专利名称：维生素d类似物的制作方法
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本发明涉及新的维生素D类似物，更准确地讲是涉及1α-羟基维生素D3类似物，该类似物在17位上具有修改的侧链并显示出细胞调整活性。
众所周知下式维生素D3在钙代谢过程中起着重要作用，有促进肠内钙和磷吸收，维持钙及磷的适当的血清水平以及在甲状旁腺激素存在下刺激钙从骨液隔室中释放入细胞外液之功能。 约20年前，人们认识到D族维生素在体内发生羟基化作用，其中在肝内发生25位上羟基化作用，在肾内发生1α位上羟基化作用，所生成的1α，25-二羟基代谢物为生物活性物质。该发现导致合成了多种维生素D的类似物。对这些化合物的研究表明1α-位上的羟基与24R-或25-位上的羟基对显示出对钙代谢具有基本作用的化合物或其代谢物而言是必需的。然而，如上所述，该羟基通常是首先被引入到体内，24R-或25位的羟基化作用比1α一位更易发生，如此羟基化的维生素D类似物的应用通过下述性质已证明其基本优点其增强的活性水平和其作用的以及随后从体内消去的快速性。应当理解1α-羟基化的维生素D衍生物对患有肾衰竭的病人具有特别益处。
目前使用的羟基化维生素D类似物的实例包括天然代谢物1α，25-二羟基维生素D3和1α-羟基维生素D3(该化合物在体内易发生25位羟基化)。其它已报道有使用价值的化合物包括1α，24R-二羟基维生素D3，上述化合物的D2类似物以及在24-，26-，和/或27-位上载有氟原子的1α，25-二羟基类似物(参见De Luca和Schnoes，Ann.Rev.BioChem，(1983)52，pp411-439和De Luca等，Top Curr.Chem.(1979).83，PPI-65)。
最近几年，人们已认识到天然代谢物1α，25-二羟基维生素D3对细胞代谢具有更多的作用。这些细胞调整作用包括刺激细胞成熟和分化(Tanaka等，BioChem.J.(1982)，204，PP 713-719；Amento等，J.Clin，Invest.(1984)，73，PP731-739；Colstom等，En-docrinology(1981，108，PP1083-1086；Abe等，Proc.Nat.Acad.Sci.(1981)，78，PP 4990-4994)和免疫抑制作用(如抑制白介素II产物)(Rigby Immunology Today(1988)，9，PP 54-58)。
更近几年，已观察到1α，25-二羟基维生素D3的免疫增强作用，并发现该化合物能刺激杀菌氧代谢产物的形成和白细胞的趋化性应答(例如参见Cohen等，J.Immunol.(1986)，136，PP 1049-1053)。众所周知白细胞在体内抵御各种感染的过程中起着重要作用(例如参见Roitt，Brostoff和Male，“Immunology”，2nd Ed，(1989)，C.V.Mosby，St.Louis，Sec 16.10-16.13和17.4-17.5)，如通过附着和吞噬侵入有机体进行(趋化性应答)和/或通过产生超氧化物和/或其它毒性氧代谢物进行。已知这种应答也可被促细胞分裂剂如辅致癌Phorbal酯和γ-干扰素刺激，上述促细胞分裂剂的结构明显不同于维生素D类似物。
根据对细胞代谢的这些作用，1α，25-二羟基维生素D3原则上在多个领域如治疗牛皮癣，炎症和自身免疫病，瘤形成和增生，作为感染(尤其是细菌，病毒和真菌感染)的化学疗法中的辅助剂，以及其它涉及单核吞噬细胞的治疗用药程式方面具有治疗能力。1α，25-二羟基维生素D3和1α-羟基维生素也被建议用于治疗高血压(Lind等，Acta Med.Scand.(1987)，222，PP 423-427)和糖尿病(I-nomata等人，Bone Mineral(1986)，1，PP187-192)。此外，已有人提议1α，25-二羟基维生素D3可促进头发生长(Lancet，4 March1989，P478)，可用于治疗痤疮(Malloy等人，Tricontinental Meet-ing for Investigative Dermatology，Washington，1989)，以及可促进神经生长因子的形成并在患有老年痴呆症的老年病人以及动物的模型中能改善识别能力。也有报道称维生素D类似物具有抗孕酮活性，抑制血凝块和溶解纤维蛋白活性。
然而，由于足以产生如所希望的细胞调整，免疫抑制或免疫增强作用的剂量水平趋向于导致不能接受的血钙过多症，故1α-羟基维生素D3和1α，25-二羟基维生素D3对钙代谢的强有力作用通常阻碍上述用途。这导致合成新类似物的尝试。这些新类似物对钙代谢具有降低作用，但对细胞代谢仍显示出所希望的作用。
已有有关新类似物的报道，这些类似物至少在中等程度上显示出这种活性强度差。例如化合物MC-903(Calcipotriol)，该化合物为24-位上带有环丙基的22，23-不饱和1α，24R-二羟基维生素D3，其中24位上的环丙基替代了胆甾烷侧链常见的C25-C27构型，并且该化合物现在被用于治疗牛皮癣。据报道该化合物显示出在强度上可与1α，25-二羟基维生素D3相比的细胞成熟作用，同时显示出较低的血钙过低效应(Calverley，Tetrahedron(1987)，43，PP4609-4619；和Holick，Arch.Dermatol(1989)，125，PP1692-1696)。类似的报道还有1α，25-二羟基维生素D3的类似物，如22-氧杂类似物(Abe等，Endocirnology(1989)，124，PP2645-2647)，24-和26-高类似物(Ostrem等，J.Biol.Chem.(1987)262，PP14164-14171)，16-脱氢-23，24--乙炔基类似物(zhou等，Blood(1989)74，PP82-93)以及19-去甲-10-二氢类似物(Perl-man等，Tetrahedron Lett.(1990)PP1823-1824)。
为了得到增大的诱导分化活性和血钙过多效应之间的强度差，已被研究的其它1α，25-二羟基维生素D3类似物包括23-氧杂，23-硫杂和23-氮杂衍生物(Kubodera等，Chem.Pharm Bull，(1991)，39，PP3221-3224)载有不同大小侧链的22-氧杂类似物Kabadera等，Chem Pharm，Bull.40，PP1494-1499)，和20-表类似物(Binderup)等，Btochemical Pharmacology(1991)，42，PP1569-1575)。
按照这些公开文献的内容，不大可能推断出哪些化合物将显示出细胞调整活性(或任何这种活性的水平)或者决定导致有关细胞调整和钙代谢活性的强度差的因素。例如，已观察到诱导分化活性与侧链长度或亲水性之间没有严格关系。
大多数结果表明靠近胆甾烷类侧链尾端的羟基或其同系基团的存在对化合物能够显示有显著细胞调整活性是必需的。然而，Os-trem等人的发现(OP.Cit)表明仅含有短具未取代的17位侧链的类似物(如在高-或双-高-孕甾烷中的异丙基或仲丁基)显示出十分显著的诱导分化活性并且比相应的载有侧链羟基的短侧链化合物的活性更强。
大量推荐类似物不仅显示出具有与1α，25-二羟基维生素D3类似水平的细胞调整活性，而且还对钙代谢仍显示出明显作用，与1α，25-二羟基维生素D3相比，这种活性最多降低两个数量级。此外，就许多(并非全部)上述被称为能显示出钙和细胞代谢作用强度差的新类似物(包括MC-903)而论，现在看来降低的钙代谢效应不过是由于维生素的快速代谢而降低了循环药物的量所致，(如参见Bouillon等人，J.Bone Miner Res(1991)，6，P1051和Dusso等人，Endocrinology(1991)，128，P1687)。同样它在体内也降低了细胞调整效应，结果病人可能需要大于体外试验结果所建议的系统剂量。
因此当在长期治疗中使用这类化合物，特别是需要系统施用这类化合物时，如将这类化合物用于治疗炎症和自身免疫病，瘤形成和增生时，或在用于治疗牛皮癣的口服疗法中使用这种化合物，并因此继续需要这种显示出强有效细胞调整活性并具有减弱的钙代谢作用的类维生表D化合物时，这种类似物的使用将会引起累积毒性问题。
本发明基于下述令人吃惊的发现大量其中17位侧链载有叠氮基或1，2，3-三唑基(为简便起见，以下简称作三唑基)的1α-羟基维生素D衍生物显示出极小钙代谢作用的同时，显示出强有力的细胞调作用，例如这可通过诱发细胞分化和成熟，抑制增生和/或激活单核细胞加以证实(如按Styrt等人在Blood(1986)，67，PP334-342中所述方法进行评估)。例如，已发现本发明化合物对大鼠体内的血钙和磷水平具有轻微的作用，既使当以100倍1α，25-二羟基维生素D3的常规剂量的量给用时也如此，因此显示出优越的细胞调整与血钙过多活性的治疗比。
本发明化合物的另一优点为对肠内1α，25-二羟胆钙化醇受体具有十分低的亲合性。
本发明包括式(I)化合物 (其中R1表示具有α-或β-构型的甲基；W表示价键或C1-5亚烷基，如直链基团象亚甲基，1，2-亚乙基，1，3-亚丙基，1，4-亚丁基或1，5-亚戊基；X表示叠氮基或任意取代的三唑基；以及A＝表示具有1α-羟基化维生素D或其类似物的A-环的特征的亚环己基部分)。
按照本领域内的先前发现，17位上具有不带有任一羟基的大小可变的侧链的式(I)化合物显示出细胞调整活性的事实是意料不到的，因为这些先前发现强烈暗示了这种羟基的必需性。
此外，按照Kubodera等人所述(OP.Cit.，1991)，1α，25-二羟基维生素D3的17位侧链上导入氮原子似乎要降低诱导分化活性。根据Figadcre等人在J.Med.Chem.，(1991)，34，PP2452-2463中所述的有关侧链碳环芳基的存在通常最有可能导致减弱的诱导分化活性的发现，也可以预料杂环芳基如三唑基的存在将同样减活。
当式(I)中的X表示三唑基时，通常是通过1-位氮原子与W连结，并且可在4-或5-位上被取代，例如被氨基甲酰基或伯，仲或叔甲醇基取代，这些取代基可任选地通过低级(如C1-3)亚烷基与三唑环连结。
根据本发明，这样一类化合物可用式(II)表示
(其中，R1，W和A＝的定义同前；Y表示连结在三唑环的4-或5-位上的价键或低级亚烷基；以及Z为(i)基团-CONR2R3，其中R2和R3可以相同或不同，且各自表示氢原子或脂族基，脂环基，芳脂(族)基或芳基或者R2和R3与它们所连结的氮原子-同形成杂环基或(ii)基团-C(R4)(R5).OH，其中R4和R5可以相同或不同且各自表示氢原子，或脂族基，脂环基，纺脂(族)基或芳基或者R4和R5与它们所连结的碳原子一同形成C3-8碳环)。
当R2-R5中的任一表示脂族基时，它们可以是低级(如C1-6)烷基，如甲基，乙基，丙基和丁基。脂环基可以包括低纸环烷基，如含3-8碳原子的环烷基，如环丙基，环戊基和环己基。芳脂基可包括C6-12芳基C1-4烷基，如苄基或苯乙基。芳基可包括C6-12碳环芳基，如苯基或萘基，并任意载有一个或多个取代基，取代基选自卤素(如氯或溴)，低级(如C1-4)烷基如甲基，低级烷氧基(如甲氧基)，低级烷酰基(如乙酰基)，低级烷基氨基(如甲氨基)，二(低级烷基)氨基(如二甲氨基)，硝基，氨基甲酰基和低级烷酰氨基(如乙酰氨基)。
当基团R2R3N-表示杂环基时，它可含有一个或多个选自O，N和S的另外的杂原子并可包含一个或多个环，如各自含有5或6个环原子数，例如N-连结的吡咯基，吡唑基，咪唑基，吲哚基，吲唑基，嘌呤基，吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，哌啶基，吗啉代，噻唑烷基或硫杂吗啉代。
当基团-C(R4)R(5)-表示碳环时，它可以是如亚环丙基，亚环戊基或亚环己基中的饱和环或如亚环戊烯基中的不饱和环。
W和Y中存在的总碳原子数优选不超个4个。
当式(I)和(II)中的R′代表α-构型的甲基时，这些化合物具有天然维生素D衍生物特征在20R构型；当R′为β-构型时，这些化合物具有表维生素D衍生物的20S构型。应当理解本发明也包括这两种异构体的混合物。
A＝表示的亚环己基环通常在1α和3β-位上带有羟基或其保护的衍生基团，并且可带有另外的基团，例入能增强抗增生活性和/或刺激分化的基团。因此A＝可用式(A-1)表示 其中R6和R7可以相同或不同，各自代表氢原子或O-保护基，R8和R9可以相同或不同并选自氢原子和适当的一价或二价取代基。
当R6和R7表示O-保护基时，它们可以是可解离的O-保护基，如本专业所公知的保护基。适宜基团包括醚化基团如甲硅烷基(如三(低级烷基)甲硅烷基，象三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基；三(芳基)甲硅烷基如三苯基甲硅烷基；以及混合烷基-芳基甲硅烷基)；低级C1-6烷基，该基团可被氧原子任意间断，如甲基，甲氧甲基或甲氧乙氧基甲基；以及环状基团如四氢呋喃基。酯化O-保护基包括低级(如C1-6烷酰基如乙酰基，丙酰基，异丁酰基或新戊酰基；芳酰基(例如含7-15个碳原子)如苯甲酰基或苯偶氮基苯甲酰基；低级烷磺酰基如(任意卤化的)甲磺酰基；以及芳基磺酰如对一甲苯磺酰基。
O-被护衍生物可在其中R6和R7表示氢原子的式(I)活性1α，3β-二醇的制备过程中用作中间体。另外，当O-保护基为体内代谢不稳定的基团时，这种式(I)醚和酯可直接在治疗中使用。
最好R8和R9至少一个为氢原子。作为R8和R9的另一个可存在的取代基包括亚甲基，甲基和螺接环丙基。
适合上述式(A-1)的代表性A＝基团包括下列 和
不难知道，含有基团(A-2)和(A-3)的化合物相应地为维生素D类似物的5，6-顺式(即5E)和5，6-反式(即5Z)异构体。同样，含有基团(A-4)和(A-5)的化合物相应地为10，19-二氢维生素D类似物的5，6顺式和5，6-反式异构体，以及含有基团(A-8)的化合物为19-去甲维生素D类似物。
本发明的5，6-反式异构体作为中间体在制备相应的5，6-顺式异构体过程中具有特别的价值，例如见如下更详尽的描述。然而，其中R6和R7代表氢原子或代谢不稳定的基团的5，6-反式异构体通常显示出比相应的5，6-顺式异构体低一个数量级的细胞调整活性，因此可在治疗中使用，特别是其提高血清钙水平的作用也被减弱，从而在细胞调整和血钙过多作用之间保持相当大的强度差。
结合其基本上没有的血钙过多作用，本发明活性化合物的细胞调整活性使得它们在控制瘤形成，特别是骨髓内产生的白血病中特别有价值(即可以单独使用也可作为辅剂使用)。它们也可以单独或作为辅剂在感染的化学疗法或在所有其它涉及单核吞噬细胞的治疗用药程式中使用，例如在治疗骨病(如骨质疏松症，骨质减少和如佝偻病或肾性骨营养不良的骨营养不良)，自身免疫病，宿主移植反应，移植排斥，炎症(包括免疫炎性反应的调整)，瘤形成和增生，肌病，肠病和脊椎炎心脏病中使用。本发明活性化合物也可在促进伤口愈合，抑制甲状旁腺激素(如在血清钙体内平衡中抑制甲状旁腺激素)方面使用，在治疗皮肤病(例如包括痤疮，脱发，湿疹，瘙痒，牛皮癣和皮肤衰老(包括光老化)，高血压，类风湿性关节炎，牛皮癣性关性炎，继发性甲状旁腺机能允进，哮喘，识别损伤和老年性痴呆症(包括ALzheimer病)方面使用，在控制人和动物体的生育方面使用，以及在控制涉及血块疾病方面的应用，如溶解已存在的血凝块和/或预防凝块。本发明包括这些化合物在治疗或预防这类病症方面的应用以及在制备用于这种治疗或预防的药物中的应用。
我们认为式(I)活性20R异构体优先在结合联合疗法中用于治疗感染，而活性20S表异构体优先在涉及免疫抑制作用方面应用，例如用于治疗自身免疫病和炎症，类风湿性关节炎，哮喘等疾病。这种观点例如可被Binderup等人在Bio Chemical PharmacologY(1991)，42(8)，PP 1569-1575中所报道有关20-表维生素D3的工作所支持。
据报道，(Neef等人，第九届维生素D学术讨论会(1994)，就带有常规末端羟基化的17-位侧链(包括23位上含有杂原子的侧链)的维生素D化合物而论，含有20，20-二甲基，20-亚甲基或20-螺环丙基的类似物可显示出有用的生物活性，一般类似相应的20R甲基-取代的异构体的生物活性，而不是相应的20S表一异构体。本发明包括上面所定义的式(I)和(II)化合物的类似物，其中R′选自二甲基，亚甲基和螺环丙基。
本发明活性化合物可被制成适合任何常规途径给药的剂型，如口服(包括舌下)，非肠道，直肠，表面或吸入给药的制剂；如此制剂的药物组合物构成了本发明的一个方面。
如果需要，口服给药组合物可以包含一种或多种生理上相容的载体和/或赋形剂并可以是固体或液体形式。该组合物可以制成任何常规剂型，例如包括片剂，涂层片剂，胶囊，锭剂，水或油悬浮液，溶液，乳液，糖浆和适合在使用之前与水或其它合适液体赋形剂再配制的干燥产物。此组合物最好制成单位剂量形式。如果必要，本发明的片剂和胶囊可包含常规成分如粘合剂，例如糖浆，阿拉伯胶，明胶，山梨醇，黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填料，例如乳糖，蔗糖，玉米淀粉，磷酸钙，山梨醇或甘氨酸；润滑剂，例如，硬脂酸镁，滑石，聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂，例如，马铃薯淀粉；或可接受的湿润剂如十二烷基硫酸钠。片剂可按照本专业公知的方法包衣。
液态组合物可含有常规添加剂如悬浮剂，例如山梨醇糖浆，甲基纤维素，葡萄糖/蔗糖糖浆，明胶，羧甲基纤维素，羟甲基纤维素，硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂；乳化剂，例如卵磷脂，脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水赋形剂，这种赋形剂可包括食用油，例如植物油如花生油，杏仁油，精炼椰子油，鱼肝油，油性酯如多乙氧基醚，丙二醇，或乙醇；以及防腐剂，例如对一羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸。液态组合物可以很方便地包囊在明胶中得到单位剂量形式产物。
使用可注射的液体载体制剂非肠道给药组合物，这些载体如无菌无热无离子水，无菌无过氧化物油酸乙酯，无水酒精或丙二醇或无水酒精/丙二醇混合物，非肠道给药组合物可通过静脉内，腹膜内或肌内注射。
直肠给药组合物可以使用常规栓剂基质如可可油或别的甘油酯配制。
表面给药组合物包括软膏剂，乳油，凝胶，洗剂，洗发剂，涂剂，粉剂(包括喷雾粉剂)，阴道栓剂，塞子，喷雾剂，浸剂，气雾剂，灌剂和滴剂。活性成分可以在适当的亲水或疏水基质中被配制。
吸入式给药组合物可以很方便地配制成适合自动推进释放的剂型，如以计量剂量形式释放，例如配制成处于推进剂如卤代烃中的悬浮体，它们被注入在配有计量给药阀的按钮式喷雾罐内。
本发明组合物中最好掺入抗氧化剂以增长它们的贮藏期限，抗氧化剂如山梨酸，丁化羟基苯甲醚或对苯二酚。
当任一上述组合物被制成单位剂量形式时，每单位剂量形式的组合物中可含有0.5-2500μg，如1-500μg本发明活性化合物。如果需要，本发明组合物中可掺入一种或多种另外的活性成分。
本发明活性化合物适宜的目剂量可以在1-5000μg，如2-1000μg范围内，这取决于多种因素如所治疗病症的严重程度以及病人的年龄，体重及病症等因素。
本发明化合物可通过任何常规方法制备，例如下述方法之一A)5，6顺式式(I)化合物可通过异构化相应的5，6-反式化合物制备，如有必要和/或如果需要随后移去任何O-保护基。异构化可通过例如用碘，二硫化物或联硒化物处理进行，或通过紫外线照射，最好是在三重态敏化剂存在下进行。
B)5，6-反式式(I)化合物可通过羟基化相应的1-未取代的-5，6-反式化合物，例如具有下述结构的A＝基团的式(I)化合物制备。 (其中R6为羟基或O-保护基)。这种羟基化作用可通过使用亚硒酸酯(可通过二氧化硒或亚硒酸与醇就地反应产生)按GB-A-2038834中所述方法进行，或使用亚硒酸在3-9PH值范围内按GB-A-2108506中所述方法进行。如果需要，1-未取代的-5，6-反式化合物可在羟基化反应条件下就地异构化相应的5，6-顺式维生素来制备，如有必要和/或如果需要，随后进行异构化和/或移去O-保护基。
C)通过含有所需要的17位侧链前体的化合物一步或多步与一种或多种用来形成所需要的侧链的反应物反应，随后如有必要和/或如果需要，进行异构化和/或移去O-保护基。
因此，例如通式(III)化合物可与叠氮离子源，例如碱金属叠氮化物如叠氮化钠或叠氮化钾反应产生其中X的为叠氮基式(I)化合物
(其中R1，W和A＝的定义同前，A＝优选为O-保护形式的基团(A-2)-(A-8)之一，L代表离去基团，例如磺酸酯基，如低级烷基磺酰氧基象甲磺酰氧基，低级氟代烷基磺酰氧基象三氟甲磺酰氧基或芳基磺酰氧基如甲苯磺酰氧基，或卤原子如氯，溴或碘)。应当注意，其中A＝被定义为(A-9)的式(III)化合物也可使用，但其后要按上述(B)所述的方法进行1α-羟基化。
所生成的式(I)叠氮化物可通过与适当取代的乙炔衍生物反应进行1，3-偶极环加成，产生其中X为三唑基的式(I)化合物。适宜的乙炔衍生物包括下述式(IV)化合物。
CH＝C.Y.Z1(IV)(其中)Y的定义同前，Z1的定义同Z或为酯化羟基，如低级烷氧羰基象甲氧羰基或乙氧羰基)。当式(IV)中的Y表示价键时，这种环加成趋向于形成其中取代基Y.Z主要在4-位的式(II)化合物，尽管也可分离到少量5-取代异构体。当Y表示CH2或高级同系基团时，可产生大约等量的4-和5-取代异构体。这些异构体可通过例如常规方法如色谱法分离。
当使用其中Z1为酯化羧基的式(IV)化合物时，所生成的式(I)三唑化合物中的这种基团可直接或间接转化成基团-CON-R2R3(其中R2和R3的定义同前)。例如，间接转化可通过水解酯成相应的酸，再使酸与胺R2R3NH如在偶合剂如二环己基碳二亚胺存在下反应进行；另一方法是酸可转化成活性衍生物如酰卤，其后再与胺R2R3NH反应。直接酰胺形成可通过酯与胺R2R3NH反应来进行，但较优选使用胺的活性金属化衍生物氨化锡(II)按Wang等人所述方法(J.Org.Chem(1992)57，PP6101-6103)进行。
另一方面酯基可转化成基团-C(R4)(R5).OH(其中R4和R5的定义同前)。当R4和R5均代表氢原子时，转化可通过还原酯基来进行，如使用还原剂如氢化铝锂或纳在乙醇中进行。当R4和R5为相同基团时，这种转化可以通过与两摩尔合适的有机金属化合物，如式R4Li有机锂化合物或相应的格利雅之式剂反应来进行。当R4和R5不同时，酯基可以水解成相应的酸，酸然后转化成酰卤并与化合物R4MX(其中M表示二价金属如铜，锌或镉，X表示如卤素)反应产生基团-COR4；再与格利雅试剂R5Mgx反应则导致形成所需要的-C(R4)(R5).OH基团；还原，如用还原剂如硼氢化钠则导致形成其中R5表示氢原子的基团。
对上述式(III)化合物有用的原料包括式(V)化合物 (其中R6和R7的定义同上)和/或其5，6-反式异构体和相应的1-脱氧化合物；这种化合物可通过氧化性裂解(如臭氧分解)维生素D2，1α-羟基维生素D2或其O-保护衍生物的22，23-双键而得到，这些化合物最好通过与如二氧化硫或二氮杂环化合物形成狄尔斯-阿德耳亲二烯体加成物而稳定，例如按GB-A-2114570中所述进行(该专利的内容可并入本文用作参考)。
这种20S化合物(V)最好仍以其亲二烯体加成物形式存在，它们可通过用弱碱如无机碱象碳酸氢钠或有机叔碱如1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(“DABCO”)或1，8-二氮杂二环[5.4.0]十-碳-7-烯(“DBU”)处理而异构化。这样产生20R和20S异构体混合物，可通过色谱法从其中分离出20R表-异构体；另一方面的所要的表一异构体的分离可以推迟到后面的合成步骤中，直至且包括最终步骤。
化合物(V)或其类似物的醛基可通过使用如金属氢化物还原剂如硼氢化钠被还原，从而产成相应的羟甲基化合物，即其中W为CH2且L为CH的化合物(III)。该化合物也可转化成其中L的离去基团的化合物(III)，例如转换成磺酸酯(如甲苯磺酸酯，随后如果需要，可通过与卤化物盐(如碱金属溴化物)反应亲核取代磺酸酯基。
化合物(V)也可被氧化脱羰，如按W090/09991所述，使用氧且使用乙酸铜，2，2-联吡啶和DABCO作为催化剂进行脱羰，生成相应的20-氧代化合物。该化合物可被还原生成20-羟基化合物，此化合物可依次被转化成其中W为价键且L为离去基团的式(III)化合物，例入可通过甲苯磺酰化进行转化。与20-酮反应的还原剂的性质可能会影响产物立体化学；例如，硼氢化钠倾向于产生其中21-甲基为β-构型的20-羟基化合物，而氢化铝锂或乙醇中的钠则有利于其中21-甲基为α-构型的产物形成。
不难知道，任何涉及20-羟基或由此衍生的离去基团的亲核取代的后续反应都将促进C20碳原子构型的转换。因此有必要从与最后所希望的构型相反的构型开始，其中反应顺序包括奇数次这种C20上的亲核取代。
式(III)化合物，其中A＝表示定义如前的基团(A-9)，W表示CH2或价键，且L表示O-被护羟基(如其中羟基被如低级烷酰基如乙酰基所酯化)，可按上述(B)所述的方法进行1α-羟基化作用，给出化合物(III)，其中A＝表示定义如前的基团(A-2)或(A-3)，其中R7表示氢。这类化合物或其被护衍生物，如其中R7表示三甲基甲硅烷基的衍生物，可被氢化(如在贵金属催化剂如氯化三(三苯磷)铑存在下)成相应的化合物，其中A＝表示定义如前的基团(A-4)或(A-5)或被环丙烷化(如通过在锌/铜偶存在下与二碘甲烷反应)或其中A＝表示定义如前的基团(A-6)或(A-7)的相应化合物。适当时，将如此得到的化合物转化成其中R7为O-保护基的化合物(如通过甲硅烷基化)以及可被水解(如用碱如氢氧化钾或碳酸钾处理)或还原(如用氢化铝锂)以除去侧链酯基，从而产生有用的原料(III)，其中L表示羟基。
或(V)化合物的19-去甲类似物和相应的20-羟甲基化合物(即其中A＝表示定义如前的基团(A-8)的化合物(I)的原料)可按Perlman等人在Tetrahedron Letters(1992)，33，PP 2937-2940中所述方法制备。
式(III)的高级同系物，如其中W为1，2-亚乙基或1，3-亚甲基的式(III)化合物可通过其中W为亚甲基的化合物(III)进行下述反应得到(i)与能导入一个碳原子片段的试剂反应(如与金属氰化物反应)并将如此导入的基团转化成基团-CH2L，如通过水解氰基产生羧基或通过还原这类氰基(如用金属氢化物还原剂如二异丁基氢化铝)产生醛基，还原所形成的羧基或醛基(如用硼氢化钠或氢化铝锂)生成羟甲基，羟甲基本身也可进行甲苯磺酰化，并且，如果需要，可按前述进行亲核取代转化成卤代甲基；或者(ii)与乙酸的酯或硫(代)酯的金属化衍生物反应反应，与含有别的阴碳离子乙酸等同物的衍生物反应(如乙腈的金属化衍生物)，或与金属化丙二酸酯(其中在最后一种情况下反应产物被部分水解产生单酯，单酯可通过加热脱羧产生羧酸酯)，还原所生成的酯或硫酯产生醇(如使用氢化铝锂)，并按前述方法将所生成的羟基转化成离去基团，如甲苯磺酸酯基或卤原子。
不难知道，重复上述方法(i)和/或(ii)可制备其中W为C4或C5亚烷基的化合物(III)。
类似的同系化方法可用以产生所期望的式(II)化合物中的Y基。例如，其中Y表示价键且Z表示定义同前述Z′的酯化羧基的式(II)化合物可被还原成相应的羟甲基化合物，例如使用金属氢化物还原剂象氢化铝锂进行。此化合物可被转化成甲苯磺酰氧基甲基衍生物，其后转化成卤代甲基化合物，并与试剂如金属氰化物反应，水解如此导入的氰基成酸基，继之按前所述进行酰胺化或酯化/格利雅/还原反应，产生其中Y为亚甲基且Z为各定义如前的基团-CONR2R3或-C(R4)(R5).OH的化合物(II)；另一方面，酸基可被酯化并将所生成的其中Y为亚甲基和Z为酯化酸基的式(II)化合物进行一步或多步另外的同系化接续。
其中R′选自二甲基，亚甲基和螺环丙基的化合物(III)的类似物(例如按类似Neef等人在OP.Cit.中所述的方法制备)可按上述方法反应以制备同样的式(I)和/或(II)化合物的类似物。如有必要和/或需要反应条件可以进行局部改变；例如，对于其中R′为二甲基且W为CH2，基团L连结在类新戊基碳原子上并优选为强离去基团如三氟甲磺酸酯基的化合物(III)的类似物，应当避免使用氢键给予溶剂，如水，醇或胺以便将20-位碳原子的重排减至最低限度。当用其中W为(CH2)2或更高同系基团的化合物(III)的类似物反应时这种改变不一定是必需的。
D)通过使式(I)化合物反应以改变有关A＝基团的取代基类型，继之如有必要和/或如果需要，进行构异化和/或除去保护基。
例如，其中A＝表示基团(A-4)或(A-5)的化合物(I)可通过氢化其中A＝表示(A-2)或(A-3)的相应化合物来制备，例如使用GB-A-1583749的方法进行。另一方面，应当理解，这种氢化作用可以在反应序列的先前步骤中进行，例如对原料或式(III)中间体进行氢化。
按Simmons-Smith亚甲基作用的方法(参见如Neef等人，Te-trahedron Letters(1991)，32，PP5073-5076)，由相应的其中A＝表示(A-2)或(A-3)(其中R6为O-保护基且R7为氢原子或三甲基甲硅烷基)的化合物(I)制备其中A＝表示基团(A-6)或(A-7)的化合物(I)。
其中A＝表示基团(A-8)的化合物(I)例如可通过下述方法制备裂解合适的维生素D衍生物(如其中A＝为基团(A-9)的前体化合物(I))的7，8-双键，例如通过臭氧分解或通过依次与高锰酸钾和过氧化钠反应，继之将所生成的8-酮与适当的式(VI)环A前体进行Wittig Horner反应，例如参见Perlman等人，TetrahedronLetters(1992)，33，PP2937-2940。 (其中R6和R7表示O-保护基)。
总的来说，5，6-顺式5，6-反式几何构型可以存在于上述(C)和(D)所述各步的任一步骤中，不过可能优选在上述1α-羟基化作用和22，23-双键氧化裂解反应中使用5，6-反式异构体。因此5，6-反式几何构型向5，6-顺式几何构型的转化最好在1α-羟基导入后进行。
不难知道，许多上述反应序列也可使用合适的甾-5，7-二烯(或甾-5-烯，该化合物可转化成这类二烯)来完成，继之将这种甾族产物转化成所希望的维生素D类似物，例如通过用紫外线照射来进行。
通常，1α-和/或3β-位上的O-保护基可通过常规方法如文献中所许多资料证明的方法移去。例如酯化酰基可通过碱水解除去，例如使用处于链烷醇中的碱金属醇盐是进行水解。醚化基团如甲硅烷基可通过酸水解或用氟化物盐处理来除去，例如用氟化四烷基胺处理。当式(II)化合物反应时，鉴于强碱性条件，使用这种酸不稳定但为碱稳定的保护基是有利的。这种保护基通常在用于合成所希望的侧链的同系化步骤中使用。
下述非限制性实施例用于说明本发明。所有温度均为℃。
制备1a)20α-乙酰氧基甲基-1α-羟基-3β-三(异丙基)甲硅烷氧基-9，10-断孕甾-5(E)，7-二烯[式(III)-A＝(A-5)，R1＝α-CH3，R6＝(i-Pr)3Si，R7＝H，L＝OCOCH3，W＝CH2]。
将三氯化三(三苯膦)合铑(450mg)的苯(30ml)溶液(或1∶1苯和乙醇混合物的溶液)在氢气氛下搅拌至观察不到有进一步吸收为止。加入20α-乙酰氧甲基-1α-羟基-3β-三(异丙基)甲硅烷氧基-9，10-断孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯[式(III)-A＝(A-3]，R′＝α-CH3，R6＝(i-Pr)3Si，R7＝H，L＝OCOCH3，W＝CH2，作为替换物，可使用相应的1α-三甲基甲硅烷基醚](500mg)的苯(30ml)溶液并将混合物在氢气中搅拌至有1当量氢气(约21ml)被吸收为至。标题化合物经色谱纯化得到[在该步骤，其10(R)和10(S)异构体可被选择性拆分]，其UVλmax约为243,251和261nm，相应的ε约为35,000；40,000和27,000。
b)1α，3β-双-三(异丙基)甲硅烷氧基-20α-羟甲基-9，10-断孕甾-5(E)，7-二烯[式III-A＝(A-5)，R′＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，L＝OH，W＝CH2]。
将上述(a)所得二烯(约500mg)的二氯甲烷(2ml)溶液用三(异丙基)氯硅烷(250mg)和咪唑(350mg)处理，将混合物室温搅拌过夜。待处理完之后将粗双-甲硅烷基醚溶于四氢呋喃(10ml)内，用氢化铝锂(100mg)处理并室温搅拌2小时。待过量氢化铝锂分解之后(小心加入饱和硫酸钠溶液处理)，处理反应混合物，得标题醇。
制备2
1α，3β-双-三(异丙基)甲硅烷氧基-20α-羟甲基-9，10-断孕甾-5(Z)，-7-二烯[式(III)-A＝(A-4)，R′＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，L＝OH，W＝CH2]。
将制备1(a)中的5(E)-三烯原料，在苯中于吩嗪存在下光照1小时进行光异构化，得相应的5(Z)-三烯。此产物按制备1(a)所述进行氢化并按制备1(b)所述方法甲硅烷基化并脱去乙酰基，得标题化合物。UVλmax约为243,251和261nm，相应的ε约为35,000，40,000和27,000。
按与上述制备1和2相同的方法，采用20-表化合物20β-乙酰氧基甲基-1α-羟基-3β三异丙基甲硅烷氧基-9，10-断孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯[式(III)-A＝(A-3)，R′＝β-CH3，R6＝(i-Pr)3Si，R7＝H，L＝OCOCH3，W＝CH2]为原料制备相应于制备1和2的产物的表(即20β羟甲基)化合物。上述原料本身按下述步骤制备异构化通过臭氧分解维生素D2的二氧化硫加合物所得到的20-醛，继之还原并1α-羟基化20-表醛。
制备3a)20α-乙酰氧基甲基-1α-羟基-3β-三异丙基甲硅烷氧基-10螺环丙基-9，10--断孕甾-5(E)，7-二烯[式(III)-A＝(A-7)，R1＝α＝CH3，R6＝(i-Pr)3Si，R7＝H，L＝OCOCH3，W＝CH2]。
将套淀积铜的锌片(1.08g)和二磺甲烷(0.9ml)的乙醚(6ml)混合物加热回流并搅拌40分钟。加入20α-乙酰氧甲基-1α-羟基-3β-三异丙基甲硅烷氧基-9，10-断孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯[式(III)-A＝(A-3]，R′＝α-CH3，R6＝(i-Pr)3Si，R7＝H，L＝OCOCH3，W＝CH2，作为替代物可使用相应的1α-三甲基甲硅烷基醚](约500mg)的乙醚(9ml)溶液，将混合物搅拌并在加流状态下加热至大多数原料被反应为止(TLC控制对于1α-三甲基硅烷基醚化合物，一般约需4小时，对于1α-羟基化合物，所需时间较短)。过滤反应混合物，移去溶剂并色谱层析所得产物，除去剩余的二磺甲烷。标题化合物的UVλmax约为246,253和263nm，相应的ε约为29,000；36,000和25,000。
b)1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-20α羟甲基-10-螺环丙基--9，10-断孕甾-5(E)，7-二烯[式III-A＝(A-7)，R′＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，L＝OH，W＝CH2]。
将上述(a)所得二烯(约500mg)的二氯甲烷(2ml)溶液用三异丙基氯硅烷(250mg)和咪唑(350mg)处理并将混合物室温搅拌过夜。处理完之后将粗双-甲硅烷基醚溶于四氢呋喃中(10ml)，氢化铝锂(100mg)处理，并室温搅拌1-2小时。待过量氢化铝锂被分解之后(小心加入饱和硫酸钠水溶液处理)，处理反应混合物得标题醇。
制备41α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-20α-羟甲基-10-螺环丙基-9，10-断孕甾-5(Z)，-7-二烯[式(III)-A＝(A-6)，R′＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，L＝OH，W＝CH2]。
重复制备3(a)的方法，但采用相应的5(Z)-三烯为原料(按制备2所述方法通过光异构化5(E)-三烯制得)；5(Z)-三烯进行的上述反应稍微慢于5(E)-三烯。按制备3(b)所述进行甲硅烷基化并脱去乙酰基，得标题化合物。UVλmax约为246,253和263nm，相应的ε约为29,000，36,000和25,000。
制备51α，3β-双-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-20β-羟甲基-19-去甲-9，10-断孕甾-5(E)，7-二烯[式(III)-A＝(A-8)，R′＝β-CH3，R6＝R7＝t-Bu(Me)2Si，L＝OH，W＝CH2]。
将按Tetrabedron Lett.(1992)，33 P2937所述制得的1α，3β-双-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-20α-甲酰基-19-去甲-9，10-断孕甾-5，7-二烯[式(III)-A＝(A-8)，R′＝α-CH3，R6＝R7＝t-Bu(Me)2Si，L＝CHO，W＝价健](约1.5g)溶于苯(15ml)和甲醇(15ml)中并于0℃在DBU(400μl)存在下放置过夜异构化。正(20α-甲酰基)醛和表(20β-甲酰基)醛混合物可在醛还原之前通过色谱析分(二氧化硅，洗脱剂为含15％苯的己烷)。或在0℃向溶在苯中(30ml)的上述醛(约1g)中滴加处于乙醇(15ml)的硼氢化钠(400mg)处理，然后将反应混合物于0℃再搅拌0.5小时，处理完之后将产物通过色谱析分(硅胶，用含苯或乙醚的己烷洗脱)，得标题化合物。
制备6a)1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-23-去甲-9，10-断胆-5(E)，-7，10-三烯腈(20-正和20-表异构体混合物)[式(III)-A＝(A-3)，R′＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，L＝CN，W＝CH2]。
将1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-20(α，β)-甲苯磺酰氧基甲基-9，10-断孕甾-5(E)-7，10(19)-三烯[式(III)-A＝(A-3)，R′＝α，β-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，L＝甲苯磺酰氧基，W＝CH2](1g)且含氧化钾(390mg)的二甲亚砜(5ml)溶液在90℃加热2小时，提取产物(乙醚)，洗涤并柱色谱纯化，得标题腈(748mg)。UV(εt2O)λmax267，λmin229nm；NmR(CCl4)δ5.36-6.13(ABq，6，7-H′S)，4，83(bS，19-H′S)，4，13-4.46(m，1，3-H′S)，0.53(S，18-H′S)。
b)1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-23-去甲-9，10-断胆-5(E)，-7，10(19)-三烯醛(20-正和20-表异构体混合物)[式(III)-A＝(A-3)，R′＝α-和β-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，L＝HO，W＝CH2]。
将上(a)的腈(480mg)的己烷(3ml)溶液冷却至-78℃并用二异丁基氢化铝(1.4ml 1M庚烷溶液)处理。此混合物在0℃搅拌1小时，用乙醚及饱和氯化铵溶液处理，并通过提取将产物分离到乙醚中。粗产物的UV(Et2O)λmax270，λmin229nm；IR(CCl4)νmax1730cm-1；NMR(CCl4)δ10.6(bs，CHO)，5.53-6.23(ABq，6，7-H′s)，4.76(bs，19-H′s)，4.16-4.43(m，1，3-H′s)，0.56(s，18-H′s).
c)1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-20(α，β)-(2-羟乙基)-9，10-断孕甾-5(E)，7-10(19)-三烯[式(III)-A＝(A-3)，R1＝α和β-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，L＝OH，W＝CH2]。
将上述(b)所得醛(440mg)溶于苯(10ml)中并在0℃用硼氢化钠(105mg)的乙醇(10ml)溶液处理，继之室温搅拌45分钟。反应完成后将产物通过色谱纯化，得标题化合物(380mg)。
UV(Et2O)λmax269，λmin228nm；IR(CCl4)νmax3500-3700cm-1；NMR(CCl4)δ5.53-6.3(ABq，6，7-H′s)，4.73(bs，19-H′s)，4.16-4.43(m，1，3-H′s)，0.56(s，18-H′s)。
将1.2g上述混合物通过硅胶色谱小心析分其异构体(C-20位)，用含30％苯的己烷作展开剂，低极性的20β-(表)异构体(145mg)首先被洗脱出来，继之为异构体混合物，最后洗脱出来的是20α-(正)异构体(360mg)。
制备7α)4-乙基己-2-炔-4-醇将2-丁炔酸甲酯(1.5g)的乙醚(50ml)溶液冷却至0℃，用乙基溴化镁(21ml 3M乙醚溶液)处理并室温搅拌4小时。混合物然后冷却至0℃并用饱和氯化铵溶液处理，然后将产物提取到乙醚内并通过色谱法分离出标题化合物(1.2g)。
IR(CCl4)νmax2200(C≡C)，3450cm-1(OH)；NMR(CCl4)δ1.83(s，H3C-C≡)，2.3(s)，1.36-1.6(m，CH2CH3)，0.93(t，CH3CH2)。
b)4-乙基己-1-炔-4-醇[式(IV)-Y＝CH2，Z′＝+-C(R4)(R5).OH，其中R4＝R5＝C2H5]。
按Brown等人在J.Chem.Soc.Chem.Comm(1976)P.959所述的方法，采用“乙炔拉链”进行该异构化作用。将氢化钾(3.42m/35％矿物油悬浮液)用己烷(每次3ml)洗涤三次以除去油，冷却至0℃并用1，3-二氨基丙烷(25ml)处理。所形成的混合物于室温搅拌1小时，然后冷至0℃，加入上述(a)的产物(600mg)并将混合物在0℃搅拌2小时，然后在室温再保持1小时。将产物用乙醚提取，用水洗涤多次以除去二胺，真空浓缩并通过色谱分离，得标得化合物(350mg)。
IR(CCl4)νmax2200(C≡C)，3310cm-1(H-C≡)；NMR(CCl4)δ1.9(vnt，H-C≡)，2.23(t，≡C-CH2-)，1.4-1.73(m，CH2CH3)，0.82(t，CH3CH2)。
按照上述(a)的方法使2-戊炔酸乙酯与甲基溴化镁反应并按上述(b)所述进行异构化所得产物得化合物5-甲基己-1-炔-5-醇[式(IV)-Y＝(CH2)2，Z′＝-C(R4)(R5)OH，其中R4＝R5＝CH3]。
将上述(a)所述使2-己炔酸乙酯与乙基糗化镁反应并按上述(b)所述异构体所得产物，得化合物6-乙基辛-1-炔-6-醇[式(IV)-YZ＝(CH2)3，Z′＝-C(R4)(R5)OH，其中R4＝R5＝C2H5]。
将上面(b)所述异构化4-甲基庚-2-炔-4-醇得到化合物4-甲基庚-1-炔-4-醇[式(IV)-Y＝(CH2，Z′＝-C(R4)(R5)OH，其中R4＝CH3，R5＝n-C3H7]。
实施例1a)20α-(3-叠氮基丙基)-1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-9，10-断孕甾-5(E)，7-10(19)-三烯[式(I)-A＝(A-3)，R′＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝(CH2)3，X＝N3]。
将1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-20α(3-羟丙基)-9，10-断孕甾-5(E)-7，10(19)-三烯[式(III)-A＝(A-3)，R′＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，L＝OH，W＝(CH2)3](140mg)的二氯甲烷(2ml)溶液用1，8-双-二甲氨基萘(128mg)处理，冷却至-78℃，然后用三氟甲磺酸酐(50μl)处理。反应混合物在15分钟内温热至室温，然后用叠氮钠(130mg)和四丁基溴化铵(5mg)的水(2ml)溶液处理(剧烈搅拌)。30分钟后用水稀释反应混合物，乙醚提取产物并通过色谱纯化，得标题化合物(117mg)。IR(CCl4)νmax2100cm-1；UV(Et2O)λmax269，λmin230nm；NMR(CCl4)δ5.56-6.3(2H，ABq，6，7-H′s)，4.8(2H，bs，19-H′s)，4.06-4.46(2H，m，1，3-H′s)，0.56(3H，s，18-H′s)。
b)20α-(3-叠氮基丙基)-1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-9，10-断孕甾-5(Z)，7-10(19)-三烯[式(I)-A＝(A-2)，R′＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝(CH2)3，X＝N3]。
将含吩嗪(30mg)和三乙胺(2滴)的上述(a)产物(117mg)的苯(16.5ml)溶液照射30分钟。然后真空除去溶剂并通过制备薄层色谱(PLC)分离产物，得标题化合物(76mg)。
IR(CCl4)νmax2100cm-l；UV(Et2O)λmax263，λmin227nm；NMR(CCl4)δ5.73-6.33(2H，ABq，6，7-H′s)，4.73，5.06(每个1H，s，19-H′s)，4.06-4.46(2H，m，1，3-H′s)，0.5(3H，s，18-H′s).
C)20α-(3-叠氮丙基)-1α，3β-二羟基-9，10-断孕甾-5(Z)7-10(19)-三烯[式(I)-A＝(A-2)，R′＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝(CH2)3，X＝N3]。
将上述(b)甲硅烷基醚(76mg)的四氢呋喃(THF)(0.5ml)溶液用四丁基氟化铵的THF溶液(1ml，1.0M)处理，然后室温搅拌2小时。移去溶剂，产物溶于二氯甲烷中，用水先涤，并经PLC纯化得标题化合物(36mg)。
IR(CDCl3)νmax2100cm-1；UV(EtOH)λmax264，λmin227nm；NMR(CDCl3)δ5.86-6.3(2H，ABq，6，7-H′s)，4.91，5.25(每个1H，s，19-H′s)，0.93，0.86(d，21-H′s)，0.53(3H，s，18-H′s).
实施例220α-叠氮甲基)-1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-9，10-断孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯[式(I)-A＝(A-3)，R′＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝CH2，X＝N3]。
将1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-20α-甲苯磺酰氧基甲基-9，10-断孕甾-5(E)-7，10(19)-三烯[式(III)-A＝(A-3)，R′＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，L＝OTS，W＝CH2](200mg)的苯(2.5ml)溶液用叠氮化钠(650mg)和四丁基溴化铵(10mg)的水(2.5ml)溶液处理，然后在80℃加热搅拌48小时。然后冷却反应混合物，用水稀释并用乙醚提取产物。乙醚提取物经柱色谱层析得标题化合物(115mg)，IR(CCL4)Vmax2100cm-1(N3)；UV(Et2O)入269nm(23600)；NMR(CCl4)δ6.23，5.63(2H，ABq，6，7-H′s)，4.83(2H，s，19-H′s)，4.66-4.0(2H，m，1，3-H′s)，0.53(3H，s，18-H′s).
通过制备(1b)的甲苯磺酰化产物的类似反应，制备化合物20α-叠氮甲基-1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-9，10-断孕甾-5(乙)-7-二烯[式(I)-A＝(A-5)，R′＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝CH2，X＝N3]。
通过制备2的甲苯磺酰化产物的类似反应，制备化合物20α-叠氮甲基-1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-9，10-断孕甾-5(E)-7，10(19)-二烯[式(I)-A＝(A-7)，R′＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝CH2，X＝N3]。
通过制备(3b)的甲苯磺酰化产物的类似反应，制备化合物20α-叠氮甲基-1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基10-螺环丙基-9，10-断孕甾-5(E)-7-二烯[式(I)-A＝(A-7)，R′＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝CH2，X＝N3]。
通过制备4的甲苯磺酰化产物的类似反应，制备化合物20α-叠氮甲基-1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基10-螺环丙基-9，10-断孕甾-5(E)7-二烯[式(I)-A＝(A-6)，R′＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝CH2，X＝N3]。
通过制备5的甲苯磺酰化产物的类似反应，制备化合物20β-叠氮甲基-1α，3β-双-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-19-去甲-9，10-断孕甾-5，7-二烯[式(I)-A＝(A-8)，R′＝α-CH3，R6＝R7＝(t-Bu)(Me)2Si，W＝CH2，X＝N3]。
实施例320(α，β)-叠氮甲基-1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-9，10-断孕甾-5(E)-7，10(19)-三烯[式(I)-A＝(A-3)，R′＝α-和β-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝CH2，X＝N3]。
将含有四丁基溴化铵(26mg)和1，8-双-二甲氨基萘(“质子海绵”-20mg)和1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-20α-和20β-甲苯磺酰氧基甲基-9，10-断孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯[式(III)-A＝(A-3)，R′＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，L＝OTS，W＝CH2](335mg)在苯(4ml)中的混合物在叠氮化钠(1.09g)和水(4ml)存在下，加热回流16小时，产物经色谱纯化。两种这样反应给出标题化合物(520mg)。
UV(Et2O)λmax269，λmin227nm；IR(CCl4)νmax2100cm-1；NMR(CCl4)δ5.53-6.3(ABq，6，7-H′s)，4.8(bs，19-H′s)，4.06-4.46(m，1，3-H′s)，0.56(s，18-H′s).
实施例4a)1α-羟基-20-氧代-3β-三异丙基甲硅烷氧基-9，10-断孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯将二氧化硒(112mg)的甲醇(7ml)溶液滴加到回流着的含20-氧代-3β-三异丙基甲硅烷氧基-9，10-断孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯(525mg)，4-甲基吗啉-N-氧化物(576mg)和吗啉(100μl)的二氯甲烷(7ml)和氯化乙烯(7ml)溶液内。继续加热6小时，然后将溶液冷却，用饱和碳酸氢钠水溶液处理，产物用二氯甲烷提取，干燥并柱色谱纯化，得标题化合物(312mg)。NMR(CCl4)δ6.5-5.5(2H，ABq，6，7-H′s)，4.8(2H，d，19-H′s)，4.6-3.8(2H，m，1，3-H′s)，2.0(3H，s，21-H′s)，0.47(3H，s，18-H′s)； IR(CCl4)νmax3300-3700(OH)，1710(C＝O)，1620cm-1；UV(Et2O)λmax270nm.
b)20-氧化-1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-9，10-断孕甾-5(E)-7，10(19)-三烯。
将上述(a)的产物(680mg)与三异丙基氯硅烷(376mg)和咪唑(530mg)在二氧甲烷(4ml)中搅拌过夜。然后逐步处理反应混合物并通过色谱分离产物，得标题化合物(890mg)
NMR(CCl4)δ6.5-5.5(2H，ABq，6，7-H′s)，4.8(2H，s，18-H′s)，4.7-4.0(2H，m，1，3-H′s)，2.0(3H，s，21-H′s)，0.47(3H，s，18-H′s)； IR(CCl4)νmax1710(C＝O)，1620cm-1；UV(Et2O)λmax269nm.
c)20β-羟基-1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-9，10-断孕甾-5(E)7，10(19)-三烯式(III)-A＝(A-3)，R′＝β-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝价键，L＝OH]。
将上述(b)20-酮(890mg)的甲醇(100ml)溶液用硼氢化钠(100mg)，分批加入)处理，室温搅拌30分钟，然后用乙酸(0.5ml)处理。真空移去甲醇，加入水，产物用二氯甲烷提取，先用水然后用盐水洗涤，干燥，真空浓缩。柱色谱分离，得标题化合物(760mg)。
NMR(CCl4)δ6.4-5.4(2H，ABq，6，7-H′s)，4.8(2H，s，19-H′s)，4.7-4.0(2H，m，1，3-H′s)，3.8-3.2(1H，bm，20α(-H)；0.6(3H，s，18-H′s)；IR(CCl4)νmax3300-3700(OH)，1620cm-1；UV(Et2O)λmax269nm.
d)20α-叠氮基-1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-9，10-断孕甾-5(E)7，10(19)-三烯式(I)-A＝(A-3)，R′＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝价键，X＝N3]。
将上述(C)20β-醇(288mg)的二氯甲烷(2ml)溶液用对一甲苯磺酰氯(177mg)和吡啶(1ml)处理并室温搅拌过夜。然后加入饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌3小时后将产物提取到二氯甲烷内，依次用水，5％盐酸，水，及盐水洗涤，干燥并真空浓缩。粗甲苯磺酸酯不用进一步纯化而用溶在六甲基磷酰胺(6ml)的叠氮化钠(195mg)处理并在85℃搅拌3.5小时。加入水，产物提取到二氯甲烷内，用水及盐水洗涤，干燥，真空浓缩并经色谱纯化，得标题化合物(85mg)。
NMR(CCl4)δ6.5-5.57(2H，ABq，6，7-H′s)，4.85(2H，s，19-H′s)，4.7-4.0(2H，m，1，3-H′s)，3.4-3.0(1H，bm，20α-H)，1.3(3H，d，21-H)，0.57(3H，s，18-H′s)；IR(CCl3)νmax2100(N3)，1620cm-1；UV(Et2O)λmax268nm.
(回收到30％作为副产物的相应5，7，10(19)，17(20)-四烯)。
e)20α-叠氮基-1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-9，10-断孕甾-5(E)7，10(19)-三烯式(I)-A＝(A-2)，R′＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝价键，X＝N3]。
将上述(d)的叠氮化物(54mg)的苯(8ml)溶液(还含有吩嗪(32mg)和三乙胺(2滴)在室温下照射1小时。真空除去溶剂并通过制备TLC将产物纯化，得标题化合物(46mg)。NMR(CCl4)δ6.4-5.6(2H，ABq，6，7-H′s)，4.77 and 5.1(each 1H，bs，19-H′s)，4.45-4.0(2H.m，1，3-H′s)，1.37(3H，d，21-H)，0.57(3H，s，18-H′s)；IR(CCl3)νmax2100(N3)，1630cm-1； UV(Et2O)λmax263nm.
f)20α-叠氮基-1α，3β-二羟基-9，10-断孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯式(I)-A＝(A-2)，R′＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝价键，X＝N3]。
将上述(e)甲硅烷基醚(46mg)用四丁基氟化铵(0.6ml IMTHF溶液)和THF(0.6ml)处理脱甲硅烷基。产物用制备TLC纯化，得标题化合物(23mg)NMR(CDCl3)δ6.4-5.7(2H，ABq，6，7-H′s)，4.87 and 5.27(each 1H，bs，19-H′s)，4.5-4.0(2H，m，1，3-H′s)，3.4-3.0(1H，bm，20-H)，1.3(3H，d，21-H)，0.53(3H，s，18-H′s)； IR(CCl3)νmax3100-3650(OH)，2100(N3)，1640cm-1；UV(Et2O)λmax263nm.
实施例5a)20α-(4-甲氧羟基-1，2，3，三唑-1-基)-1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-9，10-断孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-3)，R′＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝价键，Y＝价键，Z＝4-COOCH3]。
将含实例例4(d)的20α-叠氮化物(67mg)，丙块酸甲酯[式(IV)-Y＝价键，Z＝COOCH3](0.75ml)和苯(0.25ml)的混合物室温搅拌30小时。减压除去溶剂及过量的反应试剂并将粗产物混合物通过TLC解析，得未反应的叠氮化物(13mg)，与标题化合物同分异构的三唑衍生物(含有5-甲氧羰基)(6mg)和标题化合物(48mg)。UV(Et2O)λmax269，λmin236nm；IR(CCl4)νmax1740cm-1； NMR(CCl4)δ7.6(1H，s，三唑-H)，5.3-6.4(2H，ABq，6，7-H′s)，4.6-4.9(2H，bs，19-H′s)，3.9-4.6(2H，bm，1，3-H′s)，3.77(3H，s，O-CH3)，0.67(3H，s，18-H′s).
b)20α-[4-(2-羟基丙-2-基)-1，2，3-三唑-1-基]-1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-9，10-断孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯，[式(II)-A＝(A-3)，R′＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝价键，Y＝价键，Z＝4-C(CH3)2OH]在0℃将甲基溴化镁(0.5ml3MTHF溶液)滴加到上述(a)的产物(86mg)的THF(1ml)溶液内。然后室温搅拌混合物2小时，冷却，处理并将产物通过色谱分离，得标得化合物(69mg)。
UV(Et2O)λmax269，λmin230nm；IR(CCl4)νmax3200-3640cm-1；NMR(CCl4)δ7.07(1H，s，三唑-H)，5.4-6.4(2H，ABq，6，7-H′s)，4.6-4.9(2H，bs，19-H′s)，3.9-4.6(2H，bm，1，3-H′s)，1.5(6H，s，gem di-Me)，0.67(3H，s，18-H′s).
c)20α-[4-(2-羟基丙-2-基)-1，2，3-三唑-1-基]-1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-9，10-断孕甾-5(E)-7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R′＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝价键，Y＝价键，Z＝4-C(CH3)2OH]将上述(b)的产物(69mg)和吩嗪(36mg)在苯(9ml)中的混合物于室温照射120分钟。移去溶剂并色谱层析，得标题化合物(53mg)。
UV(Et2O)λmax262，λmin229nm；IR(CCl4)νmax3200-3620cm-1；NMR(CCl4)δ7.07(1H，s，三唑-H)，5.6-6.3(2H，ABq，6，7-H′s)，4.5-5.2(each 1H，s，19-H′s)，3.9-4.5(2H，bm，1，3-H′s)，1.5(6H，s，gem di-Me)，0.63(3H，s，18-H′s).
d)1α，3β-二羟基-20α-[4-(2-羟基丙-2-基)-1，2，3-三唑-1-基]-9，10-断孕甾-5(E)；7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R′＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝价键，Y＝价键，Z＝4-C(CH3)2OH]将上述(c)的产物(54mg)和THF中于室温下用四丁基氟化铵(0.6ml 1MTHF溶液)处理。处理产物并用TLC分离(含5％甲醇的乙酸乙酯)，得标题化合物(30mg)。
UV(EtOH)λmax262，λmin229nm；IR(CDCl3)νmax3200-3620cm-1；NMR(CDCl3)δ7.23(1H，s，三唑-H)，5.6-6.4(2H，ABq，6，7-H′s)，4.8-5.3(each 1H，s，19-H′s)，3.7-4.7(2H，bm，1，3-H′s)，1.6(6H，s，gem di-Me)，0.98(d，21-H′s)，0.63(3H，s，18-H′s).
实施例6
a)20α-(4-(3-羟基戊-3-基)-1，2，3，-三唑-1-基)-1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-9，10-断孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-3)，R′＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝价键，Y＝价键，Z＝4-C(C2H5)2OH]。
在0℃将乙基溴化镁(1.5ml1MTHF溶液)滴加到实施例5(a)产物(107mg)的THF溶液内。然后室温搅拌混合物2小时，冷却，逐步处理并通过色谱法分离产物，得标题化合物(64mg)。
UV(Et2O)λmax267，λmin238nm；IR(CCl4)νmax3200-3600cm-1；NMR(CCl4)δ7.07(1H，s，三唑-H)，5.4-6.4(2H，ABq，6，7-H′s)，4.6-4.9(2H，bs，19-H′s)，3.8-4.6(2H，bm，1，3-H′s).
b)20α-[4-(3-羟基戊-3-基)-1，2，3，-三唑-1-基]-1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R′＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝价键，Y＝价键，Z＝4-C(C2H5)2OH]。
将上述(a)的5(E)一异构体(64mg)在苯中(9ml)于吩嗪(29mg)存在下照射并按实施例5(c)所述处理，得标题化合物(45mg)。
UV(Et2O)λmax263，λmin228nm；IR(CCl4)νmax3300-3640cm-1；NMR(CCl4)δ6.97(1H，s，三唑-H)，5.5-6.2(2H，ABq，6，7-H′s)，4.5-5.1(2H，bs，19-H′s)，3.9-4.5(2H，bm，1，3-H′s).
c)1α，3β-二羟基-20α-[4-(3-羟基戊-3-基)-1，2，3，-三唑-1-基]-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R′＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝价键，Y＝价键，Z＝4-C(C2H5)2OH]。
按实施例5(d)所述将上述(b)的甲硅烷基醚(45mg)用四丁基氟化铵在THF中脱甲硅烷基并逐步处理。TLC(甲醇/乙酸乙酯-1∶20)给出标题化合物(25mg)。
UV(EtOH)λmax262，λmin229nm；IR(CDCl3)νmax3200-3660cm-1；NMR(CDCl3)δ7.1(1H，s，三唑-H)，5.7-6.6(2H，ABq，6，7-H′s)，4.8-5.3(each 1H，s，19-H′s)，3.8-4.8(2H，bm，1，3-H′s)，0.8(t，gem di-Et)，0.67(3H，s，18-H′s).
实施例7a)20α-(4-甲氧羰基-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-9，10-断孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-3)，R′＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝CH2，Y＝价键，Z＝4-COOCH3]。
将实施例2的20α-叠氮化物(115mg)，丙炔酸甲酸[式(IV)-Y＝价键，Z′＝COOCH3](1ml)和苯(0.25ml)的混合物室温搅拌2天并按实施例5(a)所述处理，得标题化合物(75mg)。
UV(Et2O)λmax268，λmin236nm；IR(CCl4)νmax1730cm-1；NMR(CCl4)δ7.76(1H，s，三唑-H)，5.56-6.23(2H，ABq，6，7-H′s)，4.76(2H，bs，19-H′s)，3.9-4.6(2H，bm，1，3-H′s)，3.76(3H，s，O-CH3)，0.67(3H，s，18-H′s).
b)20α-[4-(2-羟基丙-2-基)-1，2，3，-三唑-1-基甲基)-1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-9，10-断孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R′＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝CH2，Y＝价键，Z＝4-C(CH3)2OH]。
将上述(a)的产物(75mg)在乙醚(1ml)中用甲基溴化镁(0.7ml2.1M溶液)处理并用实施例5(b)所述方法处理，得标题化合物(40mg)。
UV(EtOH)λmax268，λmin233nm-1；IR(CDCl3)νmax3600cm-1；NMR(CDCl3)δ7.33(1H，s，三唑-H)，5.73-6.46(2H，ABq，6，7-H′s)，4.96(2H，bs，19-H′s)，3.9-4.6(2H，bm，1，3-H′s)，1.5(s，gem di-Me)，0.6(3H，s，18-H′s).
c)20α-[4-(2-羟基丙-2-基)-1，2，3，-三唑-1-基]-1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R′＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝CH2，Y＝价键，Z＝4-C(CH3)2OH]。
按上述(b)的5(E)一异构体(33mg)和吩嗪(10mg)的苯(4.5ml)溶液异构化(1小时)并按实施例5(c)所述方式处理，得标题化合物(28mg)。 UV(EtOH)λmax261，λmin230nm；IR(CDCl3)νmax3600cm-1；NMR(CDCl3)δ7.3(1H，s，三唑-H)，5.7-6.1(2H，ABq，6，7-H′s)，4.93，5.16(each 1H，bs，19-H′s)，3.9-4.6(2H，bm，1，3-H′s)，1.5(s，gem di-Me)，0.6(3H，s，18-H′s).
d)1α，3β-二羟基-20α-[4-(2-羟基丙-2-基)-1，2，3-三唑-1-基甲基]-9，10-断甾-5(Z)；7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R′＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝价键，Y＝价键，Z＝4-C(CH3)2OH]将实施例5(d)所述方法将上述(C)的甲硅烷基醚(28mg)在THG(1ml)中用四丁基氟化铵溶液(2ml)脱保护，得标题化合物(12mg)。
UV(EtOH)λmax263，λmin230nm；IR(CDCl3)νmax3580cm-1；NMR(CDCl3)δ7.2(1H，s，三唑-H)，5.96-6.13(2H，ABq，6，7-H′s)，4.86，5.16(each 1H，bs，19-H′s)，1.73(s，gem di-Me)，0.81(d，21-H′s)，0.52(3H，s，18-H′s).
实施例8a)20α-(4-甲氧羰基-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-9，10-断孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-3)，R′＝α-和β-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝CH2，Y＝价键，Z＝4-COOCH3]。
将实施例3的所制的20α-(正)和20β(表)叠氮化物(520mg)，丙炔酸甲酸[式IV)-Y＝价键，Z′＝COOCH3](5ml)和苯(2ml)的混合物按实施例5(a)所述的方式室温搅拌72小时并进行逐步处理，得标得化合物(310mg)。UV(Et2O)λmax267，λmin236nm；IR(CCI4)νmax 1730CM-1；NMR(CCI4)δ7.66(1H，S，三唑-H)，5，4-6.06(ABq6，7-H′S)，4.66(bs，19-H′S)，4.16-4.46(bm，1，3-H′S)，3.6(3H，S，O-CH3)，0.5和0.56(每个均为单峰，正和表化合物的18-H′S)。
b)20(α，β)-(4-羟基戊-3-基)-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-9，10-断孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-3)，R′＝α-和β-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝CH2，Y＝价键，Z＝4-COOCH3]。
在0℃将上述(a)的异构体混洽物(120mg)在THF(1ml)中用乙基溴化镁(0.54ml 1MTHF溶液)处理。反应混合物温热至室温，搅拌2小时，然后逐步处理并通过色谱纯化，得标题化合物(80mg)。
UV(Et2O)λmax267，λmin231nm；IR(CDCl3)νmax3600-3400cm-1；NMR(CDCl3)δ7.13(1H，s，三唑-H)，5.56-6.26(ABq，6，7-H′s)，4.8(bs，19-H′s)，4.2-4.5(bm，1，3-H′s)，0.6(s，18-H′s).
利用硅胶色谱分离20α-和20β-异构体，用乙酸乙酯和己烷作展开剂。表化合物的极性较低(通过与由纯20α-叠氮甲基化合物制备的真实表化合物色谱比较确定)。其NMR，IR和UV谱基本相同。c)20β-[4-(3-羟基戊-3-基)-1，2，3-三唑-1-基甲基]-1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝β-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝CH2，Y＝价键，Z＝4-C(C2H5)2OH]按实施例5(c)所述方法，将上步(b)的20β-(表)化合物(28mg)在含有吩嗪(20mg)的苯(4ml)中光异构化并进行处理，得标题化合物。
UV(Et2O)λmax262，λmin228nm；IR(CHCl3)νmax3600-3400cm-1；NMR(CCl4)δ7.13(1H，s，三唑-H)，5.73-6.2 6(ABq，6，7-H′s)，4.53，4.86(each1H，s，19-H′s)，0.5(s，18-H′s).d)1α，3β-二羟基-20β-[4-(3-羟基戊-3-基)-1，2，3-三唑-1-基甲基]-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝β-CH3，R6＝R7＝H，W＝CH2，Y＝价键，Z＝4-C(C2H5)2OH]按实施例5(d)所述方法，将上步(c)的甲硅烷基醚(14mg)用四丁基氟化铵(0.3ml)脱甲硅烷基，得标题化合物(7mg)。
UV(EtOH)λmax263，λmin228nm；IR(CDCl3)νmax3600-3400cm-1；NMR(CDCl3)δ7.3(1H，s，三唑-H)，5.83-6.4(ABq，6，7-H′s)，4.86，5.26(each 1H，s，19-H′s)，0.66-0.9(m，18-H′s，Et-H′s).
实施例9a)20α-[4-(3-羟基戊-3-基)-1，2，3-三唑-1-基甲基]-1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝CH2，Y＝价键，Z＝4-C(C2H5)2OH]按实施例5(c)的方法，将上述实施例8(b)的20α-(正)化合物(80mg)在含有吩嗪(40mg)的苯(11ml)中光异构化并进行处理，得标题化合物(50mg)。
UV(Et2O)λmax262，λmin229nm；IR(CCl4)νmax3600-3400cm-1； NMR(CCl4)δ7.4(1H，s，三唑-H)，5.73-6.26(ABq，6，7-H′s)，4.33，5.03(each 1H，s，19-H′s)，0.6(s，18-H′s).b)1α，3β-二羟基-20α-[4-(3-羟基戊-3-基)-1，2，3-三唑-1-基甲基]-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝CH2，Y＝价键，Z＝4-C(C2H5)2OH]按实施例5(d)的方法，将上述(a)的甲硅烷基醚(50mg)用四丁基氟化铵(0.6ml)脱甲硅烷基，得标题化合物(23mg)。UV(EtOH)λmax263，λmin227nm；IR(CDCl3)νmax3600-3450cm-1；NMR(CDCl3)δ7.23(1H，s，三唑-H)，5.83-6.3(ABq，6，7-H′s)，4.86，5.26(each 1H，s，19-H′s)，0.56-0.86(m，Et-H′s)，0.56(s，18-H′s).
实施例10a)20α-[4-N，N-亚戊基氨基甲酰基-1，2，3-三唑-1-基甲基]-1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-9，10-断孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-3)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝CH2，Y＝价键，Z＝4-CONR2R3，其中R2+R3＝(CH2)5]在-78℃，将按实施例7(a)所制的20α-(4-甲氧羰基-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-9，10-断孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯(150mg)的己烷(1ml)溶液用哌啶(0.56ml)和[(Me3Si)2N]2Sn(推定为0.8mmole，处于己烷中)处理，然后温热至室温。1.5小时后只有约60％原料被消耗，故将反应混合物再冷却至-78℃，并再加入锡试剂和哌啶(各约0.2mmole)，并将混合物温热至室温。一小时后(原料消失)，处理反应并将产物用TLC纯化，给出标题化合物(165mg)。
UV(Et2O)λmax267，λmin237nm；IR(CCl4)νmax1630cm-1；NMR(CCl4)δ8.13(1H，s，三唑-H)，5.66-6.46(2H，ABq，6，7-H′s)，4.9(2H，bs，19-H′s)，3.6-4.3(bm，1，3-H′s)，4.2-4.3(nm，N-CH2′s)，0.63(3H，s，18-H′s).b)20α-[4-N，N-亚戊基氨基甲酰基-1，2，3-三唑-1-基甲基]-1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝CH2，Y＝价键，Z＝4-CONR2R3，其中R2+R3＝(CH2)5]按实施例5(c)的方法将上述(a)的5-(E)-异构体(165mg)的苯(20ml)溶液(还含有吩嗪(77mg))光异构化(1.75小时)，得标题化合物(120mg，先通过柱色谱继之用TLC分离)。
IR(CCl4)νmax1620cm-1；NMR(CCl4)δ7.86(1H，s，三唑-H)，5.6-6.2(2H，ABq，6，7-H′s)，4.66 and 5.06(2s，19-H′s)，3.53-4.2(bm，1，3-H′s)，4.1(nm，N-CH2′s)，0.56(3H，s，18-H′s).c)1α，3β-二羟基-20α-[4-N，N-亚戊基氨基甲酰基-1，2，3-三唑-1-基甲基]-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝CH2，Y＝价键，Z＝4-CONR2R3，其中R2+R3＝(CH2)5]按实施例5(d)的方法，将上述(b)的甲硅烷基醚(80mg)用四丁基氟化铵脱甲硅烷基，得(色谱层析后)标题化合物(13mg)。
IR(CDCl3)νmax3350-3600，1610cm-1；NMR(CDCl3)δ7.8(1H，s，三唑-H)，5.76-6.3(2H，ABq，6，7-H′s)，4.86 and 5.2(2s，19-H′s)，3.53-4(bm，1，3-H′s)，4-4.23(nm，N-CH3′s)，0.85(d，21-H′s)，0.56(3H，s，18-H′s).
重复上述步骤(a)-(c)，但用其它胺替代(a)步中的哌啶，得到下述化合物20α-[4-(N，N-二乙基氨基甲酰基)-1，2，3-三唑-1-基甲基]-1α，3β-二羟基-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝CH2，Y＝价键，Z＝4-CONR2R3，其中R2＝R3＝C2H5]，其中使用二乙胺作为胺；
20α-[4-(N-环丙基氨基甲酰基)-1，2，3-三唑-1-基甲基]-1α，3β-二羟基-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝CH2，Y＝价键，Z＝4-CONR2R3，其中R2＝H，R3＝环丙基]，其中使用环丙胺作为胺；20α-[4-(N，N-3-氧杂亚戊基氨基甲酰基)-1，2，3-三唑-1-基甲基]-1α，3β-二羟基-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝CH2，Y＝价键，Z＝4-CONR2R3，其中R2+R3＝(CH2)2·O·(CH2)2]，其中使用吗啉作为胺；20α-[4-(N，N-二异丙基氨基甲酰基)-1，2，3-三唑-1-基甲基]-1α，3β-二羟基-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(I)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝CH2，Y＝价键，Z＝4-CONR2R3，其中R2＝R3＝i-C3H7]，其中使用二异丙胺作为胺；重复上述步骤(a)-(c)，但使用相应的20β-非对映体为原料，得到化合物20β-[4-N，N-亚戊基氨基甲酰基)-1，2，3-三唑-1-基甲基]-1α，3β-二羟基-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝β-CH3，R6＝R7＝H，W＝CH2，Y＝价键，Z＝4-CONR2R3，其中R2+R3＝(CH2)5]采用这种20β-非对映体为原料，但使用其它胺替代步骤(a)中的哌啶，可以制得下述化合物20β-[4-(N，N-二乙基氨基甲酰基)-1，2，3-三唑-1-基甲基]-1α，3β-二羟基-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝β-CH3，R6＝R7＝H，W＝CH2，Y＝价键，Z＝4-CONR2R3，其中R2＝R3＝C2H5]，其中使用二乙胺作为胺；20β-[4-(N-环丙基氨基甲酰基)-1，2，3-三唑-1-基甲基]-1α，3β-二羟基-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝β-CH3，R6＝R7＝H，W＝CH2，Y＝价键，Z＝4-CONR2R3，其中R2＝H，R3＝环丙基]，其中使用环丙胺作为胺；20β-[4-(N，N-3-氧杂亚戊基氨基甲酰基)-1，2，3-三唑-1-基甲基]-1α，3β-二羟基-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝β-CH3，R6＝R7＝H，W＝CH2，Y＝价键，Z＝4-CONR2R3，其中R2+R3＝(CH2)2·O·(CH2)2]，其中使用吗啉作为胺；20β-[4-(N，N-二异丙基氨基甲酰基)-1，2，3-三唑-1-基甲基]-1α，3β-二羟基-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝β-CH3，R6＝R7＝H，W＝CH2，Y＝价键，Z＝4-CONR2R3，其中R2＝R3＝i-C3H7]，其中使用二异丙胺作为胺；重复上述步骤(a)-(c)，由20α-[2-(4-甲氧羰基)-1，2，3-三唑-1-基)乙基]-1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-9，10-断孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-3)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝(CH2)2，Y＝价键，Z＝4-CO2CH3]开始可制得化合物20α-{2-[4-N，N-亚戊基氨基甲酰基)-1，2，3-三唑-1-基]乙基}-1α，3β-二羟基-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝(CH2)2，Y＝价键，Z＝4-CONR2R3，其中R2+R3＝(CH2)5]由这种20α-三唑乙基化合物开始并用其它胺替代步骤(a)中的哌啶，可得到下述化合物20α-{2-[4-(N，N-二乙基氨基甲酰基)-1，2，3-三唑-1-基]乙基}-1α，3β-二羟基-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝(CH2)2，Y＝价键，Z＝4-CONR2R3，其中R2＝R3＝C2H5]，其中使用二乙胺作为胺；20α-{2-[4-(N-环丙基氨基甲酰基)-1，2，3-三唑-1-基]乙基}-1α，3β-二羟基-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝(CH2)2，Y＝价键，Z＝4-CONR2R3，其中R2＝H，R3＝环丙基]，其中使用环丙胺作为胺；20α-{2-[4-(N，N-3-氧杂亚戊基氮基甲酰基)-1，2，3-三唑-1-基]乙基}-1α，3β-二羟基-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝(CH2)2，Y＝价键，Z＝4-CONR2R3，其中R2+R3＝(CH2)2·O·(CH2)2]，其中使用吗啉作为胺；20α-{2-[4-(N，N-二异丙基氨基甲酰基)-1，2，3-三唑-1-基]乙基}-1α，3β-二羟基-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝(CH2)2，Y＝价键，Z＝4-CONR2R3，其中R2＝R3＝i-C3H7]，其中使用二异丙胺作为胺。
实施例11a)20α-[4-(1-羟基环己-1-基)-1，2，3-三唑-1基甲基]-1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-9，10-断孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-3)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝CH2，Y＝价键，Z＝4-C(R4)(R5)·OH，其中R4+R5＝(CH2)5]将实施例2的20α-叠氮基甲基化合物(100mg)，1-乙炔基环己-1-醇和数滴水的混合物在95℃加热搅拌15小时。粗产物溶于乙醚内，水洗涤，浓缩并通过硅胶色谱纯化。用含10％乙酸乙酯的己烷洗脱，首先洗出主和次异构体的混合物(20mg)，继之洗出主异构体即标题化合物(49mg)。
UV(Et2O)λmax267，λmin232 nm；NMR(CDCl3)δ7.16(s，三唑H)，5.6-6.38(ABq，6，7-H′s)，4.86(bs，19-H′s)，0.6(s，18-H′s).(b)20α-[4-(1-羟基环己-1-基)-1，2，3-三唑-1基甲基]-1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝CH2，Y＝价键，Z＝4-C(R4)(R5)·OH，其中R4+R5＝(CH2)5]按实施例1(b)所述，将上述(a)的5(E)三唑(35mg)用吩嗪(15mg)在苯(4ml)中光异构化。色谱分离得到标题化合物(25mg)。
UV(Et2O)λmax262，λmin230nm；NMR(CDCl3)δ7.23(s，三唑H)，5.7-6.3(ABq，6，7-H′s)，4.8，5.13(eas，19-H′s)，3.9-4.46(bm，1，3-H′s)，0.56(s，18-H′s).
(c)20α-[4-(1-羟基环己-1-基)-1，2，3-三唑-1-基甲基]-1α，3β-二羟基-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝CH2，Y＝价键，Z＝4-C(R4)(R5)·OH，其中R4+R5＝(CH2)5]按实施例1(c)所述，使用四丁基氟化铵的THF溶液(0.2ml，1.0M)将上述(b)的甲硅烷基醚(25mg)在THF(0.2ml)脱甲硅烷基，色谱分离出标题化合物(6.6mg)。
UV(EtOH)λmax263，λmin230nm；NMR(CDCl3)δ7.23(s，三唑H)，5.76-6.36(ABq，6，7-H′s)，4.9，5.2(eas，19-H′s)，4.0-4.4(bm，1，3-H′s)，1.23(s，环CH2′s)，0.81(d，21-H′s)，0.56(s，18-H′s).实施例12a)20α-(2-叠氮乙基)-1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-9，10-断孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-3)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝(CH2)2，X＝N3]将按制备6所制的相应的20α-羟乙基化合物(200mg)和1，8-双-二甲氨基萘(185mg)的二氯甲烷(1ml)溶液冷却至-50℃，用三氟甲磺酸酐(0.072ml)处理，将混合物回返至室温并搅拌1小时。然后混合物用叠氮化钠(195mg)和四丁基溴化铵(8mg)的水(4ml)溶液处理，然后室温搅拌1小时。随后处理，柱色谱分离出标题化合物(202mg)。
UV(Et2O)λmax267，λmin228 nm；IR(CCl4)νmax2100cm-1(N3)3；NMR(CCl4)δ5.46-6.23(ABq，6，7-H′s)，4.76，(bs，19-H′s)，0.56(s，18-H′s).(b)20α-[2-(4-甲氧羰基-1，2，3-三唑-1-基)-乙基]-1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-9，10-断孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-3)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝(CH2)2，Y＝价键，Z＝4-CO2CH3]将上述(a)的叠氮化物(202mg)，丙炔酸甲酯(1.5ml)和苯(0.5ml)的混合物室温搅拌48小时，真空浓缩。产物用色谱纯化，得标题化合物(72mg，主异构体)。
UV(Et2O)λmax266，267，λmin237nm；IR(CDCl3)νmax1730cm-1(酯)；NMR(CDCl3)δ7.03(s，三唑H)，5.53-6.3(ABq，6，7-H′s)，4.83，(bs，19-H′s)，4.03-4.46(m，1，3-H′s)，3.8(s，CO2CH3)，0.5(s，18-H′s).(c)20α-2-[4-(3-羟基戊-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]乙基-1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-9，10-断孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-3)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝(CH2)2，Y＝价键，Z＝4-C(C2H5)2OH]将上述(b)的酯(70mg)的乙醚(1ml)溶液冷至0℃并用乙基溴化镁(0.2ml 3M溶液)处理。将反应混合物温热至室温并保持2小时，冷至0℃并用过量饱和氯化铵溶液处理。产物用乙醚提取并色谱纯化，给出标题化合物(53mg)。UV(Et2O)λmax266，267，λmax233nm；IR(CDCl3)、Vmax3600cm-1(OH)；NMR(CDCl3)δ7.2(S，三唑-H)，5.6-6.4(ABq，6，7-H’S)，4.86(bs，19-H’S)，4.0-4.46(m，1，3-H，S)，0.46(S，18-H’S)(d)20α-2-[4-(3-羟基戊-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]乙基-1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝CH2，Y＝价键，Z＝4-C(C2H5)2OH]按实施例1(b)所述，将上述(c)的5(E)三烯(53mg)的苯(6ml)溶液用吩嗪(20mg)光异构化。色谱分离标题化合物(22.2mg)。
UV(Et2O)λmax260，261，λmin228nm；IR(CDCl3)νmax3550cm-1(OH)；NMR(CDCl3)δ7.0(s，三唑H)，5.6-6.1(ABq，6，7-H′s)，4.7，5.3(eas，19-H′s)，0.5(s，18-H′s).
(e)20α-2-[4-(3-羟基戊-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]乙基-1α，3β-二羟基-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝(CH2)2，Y＝价键，Z＝4-C(C2H5)2OH]按实施例1(c)所述，将上述(d)的甲硅烷基醚(22mg)在THF(0.5ml)中用四丁基氟化铵的THF溶液(0.4ml，1.0M)脱甲硅烷基2.5小时。色谱分离出标题化合物。
UV(EtOH)λmax262，λmin228，229nm；IR(CDCl3)νmax3600cm-1(OH)；NMR(CDCl3)δ7.0(s，三唑H)，5.6-6.16(ABq，6，7-H′s)，4.7，5.06(eas，19-H′s)，3.83-4.36(m，1，3-H′s)，1.6-1.83(m，CH2CH3)，0.63-0.96(m，21-H′s，CH3CH2)，0.46(s，18-H′s).实施例13a)20β-(2-叠氮乙基)-1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-9，10-断孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯[式(I)-A＝(A-3)，R1＝β-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝(CH3)2，X＝N3]将按制备6所制的相应的20β-羟乙基化合物(252mg)和1，8-双-二甲氨基萘(260mg)在二氯甲烷(3.75ml)中的溶液冷至-70℃，用三氟甲磺酸酐(0.1ml)处理，将混合物回升至室温并搅拌1小时。然后将混合物冷至0℃，用叠氮化钠(243mg)和四丁基溴化铵(10mg)的水(5ml)溶液处理，然后室温搅拌30分钟。随后进行处理。柱色谱分离出标题化合物(276mg)。
UV(Et2O)λmax268，λmin228nm；IR(CCl4)νmax2100cm-1(N3)；NMR(CCl4)δ5.46-6.23(ABq，6，7-H′s)，4.76(bs，19-H′s)，0.56(s，18-H′s).
(b)20β-2-[4-(3-羟基戊-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-乙基-1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-9，10-断孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-3)，R1＝β-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝(CH2)2，Y＝价键，Z＝4-C(C2H5)2OH]将上述(a)的叠氮化物(120mg)，乙基戊-1-炔-3-醇(566mg)和数滴水的混合物在90℃加热20小时，真空浓缩，产物经色谱纯化给出标题化合物(49mg，主异构体)。
UV(Et2O)λmax268，λmin232nm；IR(CDCl3)νmax3600cm-1(OH)；NMR(CDCl4)δ7.2(s，三唑 H)，5.6-6.33(ABq，6，7-H′s)，4.83(bs，19-H′s)，4.0-4.4(m，1，3-H′s)，0.5(s，18-H′s).
(c)20β-2-[4-(3-羟基戊-3-基)-1，2，3-三唑-1基]乙基-1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝β-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝(CH2)2，Y＝价键，Z＝4-C(C2H5)2OH]按实施例1(b)所述，将上述(b)的5(E)-三烯(52mg)的苯(6ml)溶液用吩嗪(20mg)光异构化。色谱分离出标题化合物(42mg)。 UV(Et2O)λmax263，262，λmin231nm；IR(CDCl3)νmax3550cm-1(OH)；NMR(CDCl3)δ7.23(s，三唑H)，5.76-6.33(ABq，6，7-H′s)，4.8，5.13(eas，19-H′s)，4.13-4.5(bm，1，3-H′s)，0.46(s，18-H′s).(d)20β-2-[4-(3-羟基戊-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]乙基-1α，3β-二羟基9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝β-CH3，R6＝R7＝H，W＝(CH2)2，Y＝价键，Z＝4-C(C2H5)2OH]按实施例1(c)所述，将上述(c)的甲硅烷基醚(42mg)的THF(1ml)溶液用四丁基氟化铵的THF溶液(0.8ml，1.0M)脱甲硅烷基3小时。色谱分离出标题化合物(22mg)。
UV(EtOH)λmax263，264，λmin229nm； IR(CDCl3)νmax3600cm-1(OH)；NMR(CDCl3)δ7.13(s，三唑H)，5.57-6.26(ABq，6，7-H′s)，4.8，5.13(eas，19-H′s)，0.46(s，18-H′s).
将实施例1(a)的产物按上述(b)-(d)的方法进行反应，制得化合物20α-{3-[4-(3-羟基戊-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]丙基}-1α，3β-二羟基-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝(CH2)3，Y＝价键，Z＝4-C(R4)(R5)·OH，其中R4＝R5＝C2H5]。
采用实施例1(a)的产物为起始反应物重复上述方法，但在步骤(b)中使用其它炔烃，制得下述化合物20α-{3-[4-(3-甲基-3-羟基丁基)-1，2，3-三唑-1-基]丙基}-1α，3β-二羟基-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝(CH2)3，Y＝(GH2)2，Z＝4-C(R4)(R5)·OH，其中R4＝R5＝CH3]，其中使用5-甲基己-1-炔-5-醇作为炔；20α-{3-[4-(2-甲基-2-羟基戊基)-1，2，3-三唑-1-基]丙基}-1α，3β-二羟基-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝(CH2)3，Y＝CH2，Z＝4-C(R4)(R5)·OH，其中R4＝n-C3H7，R5＝CH3]，其中使用4-甲基庚-1-炔-4-醇作为烃；20α-{3-[4-(4-乙基-4-羟基己基)-1，2，3-三唑-1-基]丙基}-1α，33-二羟基-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝(CH2)3，Y＝(CH2)3，Z＝4-C(R4)(R5)·OH，其中R4＝C2H5，R5＝CH3]，其中使用6-乙基辛-1-炔-6-醇作为炔；20α-{3-[4-(2-羟基丁-2-基)-1，2，3-三唑-1-基]丙基}-1α，3β-二羟基-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝(CH2)3，Y＝价键，Z＝4-C(R4)(R5)·OH，其中R4＝C2H5，R5＝CH3]，其中使用3-甲基戊-1-炔-6-醇作为炔；
20α-{3-[4-(2-羟基丁-2-基)-1，2，3-三唑-1-基]丙基}-1α，3β-二羟基-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝(CH2)3，Y＝价键，Z＝4-C(R4)(R5)·OH，其中R4＝C2H5，R5＝CH3]，其中使用3-甲基戊-1-炔-3-醇作为炔；20α-{3-[4-(4-甲基-2-羟基戊-2-基)-1，2，3-三唑-1-基]丙基}-1α，3β-二羟基-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝(CH2)3，Y＝价键，Z＝4-C(R4)(R5)·OH，其中R4＝i-C4H9，R5＝CH3]，其中使用3，5-二甲基己-1-炔-3-醇作为炔；以及20α-{3-[4-(2，4-二甲基-3-羟基戊-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]丙基}-1α，3β-二羟基-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝(CH2)3，Y＝价键，Z＝4-C(R4)(R5)·OH，其中R4＝R5＝i-C3H7]，其中使用2，4-二甲基-3-乙炔基戊-3-醇作为炔。实施例14a)20α-[4-(2-乙基-2-羟基丁基)-1，2，3-三唑-1-基甲基]-1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-9，10-断孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-3)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝CH2，Y＝CH2，Z＝4-C(R4)(R5)·OH，其中R4＝R5＝C2H5]和20α-[5-(2-乙基-2-羟基丁基)-1，2，3-三唑-1-基甲基]-1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-9，10-断孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-3)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝CH2，Y＝CH2，Z＝5-C(R4)(R5)·OH，其中R4＝R5＝C2H5]将实施例2的20α-叠氮甲基化合物(100mg)，3-乙基己-5-炔-3-醇[式(IV)，Y＝CH2，Z’＝-C(R4)(R5·OH，其中R4＝R5＝C2H5)(320mg)和数滴水在95℃加热搅拌22小时。粗产物溶于乙醚内，水洗涤，浓缩并用硅胶色谱纯化。用含15％乙酸乙酯的己烷洗脱，首先给出主异构体，推测为4-取代的标题化合物(49mg)。UV(Et2O)λmax267，λmin231，232nm；NMR(CDCl3)δ7.26(S，三唑-H)，5，36-6.46(ABq，6.7-H’S)，4.9(bs，19-H′S)4.03-4.33(m，1，3-H′S)，2.8(S，靠近三唑的CH2)，0.6(S，18-H′S)。继之得到次异构体，推测为5-取代的标题化合物(22mg)。UV(Et2O)λmax272，λmin229nm；NMR(CDCl3)δ7.5(S，三唑-H)，5，66-6.5(ABq，6.7-H’S)，4.9(bs，19-H’S)，4.13-4.6(m，1，3-H，S)，2.76(S，靠近三唑的CH2)，0.6(S，18-H’S)。b)20α-[4-(2-乙基-2-羟基丁基)-1，2，3-三唑-1-基甲基]-1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝CH2，Y＝CH3，Z＝4-C(R4)(R5)OH，其中R4＝R5＝C2H5]按实施例1(b)所述，将上述(a)的主要为5(E)的三唑(32mg)在苯(5ml)中用吩嗪(17mg)光异构化。色谱分离出标题化合物。UV(Et2O)λmax263，λmin228nm；NMR(CDCl3)δ7.23(s，三唑H)，5.7-6.4(ABq，6，7-H′s)，4.83，5.13(eas，19-H′s)，3.93-4.4(bm，1，3-H′s)，2.8(s，CH2next to triazole)，0.56(s，18-H′s).c)20α-[4-(2-乙基-2-羟基丁基)-1，2，3-三唑-1-基甲基]-1α，3β-二羟基-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝CH2，Y＝CH3，Z＝4-C(R4)(R5)·OH，其中R4＝R5＝C2H5]按实施例1(c)所述将上述(b)的甲硅烷基醚(26mg)在THF(0.3ml)中用四丁基氟化铵的THF溶液(0.3ml，1.0M)于室温脱甲硅烷基过文化程度。色谱分离出标题产物(11.2mg)。
UV(EtOH)λmax263，λmin231nm；NMR(CDCl3)δ7.26(s，三唑-H)，5.86-6.43(ABq，6，7-H′s)，4.93，5.23(eas，19-H′s)，3.8-4.4(bm，1，3-H′s)，1.23-1.56(m，OH，CH2CH3)，0.8-0.96(m，21-H′s，CH3CH2)，0.6(s，18-H′s).d)20α-[5-(2-乙基-2-羟基丁基)-1，2，3-三唑-1-基甲基]-1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝CH2，Y＝CH2，Z＝5-C(R4)(R5)·OH，其中R4＝R5＝C2H5]按实施例1(b)所述将上述(a)的占少数5(E)三唑(22mg)在苯(4.5ml)中用吩嗪(20mg)光异构化。色谱分离出标题化合物(17.5mg)。UV(Et2O)λmax261，λmin229nm；NMR(CDCl3)δ7.43(s，三唑-H)，5.7-6.36(ABq，6，7-H′s)，4.8，5.2(eas，19-H′s)，3.96-4.56(bm，1，3-H′s)，2.7(d，靠近三唑的CH2)，0.56(s，18-H′s).e)20α-[5-(2-乙基-2-羟基丁基)-1，2，3-三唑-1-基甲基]-1α，3β-二羟基-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝CH2，Y＝CH2，Z＝5-C(R4)(R5)·OH，其中R4＝R5＝C2H5]按实施例1(c)所述，室温将上述(d)的甲硅烷基醚(17mg)在THF(0.2ml)中用四丁基氟化铵的THF溶液(0.2ml，1.0M)脱甲硅烷基过夜。色谱分离得到标题产物(7.2mg)。
UV(EtOH)λmax262，λmin230nm；NMR(CDCl3)δ7.4(s，三唑-H)，5.73-6.5(ABq，6，7-H′s)，4.93，5.23(eas，19-H′s)，3.93-4.44(bm，1，3-H′s)，2.73(s，靠近三唑的CH2)，1.4-1.66(m，CH2CH3)，1.23(s，OH)，0.7-1.0(m，21-H′s，CH3CH2)，0.6(s，18-H′s).
按照上述方法将化合物20α-叠氮甲基-1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-9，10-断孕甾-5(E)，7-二烯[式(I)-A＝(A-5)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝CH2，X＝N3]转化成20α-4-(3-羟基戊-3-基)-1，2，3-三唑-1-基甲基-1α，3β-二羟基-9，10-断孕甾-5(E)，7-二烯[式(II)-A＝(A-5)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝CH2，Y＝价键，Z＝4-C(R4)(R5)·OH，其中R4＝R5＝C2H5]将化合物20α-叠氮甲基-1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-9，10-断孕甾-5(E)，7-二烯[式(I)-A＝(A-4)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝CH2，X＝N3]转化成20α-4-(3-羟基戊-3-基)-1，2，3-三唑-1-基甲基-1α，3β-二羟基-9，10-断孕甾-5(Z)，7-二烯[式(I)-A＝(A-4)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝CH2，Y＝价键，Z＝4-C(R4)(R5)·OH，其中R4＝R5＝C2H5]将化合物20α-叠氮甲基-1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-9，10-断孕甾-5(E)，7-二烯[式(I)-A＝(A-7)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝CH2，X＝N3]转化成20α-4-(3-羟基戊-3-基)-1，2，3-三唑-1-基甲基-1α，3β-二羟基10-螺环丙基--9，10-断孕甾-5(E)，7-二烯[式(II)-A＝(A-7)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝CH2，Y＝价键，Z＝4-C(R4)(R5)·OH，其中R4＝R5＝C2H5]将化合物20α-叠氮甲基-1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-10螺环丙基-9，10--断孕甾-5(E)，7-二烯[式(I)-A＝(A-6)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝CH2，X＝N3]转化成20α-4-(3-羟基戊-3-基)-1，2，3-三唑-1-基甲基-1α，3β-二羟基10-螺环丙基--9，10-断孕甾-5(E)，7-二烯[式(II)-A＝(A-6)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝CH2，Y＝价键，Z＝4-C(R4)(R5)·OH，其中R4＝R5＝C2H5]；和将化合物20β-叠氮甲基-1α，3β-双-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-19-去甲-9，10-断孕甾-5，7-二烯[式(I)-A＝(A-8)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝t-Bu(Me)2Si，W＝CH2，X＝N3]转化成20β-4-(3-羟基戊-3-基)-1，2，3-三唑-1-基甲基-1α，3β-二羟基-19-去甲-9，10-断孕甾-5，7-二烯[式(II)-A＝(A-8)，R1＝β-CH3，R6＝R7＝H，W＝CH2，Y＝价键，Z＝4-C(R4)(R5)·OH，其中R4＝R5＝C2H5]重复上述步骤(a)-(c)，但使用其它炔，得到下列化合物20α-[4-(3-甲基-3-羟基丁基)-1，2，3-三唑-1-基甲基]-1α，3β-二羟基-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝CH2，Y＝(CH2)2，Z＝4-C(R4)(R5)·OH，其中R4＝R5＝CH3]，其中使用5-甲基己-1-炔-5-醇作为炔；20α-[4-(2-甲基-2-羟基戊基)-1，2，3-三唑-1-基甲基]-1α，3β-二羟基-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝CH2，Y＝CH2，Z＝4-C(R4)(R5)·OH，其中R4＝n-C3H7，R5＝CH3)，其中使用4-甲基庚-1-炔-4-醇作为炔；20α-[4-(4-乙基-4-羟基己基)-1，2，3-三唑-1-基甲基]-1α，3β-二羟基-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝CH2，Y＝CH2，Z＝4-C(R4)(R5)·OH，其中R4＝R5＝C2H5]，其中使用6-乙基辛-1-炔-6-醇作为炔；20α-[4-(2-羟基丁-2-基)-1，2，3-三唑-1-基甲基]-1α，3β-二羟基-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝CH2，Y＝价键，Z＝4-C(R4)(R5)·CH，其中R4＝C2H5，R5＝CH3]，其中使用3-甲基戊-1-炔-3-醇作为炔；20α-[4-(4-甲基-2-羟基戊-2-基)-1，2，3-三唑-1-基甲基]-1α，3β-二羟基-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝CH2，Y＝价键，Z＝4-C(R4)(R5)·CH，其中R4＝i-C4H9，R5＝CH3]，其中使用3，5-二甲基己-1-炔-3-醇作为炔；以及20α-[4-(2，4-二甲基-3-羟基戊-3-基)-1，2，3-三唑-1-基甲基]-1α，3β-二羟基-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝CH2，Y＝价键，Z＝4-C(R4)(R5)·CH，其中R4＝R5＝i-C3H7]，其中使用2，4-二甲基-3-乙炔基戊-3-醇作为炔。实施例15a)20α-[4-(2-羟基苯乙-2-基)-1，2，3-三唑-1-基甲基]-1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-9，10-断孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-3)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝CH2，Y＝价键，Z＝4-(CR4)(R5)·OH，其中R4＝CH3，R5＝Ph]将实施例2的20α-叠氮化物(120mg)，3-苯基丁-1-炔-3-醇(920mg)和数滴水的混合物在90℃加热18小时，真空浓缩并将产物通过色谱纯化，给出标题化合物(55mg，主异构体)。
UV(Et2O)λmax267，λmin232nm；IR(CDCl3)νmax3610cm-1(OH)； NMR(CDCl3)δ6.8-7.46(m，三唑-H，苯基-H′s)，5.6-6.46(ABq，6，7-H′s)，4.93(bs，19-H′s)，3.86-4.4(m，1，3-H′s)，1.93(d，苯乙基上的CH3)，0.56(s，18-H′s).b)20α-[4-(2-羟基苯乙-2-基)-1，2，3-三唑-1-基甲基]-1α，3β-双-三异丙基甲硅烷氧基-9，10-断孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝CH2，Y＝价键，Z＝4-(CR4)(R5)·OH，其中R4＝CH3，R5＝Ph]按实施例1(b)所述将上述(a)的5(E)-三烯(55mg)在苯(6ml)中的溶液用吩嗪(25mg)进行光异构化。色谱分离得到标题化合物(33mg)。
UV(Et2O)λmax261，262，λmin228nm；IR(CDCl3)νmax3300-3600cm-1(OH)；NMR(CDCl3)δ6.96-7.46(m，三唑-H，Ph-H′s)，5.63-6.43(ABq，6，7-H′s)，4.8，5.16(eas，19-H′s)，3.83-4.5(bm，1，3-H′s)，1.9(d，苯乙基上的CH3)，0.56(s，18-H′s).c)20α-[4-(2-羟基苯乙-2-基)-1，2，3-三唑-1-基甲基]-1α，3β-二羟基-9，10-断孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝CH2，Y＝价键，Z＝4-C(R4)(R5)·OH，其中R4＝CH3，P5＝Ph]按实施例1(c)所述，室温下将上述(b)的甲硅烷基醚(33mg)在THF(0.25ml)中用四丁基氟化铵的THF溶液(0.25ml，1.0M)脱甲硅烷基过夜。色谱分离得到标题化合物(19.2mg)。取部分再色谱纯化得7.8mg具有下述光谱特性的标题化合物UV(EtOH)λmax262，263，λmin228nm；IR(CDCl3)Vmax3560cm-1(OH)；NMR(CDCl3)δ6.83-7.4(m，三唑-H，Ph-H’S)，5.76-6.3(ABq，6.7-H’S)，4.86，5.2(eas，19-H’S)，3.8-4.43(bm，1，3-H’S)，2.23(S，OH)，1.93(S，苯乙基上的CH3)，0.79(d，21H’S)，0.56(18-H’S)。实施例16
20α-3-[4-(3-羟基戊-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]丙基-1α，3β-二羟基-9，10-断孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝(CH2)3，Y＝价键，Z＝4-C(R4)(R5)·OH，其中R4＝R5＝C2H5]将上述实施例1(c)的1α，3β-二羟基-5-(Z)-20-叠氮丙基化合物(10mg)，3-乙基戊-1-炔-3-醇(200mg)和数滴水的混合物在50℃加热7小时，然后在70℃反应34小时，真空浓缩，产物用色谱纯化，给出标题化合物(5.2mg)。UV(EtOH)λmax263，λmin232-232nm；IR(CHCl3)Vmax3560cm-1(OH)；NMR(CDCl3)δ7.13cm，三唑-H)，5.73-6.4(ABq，6，7-H’S)，4.76，5.06(eas，19-H′S)，3.86-4.33(m，1.3-H′S)1.63-1.83(m，OH，CH2CH3)，0.6-0.83(m，21-H’S，CH3CH2)，0.43(S，18-H’S)。
权利要求
1.通式(I)化合物 其中R1表示具有α-或β-构型的甲基；W表示价键或C1-5亚烷基；X表示叠氮基或任意取代的三唑基；以及A＝表示具有1α-羟基化维生素D或其类似物的A-环特征的亚环己基部分。
2.如权利要求1所述的具有通式(II)结构的化合物 其中R1，W和A的定义同权利要求1；Y表示连结在三唑环的4-或5-位上的价键或低级亚烷基；并且Z表示或(i)-CONR2R3基团，其中R2和R3可以相同或不同并选自氢原子，脂族基，脂环基，芳脂基和芳基，或者R2和R3与它们所连结的氮原子一同构成杂环基；或(ii)-C(R4)(R5)·OH基团，其中R4和R5可以相同或不同并选自氢原子，脂族基，脂环基，芳脂基和芳基，或者R2和R3与它们所连结的碳原子一同构成C3-8碳环。
3.如权利要求2所述的通式(II)化合物，其中R2-R5选自氢原子，C1-6烷基，C3-8环烷基，C6-12芳基C1-4烷基和任意取代的C6-12碳环芳基。
4.如权利要求3所述的通式(II)化合物，其中Y连结在三唑环的4一位上并且R2—R5选自氢原子，C1-6烷基和C3-8环烷基。
5.如权利要求2所述的通式(II)化合物，其中R2-R5选自氢原子，甲基，乙基，正丙基，异丙基，异丁基，环丙基和苯基。
6.如权利要求2所述的通式(II)化合物，其中R2R3N-表示包含一个或多个5-和/或6-员环且任选含有一个或多个选自O，N和S的另外的杂原子的杂环基。
7.如权利要求6所述的通式(II)化合物，其中R2R3N-表示哌啶子基或吗啉代。
8.如权利要求2所述的通式(II)化合物，其中-C(R4)(R5)-表示亚环己基。
9.如权利要求2至8任一所述的化合物，其中Y表示价键或亚甲基，1，2-亚乙基或1，3-亚丙基。
10.如上述权利要求任一所述的化合物，其中W表示价键或亚甲基，1，2-亚乙基或1，3-亚丙基。
11.如上述权利要求任一所述的化合物，其中A＝表示下述基团之一 和 其中R6和R7可以相同或不同且各自表示氢原子或O-保护基。
12.如权利要求11所述的化合物，其中R6和R7表示醚化甲硅烷基。
13.如权利要求11所述的化合物，其中R6和R7选自氢原子和代谢不稳定的醚化或酯化基团。
14.如权利要求1至10任一所述的化合物，其中A＝表示下述基团之一 和
15.上述权利要求任一所述化合物的20，20-二甲基，20-亚甲基和20-螺环丙基类似物。
16.化合物20α-(3-叠氮丙基)-1α，3β-二羟基-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；20α-叠氮基-1α，3β-二羟基-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羟基-20α-[4-(2-羟基丙-2-基)-1，2，3，-三唑-1-基]-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羟基-20α-[4-(3-羟基戊-3-基)-1，2，3，-三唑-1-基]-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羟基-20α-[4-(2-羟基丙-2-基)-1，2，3，-三唑-1-基甲基]-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羟基-20β-[4-(3-羟基戊-3-基)-1，2，3，-三唑-1-基甲基]-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羟基-20α-[4-(3-羟基戊-3-基)-1，2，3，-三唑-1-基甲基]-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羟基-20α-[4-(N，N-亚戊基氨基甲酰基)-1，2，3，-三唑-1-基甲基]-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羟基-20α-[4-(N，N-二乙基氨基甲酰基)-1，2，3，-三唑-1-基甲基]-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羟基-20α-[4-(N-环丙基氨基甲酰基)-1，2，3，-三唑-1-基甲基]-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羟基-20α-[4-(N，N-3-氧杂亚戊基氨基甲酰基)-1，2，3，-三唑-1-基甲基]-9-10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羟基-20α-[4-(N，N-二异丙基氨基甲酰基)-1，2，3，-三唑-1-基甲基]-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羟基-20β-[4-(N，N-亚戊基氨基甲酰基)-1，2，3，-三唑-1-基甲基]-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羟基-20β-[4-(N，N-二乙基氨基甲酰基)-1，2，3，-三唑-1-基甲基]-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羟基-20β-[4-(N-环丙基氨基甲酰基)-1，2，3，-三唑-1-基甲基]-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羟基-20β-[4-(N，N-3-氧杂亚戊基氨基甲酰基)-1，2，3，-三唑-1-基甲基]-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羟基-20β-[4-(N，N-二异丙基氨基甲酰基)-1，2，3，-三唑-1-基甲基]-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羟基-20α-{2-[4-(N，N-亚戊基氨基甲酰基)-1，2，3，-三唑-1-基]乙基}-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羟基-20α-{2-[4-(N，N-二乙基氨基甲酰基)-1，2，3，-三唑-1-基]乙基}-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羟基-20α-{2-[4-(N-环丙基氨基甲酰基)-1，2，3，-三唑-1-基]乙基}-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羟基-20α-{2-[4-(N，N-3-氧杂亚戊基氨基甲酰基)-1，2，3，-三唑-1-基]乙基}-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羟基-20α-{2-[4-(N，N-二异丙基氨基甲酰基)-1，2，3，-三唑-1-基]乙基}-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羟基-20α-[4-(1-羟基环己-1-基)-1，2，3，-三唑-1-基甲基]-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羟基-20α-{2-[4-(3-羟基戊-3-基)-1，2，3，-三唑-1-基]乙基}-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羟基-20β-{2-[4-(3-羟基戊-3-基)-1，2，3，-三唑-1-基]乙基}-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羟基-20α-{3-[4-(3-羟基戊-3-基)-1，2，3，-三唑-1-基]丙基}-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羟基-20α-{3-[4-(3-甲基-羟基丁基)-1，2，3，-三唑-1-基]丙基}-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羟基-20α-{3-[4-(2-甲基-羟基戊基)-1，2，3，-三唑-1-基]丙基}-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羟基-20α-{3-[4-(4-乙基-4-羟基己基)-1，2，3，-三唑-1-基]丙基}-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羟基-20α-{3-[4-(2-羟基丁-2-基)-1，2，3，-三唑-1-基]丙基}-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羟基-20α-{3-[4-(4-甲基-2-羟基戊-2-基)-1，2，3，-三唑-1-基]丙基}-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羟基-20α-{3-[4-(2，4-二甲基-3-羟基戊-3-基)-1，2，3，-三唑-1-基]丙基}-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羟基-20α-[4-(2-乙基-2-羟基丁基)-1，2，3，-三唑-1-基甲基]-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羟基-20α-[5-(2-乙基-2-羟基丁基)-1，2，3，-三唑-1-基甲基]-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羟基-20α-[4-(3-羟基戊-3-基)-1，2，3，-三唑-1-基甲基]-9，10-断孕甾-5(E)，7-二烯；1α，3β-二羟基-20α-[4-(3-羟基戊-3-基)-1，2，3，-三唑-1-基甲基]-9，10-断孕甾-5(Z)，7-二烯；1α，3β-二羟基-20α-[4-(3-羟基戊-3-基)-1，2，3，-三唑-1-基甲基]-10-螺环丙基-9，10-断孕甾-5(E)，7-二烯；1α，3β-二羟基-20α-[4-(3-羟基戊-3-基)-1，2，3，-三唑-1-基甲基]-10-螺环丙基-9，10-断孕甾-5(Z)，7-二烯；1α，3β-二羟基-20β-[4-(3-羟基戊-3-基)-1，2，3，-三唑-1-基甲基]-19-去甲-9，10-断孕甾-5，7-二烯；1α，3β-二羟基-20α-[4-(3-甲基-3-羟基丁基)-1，2，3，-三唑-1-基甲基]-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羟基-20α-[4-(2-甲基-2-羟基戊基)-1，2，3，-三唑-1-基甲基]-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羟基-20α-[4-(4-乙基-4-羟基己基)-1，2，3，-三唑-1-基甲基]-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羟基-20α-[4-(2-羟基丁基-2-基)-1，2，3，-三唑-1-基甲基]-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羟基-20α-[4-(4-甲基-2-羟基戊-2-基)-1，2，3，-三唑-1-基甲基]-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羟基-20α-[4-(2，4-二甲基-3-羟基戊-3-基)-1，2，3，-三唑-1-基甲基]-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；和1α，3β-二羟基-20α-[4-(2-羟基苯乙-2-基)-1，2，3，-三唑-1-基甲基]-9，10-断孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯。
17.在人或动物体的创伤愈合，生育控制，抑制甲状旁腺激素，控制涉及血凝块的疾病方面或治疗或预防肿瘤疾病，感染，骨病，自身免疫病，宿主移植反应，移植排斥，炎症，瘤形成，增生，肌病，肠病，脊椎炎性心脏病，皮肤病，高血压，类风湿性关节炎，牛皮癣性关节炎，继发性甲状旁腺机能亢进，哮喘，识别损伤或老年性痴呆方面应用的前述权利要求任一所述的化合物。
18.权利要求1至16任一所述的化合物在药物制备中的应用，其中所述药物是在人或动物体的创伤愈合，生育控制，抑制甲状旁腺激素，控制涉及血凝块的疾病的方面或在治疗或预防肿瘤疾病，感染，骨病，自身免疫病，宿主移植反应，移植排斥，炎症，瘤形成，增生，肌病，肠病，脊椎炎性心脏病，皮肤病，高血压，类风湿性关节炎，牛皮癣性关节炎，继发性甲状旁腺机能亢进，哮喘，识别损伤或老年性痴呆方面使用。
19.药物组合物，包含权利要求1至16任一所述的活性化合物以及与其混合的一种或多种生理上可接受的载体或赋形剂。
20.促进人或动物体的创伤愈合，生育控制，甲状旁腺激素的抑制或有关血凝块疾病的控制的治疗方法或治疗人或动物体的肿瘤疾病，感染，骨病，自身免疫病，宿主移植反应，移植排斥，炎症，瘤形成，增生，肌病，肠病，脊椎炎性心脏病，皮肤病，高血压，类风湿性关节炎，牛皮癣性关节炎，继发性甲状旁腺机能亢进，哮喘，识别损伤或老年性痴呆的治疗方法，所述方法包括对所述受治疗者给用有效量权利要求1至16任一所述的活性化合物。
21.权利要求1中所定义的通式(I)化合物的制备方法，该方法包括一步或多步下述反应A)将通式(A)的5，6-反式异构体异构化成相应的5，6-顺式异构体，随后如有必要和/或需要，除去任何O-保护基；B)羟基化通式(I)化合物的1-未取代的5，6-反式类似物以制备通式(I)5，6-反式异构体，随后，如有必要和/或需要，进行异构化和/或除去任何O-保护基；C)将含有所希望的17一位侧链前体的化合物分一步或多步与一种或多种可用来形成所希望侧链的反应剂反应，随后如有必要和/或需要进行异构化和/或除去任何O-保护基；和D)将式(I)化合物进行反应以修饰有关A＝基团的取代基类型，随后如有必要和/或需要进行异构化和-或除去任何保护基。
22.如权利要求21所述的方法，其中通式(III)化合物或其前体与叠氮离子源进行反应 (其中R1，W和A的定义同权利要求1且L为离去基团)。
23.如权利要求21或22所述的方法，其中通式(I)化合物，其中X表示叠氮基，或其前体与乙炔衍生物反应产生其中X表示三唑基的通式(I)化合物。
24.权利要求21至23任一所述方法的改进，其中原料和产物为上述权利要求中所定义的原料和产物的20，20-二甲基，20-亚甲基或20-螺丙基类似物。
全文摘要
本发明公开了新的其中17位侧链载有叠氮基或任意取代的1，2，3-三唑基的1α-羟基维生素D衍生物。它们包括通式(I)化合物，其中R
文档编号A61P25/28GK1129441SQ94193108
公开日1996年8月21日 申请日期1994年7月22日 优先权日1993年7月23日
发明者R·H·赫西, M·拉姆戈帕尔, G·S·雷迪, S·K·S·塞蒂 申请人:医学与化学研究所