专利名称：一种盐酸乐卡地平和氯沙坦钾复方制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，具体涉及一种盐酸乐卡地平和氯沙坦钾复方制剂及其制备方法。
背景技术：
高血压是明确的心血管疾病最重要的危险因素，长期发展可致心、脑、肾等靶器官的严重损害，其并发症冠心病、脑卒中、肾功能衰竭等具有高度致残率和致死率。在我国，高血压现在已经成为主要死因的第一位。数据表明，至2006年我国高血压患者已达2亿，而全球约10亿人遭受高血压的困扰。因此，高血压的预防和治疗、用药是医药研发任务的重中之重。盐酸乐卡地平是由意大利Recordati公司研制开发的第三代二氢吡啶类钙通道拮抗剂，于1997年首先在荷兰上市，随后分别在法国、澳大利亚、德国等十八个国家上市。 盐酸乐卡地平作用机制与同类药物相似，即可逆地阻滞血管平滑肌细胞膜L型钙通道的 Ca2+内流，扩张外周血管而降低血压。该品亲脂性较高，因此起效时间较慢，而作用持续时间较长。体内外试验表明，盐酸乐卡地平选择性血管扩张作用所致的负性肌力作用较硝苯地平、尼群地平和非洛地平弱；而血管选择性强于氨氯地平、非洛地平、尼群地平及拉西地平，此外，盐酸乐卡地平还具有抗动脉粥样硬化和保护终末器官作用。盐酸乐卡地平在治疗剂量时不干扰高血压患者的正常心脏兴奋性和传导性，动物实验表明，盐酸乐卡地平对肾脏有保护作用，其机制可能与血流动力学无关。盐酸乐卡地平与同类药相比具有较强的血管选择性，其独特的亲脂性使之降压作用缓慢而持久。盐酸乐卡地平安全性高，无强心作用，不影响心率，同时还有很好的抗动脉粥样硬化作用，尤其适合于伴有动脉粥样硬化的高血压病人，具有较高的临床应用价值，市场前景广阔。氯沙坦是口服非肽类血管紧张素II受体拮抗剂(AIIA)，于1994年首次上市，目前已在93个国家被批准使用，用以治疗高血压。体内肾素-血管紧张素系统(RAS)被肾脏释放的肾素激活。肾素能够分解来源于肝脏的一种叫做血管紧张素原的蛋白，分解后的产物就是血管紧张素I。血管紧张素I本身没有什么生物活性，但其为血管紧张素II前体，血管紧张素II对于血管、心脏和体内其他组织具有一系列生物活性。AIIA类药物氯沙坦能够阻断血管紧张素受体(ATI)，避免血管紧张素II结合到受体上，最终达到防止血管收缩的目的。临床应用显示其具有较好的耐受性，副作用较低。目前市场上均为单方制剂，关于两者联合用于治疗高血压仍未见报道。

发明内容
本发明的目的是提供一种乐卡地平氯沙坦复方制剂，以质量百分比计，盐酸乐卡地平为O. 5-40%，氯沙坦钾为6. 25-50%。本发明提供的复方制剂中，钙离子拮抗剂盐酸乐卡地平扩张血管引起反射性交感神经兴奋，血管紧张素II受体拮抗剂氯沙坦拮抗神经激素活性作用可解除钙通道阻滞药(CCB)降压过程中交感系统过度激活，减少CCB治疗过程中所引起的不良反应，提供更全面的心、脑、肾等靶器官保护，抗动脉粥样硬化作用及治疗高血压疗效更好。更优选地，本发明提供的复方制剂中盐酸乐卡地平和氯沙坦钾的质量比为 I 2-25。在本发明的具体实施方式
中，具体公开了一种乐卡地平氯沙坦复方制剂，所用辅料为乳糖一水合物20-40%，微晶纤维素10-40%，A型羟基乙基淀粉钠10-20%，聚维酮 K302-8 %，硬脂酸镁O. 5-2. 5 %，预胶化淀粉5-15 %，胶体二氧化硅1-10 %。优选地，选用包衣为白色欧巴代。本发明还提供所述复方制剂的制备方法，包括以下步骤步骤I :将过筛后的盐酸乐卡地平原料药和氯沙坦原料药与乳糖-水合物、微晶纤维素、A型羟基乙基淀粉钠、聚维酮K30、硬脂酸镁、预胶化淀粉、胶体二氧化硅搅拌混合均匀后真空压缩、碾磨过筛制粒；压片，控制片芯硬度；步骤2 :取欧巴代，搅拌条件下加入乙醇中，搅拌至分散，然后加入纯化水搅拌，配制隔离衣液；以隔离衣液对步骤I得到的片芯包薄膜衣；步骤3 :取欧巴代加入到乙醇搅拌均匀配制成肠溶衣液；以肠溶衣液对薄膜衣片包肠溶衣。优选地，步骤I所述的控制片芯硬度为2-10kg。优选地，步骤2及步骤3所述乙醇浓度为75-100%。优选地，步骤2加入纯化水搅拌及步骤3所述搅拌的时间为20-100mim。优选地，步骤2所述的欧巴代为Y-1-7000，步骤3所述的欧巴代为0Y_P，91S型。本发明提供一种以盐酸乐卡地平和氯沙坦钾为主药，以乳糖一水合物、微晶纤维素、淀粉羟乙酸钠(A型)、聚维酮K30，硬脂酸镁、预胶化淀粉、胶体二氧化硅为辅料，以白色欧巴代为包衣制成片剂的复方制剂。本发明提供的乐卡地平氯沙坦复方制剂中，钙离子拮抗剂乐卡地平扩张血管引起反射性交感神经兴奋，和血管紧张素II受体拮抗剂氯沙坦合用后，后者拮抗神经激素活性作用可解除钙通道阻滞药(CCB)降压过程中交感系统过度激活，减少CCB治疗过程中所引起的不良反应，提供更全面的心、脑、肾等靶器官保护。临床试验显示，乐卡地平氯沙坦复方制剂组与单方组比较，治疗轻、中度血压有效率显著提高，且不良反应的发生率显著降低，患者耐受性良好，提高了降压疗效，具有良好的临床应用前景。
具体实施例方式本发明公开了盐酸乐卡地平和氯沙坦钾复方制剂及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的产品、方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例I :本发明所述乐卡地平氯沙坦复方制剂的制备称取盐酸乐卡地平原料药和氯沙坦原料药过筛备用；盐酸乐卡地平为O. 5-40%, 氯沙坦钾为6. 25-50%。称取乳糖-水合物、微晶纤维素、羟基乙基淀粉钠(A型)、聚维酮K30、硬脂酸镁、预胶化淀粉、胶体二氧化硅搅拌混合均匀；辅料中乳糖一水合物20-40%，微晶纤维素 10-40%，羟基乙基淀粉钠(A型)10-20%，聚维酮1(302-8%，硬脂酸镁0. 5-2. 5%，预胶化淀粉5-15%，胶体二氧化硅1-10%真空压缩、碾磨过筛制粒；压片，控制片芯硬度。配制隔离衣液取欧巴代，搅拌条件下加入乙醇中，搅拌至分散，然后加入纯化水搅拌，配成隔离衣液。包薄膜衣；以所制备的隔离衣液对得到的片芯包薄膜衣，得到薄膜衣片。配制肠溶衣液取处方量欧巴代在搅拌下加入到乙醇中，继续搅拌，得到肠溶衣液。包肠溶衣以所制备的肠溶衣液对薄膜衣片包肠溶衣，制得的复方制剂中单位剂量含乐卡地平5mg,氯沙坦20mg。实施例2 :本发明所述乐卡地平氯沙坦复方制剂的制备称取盐酸乐卡地平原料药和氯沙坦原料药过筛备用；盐酸乐卡地平为O. 5-40%, 氯沙坦钾为6. 25-50%。称取乳糖-水合物、微晶纤维素、羟基乙基淀粉钠(A型)、聚维酮K30、硬脂酸镁、预胶化淀粉、胶体二氧化硅搅拌混合均匀；辅料中乳糖一水合物20-40%，微晶纤维素 10-40%，羟基乙基淀粉钠(A型)10-20%，聚维酮1(302-8%，硬脂酸镁0. 5-2. 5%，预胶化淀粉5-15%，胶体二氧化硅1-10%真空压缩、碾磨过筛制粒；压片，控制片芯硬度。配制隔离衣液取欧巴代，搅拌条件下加入乙醇中，搅拌至分散，然后加入纯化水搅拌，配成隔离衣液。包薄膜衣；以所制备的隔离衣液对得到的片芯包薄膜衣，得到薄膜衣片。配制肠溶衣液取处方量欧巴代在搅拌下加入到乙醇中，继续搅拌，得到肠溶衣液。包肠溶衣以所制备的肠溶衣液对薄膜衣片包肠溶衣，制得的复方制剂中单位剂量含乐卡地平7. 5mg,氯沙坦20mg。实施例3 :对乐卡地平氯沙坦复方制剂进行质量研究其中盐酸乐卡地平的含量测定，HPLC方法测定实施例I制备的乐卡地平氯沙坦复方制剂盐酸乐卡地平的含量，液相检测条件如表I。表I复方制剂中盐酸乐卡地平的HPLC含量测定条件
权利要求
1.一种乐卡地平氯沙坦复方制剂，其特征在于，以占复方制剂的质量百分比计，盐酸乐卡地平为O. 5-40%，氯沙坦钾为6. 25-50%。
2.据权利要求I所述的复方制剂，其特征在于，此复方制剂处方中主药盐酸乐卡地平和氯沙坦钾的质量比最优为I : 2-25。
3.根据权利要求I所述的复方制剂，其特征在于，所用辅料为乳糖一水合物20-40%， 微晶纤维素10-40%，A型羟基乙基淀粉钠10-20%，聚维酮K302-8%，硬脂酸镁O. 5-2. 5%， 预胶化淀粉5-15%，胶体二氧化硅1-10%。
4.根据权利要求3所述的复方制剂，其特征在于，选用包衣为白色欧巴代。
5.根据权利要求4所述复方制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤步骤I :将过筛后的盐酸乐卡地平原料药和氯沙坦原料药与乳糖-水合物、微晶纤维素、A型羟基乙基淀粉钠、聚维酮K30、硬脂酸镁、预胶化淀粉、胶体二氧化硅搅拌混合均匀后真空压缩、碾磨过筛制粒；压片，控制片芯硬度；步骤2 :取欧巴代，搅拌条件下加入乙醇中，搅拌至分散，然后加入纯化水搅拌，配制隔离衣液；以隔离衣液对步骤I得到的片芯包薄膜衣；步骤3 :取欧巴代加入到乙醇搅拌均匀配制成肠溶衣液；以肠溶衣液对薄膜衣片包肠溶衣。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤I所述的控制片芯硬度为 2-10kg。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤2及步骤3所述乙醇浓度为 75-100%。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤2加入纯化水搅拌及步骤3所述搅拌的时间为20-1OOmim。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤2所述的欧巴代为Y-1-7000，步骤3所述的欧巴代为0Y-P，91S型。
全文摘要
本发明涉及医药领域，具体公开了一种盐酸乐卡地平和氯沙坦钾复方制剂。本发明还具体提供一种以盐酸乐卡地平和氯沙坦钾为主药，以乳糖一水合物、微晶纤维素、A型淀粉羟乙酸钠、聚维酮K30，硬脂酸镁、预胶化淀粉、胶体二氧化硅为辅料，以白色欧巴代为包衣制成片剂的复方制剂。临床试验显示，本发明所述乐卡地平氯沙坦复方制剂组，与单方组比较，治疗轻、中度血压有效率显著提高，且不良反应的发生率显著降低，患者耐受性良好，具有良好的临床应用前景。
文档编号A61K31/4422GK102600146SQ20121010497
公开日2012年7月25日 申请日期2012年4月11日 优先权日2012年4月11日
发明者凌娟, 吴艳, 张国辉, 戴向荣, 李小羿 申请人:兆科药业(合肥)有限公司