专利名称：速率控制的粒子的制作方法
技术领域：
本发明涉及速率控制的粒子形式的药物组合物，包括式(I)～(VI)的化合物。
(I)为下式的抗病毒化合物 其N-氧化物、可药用加成盐或其立体化学异构形式，其中Y为CR5或N；A为CH、CR4或N；n为0、1、2、3或4；Q为-NR1R2，或者当Y为CR5时Q也可以是氢；R1和R2相互独立地选自氢、羟基、C1～12烷基、C1～12烷氧基、C1～12烷基羰基、C1～12烷氧基羰基、芳基、氨基、单-或二(C1～12烷基)氨基、单-或二(C1～12烷基)氨基羰基，其中上述C1～12烷基各自可任选地且相互独立地被一个或两个取代基取代，这些取代基相互独立地选自羟基、C1～6烷氧基、羟基C1～6烷氧基、羧基、C1～6烷氧基羰基、氰基、氨基、亚氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、单-或二(C1～6烷基)氨基、芳基和Het；或者R1和R2在一起可形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、叠氮基或单-或二(C1～12烷基)氨基C1～4亚烷基；R3为氢、芳基、C1～6烷基羰基、C1～6烷基、C1～6烷氧基羰基、被C1～6烷氧基羰基取代的C1～6烷基；R4相互独立地为羟基、卤素、C1～6烷基、C1～6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、三卤代甲基、三卤代甲氧基，或者当Y为CR5时，R4也可以表示被氰基或氨基羰基取代的C1～6烷基；R5为氢或C1～4烷基；L为-X1-R6或-X2-Alk-R7，其中R6和R7相互独立地为苯基或被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代的苯基，上述取代基相互独立地选自卤素、羟基、C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6烷基羰基、C1～6烷氧基羰基、甲酰基、氰基、硝基、氨基和三氟甲基；或者当Y为CR5时，R6和R7也可以选自被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代的苯基，上述取代基相互独立地选自氨基羰基、三卤代甲氧基和三卤代甲基；或者当Y为N时，R6和R7也可以选自二氢茚基(indanyl)或吲哚基，所述二氢茚基或吲哚基各自可被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代，上述取代基相互独立地选自卤素、羟基、C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6烷基羰基、C1～6烷氧基羰基、甲酰基、氰基、硝基、氨基和三氟甲基；X1和X2相互独立地为-NR3-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；Alk为链烷二基；或者当Y为CR5时，L也可以选自C1～10烷基、C3～10链烯基、C3～10炔基、C3～7环烷基、或者被一个或两个取代基取代的C1～10烷基，上述取代基相互独立地选自C3～7环烷基、二氢茚基、吲哚基和苯基，其中所述苯基、二氢茚基和吲哚基可以被一个、两个、三个、四个或者可能的话五个取代基取代，上述取代基相互独立地选自卤素、羟基、C1～6烷基、C1～6烷氧基、氰基、氨基羰基、C1～6烷氧基羰基、甲酰基、硝基、氨基、三卤代甲基、三卤代甲氧基和C1～6烷基羰基；芳基为苯基或被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代的苯基，上述取代基相互独立地选自卤素、C1～6烷基、C1～6烷氧基、氰基、硝基和三氟甲基；Het为脂族或芳族杂环基；所述脂族杂环基选自吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基和四氢噻吩基，其中所述脂族杂环基各自可任选地被氧代基团取代；所述芳族杂环基选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，其中所述芳族杂环基各自可任选地被羟基取代。
可以按照申请号为PCT/EP99/02043和PCT/EP99/02044的专利申请所公开的方法制备式(I)的化合物。(II)为下式的抗病毒化合物 其N-氧化物、可药用加成盐、季铵盐或其立体化学异构形式，其中-b1＝b2-C(R2a)＝b3-b4＝表示下式的二价基团，-CH＝CH-C(R2a)＝CH-CH＝ (b-1)；-N＝CH-C(R2a)＝CH-CH＝ (b-2)；-CH＝N-C(R2a)＝CH-CH＝ (b-3)；-N＝CH-C(R2a)＝N-CH＝(b-4)；-N＝CH-C(R2a)＝CH-N＝(b-5)；-CH＝N-C(R2a)＝N-CH＝(b-6)；-N＝N-C(R2a)＝CH-CH＝(b-7)；q为0、1、2；或者可能的话q为3或4；R1为氢、芳基、甲酰基、C1～6烷基羰基、C1～6烷基、C1～6烷氧基羰基、被甲酰基、C1～6烷基羰基、C1～6烷氧基羰基取代的C1～6烷基；R2a为氰基、氨基羰基、单-或二(甲基)氨基羰基、被氰基、氨基羰基或者单-或二(甲基)氨基羰基取代的C1～6烷基，被氰基取代的C2～6链烯基，或者被氰基取代的C2～6炔基；R2相互独立地为羟基、卤素、任选地被氰基或-C(＝O)R6取代的C1～6烷基，C3～7环烷基，任选地被一个或多个卤素原子或氰基取代的C2～6链烯基，任选地被一个或多个卤素原子或氰基取代的C2～6炔基，C1～6烷氧基，C1～6烷氧基羰基，羧基，氰基，硝基，氨基，单-或二(C1～6烷基)氨基，多卤代甲基，多卤代甲氧基，多卤代甲硫基，-S(＝O)pR6，-NH-S(＝O)pR6，-C(＝O)R6，-NHC(＝O)H，-C(＝O)NHNH2，-NHC(＝O)R6，-C(＝NH)R6，或者下式的基团， 其中A相互独立地为N、CH或CR6；B为NH、O、S或NR6；p为1或2；和R6为甲基、氨基、单-或二甲基氨基、或多卤代甲基；L为C1～10烷基、C2～10链烯基、C2～10炔基、C3～7环烷基，其中所述脂族基团各自可被一个或两个取代基取代，上述取代基独立地选自*C3～7环烷基，*吲哚基或异氮茚基，它们各自任选地被一个、两个、三个或四个取代基取代，上述取代基相互独立地选自卤素、C1～6烷基、羟基、C1～6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、多卤代甲基、多卤代甲氧基和C1～6烷基羰基，*苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其中所述芳环各自可任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代，上述取代基相互独立地选自在R2中定义的取代基；或者L为-X-R3，其中R3为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其中所述芳环各自可任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代，上述取代基相互独立地选自在R2中定义的取代基；X为-NR1-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-CHOH-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；Q表示氢、C1～6烷基、卤素、多卤代C1～6烷基或-NR4R5；以及R4和R5相互独立地选自氢、羟基、C1～12烷基、C1～12烷氧基、C1～12烷基羰基、C1～12烷氧基羰基、芳基、氨基、单-或二(C1～12烷基)氨基、单-或二(C1～12烷基)氨基羰基，其中上述C1～12烷基各自可任选地且相互独立地被一个或两个取代基取代，所述取代基相互独立地选自羟基、C1～6烷氧基、羟基C1～6烷氧基、羧基、C1～6烷氧基羰基、氰基、氨基、亚氨基、单-或二(C1～6烷基)氨基、多卤代甲基、多卤代甲氧基、多卤代甲硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6、芳基和Het；或者R4和R5在一起可形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、叠氮基或单-或二(C1～12烷基)氨基C1～4亚烷基；Y表示羟基、卤素、C3～7环烷基、任选地被一个或多个卤素原子取代的C2～6链烯基、任选地被一个或多个卤素原子取代的C2～6炔基、被氰基或-C(＝O)R6取代的C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6烷氧基羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、单-或二(C1～6烷基)氨基、多卤代甲基、多卤代甲氧基、多卤代甲硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6或芳基；芳基为苯基或被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代的苯基，上述取代基相互独立地选自卤素、C1～6烷基、C3～7环烷基、C1～6烷氧基、氰基、硝基、多卤代C1～6烷基和多卤代C1～6烷氧基；Het为脂族或芳族杂环基；所述脂族杂环基选自吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基和四氢噻吩基，其中所述脂族杂环基各自可任选地被氧代基团取代；所述芳族杂环基选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，其中所述芳族杂环基各自可任选地被羟基取代。
可以按照申请号为60/143962和60/107792的US专利申请所公开的方法制备式(II)的化合物。
(III)为下式的抗病毒化合物 其N-氧化物、可药用加成盐、季铵盐或其立体化学异构形式，其中-a1＝a2-a3＝a4-表示下式的二价基团，-CH＝CH-CH＝CH- (a-1)；-N＝CH-CH＝CH- (a-2)；-N＝CH-N＝CH- (a-3)；
-N＝CH-CH＝N- (a-4)；-N＝N-CH＝CH- (a-5)；n为0、1、2、3或4；且当-a1＝a2-a3＝a4-为(a-1)时，n也可以是5；R1为氢、芳基、甲酰基、C1～6烷基羰基、C1～6烷基、C1～6烷氧基羰基，被甲酰基、C1～6烷基羰基、C1～6烷氧基羰基取代的C1～6烷基；以及R2相互独立地表示羟基、卤素、任选地被氰基或-C(＝O)R4取代的C1～6烷基、C3～7环烷基、任选地被一个或多个卤素原子或氰基取代的C2～6链烯基、任选地被一个或多个卤素原子或氰基取代的C2～6炔基、C1～6烷氧基、C1～6烷氧基羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、单-或二(C1～6烷基)氨基、多卤代甲基、多卤代甲氧基、多卤代甲硫基、-S(＝O)pR4、-NH-S(＝O)pR4、-C(＝O)R4、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R4、-C(＝NH)R4，或者下式的基团， 其中A相互独立地为N、CH或CR4；B为NH、O、S或NR4；p为1或2；和R4为甲基、氨基、单-或二甲基氨基、或多卤代甲基；L为C4～10烷基、C2～10链烯基、C2～10炔基、C3～7环烷基，其中所述脂族基团各自可被一个或两个取代基取代，上述取代基独立地选自*C3～7环烷基，*吲哚基或异氮茚基，它们各自任选地被一个、两个、三个或四个取代基取代，上述取代基相互独立地选自卤素、C1～6烷基、羟基、C1～6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、多卤代甲基、多卤代甲氧基和C1～6烷基羰基，*苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其中所述芳环各自可任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代，上述取代基相互独立地选自在R2中定义的取代基；或者L为-X-R3，其中R3为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其中所述芳环各自可任选地被两个、三个、四个或五个取代基取代，上述取代基相互独立地选自在R2中定义的取代基；以及X为-NR1-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-CHOH-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；芳基为苯基或被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代的苯基，上述取代基相互独立地选自卤素、C1～6烷基、C3～7环烷基、C1～6烷氧基、氰基、硝基、多卤代C1～6烷基和多卤代C1～6烷氧基。
可以按照申请号为60/107799的US专利申请所公开的方法制备式(III)的化合物。
(IV)为下式的抗病毒化合物 其可药用酸加成盐及其立体化学异构形式，其中R1和R2相互独立地选自氢；羟基；氨基；C1～6烷基；C1～6烷氧基；C1～6烷基羰基；C1～6烷氧基羰基；Ar1；单-或二(C1～6烷基)氨基；单-或二(C1～6烷基)氨羰基；二氢-2(3H)-呋喃酮；被一个或两个取代基取代的C1～6烷基，所述取代基相互独立地选自氨基、亚氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、羟基、羟基C1～6烷氧基、羧基、单-或二(C1～6烷基)氨基、C1～6烷氧基羰基和噻吩基；或者R1和R2在一起可形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、叠氮基或单-或二(C1～6烷基)氨基C1～4亚烷基；R3为氢、Ar1、C1～6烷基羰基、C1～6烷基、C1～6烷氧基羰基、被C1～6烷氧基羰基取代的C1～6烷基；以及R4、R5、R6、R7和R8相互独立地选自氢、羟基、卤素、C1～6烷基、C1～6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、三卤代甲基或三卤代甲氧基；L为C1～10烷基、C3～10链烯基、C3～10炔基、C3～7环烷基，或者L为被一个或两个取代基取代的C1～10烷基，所述取代基相互独立地选自C3～7环烷基；吲哚基或者被一个、两个、三个或四个取代基取代的吲哚基，上述取代基相互独立地选自卤素、C1～6烷基、C1～6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、三卤代甲基、三卤代甲氧基、C1～6烷基羰基；苯基或者被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代的苯基，上述取代基相互独立地选自卤素、羟基、C1～6烷基、C1～6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、三卤代甲基、三卤代甲氧基、C1～6烷基羰基；以及Ar1为苯基或者被一个、两个或三个取代基取代的苯基，上述取代基相互独立地选自卤素、C1～6烷基、C1～6烷氧基、氰基、硝基或三氟甲基；其条件是不包括化合物(a)～(o)
按照EP-A-834507公开的方法制备式(IV)的化合物。(V)为下式的抗真菌化合物
其N-氧化物、其可药用酸加成盐或其立体化学异构形式，其中n为0、1、2或3；X为N为CH；R1相互独立地为卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、C1～4烷基、C1～4烷氧基或三氟甲基；R2为氢；C3～7链烯基；C3～7炔基；芳基；C3～7环烷基；C1～6烷基或者被羟基、C1～4烷氧基、C3～7环烷基或芳基取代的C1～6烷基；R3和R4相互独立地为氢、C1～6烷基、C3～7环烷基或芳基；或者R3和R4在一起形成下式的二价基团-R3-R4-
其中R5a、R5b、R5c和R5d相互独立地为氢、C1～6烷基或芳基；以及芳基为苯基或者被一个、两个或三个取代基取代的苯基，上述取代基相互独立地选自卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、C1～4烷基、C1～4烷氧基或三氟甲基。
可以按照WO 99/02523公开的方法制备式(V)的化合物。
(VI)为下式的载脂蛋白-B合成抑制剂 其N-氧化物、立体化学异构形式及可药用酸加成盐，其中A和B在一起形成下式的二价基团-N＝CH- (a)；-CH＝N- (b)；-CH2-CH2- (c)；-CH＝CH- (d)；-C(＝O)-CH2- (e)；-CH2-C(＝O)- (f)；在式(a)和(b)的二价基团中，氢原子可以被C1～6烷基取代；在式(c)、(d)、(e)、(f)的二价基团中，一个或两个氢原子可以被C1～6烷基取代；R1为氢、C1～6烷基或卤素；R2为氢或卤素；R3为氢；C1～8烷基；C3～6环烷基；或者被羟基、氧代、C3～6环烷基或芳基取代的C1～8烷基；Het为杂环，选自吡啶；被一个或两个取代基取代的吡啶，上述取代基选自C1～6烷基、羟基、C1～6烷氧基、三卤代甲基、氨基、单-或二(C1～6烷基)氨基或芳基；嘧啶；被一个或两个取代基取代的嘧啶，上述取代基选自C1～6烷基、羟基、C1～6烷氧基、三卤代甲基、氨基、单-或二(C1～6烷基)氨基或芳基；四唑；被C1～6烷基或芳基取代的四唑；三唑；被一个或两个取代基取代的三唑，上述取代基选自C1～6烷基、羟基、C1～6烷氧基、三卤代甲基、氨基、单-或二(C1～6烷基)氨基；噻二唑；被一个或两个取代基取代的噻二唑，上述取代基选自C1～6烷基、羟基、C1～6烷氧基、三卤代甲基、氨基、单-或二(C1～6烷基)氨基；被一个或两个取代基取代的噁二唑，上述取代基选自C1～6烷基、羟基、C1～6烷氧基、三卤代甲基、氨基、单-或二(C1～6烷基)氨基；咪唑；被一个或两个取代基取代的咪唑，上述取代基选自C1～6烷基、羟基、C1～6烷氧基、三卤代甲基、氨基、单-或二(C1～6烷基)氨基；噻唑；被一个或两个取代基取代的噻唑，上述取代基选自C1～6烷基、羟基、C1～6烷氧基、三卤代甲基、氨基、单-或二(C1～6烷基)氨基；噁唑；被一个或两个取代基取代的噁唑，上述取代基选自C1～6烷基、羟基、C1～6烷氧基、三卤代甲基、氨基、单-或二(C1～6烷基)氨基；芳基为苯基或被C1～6烷基或卤素取代的苯基。
杂环基“Het”通过碳原子与硫原子键合。
可以按照WO 96/13499公开的方法制备式(VI)的化合物。
本发明所述的粒子含有作为在聚合物基质中的固体分散体的式(I)～(VI)化合物，其中聚合物基质由N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物组成。此外，本发明还涉及这种粒子和含这种粒子的药物剂型的生产方法。
含在本发明所述粒子中的式(I)～(VI)化合物具有较差的生物利用率。
为提高溶解特性，化合物被分散在聚合物基质中，优选通过使用熔融挤出法。
EP-A-240904公开了一种制备固体药物剂型的方法，它是通过使用N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物作为聚合物，挤出含活性物质的聚合物熔体。
EP-B-580860公开了一种用双螺杆挤出机制备药物在聚合物基质中的固体分散体的方法。
本发明的一个目的是提供含上述化合物的速率控制的药物剂型。
现已发现该目的可通过在一开始定义的粒子实现。
按照本发明的优选化合物为4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；4-[[2-[(氰基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]-3，5-二甲基苄腈；4-[[4-氨基-5-氯-6-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；4-[[5-氯-4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；4-[[5-溴-4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]苄腈；4-[[4-氨基-5-氯-6-[(4-氰基-2，6-二甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；4-[[5-溴-6-[(4-氰基-2，6-二甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；4-[[4-氨基-5-氯-6-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]苄腈；4-[[4-氨基-5-溴-6-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]苄腈；4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；4-[[4-氨基-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-(羟基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；1-[4-[4-[4-[[4-(2，4-二氟苯基)-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二氧戊环-2-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-3-(1-甲基乙基)-2-咪唑啉酮；(-)-[2S-[2α，4α(S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(4-氯苯基)-2-[[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫]甲基]-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氢-2-(1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮，其N-氧化物、可药用加成盐或其立体化学异构形式。
按照本发明，术语“速率控制的”是指根据基质的组成，粒子具有活性组分的即时释放或改性释放(持续释放)。
按照本发明的化合物均匀地分散在聚合物基质中，该聚合物基质由N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物组成，或者优选由N-乙烯基吡咯烷酮的共聚物组成。一种优选的共聚物为N-乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物，特别是由60重量％的NVP和40重量％的醋酸乙烯酯得到的共聚物。
聚合物的Fikentscher K值为17～90，优选K值为30(对于K值的定义，参见“H.Fikentscher，《纤维素化学》(Cellulose-Chemie)”(1932)，58-64和71-74)。
聚合物基质组分的用量为粒子总重量的40～70重量％，优选50～60重量％。
在本发明的一个优选实施方案中，聚合物基质还含有表面活性剂，优选HLB值为10～18的表面活性剂(HLB亲水亲油平衡)。特别优选的表面活性剂选自低分子量聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物，其平均分子量为1000～6000g/mol，以及可用聚乙二醇改性的氢化蓖麻油。
表面活性剂的用量范围至多为粒子的20重量％，优选5～15重量％。
在另一优选的实施方案中，基质还含有用量至多为粒子5重量％的有机羧酸。
在本发明的另一优选实施方案中，聚合物基质还含有羟丙基甲基纤维素，其量至多为25重量％，优选5～10重量％。
以在聚合物基质中的活性化合物固体分散体形式制备本发明的粒子。术语“固体分散体”在本领域是公知的，它是指由固体组分组成的分散体。优选地，固体分散体为固体溶液形式，其中活性组分以分子水平分散在聚合物基质中。
优选通过以熔体形式形成组分的均匀混合物，将该熔体挤出并将挤出物成型，制得这种固体分散体。熔融通过输入热和/或机械能进行。
根据基质的组成，进行熔融的温度范围为40～190℃，优选50～150℃。适宜的温度范围取决于聚合物组分的玻璃化转变温度以及活性组分和其它添加剂的性能。可以通过几个简单的实验确定最佳的温度范围。
可以在聚合物熔融之前或之后进行活性物质与聚合物和基质的其它组分的混合。优选该方法无溶剂地进行，即不加入其它的有机溶剂或水。
塑化和熔融优选在挤出机、捏合机或混合反应器中进行，优选在具有一个或多个螺杆的挤出机中进行，其中多个螺杆可以同向或反向旋转，特别是在双螺杆挤出机中进行。后者可在有或无捏合单元下操作，优选使用捏合单元，因为这样混合更好。
通过模头或多孔板挤出仍然为塑性的材料，然后成型为粒子。这可以通过研磨并随后筛分冷却的挤出物进行。优选即时释放形式的粒子的粒度范围为0.5～1.5mm。
可以进一步将粒子，任选地与常规可药用赋形剂一起加工成通常的药物剂型，如片剂、锭剂、栓剂或包装在胶囊中。
可以且特别有利的是制备具有活性组分的速率控制释放和改进的溶解速率的药物剂型。由于活性组分在含水介质中的低溶解度，这在过去是不能期望的。
各粉末混合物的组成列于表1中。表1
1)4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]-苄腈2)KollidonVA64，VP/VAC＝60∶40，BASF Aktiengesellschaft3)PEG-n-氢化蓖麻油4)聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物，平均分子量4000g/mol按照USP XXIII进行溶解测试，桨叶模型，pH无变化测试，0.1MHCl，37℃，100rpm。结果列于表2中。表2按照实施例1～6的粒子的溶解速率
在一敞口盘(空气)中，在20～250℃的温度下，以10℃/分钟的加热速率对按照实施例1～6的制剂进行DSC测试。在固体分散体中没有出现结晶药物。
权利要求
1.速率控制释放的粒子，该粒子含有在聚合物基质中的固体分散体形式的如下化合物，其中聚合物基质由N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物组成式I的化合物 其N-氧化物、可药用加成盐或其立体化学异构形式，其中Y为CR5或N；A为CH、CR4或N；n为0、1、2、3或4；Q为-NR1R2，或者当Y为CR5时Q也可以是氢；R1和R2相互独立地选自氢、羟基、C1～12烷基、C1～12烷氧基、C1～12烷基羰基、C1～12烷氧基羰基、芳基、氨基、单-或二(C1～12烷基)氨基、单-或二(C1～12烷基)氨基羰基，其中上述C1～12烷基各自可任选地且相互独立地被一个或两个取代基取代，这些取代基相互独立地选自羟基、C1～6烷氧基、羟基C1～6烷氧基、羧基、C1～6烷氧基羰基、氰基、氨基、亚氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、单-或二(C1～6烷基)氨基、芳基和Het；或者R1和R2在一起可形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、叠氮基或单-或二(C1～12烷基)氨基C1～4亚烷基；R3为氢、芳基、C1～6烷基羰基、C1～6烷基、C1～6烷氧基羰基、被C1～6烷氧基羰基取代的C1～6烷基；R4相互独立地为羟基、卤素、C1～6烷基、C1～6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、三卤代甲基、三卤代甲氧基，或者当Y为CR5时，R4也可以表示被氰基或氨基羰基取代的C1～6烷基；R5为氢或C1～4烷基；L为-X1-R6或-X2-Alk-R7，其中R6和R7相互独立地为苯基或被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代的苯基，上述取代基相互独立地选自卤素、羟基、C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6烷基羰基、C1～6烷氧基羰基、甲酰基、氰基、硝基、氨基和三氟甲基；或者当Y为CR5时，R6和R7也可以选自被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代的苯基，上述取代基相互独立地选自氨基羰基、三卤代甲氧基和三卤代甲基；或者当Y为N时，R6和R7也可以选自二氢茚基或吲哚基，所述二氢茚基或吲哚基各自可被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代，上述取代基相互独立地选自卤素、羟基、C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6烷基羰基、C1～6烷氧基羰基、甲酰基、氰基、硝基、氨基和三氟甲基；X1和X2相互独立地为-NR3-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；Alk为链烷二基；或者当Y为CR5时，L也可以选自C1～10烷基、C3～10链烯基、C3～10炔基、C3～7环烷基、或者被一个或两个取代基取代的C1～10烷基，上述取代基相互独立地选自C3～7环烷基、二氢茚基、吲哚基和苯基，其中所述苯基、二氢茚基和吲哚基可以被一个、两个、三个、四个或者可能的话五个取代基取代，上述取代基相互独立地选自卤素、羟基、C1～6烷基、C1～6烷氧基、氰基、氨基羰基、C1～6烷氧基羰基、甲酰基、硝基、氨基、三卤代甲基、三卤代甲氧基和C1～6烷基羰基；芳基为苯基或被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代的苯基，上述取代基相互独立地选自卤素、C1～6烷基、C1～6烷氧基、氰基、硝基和三氟甲基；Het为脂族或芳族杂环基；所述脂族杂环基选自吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基和四氢噻吩基，其中所述脂族杂环基各自可任选地被氧代基团取代；所述芳族杂环基选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，其中所述芳族杂环基各自可任选地被羟基取代，或式II的化合物， 其N-氧化物、可药用加成盐、季铵盐或其立体化学异构形式，其中-b1＝b2-C(R2a)＝b3-b4＝表示下式的二价基团，-CH＝CH-C(R2a)＝CH-CH＝ (b-1)；-N＝CH-C(R2a)＝CH-CH＝(b-2)；-CH＝N-C(R2a)＝CH-CH＝(b-3)；-N＝CH-C(R2a)＝N-CH＝ (b-4)；-N＝CH-C(R2a)＝CH-N＝ (b-5)；-CH＝N-C(R2a)＝N-CH＝ (b-6)；-N＝N-C(R2a)＝CH-CH＝ (b-7)；q为0、1、2；或者可能的话q为3或4；R1为氢、芳基、甲酰基、C1～6烷基羰基、C1～6烷基、C1～6烷氧基羰基、被甲酰基、C1～6烷基羰基、C1～6烷氧基羰基取代的C1～6烷基；R2a为氰基、氨基羰基、单-或二(甲基)氨基羰基、被氰基、氨基羰基或者单-或二(甲基)氨基羰基取代的C1～6烷基，被氰基取代的C2～6链烯基，或者被氰基取代的C2～6炔基；R2相互独立地为羟基、卤素、任选地被氰基或-C(＝O)R6取代的C1～6烷基，C3～7环烷基，任选地被一个或多个卤素原子或氰基取代的C2～6链烯基，任选地被一个或多个卤素原子或氰基取代的C2～6炔基，C1～6烷氧基，C1～6烷氧基羰基，羧基，氰基，硝基，氨基，单-或二(C1～6烷基)氨基，多卤代甲基，多卤代甲氧基，多卤代甲硫基，-S(＝O)pR6，-NH-S(＝O)pR6，-C(＝O)R6，-NHC(＝O)H，-C(＝O)NHNH2，-NHC(＝O)R6，-C(＝NH)R6，或者下式的基团， 其中A相互独立地为N、CH或CR6；B为NH、O、S或NR6；p为1或2；和R6为甲基、氨基、单-或二甲基氨基、或多卤代甲基；L为C1～10烷基、C2～10链烯基、C2～10炔基、C3～7环烷基，其中所述脂族基团各自可被一个或两个取代基取代，上述取代基独立地选自*C3～7环烷基，*吲哚基或异氮茚基，它们各自任选地被一个、两个、三个或四个取代基取代，上述取代基相互独立地选自卤素、C1～6烷基、羟基、C1～6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、多卤代甲基、多卤代甲氧基和C1～6烷基羰基，*苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其中所述芳环各自可任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代，上述取代基相互独立地选自在R2中定义的取代基；或者L为-X-R3，其中R3为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其中所述芳环各自可任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代，上述取代基相互独立地选自在R2中定义的取代基；X为-NR1-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-CHOH-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；Q表示氢、C1～6烷基、卤素、多卤代C1～6烷基或-NR4R5；以及R4和R5相互独立地选自氢、羟基、C1～12烷基、C1～12烷氧基、C1～12烷基羰基、C1～12烷氧基羰基、芳基、氨基、单-或二(C1～12烷基)氨基、单-或二(C1～12烷基)氨基羰基，其中上述C1～12烷基各自可任选地且相互独立地被一个或两个取代基取代，所述取代基相互独立地选自羟基、C1～6烷氧基、羟基C1～6烷氧基、羧基、C1～6烷氧基羰基、氰基、氨基、亚氨基、单-或二(C1～6烷基)氨基、多卤代甲基、多卤代甲氧基、多卤代甲硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6、芳基和Het；或者R4和R5在一起可形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、叠氮基或单-或二(C1～12烷基)氨基C1～4亚烷基；Y表示羟基、卤素、C3～7环烷基、任选地被一个或多个卤素原子取代的C2～6链烯基、任选地被一个或多个卤素原子取代的C2～6炔基、被氰基或-C(＝O)R6取代的C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6烷氧基羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、单-或二(C1～6烷基)氨基、多卤代甲基、多卤代甲氧基、多卤代甲硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6或芳基；芳基为苯基或被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代的苯基，上述取代基相互独立地选自卤素、C1～6烷基、C3～7环烷基、C1～6烷氧基、氰基、硝基、多卤代C1～6烷基和多卤代C1～6烷氧基；Het为脂族或芳族杂环基；所述脂族杂环基选自吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基和四氢噻吩基，其中所述脂族杂环基各自可任选地被氧代基团取代；所述芳族杂环基选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，其中所述芳族杂环基各自可任选地被羟基取代，或式III的化合物， 其N-氧化物、可药用加成盐、季铵盐或其立体化学异构形式，其中-a1＝a2-a3＝a4-表示下式的二价基团，-CH＝CH-CH＝CH- (a-1)；-N＝CH-CH＝CH- (a-2)；-N＝CH-N＝CH- (a-3)；-N＝CH-CH＝N- (a-4)；-N＝N-CH＝CH- (a-5)；n为0、1、2、3或4；且当-a1＝a2-a3＝a4-为(a-1)时，n也可以是5；R1为氢、芳基、甲酰基、C1～6烷基羰基、C1～6烷基、C1～6烷氧基羰基，被甲酰基、C1～6烷基羰基、C1～6烷氧基羰基取代的C1～6烷基；以及R2相互独立地表示羟基、卤素、任选地被氰基或-C(＝O)R4取代的C1～6烷基、C3～7环烷基、任选地被一个或多个卤素原子或氰基取代的C2～6链烯基、任选地被一个或多个卤素原子或氰基取代的C2～6炔基、C1～6烷氧基、C1～6烷氧基羰基、羰基、氰基、硝基、氨基、单-或二(C1～6烷基)氨基、多卤代甲基、多卤代甲氧基、多卤代甲硫基、-S(＝O)pR4、-NH-S(＝O)pR4、-C(＝O)R4、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R4、-C(＝NH)R4，或者下式的基团， 其中A相互独立地为N、CH或CR4；B为NH、O、S或NR4；p为1或2；和R4为甲基、氨基、单-或二甲基氨基、或多卤代甲基；L为C4～10烷基、C2～10链烯基、C2～10炔基、C3～7环烷基，其中所述脂族基团各自可被一个或两个取代基取代，上述取代基独立地选自*C3～7环烷基，*吲哚基或异氮茚基，它们各自任选地被一个、两个、三个或四个取代基取代，上述取代基相互独立地选自卤素、C1～6烷基、羟基、C1～6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、多卤代甲基、多卤代甲氧基和C1～6烷基羰基，*苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其中所述芳环各自可任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代，上述取代基相互独立地选自在R2中定义的取代基；或者L为-X-R3，其中R3为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其中所述芳环各自可任选地被两个、三个、四个或五个取代基取代，上述取代基相互独立地选自在R2中定义的取代基；以及X为-NR1-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-CHOH-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；芳基为苯基或被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代的苯基，上述取代基相互独立地选自卤素、C1～6烷基、C3～7环烷基、C1～6烷氧基、氰基、硝基、多卤代C1～6烷基和多卤代C1～6烷氧基，或式IV的化合物， 其可药用酸加成盐、或其立体化学异构形式，其中R1和R2相互独立地选自氢；羟基；氨基；C1～6烷基；C1～6烷氧基；C1～6烷基羰基；C1～6烷氧基羰基；Ar1；单-或二(C1～6烷基)氨基；单-或二(C1～6烷基)氨基羰基；二氢-2(3H)-呋喃酮；被一个或两个取代基取代的C1～6烷基，所述取代基相互独立地选自氨基、亚氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、羟基、羟基C1～6烷氧基、羧基、单-或二(C1～6烷基)氨基、C1～6烷氧基羰基和噻吩基；或者R1和R2在一起可形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、叠氮基或单-或二(C1～6烷基)氨基C1～4亚烷基；R3为氢、Ar1、C1～6烷基羰基、C1～6烷基、C1～6烷氧基羰基、被C1～6烷氧基羰基取代的C1～6烷基；以及R4、R5、R6、R7和R8相互独立地选自氢、羟基、卤素、C1～6烷基、C1～6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、三卤代甲基或三卤代甲氧基；L为C1～10烷基、C3～10链烯基、C3～10炔基、C3～7环烷基，或者L为被一个或两个取代基取代的C1～10烷基，所述取代基相互独立地选自C3～7环烷基；吲哚基或者被一个、两个、三个或四个取代基取代的吲哚基，上述取代基相互独立地选自卤素、C1～6烷基、C1～6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、三卤代甲基、三卤代甲氧基、C1～6烷基羰基；苯基或者被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代的苯基，上述取代基相互独立地选自卤素、羟基、C1～6烷基、C1～6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、三卤代甲基、三卤代甲氧基、C1～6烷基羰基；以及Ar1为苯基或者被一个、两个或三个取代基取代的苯基，上述取代基相互独立地选自卤素、C1～6烷基、C1～6烷氧基、氰基、硝基或三氟甲基；其条件是不包括化合物(a)～(o)，
或式V的化合物， 其N-氧化物、其可药用酸加成盐或其立体化学异构形式，其中n为0、1、2或3；X为N为CH；R1相互独立地为卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、C1～4烷基、C1～4烷氧基或三氟甲基；R2为卤素；C3～7链烯基；C3～7炔基；芳基；C3～7环烷基；C1～6烷基或者被羟基、C1～4烷氧基、C3～7环烷基或芳基取代的C1～6烷基；R3和R4相互独立地为氢、C1～6烷基、C3～7环烷基或芳基；或者R3和R4在一起形成下式的二价基团-R3-R4- 其中R5a、R5b、R5c和R5d相互独立地为氢、C1～6烷基或芳基；以及芳基为苯基或者被一个、两个或三个取代基取代的苯基，上述取代基相互独立地选自卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、C1～4烷基、C1～4烷氧基或三氟甲基，或式VI的化合物， 其N-氧化物、立体化学异构形式及可药用酸加成盐，其中A和B在一起形成下式的二价基团-N＝CH-(a)；-CH＝N-(b)；-CH2-CH2-(c)；-CH＝CH- (d)；-C(＝O)-CH2- (e)；-CH2-C(＝O)- (f)；在式(a)和(b)的二价基团中，氢原子可以被C1～6烷基取代；在式(c)、(d)、(e)、(f)的二价基团中，一个或两个氢原子可以被C1～6烷基取代；R1为氢、C1～6烷基或卤素；R2为氢或卤素；R3为氢；C1～8烷基；C3～6环烷基；或者被羟基、氧代、C3～6环烷基或芳基取代的C1～8烷基；Het为杂环，选自吡啶；被一个或两个取代基取代的吡啶，上述取代基选自C1～6烷基、羟基、C1～6烷氧基、三卤代甲基、氨基、单-或二(C1～6烷基)氮基或芳基；嘧啶；被一个或两个取代基取代的嘧啶，上述取代基选自C1～6烷基、羟基、C1～6烷氧基、三卤代甲基、氨基、单-或二(C1～6烷基)氨基或芳基；四唑；被C1～6烷基或芳基取代的四唑；三唑；被一个或两个取代基取代的三唑，上述取代基选自C1～6烷基、羟基、C1～6烷氧基、三卤代甲基、氨基、单-或二(C1～6烷基)氨基；噻二唑；被一个或两个取代基取代的噻二唑，上述取代基选自C1～6烷基、羟基、C1～6烷氧基、三卤代甲基、氨基、单-或二(C1～6烷基)氨基；被一个或两个取代基取代的噁二唑，上述取代基选自C1～6烷基、羟基、C1～6烷氧基、三卤代甲基、氨基、单-或二(C1～6烷基)氨基；咪唑；被一个或两个取代基取代的咪唑，上述取代基选自C1～6烷基、羟基、C1～6烷氧基、三卤代甲基、氨基、单-或二(C1～6烷基)氨基；噻唑；被一个或两个取代基取代的噻唑，上述取代基选自C1～6烷基、羟基、C1～6烷氧基、三卤代甲基、氨基、单-或二(C1～6烷基)氨基；噁唑；被一个或两个取代基取代的噁唑，上述取代基选自C1～6烷基、羟基、C1～6烷氧基、三卤代甲基、氨基、单-或二(C1～6烷基)氨基；芳基为苯基或被C1～6烷基或卤素取代的苯基，且杂环基“Het”通过碳原子与硫原子键合。
2.权利要求1的粒子，其中N-乙烯基吡咯烷酮的共聚物为与醋酸乙烯酯的共聚物。
3.权利要求1或2的粒子，还含有表面活性剂。
4.权利要求3的粒子，其中表面活性剂为PEG-n-氢化蓖麻油。
5.权利要求1～3任一项的粒子，其中表面活性剂为低分子量的聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物。
6.权利要求1～3任一项的粒子，还含有其量至多为5重量％的柠檬酸。
7.权利要求1～6任一项的粒子，其中N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物的用量为剂型总重量的40～70重量％。
8.权利要求7的粒子，其中N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物的用量为50～65重量％。
9.权利要求1～8任一项的粒子，其中控制释放为药物的即时释放。
10.权利要求1～8任一项的粒子，其中控制释放为持续释放。
11.权利要求10的粒子，还含有其量为5～10重量％的羟丙基甲基纤维素。
12.权利要求1～11任一项的粒子，通过以熔体形式形成组分的均匀混合物，将该混合物挤出并将挤出物成型而获得。
13.权利要求1～11任一项的粒子，含有选自下述的化合物4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；4-[[2-[(氰基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]-3，5-二甲基苄腈；4-[[4-氨基-5-氯-6-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；4-[[5-氯-4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；4-[[5-溴-4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]苄腈；4-[[4-氨基-5-氯-6-[(4-氰基-2，6-二甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；4-[[5-溴-6-[(4-氰基-2，6-二甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；4-[[4-氨基-5-氯-6-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]苄腈；4-[[4-氨基-5-溴-6-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]苄腈；4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；4-[[4-氨基-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-(羟基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；1-[4-[4-[4-[[4-(2，4-二氟苯基)-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二氧戊环-2-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-3-(1-甲基乙基)-2-咪唑啉酮；(-)-[2S-[2α，4α(S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(4-氯苯基)-2-[[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫]甲基]-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氢-2-(1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮，其N-氧化物、可药用加成盐或其立体化学异构形式。
14.药物剂型，该剂型含有上述任一项权利要求的粒子。
15.权利要求13的药物剂型，还含有一种或多种可药用赋形剂。
全文摘要
本发明公开了速率控制的粒子,该粒子含有作为固体分散体的式(I)化合物。
文档编号A61K47/38GK1376148SQ00813263
公开日2002年10月23日 申请日期2000年9月19日 优先权日1999年9月24日
发明者T·汉特克, B·雷伯克, J·罗森波格, J·布艾恩芭克 申请人:阿伯特有限及两合公司