专利名称：：缓释释放片剂及其制备方法缓释释放片剂及其制备方法
背景技术：
乐盈VI：多西环素(doxycycline)是一类四环素广谱抗菌素，其用于治疗各种感染和病症，包括前列腺炎、鼻窦炎、梅毒、衣原体疾病和盆腔炎。多西环素可作为预防性抗生素，用于抗疟疾和炭疽、以及治疗疾病如莱姆病(Lymedisease)。四环素通过阻止氨酰RNA结合核糖体而干扰革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的蛋白质合成。其作用为抑菌(防止细菌生长)而不是杀死细菌(杀菌)。多西环素用于获得抗生素作用的剂量通常为IOOmg和50mg。在比较高的剂量下，多西环素同时具有抗炎和抗微生物作用。多西环素以及其它四环素类除了具有抗生素性质之外，还都具有其它治疗用途。例如，已知多西环素抑制胶原蛋白破坏酶如胶原酶、明胶酶和弹性蛋白酶的活性。其胶原酶抑制活性已经用于治疗牙周病。再例如，多西环素可以抑制细菌痤疮丙酸杆菌(bacteriumP.acnes)产生的脂肪酶，从而降低参与炎症的游离脂肪酸利用率。多西环素也可以通过降低细胞因子水平以便保护滤泡壁的完整性而减少炎症。因此，在较低剂量下，多西环素也可利用其抗炎作用来治疗皮肤病症，如酒糟鼻和慢性痤疮。药物的片剂形式是熟知的。因为其容易制备和运输、消费者容易贮存且贮存稳定的时间长，所以片剂是一种给药的理想方式。延迟释放或缓释释放技术通常用在片剂和胶囊剂中，使得它们缓慢溶解和随时间推移释放药物。因为缓释释放片剂比即时释放制剂服用次数更少且在血流中保持稳定的药物水平，该技术很有利。在延迟释放片剂中，可以将活性药物组分(API)埋入不溶性物质的基质中，以便药物溶解必须找到基质中的穿孔出口。其它药物包入基于聚合物的片剂中，该片剂一侧具有激光钻孔，且另一侧具有多孔膜。胃酸进入多孔膜，由此推动药物穿出激光钻孔。随后，全部药物剂量释放到系统中，而聚合物容器保持完整，之后正常消化排泄。在某些缓释释放制剂中，药物溶解到基质中，基质物理溶胀形成凝胶，使得药物穿过凝胶外表面排出。`一种已知的延迟释放片剂可以具有设计用于延迟释放的中央片芯，如具有肠溶衣的活性成分和速释外层(包括基质中包含活性成分的包衣)的片剂。然而，缓释释放片剂的常见困难是贮存稳定性，比如片剂裂化和含量均匀性。因此，期望用于制备具有改善贮存性质的延迟释放片剂的新方法。发明简述一方面，本发明的实施方案涉及一种制备缓释释放片剂的方法，其包括:(a)湿法制粒第一部分的活性成分和至少一种非活性成分，得到湿颗粒；(b)干燥该湿颗粒；(C)研磨所得干颗粒；(d)混合研磨的颗粒与至少一个外相；(e)压制该混合物，形成片芯；(f)用至少一个内包衣层包衣片芯，所述内包衣层至少包含第一聚合物和第一增塑剂；(g)用至少一个肠溶衣层包衣上述内包衣层包衣片，所述肠溶衣层包含至少一种肠溶材料；(h)用至少一个活性层包衣所述肠溶衣层包衣片，所述活性层包含第二部分的至少一种活性成分、第二聚合物和第二增塑剂；和(i)用至少一个外包衣层包衣上述活性层包衣片，所述外包衣层至少包含第三聚合物和第三增塑剂；其中步骤(h)包括通过混合约一小时制备包含活性成分、第二聚合物和第二增塑剂的均匀悬浮液，且将该均匀悬浮液喷雾到包衣片上约二十小时，其中在喷雾期间连续混合所述均匀悬浮液。在另一个方面，本发明的实施方案涉及一种制备缓释释放多西环素片剂的方法，其包括:(a)湿法制粒约10至12%wt%多西环素和约88_90%的至少一种填充剂或粘合剂，得到湿颗粒；(b)干燥该湿颗粒；(C)研磨所得干颗粒；(d)混合研磨的颗粒与至少一种助流剂和至少一种润滑剂，形成混合物，(e)压制该混合物，形成片芯，片芯重量为约55wt%的缓释释放片重量；(f)用至少一个内包衣层包衣片芯，所述内包衣层包含第一聚合物和第一增塑剂，其中所述内包衣层占缓释释放片剂重量的约2wt%；(g)用包含至少一种肠溶材料的肠溶衣层包衣所述内包衣层包衣片，所述肠溶衣层占缓释释放片剂重量的约7wt%；(h)用至少一个活性层包衣所述肠溶层包衣片，所述活性层包含多西环素和含有第二聚合物和第二增塑剂的包衣材料，其中多西环素与包衣材料的比例为约1:1，并且其中所述多西环素占缓释释放片剂的重量的约22%;和(i)用至少一个外包衣层包衣所述活性层包衣片，所述外包衣层至少包含第三聚合物和第三增塑剂，其中所述外包衣层占缓释释放片剂的约4wt%；其中步骤(h)包括通过混合约一小时制备包含多西环素、第二聚合物和第二增塑剂的均匀悬浮液，且将该均匀悬浮液喷雾到肠溶层包衣片上约二十小时，其中在喷雾期间连续混合所述均匀悬浮液。在另一个方面，本发明的实施方案涉及一种通过包括如下步骤的方法制备的缓释释放片剂:(a)湿法制粒第一部分的活性成分和至少一种非活性成分，得到湿颗粒；(b)干燥该湿颗粒；(C)研磨所得干颗粒；(d)混合研磨的颗粒与至少一个外相；(e)压制该混合物，形成片芯；(f)用至少一个内包衣层包衣所述片芯，所述内包衣层至少包含第一聚合物和第一增塑剂；(g)用至少一个肠溶衣层包衣上述内包衣层包衣片，所述肠溶衣层包含至少一种肠溶材料；(h)用至少一个活性层包衣所述肠溶衣层包衣片，所述活性层包含第二部分的至少一种活性成分、第二聚合物和第二增塑剂；和(i)用至少一个外包衣层包衣上述活性层包衣片，所述外包衣层至少包含第三聚合物和第三增塑剂；其中步骤(h)包括通过混合约一小时制备包含活性成分、第二聚合物和第二增塑剂的均匀悬浮液，且将该均匀悬浮液喷雾到肠溶衣层包衣片上约二十小时，其中在喷雾期间连续混合所述均匀悬浮液。本发明的其它方面、特征和优点将由下述公开内容而变得显而易见，所述内容包括发明的详细说明及其优选的实施方案和附加权利要求书。发明详述除非另有定义，所有本文使用的技术术语和科技术语具有与如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。另外，本文使用的某些术语具有如在说明书中规定的含义。必须指出，除非上下文另有清楚的规定，本文和附加权利要求书中使用的单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数涵义。根据本发明，提供一种用于制备缓释释放片剂的方法，其包括片芯，该片芯包含活性成分，和如下四个包衣层的延迟释放(DR)部分:内包底衣层、肠溶衣层、包含活性成分的即释(IR)部分的活性层、和外包衣层。这样的制剂能够同时即释和延迟释放活性成分。在一个实施方案中，片芯包含约IOmg的化学修饰的四环素(CMT)，如多西环素作为API，且活性层包含约30mg的API。如此得到的缓释释放片剂提供约40mg的API，IR:DR的比例为约3:1。根据本发明，一种制备如上缓释释放片剂的方法，其包括:(a)湿法制粒第一部分的活性成分和至少一种非活性成分，得到湿颗粒；(b)干燥湿颗粒；(C)研磨所得干颗粒；(d)混合研磨的颗粒与至少一个外相；(e)压制该混合物，形成片芯；(f)用至少一个内包衣层包衣所述片芯，所述内包衣层至少包含第一聚合物和第一增塑剂；(g)用至少一个肠溶衣层包衣上述内包衣层包衣片，所述肠溶衣层包含至少一种肠溶材料；(h)用至少一个活性层包衣所述肠溶衣层包衣片，所述活性层包含第二部分的至少一种活性成分、第二聚合物和第二增塑剂；和(i)用至少一个外包衣层包衣上述活性层包衣片，所述外包衣层至少包含第三聚合物和第三增塑剂；每个方法步骤都更详细地描述如下。提供具有长期贮存稳定性和含量均匀性的缓释释放片剂的关键步骤是步骤(h)，其中用包含API的活性层包衣所述片剂。该步骤包括制备活性物质、聚合物和增塑剂(非活性成分)的均匀悬浮液，并使用缓慢的、长时间喷雾工序如约二十小时将该悬浮液喷雾到来自步骤(g)的肠溶衣层包衣片上。很重要的是，当进行步骤(h)时，必须密切监测和控制应用参数比如混合物均匀性、搅拌时间和包衣时间，以确保最终缓释释放片剂的稳定性和均匀性。进一步，在喷雾工序期间必须连续混合该均匀悬浮液。MM所述方法的第一步包括湿法制粒活性成分和至少一种非活性成分，得到湿颗粒。优选地，在高剪切湿法造粒机中进行制粒，如使用FielderPMAlOOGranulator或类似的仪器。在高剪切湿法制粒中，将液体如纯净水喷雾到粉末床上，同时进行高剪切混合。经由设定为预定速度的叶轮叶片和短切叶片(choppedblade)完成混合。制粒液体的量及其喷雾速度对最终湿物质的整体质量起重要作用，并且可以通过常规实验确定最佳参数。已经发现对于约20kg的粉末部分，使用约5-7升/分钟的喷雾速率和约8-10升的液体(优选为约9升的液体)是有效的。.颗粒中包含的活性成分优选地为API，如化学修饰的四环素。在一个优选的实施方案中，活性成分为多西环素。典型地，使用一水合物形式的多西环素(其为碱性分子与一分子水的水合物)来形成颗粒。利用超过一种活性成分也包括在本发明的范围之内。例如，多西环素或其它化学修饰的四环素例如可以与另外的治疗物质混合。.包含在片芯中的合适的非活性成分是本领域熟知的，其可以包括填充剂，包括微晶纤维素，如AVICEL(FMCCorp.)或EMCOCEL(MendellInc.);磷酸二钙，如EMCOMPRESS(MendellInc.);硫酸钙，如COMPACTROL(MendellInc.);和淀粉，如STARCH1500。另外，崩解剂如微晶纤维素、淀粉、交聚维酮如POLYPLASDONEXL*(InternationalSpecialtyProducts);淀粉轻乙酸钠，如EXPLOTAB(MendellInc.);和交联羧甲纤维素钠(羧甲基纤维素钠)，如AC-D1-SOL(FMCCorp.)，均可以用作非活性成分。在一个优选的实施方案中，片芯中的非活性成分包括预胶化淀粉、微晶纤维素和交联羧甲纤维素钠。在一个本发明优选的实施方案中，将约IOmg的纯API与约53mg的微晶纤维素、约20mg的淀粉和约2mg的交联羧甲纤维素钠混合。如果API的纯度小于100%，则在片芯中优选地包括较大量的API以获得期望量的活性成分。在此情况下，优选地减少微晶纤维素的量以保持湿颗粒的总重量相同。尽管此处描述的活性成分和非活性成分的量是优选的，但是利用较大或较少量的这些组分(比如通过常规实验确定的)也在本发明的范围之内。例如,可以将约8至12mg的API与约42至64mg的微晶纤维素、约16至24mg的淀粉和约I至3mg的交联羧甲纤维素钠组合。在一个优选的实施方案中，在制粒之后，进行湿颗粒的干燥，比如采用流化床干燥器将湿颗粒干燥。O’Hara流化床干燥器或类似的仪器都是合适的。流化床干燥是其中热空气以使得粉末行为如同喷泉一样的速度进入并穿过湿物质的方法。这将赋予湿物质干燥作用，其可以通过使用“干燥损失”仪器定量测量。可以调节的参数包括进入空气温度和进入空气体积。如果温度太低，则粉末干燥花费时间长，其会不利地影响效率。另一方面，如果温度太高，则可能存在表面硬化，其中颗粒外层变硬，且不能使颗粒内层适当地干燥。进入空气体积也是一个重要的参数。如果空气体积太低，则粉末不会合适地流化，且将存在干燥不均匀。如果空气体积太高，则产物会被吹入过滤器中，批料的产率将受到影响。注意，空气体积是运行期间很少恒定的一个参数。然而，空气体积必须在过程期间密切地监测，且可能必需进行调整。在运行开始时，为了使较重的湿物质流化，体积通常设定为较高水平。当粉末干燥时，减少空气体积以防止粉末损失在过滤器中。优选的干燥温度为约60至65°C。研磨在一个优选的实施方案中，在干燥之后，对干燥后的颗粒研磨，比如通过使用Fitzmill研磨干燥的颗粒(粉末)。研磨是一种高能操作，其中将较大颗粒再粒化以便最适合用于混合和片剂压制。研磨也使粒径分布变紧凑，以增强均匀性和减少粉末分离。粒径在粉末流动特性和压缩性方面起重要作用。常常，流动性和压缩率彼此成反比，因此找到一个最佳平衡很重要。研磨产品可以以两种方式完成:“knivesforward”和“impactsforward'Knivesforward作用方式为打碎大的、硬颗粒,而impactsforward对于磨碎较小粒径成分如活性成分有效。在本发明的方法中，优选地使用knivesforward进行研磨，因为需要较高能量的切削运动来打碎颗粒。必须通过常规实验来确定能提供最佳结果的筛孔尺寸。当使用多西环素作为API与预胶化淀粉、微晶纤维素和交联羧甲纤维素钠组合时，优选的筛孔尺寸为约0.033”。.在研磨之后，将所述颗粒与外相混合，包括助流剂和润滑剂，以形成均匀混合物和增强均匀性。混合可以使用例如低剪切立方滚筒式搅拌机进行。混合可以以一个或多个阶段完成。例如，在三阶段混合工艺中，首先混合颗粒内物质，接着加入第二类成分比如助流齐U，之后加入润滑剂。混合均匀性好非常重要，因为它可能与含量均匀性直接相关。在单阶段或多阶段混合工艺中，每个阶段的混合都必须进行能够产生均匀混合物的足够时间。合适的混合时间可以容易地通过常规实验确定。在一个优选的实施方案中，使用AC-D丨-SOL/:(交联羧甲纤维素钠)和AVICELhPH200(微晶纤维素)作为助流剂，且包括硬脂酸镁作为润滑剂。三阶段混合工艺是本发明优选的。特别地，在一个本发明优选的实施方案中，将颗粒内部分(包含约IOmg的多西环素、约53mg的微晶纤维素、约20mg的淀粉和约2mg的交联羧甲纤维素钠)混合约十分钟，与约12.5mg的微晶纤维素和2mg的交联羧甲纤维素钠混合约30分钟，然后与约0.5mg的硬脂酸镁混合约6至8分钟，优选约7分钟。使用更大或更小量的润滑剂和助流剂(比如可以通过常规实验确定的)都在本发明的范围之内。最后，将混合物压制成片。例如，在一个典型的压制(压片)步骤中，将混合物进料到位于冲压模台上部的进料斗中。进料斗使混合物运动并进入模具中，然后，在压力机周围运动，当下冲杆和上冲杆会合时压成片。然后，下冲杆上升以将片剂排出穿过排出槽。Manestyunipress或类似仪器适于该压制步骤。对于片剂的物理性质，比如片剂硬度、崩解时间和片厚(gaugethickness)以及片剂重量和脆碎性，必须确定可接受的上下限。另外，不期望片剂有缺损。为了获得期望的片剂性质，可以调节变量如进料斗速度和压力。在一个优选的实施方案中，压片速度为约2000至2600片剂/分钟，且进料斗速度为约8-12rpm。目前得到的片剂可以被认为是包含API的延迟释放部分的“片芯”。在一个优选的实施方案中，IOOmg片芯包含约10%的AP1、约65.5%的微晶纤维素、约20%的预胶化淀粉、约4%的交联羧甲纤维素钠和约0.5%的硬脂酸镁。包衣层在压片之后，将得到的片芯用多个包衣层进行包衣。优选地，片剂依次包衣四个包衣层:内(包底衣)层、肠溶衣层、包含API即释部分的活性层、和外(外包衣)层。如此得到的包衣缓释释放片剂能够同时即释和延迟释放API。在一个优选的实施方案中，IOOmg片芯的四个包衣层具有的总重量为约82mg，得到具有约182mg总重量的缓释释放片剂。因此，片芯占缓释释放片剂重量的约55wt%，包衣层占约45wt%。内包衣层内包衣层至少包括第一聚合物和第一增塑剂。在一个优选的实施方案中，内包衣层或包底衣包含聚合物、增塑剂和颜料，如包含10%OPADRYr(Colorcon,Inc.，USA)水溶液的包底衣。例如,包衣可以通过将OPADHY溶解在纯净水中至固体含量10%且混合直到完全溶解(比如混合至少约45分钟)来制备。如果在混合之后存在泡沫，则将混合物静置例如至少一小时。内层的目的是保护片芯以防止随后施用的酸性肠溶包衣的破坏。可以通过常规实验确定包底衣的合适量，其可以按每个片剂的增重来评估或估计。例如，对于IOOmg的片芯,约3至5mg,优选约4mg的OPADRY被认为是有效的(占182mg缓释释放片剂总重量的约2%)。特别优选的内层包怙OPADR、()丨K19229(Colorcon,Inc.)，其包含羟丙甲基纤维素6cP、三醋精和滑石粉。然而，本领域已知或开发的其它类似的包衣组合物也在本发明的范围之内。肠溶衣层将包含至少一种肠溶材料的肠溶衣施用于内层包衣片以延迟片剂中API的释放。肠溶材料是在胃的酸性环境中基本上不溶，而主要溶于特定PH下的小肠液的聚合物。因此，肠溶衣延迟了片芯中API的释放，能够使片剂完整穿过胃而在肠内释放API。.合适的肠溶材料为无毒的可药用聚合物，包括而不限于醋酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、醋酸纤维素偏苯三酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、醋酸纤维素琥珀酸酯、醋酸纤维素六氢邻苯二甲酸酯、丙酸纤维素邻苯二甲酸酯、甲基甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物、甲基乙烯醚和马来酸酐的共聚物(GantrezES系列)、甲基丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯三甲铵丙烯酸乙酯共聚物、天然树脂如玉米醇溶蛋白、虫胶和copalcollophorium,及市售可获得的肠溶分散系统。在一个优选的实施方案中，肠溶衣包含ACRYL-EZE^(Colorcon,Inc.，USA)，一种包含甲基丙烯酸共聚物C型的含水丙烯酸肠溶系统。为了形成肠溶衣，例如，可以通过混合直到获得均匀分散体来将固体ACRYLEZE分散在纯净水中至10%固体含量。优选地，将固体逐渐地加入水中(比如，经过至少约45分钟)，同时混合以使大聚合物(其可能阻塞喷头)形成的数量最少。在对片剂喷雾包衣之前，过筛如通过30目筛可能是必需的。一种特别优选的肠溶材料是ACRYL-EZEx93F19255(Colorcon,Inc.)，其除了包含甲基丙烯酸共聚物C型之外，还包含滑石粉、Macrogol(PEG8000)、胶态无水二氧化硅、碳酸氢钠和十~■烧基硫酸纳。保护片芯免于酸性介质破坏所需肠溶衣的合适量可以通过每个片剂的增重评估或估计，并且可以通过常规实验确定。对于IOOmg的片芯,约10至约15mg、优选约12.5mg的肠溶衣层被认为特别有效。这占缓释释放片剂总重量(182mg)的约7wt%。活性层第三包衣层是一个活性层。该层包含API的即释部分和非活性成分(其至少包含聚合物和增塑剂)，其对于提供具有必需稳定性(包括含量均匀性)的缓释释放片剂很重要。在一个实施方案中，活性层中包含的聚合物和增塑剂与内包衣层中包含的聚合物和增塑剂相同。一个合适的活性层包含OPADRY'API和水，且具有约15%的固体含量。已经发现使用API与非活性成分的比例为约1:1(50被％活性成分)是有效的，比如为了获得重量为约58mg的活性层，使用如约28.5mg的OPADRYu'和约30mg的API。API的量可以根据其纯度与修正系数而变化。在一个优选的实施方案中，用包含30mgAPI的活性层包衣包含IOmgAPI的IOOmg片芯，得到其中包含IR与DR比例为3:1的40mgAPI(182mg缓释释放片剂的约22wt%)的缓释释放片剂。优选地通过如下方法来制备活性层:将活性和非活性成分分散在水中，并且混合至少45分钟，优选至少约60分钟，以获得均匀悬浮液。或者，顺次将非活性成分和活性成分加入水中，并且在每次加入之后混合至少一小时。将该悬浮液混合，直到API和非活性成分完全分散，这是非常重要的。为了获得均匀性，在包衣期间也必须连续地混合该悬浮液，这对于该包衣层特别重要，因为该包衣层包含活性成分。对于包衣该层，包衣时间也很重要，且优选地为约20小时。处星外包衣层或外层包衣给缓释释放片剂提供保护，其包含聚合物和增塑剂。聚合物和增塑剂可以与内包衣层和活性包衣层中包含的相同或不同。例如，外包衣层可以与内包衣层相同，比如为包含水中10%OPADRY的层。已经发现使用占缓释释放片剂总重量约3至5%重量、优选约4%重量的外包衣层是有效的，比如对于IOOmg片芯使用约7mg的包衣。_9]包衣层的施用四个包衣层的每个层均是通过喷雾包衣的，比如使用具有蠕动泵的0’Harafastcoat装置。在配制合适的包衣溶液或悬浮液之后，将片剂置于包衣锅中，并加热比如约十分钟，之后开始包衣喷雾。在包衣期间，可以进行间歇性片剂重量检查，以追踪增重。一旦获得每个包衣的目标增重，则将片剂冷却至室温。然后，使其准备包装。.包衣的变量包括喷枪数量、喷枪之间距离、喷枪与片剂床(tabletbed)的距离、及喷嘴尺寸。喷枪之间距离对于确保均匀地喷雾整个片剂床很重要。另外，为了确保良好的喷雾模式和喷雾结果，喷枪和片剂床之间距离需要保持相对固定。随着持续包衣和片剂尺寸增加，喷枪歧管需要来回移动，以保持合适的距离。合适的喷嘴尺寸可以基于特定包衣悬浮液的悬浮物的粒径来确定。已经发现喷涂内包衣、活性包衣和外包衣时使用0.0285”直径喷嘴，而喷涂肠溶衣时使用0.060”直径喷嘴是有效的。为了制备具有期望稳定性的缓释释放片剂，喷雾速率、包衣锅转速和气温对于喷涂四个包衣层很重要。优选的参数包括喷雾速率约350至400ml/min，包衣锅转速约5-8rpm,气温约50至60°C。已经发现对于包衣内层、肠溶层和外层使用约4_6小时的包衣时间是有效的。然而，对于包衣活性层而言，喷雾速率为约375至400ml/分钟，包衣锅转速为约7至9rpm，且全部喷雾时间为约20小时，对于提供期望的API层稳定性很重要。据信本发明的缓释释放片剂的稳定性应归因于天然API稳定性和存在四个包衣层:内层、肠溶层、活性层和外保护层。另外，观察到的含量均匀性应因归于片芯的量和API层的量的组合。因此，小心地控制API层的均匀性很重要。.当在贮存三个月之后评价外观和溶出度时，发现根据本发明的方法制备的缓释释放片剂显示出比现有技术片剂改善的性质。对于更长的贮存时间，预期类似的结果。如之前解释的，在本发明的缓释释放片剂中包含的优选的API为多西环素。根据本发明的一个实施方案，一种制备缓释释放多西环素片剂的方法包括:(a)湿法制粒约10至12%wt%的多西环素和约88_90%的至少一种填充剂或粘合齐U，得到湿颗粒；(b)干燥该湿颗粒；(C)研磨所得的干颗粒；·(d)混合研磨的颗粒与至少一种助流剂和至少一种润滑剂，形成混合物，(e)压制该混合物，形成占缓释释放片重量约55wt%的片芯；(f)用至少一个内包衣层包衣片芯，所述内包衣层包含第一聚合物和第一增塑剂，其中所述内包衣层占缓释释放片剂重量的约2wt%；(g)用肠溶衣层包衣所述内包衣层包衣的片，所述肠溶衣层包含至少一种肠溶材料，其中所述肠溶衣层占缓释释放片剂重量的约7wt%；(h)用至少一个活性层包衣所述肠溶层包衣片，所述活性层包含多西环素和包衣材料，所述包衣材料包含第二聚合物和第二增塑剂，其中多西环素与包衣材料的比例为约1:1，且其中多西环素占缓释释放片剂重量的约22%;和(i)用至少一个外包衣层包衣所述活性层包衣片，所述外包衣层至少包含第三聚合物和第三增塑剂，其中所述外层占缓释释放片剂的约4wt%。步骤(h)包括通过混合约一小时制备包含多西环素、第二聚合物和第二增塑剂的均匀悬浮液，且将该均匀悬浮液喷雾到肠溶层包衣片上约二十小时。重要地，在喷雾期间连续混合该均匀悬浮液。制备本发明的缓释释放多西环素片的方法中每个步骤都是之前详细描述的。参照随后非限制性实例将更好地理解本发明，但是本领域那些技术人员容易理解所述实施例仅仅举例说明如下在随后权利要求书中更充分描述的本发明。实施例1:湿法制粒该实施例举例说明本发明的湿法制粒步骤。将多西环素H2O(IOmg)、微晶纤维素(WICELPH102,53mg)、预胶化淀粉(20mg)和交联羧甲纤维素钠(AC-D1-SOL,2mg)在高剪切重量颗粒机(FielderPMA100)中混合，并且评价水喷雾参数对湿颗粒的影响。变量包括叶片速度(低或高)、喷雾体积、喷雾速率(低、中和高)、和总喷雾量。通过目视观察、干燥损失和产率评价这些变量的影响。结论是当按比例放大时，对于25kg固体部分而言约9升的喷雾体积和约5至7升/分种的喷雾速率是最佳的。实施例2:干燥该实施例举例说明本发明的干燥步骤。为了评价干燥参数对干颗粒的影响，将来自实施例1的湿颗粒置于O’Hara流化床干燥器中，并将热空气喷到湿物质上。参数包括温度、空气体积和LOD(干燥损失)，其可通过目视观察、LOD和产率评价。结论是最佳供给温度为约60°C。实施例3:研磨该实施例举例说明本发明的研磨步骤。使用knivesforward模式将来自实施例2的干颗粒在Fitzmill模型M中研磨，以便评价筛孔尺寸对粉末流动性的影响。研究三个筛孔尺寸(0.022”、0.033”和0.065”)。通过目视观察、粒径、堆密度和摇实密度、及产率评价这些变量的作用。结论是最佳筛孔尺寸为0.033”。实施例4:混合该实施例举例说明本发明的混合步骤。使用15立方尺手提式搅拌机和Vortiv-Siv筛，将来自实施例3的研磨颗粒以三阶段混合工艺混合。在第一步，混合颗粒内部分(87mg)，接着混合助流剂(2.5mgAC-D1-SOL(交联羧甲纤维素钠)和12.5mgAVICELPH200(微晶纤维素)，然后混合润滑剂(0.5mg硬脂酸镁)。为了评价在引入助流剂和润滑剂之后颗粒粉末的均匀性，改变下述参数:在初次装入颗粒粉末之后的混合时间、在加入助流剂之后的混合时间和在加入润滑剂之后的混合时间。通过目视观察和均匀性评价混合时间的影响。得出结论，最佳混合时间是，颗粒内部分为10分钟，在加入助流剂之后为约30分钟，在加入润滑剂之后为约7分钟。实施例5:压片该实施例举例说明本发明的压制(压片)步骤。.为了评价压片参数对片剂均勻性的影响,使用旋转式压片机(ManestyUnipress)将来自实施例4的颗粒粉末压制形成片剂。变量包括压片速度、压力(19、13和7.5kN和进料斗速度)。通过目视观察、硬度、脆碎性、崩解性、厚度、重量和产率评价这些变量的影响。得出结论，2000-2600片剂/分钟的压片机速度和8-12rpm的进料斗速度是特别有效的。实施例6:包衣该实施例举例说明四个包衣层的包衣。顺次包衣四个包衣层。通过如下方法制备第一(内)层:将opadry:k'溶解在水中至10%固体含量，混合至少45分钟，并且如果出现泡沫则静置至少I小时。使用具有蠕动泵的0’Harafastcoat(48”锅)和喷嘴直径为0.0285”的三个喷枪对实施例5的片芯包衣。据发现供给温度60°C，包衣锅转速7.0rpm和喷雾速率275_325mL/分钟是特别有效的。总喷雾时间为约4小时。通过如下方法制备肠溶衣层:将ACRYLEZE'K'溶于水中至固体含量为约20%(按照300克/分钟的速率将固体加入水中)，混合至少45分钟，并通过过筛穿过30目筛控制。使用具有蠕动泵的O’Harafastcoat(48”锅)和喷嘴直径为0.060”的三个喷枪对内层包衣片包衣。据发现供给温度50-55°C，包衣锅转速7.0rpm和喷雾速率250_300mL/分钟是特别有效的。总喷雾时间为约5.5小时。通过如下方法制备活性包衣层:首先将OPADRYiv'溶于水中，并且混合至少一小时，然后加入多西环素且混合另一个小时，其对于确保得到的悬浮液的均匀性很重要。使用具有蠕动泵的O’Harafastcoat(48”锅)和喷嘴直径为0.0285”的三个喷枪对该肠溶层包衣片包衣。据发现，供给温度60°C，包衣锅转速7.0-9.0rpm和喷雾速率375-400mL/分钟是特别有效的。喷雾时间较长(约18.5小时)，并且在喷雾操作期间连续地混合该悬浮液。最后，通过如下方法制备外包衣层:将OPADRYli溶于水中至10%固体含量，混合至少45分钟，并且如果存在泡沫则静置至少I小时。使用具有蠕动泵的O’Harafastcoat(48”锅)和喷嘴直径为0.0285”的三个喷枪对实施例5的片剂包衣。据发现，供给温度60°C，包衣锅转速7.0rpm和喷雾速率275_325mL/minute是特别有效的。总喷雾时间为约4小时。实施例7:稳定性研究通过将片剂贮存在不同的温度和相对湿度条件下三个月，并基于外观、溶出特性、稳定性、杂质分布和水分含量进行片剂的定期评价，来评价如上所述制备的缓释释放多西环素片剂的稳定性。将一瓶(A瓶)1000个片剂贮存在25°C和60%RH下三个月，且将第二瓶1000个片剂(B瓶)贮存在40°C和75%RH下三个月。在一个月、两个月和三个月之后，从瓶中取出片剂进行分析。片剂最初为具有单个黑点的圆形米色片。在分别将A瓶或B瓶的片剂在25°C/60%RH和40°C/75%RH下贮存一个月、两个月或三个月之后，观察到外观没有变化。此外，稳定性、水含量和杂质测定结果都没有任何显著的变化。因此，这些稳定性结果表明，通过本发明的方法制备的片剂均是物理和化学稳定的。`而且，这些片剂的含量均匀性试验表明，所述片剂在最初和分别在25°C/60%RH和40°C/75%RH下贮存三个月之后的多西环素含量均匀一致。根据标准溶出方法测量A瓶和B瓶中片剂的溶出度。简而言之，溶出试验为首先在750mL、约pHl.1的0.1NHCl溶液中进行120分钟，然后，通过向该溶出溶液中加入200mL的0.1NNa0H/200mM磷酸钾溶液且用NaOH或HCl溶液调节pH至约6制备的约pH6的磷酸钾缓冲溶液中进行。在表I和2中显示的每个预定时间点抽取4mL体积的样品。所有的溶出试验都在37°C下进行。将A和B瓶的溶出数据都列表显示在下表I和表2中。表1:A瓶的溶出数据:贮存在25°C、60%RH的条件下权利要求1.一种制备缓释释放片剂的方法，其包括:(a)湿法制粒第一部分的活性成分和至少一种非活性成分，得到湿颗粒；(b)干燥该湿颗粒；(C)研磨所得干颗粒；(d)混合研磨的颗粒与至少一个外相；(e)压制该混合物，形成片芯；(f)用至少一个内包衣层包衣片芯，所述内包衣层至少包含第一聚合物和第一增塑剂；(g)用至少一个肠溶衣层包衣所述内包衣层包衣片，所述肠溶衣层包含至少一种肠溶材料；(h)用至少一个活性层包衣所述肠溶层包衣片，所述活性层包含第二部分的至少一种活性成分、第二聚合物和第二增塑剂；和(i)用至少一个外包衣层包衣所述活性层包衣片，所述外包衣层至少包含第三聚合物和第三增塑剂；其中步骤(h)包括通过混合约一小时制备包含活性成分、第二聚合物和第二增塑剂的均匀悬浮液，且将该均匀悬浮液喷雾到肠溶层包衣片上约二十小时，其中在喷雾期间连续混合所述均匀悬浮液。2.根据权利要求1的方法，其中所述活性成分包括四环素。3.根据权利要求2的方法，其中所述活性成分包括多西环素。4.根据权利要求1的方法，其中所述至少一种非活性组分包括选自交联羧甲纤维素钠、淀粉和微晶纤维素的至少一种。5.根据权利要求1的方法，其中所述至少一个外相包括选自微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠和硬脂酸镁的至少一种。6.根据权利要求1的方法，其中所述至少一种肠溶材料包括甲基丙烯酸。7.根据权利要求1的方法，其中所述第一、第二和第三聚合物相同，且包括羟丙甲基纤维素。8.根据权利要求1的方法，其中所述第一、第二和第三增塑剂相同，且包括三醋精。9.根据权利要求1的方法，其中所述片芯包括约IOmg的活性成分，且所述活性层包括约30mg的活性成分。10.根据权利要求1的方法,其中在约60°C的温度、约7至9rpm的包衣锅转速和约375-400mL/min的喷雾速度下进行步骤(h)中的喷雾。11.根据权利要求1的方法，其中所述片芯包括约10wt%的活性成分、约65.5%的微晶纤维素、约20%的淀粉、约4%的交联羧甲纤维素钠和约0.5%的硬脂酸镁。12.根据权利要求1的方法，其中所述活性层包括约50wt%的活性成分。13.根据权利要求1的方法，其中所述缓释释放片剂包括约22%的活性成分。14.一种通过如下方法制备的缓释释放片剂，其包括:(a)湿法制粒第一部分的活性成分和至少一种非活性成分，得到湿颗粒；(b)干燥该湿颗粒；(C)研磨所得干颗粒；(d)混合研磨的颗粒与至少一个外相；(e)压制该混合物，形成片芯；(f)用至少一个内包衣层包衣片芯，所述内包衣层至少包含第一聚合物和第一增塑剂；(g)用至少一个肠溶衣层包衣所述内包衣层包衣片，所述肠溶衣层包含至少一种肠溶材料；(h)用至少一个活性层包衣所述肠溶层包衣片，所述活性层包含第二部分的至少一种活性成分、第二聚合物和第二增塑剂；和(i)用至少一个外包衣层包衣所述活性层包衣片，所述外包衣层至少包含第三聚合物和第三增塑剂；其中步骤(h)包括通过混合至少一小时制备包含活性成分、第二聚合物和第二增塑剂的均匀悬浮液，且将该均匀悬浮液喷雾到肠溶层包衣片上至少约二十小时，其中在喷雾期间连续混合所述均匀悬浮液。15.根据权利要求14的片剂，其中所述活性成分包括四环素。16.根据权利要求15的片剂，其中所述活性成分包括多西环素。17.根据权利要求14的片剂，其中在约60°C的温度、约7至9rpm的包衣锅转速和约375-400mL/min的喷雾速度下进行步骤(h)中的喷雾。18.根据权利要求14的方法，其中所述片芯包括约10wt%的活性成分、约65.5%的微晶纤维素、约20%的淀粉、约4%的交联羧甲纤维素钠和约0.5%的硬脂酸镁。19.一种制备缓释释放多西环素片剂的方法，其包括:(a)湿法制粒约10至12%wt%多西环素和约88-90%的至少一种填充剂或粘合剂，得到湿颗粒；(b)干燥该湿颗粒；(C)研磨所得干颗粒；(d)混合研磨的颗粒与至少一种助流剂和至少一种润滑剂，形成混合物；(e)压制该混合物，形成占缓释释放片重约55wt%的片芯；(f)用至少一个内包衣层包衣片芯，所述内包衣层包含第一聚合物和第一增塑剂，其中所述内包衣层占缓释释放片剂重量的约2wt%；(g)用包含至少一种肠溶材料的肠溶衣层包衣所述内包衣层包衣片，所述肠溶衣层占缓释释放片剂重量的约7wt%；(h)用至少一个活性层包衣该肠溶层包衣片，所述活性层包含多西环素和含有第二聚合物和第二增塑剂的包衣材料，其中多西环素与包衣材料的比例为约1:1，并且其中所述多西环素占缓释释放片剂重量的约22%;和(i)用至少一个外包衣层包衣所述活性层包衣片，所述外包衣层至少包含第三聚合物和第三增塑剂，其中所述外包衣层占缓释释放片剂重量的约4wt%；其中步骤(h)包括通过混合约一小时制备包含多西环素、第二聚合物和第二增塑剂的均匀悬浮液，且将该均匀悬浮液喷雾到肠溶层包衣片上约二十小时，其中在喷雾期间连续混合所述均匀悬浮液。20.根据权利要求19的方法，其中所述第一、第二和第三聚合物相同且包括羟丙甲基纤维素；所述第一、第二和第三增塑剂相同且包括三醋精，和其中所述肠溶材料包括甲基丙烯酸。全文摘要提供了一种用于制备具有改善的稳定性和含量均匀性的缓释释放片剂的方法。所述方法包括首先通过制粒、干燥、研磨、混合和压制活性和非活性成分的混合物制备片芯。将四个包衣层应用于片芯内层、肠溶衣层、活性层和外层。活性成分可以是四环素，比如多西环素；还记载了根据所述方法制备的缓释释放片剂。文档编号A61K9/20GK103228268SQ201180050973公开日2013年7月31日申请日期2011年10月21日优先权日2010年10月21日发明者桑德兰·塞居拉,卢多维克·比萨尔,让-皮埃尔·埃切加赖申请人:高德美国际公司