述的式(8)化合物，当X是氨基或一烷基胺官能团时它必须被保护，生成R13是H的式(8)化合物，然后将其与合适的碱及卤代甲酸烷基酯，卤代甲酸芳基酯或卤代甲酸芳烷基酯和氨，任意取代的胺，任意取代的羟胺或任意取代的肼反应得到最终的式(1)化合物，其中R6是胺或取代的胺的衍生物；且任意地脱保护；或e.水解如上所述的式(8)化合物生成R13是H的式(8)化合物，然后将其与氨，任意取代的胺，任意取代的羟胺或任意取代的肼以及式R14N=C=NR15化合物，其中R14和R15独立地选自烷基；环烷基如环已基或二环已基；烷基(一或二烷基氨基)如EDAC；芳基或芳烷基，进行反应得到式(1)化合物，其中R6是胺或取代的胺的衍生物；或f.将式(9)化合物还原并脱保护，其中R4不是H；R1，X和R3如上面式(1)中所述，其条件是若X是氨基或一烷基胺则它需被保护；以及Z是合适的氨基保护基；
式(9)然后将所得化合物用上述步骤(a)至(e)的任一方法进行反应或g.还原式(9)化合物，其中R4不是H，R4不是C(O)OH或C(O)NH2或C(O)NHR7；R1，X和R3如上面式(1)中所述，其条件是若X是氨基或一烷基胺则它需被保护，得到相应的式(4)化合物；或当Z是含保护基团的羰基如N一甲酰基时，将式(9)化合物在还原之前用烷基-L基团，其中L是离去基团，在强位阻碱或金属氢化物存在下进行烷基化，接着脱保护，得到相应的式(4)化合物，其中R5是烷基，R4不是氢；然后将所得化合物用上述步骤(a)至(e)的任一方法进行反应；或h.酰化式(4)化合物，其中R4不是H，C(O)OH或C(O)NHR7；然后将所得的式(4)化合物用烷基-L基团，其中L是离去基团，在强位阻碱或金属氢化物存在下进行烷基化，接着脱保护，得到相应的R5是烷基的式(4)化合物；然后将所得化合物用上述步骤(a)至(e)的任一方法进行反应；或i.将式(4)化合物其中R4如式(1)中定义但不是C(O)OH，与合适的取代的酐进行反应生成相应的亚胺，然后将其还原生成如上所述的式(1)化合物，其R5含有直接与氨基官能团连接的亚甲基的部分；j.(i)将式(4)化合物其中R4不是C(O)NR7R8且R7和R8均为氢，R3是CONH2，进行保护，例如通过氨基甲酸酯的形式进行保护；将所得的式(4)化合物进行脱水而生成相应的腈；将该化合物脱保护并进一步用上述步骤(a)至(e)中的任一方法将相应的一或二氰基式(4)胺进行反应得到式(1)化合物；或(ii)将式(4)化合物其中R3、R4和R12中的一个或多个是CONH2进行保护，例如通过氨基甲酸酯的形成进行保护；将所得的式(4)化合物进行脱水而生成相应的腈；将该化合物脱保护并进一步用上述步骤(a)至(e)中的任一方法将相应的含氰基式(4)化合物的胺进行反应得到式(1)化合物；或k.将X是脱保护的氨基的式(1)化合物进行反应并甲酰化得到X是甲酰胺的式(1)化合物；或l.将X是脱保护的氨基的式(1)化合物进行重氮化取代或胺的生氮化反应生成X是Br或I的式(1)化合物；或m.将X是脱保护的氨基的式(1)化合物进行胺的氧化反应生成X是NO2的式(1)化合物。
2.制备如上所述的式(1)化合物的方法，该方法包括a.将式(6)化合物，其中R3和R12是H;R1和X如上述的式(1)中定义
式(6)与强位阻碱和合适的取代的异氰酸酯试剂反应制得R3是CONR7R8的式(6)化合物;将所述的式(6)化合物还原并将所得的胺官能团进行保护;然后将该化合物还原或脱水后还原，制得R3是CH2NR7R8的式(6)化合物，然后将其进行保护，并用权利要求1中的步骤a至e和i至j中的任一方法进一步进行反应，得到式(1)化合物;然后任意地脱保护;或b.将式(6)化合物，其中R3和R12是H，R1如上所述的式(1)中定义，X是用除Br.I.氨基，甲酰氨基或NO2之外的基团代替的，与强位阻碱以及具有除CH2NR7R8或CH2NR7C(O)C(O)CNR7R8之外的R3基团的亲电子试剂如碳酸二乙酯，甲基碘或溴代二氟甲烷，进行反应制得R3不是CH2OR7，CH2NR7R8或CH2NR7C(O)C(O)CNR7R8的式(1)化合物;或c.将式(6)化合物，其中R3和R12是H，R1如上述的式(1)中定义，X是用除Br、I、氨基，甲酰氨基或NO2之外的基团代替的;与强位阻碱或金属氢化物进行反应，接着用合适的取代的卤代甲酸烷基酯或碳酸二烷基酯处理，制得相应的式(6)化合物其中R3或R12之一为-CO2烷基;或任意地将所得化合物与强位阻碱或金属氢化物进一步反应，接着用合适的取代的卤代甲酸烷基酯或碳酸二烷基酯处理，制得相应的式(6)二取代的-CO2烷基衍生物;或d.将式(6)化合物，其中R3和R12是H;R1如上述的式(1)中定义，X是用除Br，I，氨基，甲酰氨基或NO2之外的基团代替的;与强位阻碱或金属氢化物进行反应，接着用合适的取代的卤代甲酸烷基酯或碳酸二烷基酯处理，制得相应的式(6)化合物其中R3或R12之一为-CO2烷基;或任意地将所得化合物与强位阻碱或金属氢化物进一步反应，接着用合适的取代的烷基-L，其中L是离去基团，如卤化物，甲磺酸酯或甲苯磺酸酯处理，制得相应的式(6)衍生物，其中R3或R12之一为烷基及R3或R12之一为-CO2烷基;或e.将式(6)化合物，其中R3和R12是H;R1如上述的式(1)中定义，X是用除Br、I、氨基，甲酰氨基或NO2之外的基团代替的;与2当量的强位阻碱或金属氢化物以及2当量合适的取代的烷基-L-基团，其中L是离去基团，如卤化物，甲磺酸酯或甲苯磺酸酯进行反应，制得相应的式(6)化合物其中R3和R12均为烷基;或f.将式(6)化合物，其中R3和R12是H，R1如上述的式(1)中定义，X是用除Br、I、氨基，甲酰氨基或NO2之外的基团代替的;与强位阻碱或金属氢化物，六甲基磷酰胺(HMPA)和烷基卤进行反应，制得相应的式(6)化合物其中R3和R12之一为烷基;或任意使用2摩尔量的HMPA制得相应的式(6)化合物其中R3和R12均为烷基;或g.将上述步骤a至f中任一步骤所制得的式(6)的一腈化合物进行还原;然后用上面权利要求1的步骤a至j中的任一方法进行反应制得式(1)化合物;可将其任意地脱保护;或h.将上述步骤c制得的式(6)化合物其中R3和R12之一或两者是C(O)2R，进行还原，接着用保护基R5′保护所得的胺;将所得的酯酰胺化;将该化合物脱保护，用上述权利要求1的步骤a至h中的任一方法进行反应制得式(1)化合物;所述化合物可任意地进一步脱保护。
3.根据权利要求1的方法，步骤a中的反应是在非亲核碱存在下进行。
4.根据权利要求1的方法，其中步骤d中的碱是三乙胺。
5.根据权利要求2的方法，其中位阻碱是二异丙基胺化锂(LDA)或六甲基二硅氮烷基锂(LiHMDS)。
6.根据权利要求1的方法，其中异氰酸酯是三甲基甲硅烷基异氰酸酯。
7.根据权利要求1或2的方法，其中氨基保护基是叔丁羰基(BOC)。
8.根据权利要求1的方法所制得的化合物，其中X2活性基团选自Cl，Br，OCH2CH3，OC(O)CH3，OC(O)CF3，-O-C(O)OC1-3烷基，-O-C(O)OCH2C1-4烷基。
9.根据权利要求1至8的方法所制得的化合物，其中R1是环戊基或被1个或多个氟任意取代的C1-4烷基;X是YR2。
10.根据权利要求9的方法所制得的化合物，其中R3和R12是氢，-CH3，氟或CN。
11.根据权利要求10的化合物，其中R6是OCH3，NR7R8，OH，NHOH，-NH-NR7R8，
;R7是氢。
12.根据权利要求11的化合物，其中R5是H，OH，CH3或任意取代的-(CH2)mAr;Ar是苯基或2-，3-或4-吡啶基。
13.根据权利要求12的化合物，其中R4是CH3或氢。
14.根据权利要求1至8的方法所制得的化合物，其中X是YR2;Y是氧;R1是环戊基，-CF3，-CHF2，-CH3，-CH2CHF2或CF2CHF2;R2是-CF3，-CHF2，-CH3或-CH2CHF2或CF2CHF2;R3是F，H，-CH3，-C(O)OCH3，-C(O)OCH2CH3，-CONH2，-CH2OH或-CN;R12是H，F，-CN或-CH3;R4是氢或CH3;R5是H，OH，CH3和CH2-(p-NHC(O)CH3-C6H4)，-(p-NHAc-C6H4);和R6是OCH3，OH，-NHOH，-NH-R7R8，NR7R8，
15.根据权利要求14的化合物，其中R1是环戊基，-CH3或CF3;R2是-CHF2或-CH3，R3是氰基，氢或甲基。
16.根据权利要求15的化合物，其中R6是NH2，N(CH3)2，-OH，OCH3或NHOH。
17.根据权利要求1的方法所制得的化合物，它们是N-〔2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草酰胺;N-〔2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)丙基〕草酰胺;N-〔2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙基〕草酰胺;N-〔2-氰基-2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草酰胺;N-〔2-氰基-2-甲基-2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草酰胺;N-〔2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕-N-甲基草酰胺;N-〔2-(4-二氟甲氧基-3-甲氧基苯基)乙基〕草酰胺;N-〔2-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草酰胺;或N-〔2，-(3，4-双二氟甲氧基苯基)乙基〕草酰胺。
18.一种抑制哺乳动物TNF产生的药物组合物，该药物组合物包括根据权利要求1的方法所制得的式(1)化合物或其药物上可接受的盐以及药物上可接受的载体或稀释剂。
19.一种抑制哺乳动物的PDE IV的药物组合物，该药物组合物包括根据权利要求1的方法所制得的权利要求17所述化合物或其药物上可接受的盐以及药物上可接受的载体或稀释剂。
全文摘要
本发明描述了新的草酰胺衍生物，它们能抑制TNF的产生，因而用于治疗由TNF产生而介导或加重的病症。本发明的化合物也可用作PPE IV抑制剂，因此用于治疗由它介导或加重的病症。
文档编号A61K31/165GK1060652SQ91105329
公开日1992年4月29日 申请日期1991年7月10日 优先权日1990年7月10日
发明者P·E·本德, S·B·克里斯藤森, K·M·埃瑟尔, C·J·福斯特, M·D·瑞安, P·L·西蒙 申请人:史密丝克莱恩比彻姆公司