专利名称：肉桂油在制备治疗心律失常的药物的应用及所制备的药物的制作方法
技术领域：
本发明属于治疗心律失常的药物技术领域，涉及肉桂油在制备治疗心律失常的药物的应用及所制备的药物。
背景技术：
心律失常是临床常见病、多发病。心律失常是指心脏的自律性异常或激动传导障碍导致的心动过速、过缓，心律不齐或异位心律的ー类病症，其发病率和病死率均较高，大约占自然死亡人数的11%。据统计我国每年约有60万人死于心源性猝死，其中，90%是由恶性心律失常引起，因此，对于心律失常的治疗已成为广大医药工作者一直以来关注的焦点。临床上对心律失常的西药治疗具有作用迅速、疗效确切等特点，但其副作用较大，易复发，同时易致新的心律失常。近年来中药抗心律失常的作用得到了更多的关注，而且中 医药治疗心律失常有其明显的优势，中药通过调整气血阴阳，恢复脏腑功能，可提高疗效，缩短疗程，延缓复发，取得较好的远期疗效。近年单味中药治疗心律失常取得了一定临床疗效和实验成果，但尚缺乏系统整理研究，未能从药物的归经、四气五味、经典名方的拆方等方面进行筛选并扩大临床研究的病例数，未能遵从循证医学的研究思路。由于中药的复方成分复杂，有效成分难以提取，因此，需要从单味中药着手进行实验研究，提取抗心律失常的有效成分，从作用的靶点、不同离子通道、甚至从通道的基因和蛋白表达水平加以研究，并选出目前市场上疗效好的阳性对照药进行“头碰头”的实验研究。肉桂油(又名桂皮油)，在《中国药典》2010版第378页收载。肉桂油为用樟科植物肉桂的树皮、枝、叶经蒸馏所得的挥发油。肉桂油的主要成分为桂皮醛，占70% 85%。中药滴丸的研制始于20世纪70年代末，随着制剂设备、エ艺及辅料的发展，近年来，滴丸剂有了很大发展，是ー种值得研究的新药剂型。滴丸技术适用于含液体药物，以及主药体积小或有刺激性的药物，采用滴丸剂型可增加药物的稳定性，減少刺激性，掩盖不良气味，制剂エ艺先进简単。制备滴丸的一般エ艺流程如下药物+基质一混悬、乳化、熔融—滴制一冷却一洗丸一干燥一选丸一质检一分装。中药滴丸设备简单，操作简便，エ艺周期短，生产效率高，且生产车间无粉尘，利于环保。质量标准可控，药物稳定性好。

发明内容
本发明解决的问题在于提供肉桂油在制备治疗心律失常的药物的应用及所制备的药物，具有抗心律失常、改善心肌缺血、耐缺氧的作用。本发明是通过以下技术方案来实现肉桂油在制备抗心律失常、改善心肌缺血和/或耐缺氧的药物中的应用。肉桂油在制备治疗心律失常的药物中的应用。所述的治疗心律失常的药物为使冠状动脉和脑动脉灌注压提高的药物。所述的治疗心律失常的药物还能够改善心肌缺血。
所述的治疗心律失常的药物还能够提高缺氧耐受。—种用于治疗心律失常的药物，以质量份数计，包括肉桂油I份和基质4 15份；所述的基质为聚こニ醇4000、聚こニ醇6000、硬脂酸、硬脂酸聚烃氧(40)酯中的ー种或几种。所述的基质为4 12份的聚こニ醇6000与硬脂酸0. 4 I. 6份、硬脂酸聚烃氧
(40)酷0. 5 I. 5份中的一种组成；或者为4 12份的聚こニ醇4000与硬脂酸0. 4 I. 6份、硬脂酸聚烃氧(40)酯0. 5 I. 5份中的ー种组成。所述以质量份数计,包括肉桂油I份、聚こニ醇60008. 5份和硬脂酸0. 5份。 所述的肉桂油和基质被制成滴丸剤。一种用于治疗心律失常的药物的制备方法，包括以下步骤I)进行以下质量份配比肉桂油I份，基质4 15份；所述的基质为聚こニ醇4000、聚こニ醇6000、硬脂酸、硬脂酸聚烃氧(40)酯中的ー种或几种；2)在70 100°C水浴或者油浴中将基质熔融，然后加入肉桂油，充分搅拌均匀；3)将搅拌均匀的药液放入滴丸机的滴制罐中充分搅拌均匀，然后在油浴温70 100°c、药液温度70 100°C、滴制温度70 100°C的条件下开始滴制；4)选择冷却液为ニ甲基硅油，冷却温度为3 12°C，滴丸滴制的速度为12 20粒/min，滴制压カ0. 01 0. 03Mpa,管ロ温度20 50°C ;待滴丸收缩成型后，取出，将冷却液甩干，整粒，干燥，得到用于治疗心律失常的药物。与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果本发明提供的肉桂油在制备抗心律失常、改善心肌缺血和/或耐缺氧的药物中的应用，肉桂油中主要成分肉桂醛能使冠状动脉和脑动脉灌注压相应提高，促进心肌侧支循环开放，从而改变其血液供应，对心肌有保护作用，从而使肉桂油具有抗心律失常的作用。本发明提供的肉桂油滴丸能显著延长大鼠心律失常出现时间；明显降低了家兔心电图ST段偏移的平均值；够延长小鼠在缺氧环境中的存活时间。结果表明，本发明的肉桂油滴丸具有抗心律失常、改善心肌缺血、耐缺氧的作用。由于中药往往没有西药的速效高效，为了提高药物的释放速度，使药物很快达到疗效，所以将肉桂油制备成能速效高效的剂型——滴丸。肉桂油滴丸处方单一，主要有效成分明确，易于进行质量控制和稳定性研究，制备的滴丸含药量高，滴丸服用粒数少，见效快。滴丸剂型的主药在基质中分散均匀，所以剂量准确；由于制造滴丸的设备条件易控制，丸重差异小，药物稳定性高，不易水解、氧化。エ艺条件易于控制，质量稳定，受热时间短，易氧化及具挥发性的药物溶于基质后，可増加其稳定性。本发明提供的肉桂油滴丸，ー是肉桂油滴丸的载药量大，规格大，服用量，具有气味清香、生物利用度高、起效迅速等优点，ニ是临床上对治疗心律失常具有明显的疗效，符合人们对现代药物制剂“三效(高效、长效、速效)、三小(用量小、毒性小、副作用小)、五方便”的需要；而方便用药(ロ服，一次0. 02 0. 2mg，一日0. 06 0. 6mg)，方便携帯、方便贮存等基本需求，具有广阔的前景和巨大的潜在市场。
本发明提供的肉桂油滴丸的制备方法，首先本发明处方单一，为肉桂油原料药，所制备的滴丸载为大载药量、大规格的滴丸制剂(150 300g/粒)；其次选用了合适的基质，増加了基质的载药量和药物的分散性，提高了滴丸的溶散时限；三是在滴丸制剂时控制了滴制的压カ(0. 01 0. 03Mpa)，再与其他エ艺条件协调使用，可实现载药量的増加，规格的増大。所制备的肉桂油滴丸成型率高、外观圆整度好、表面光滑、硬度高，崩解度快。
具体实施例方式下面结合具体的实施例对本发明做进ー步的详细说明，所述是对本发明的解释而不是限定。实施例I肉桂油滴丸制备方法，包括以下步骤(I)药物与基质的比例1:9，取I份肉桂油原料，与9份的基质混合，其中基质为聚·乙ニ聚6000:硬脂酸(8. 5:0.5)相混合而成。(2)在80°C水浴中将基质熔融，然后加入肉桂油原料，顺时针不停的搅拌，搅拌均匀。(3)将搅拌均匀的药液放入滴丸机的滴制罐中，按照滴丸滴制的条件，控制好各个參数，在滴制罐中充分搅拌均匀，等到滴丸机各个控制指标底盘温度80°C、油浴温度80°C、药液温度80°C、滴制温度80°C达到要求后，參数稳定后开始滴制。(4)滴丸的制剂是在设有密闭储料罐的滴丸制备仪上制备，控制滴制压カ为0. OlMpa ；(5)选择冷却液为ニ甲基硅油300 #，冷却温度为10°C，滴丸滴制的速度为12粒/min，管ロ温度50°C，进行滴制，待收缩成型，取出，将冷却液甩干，整粒，干燥，包装。即得本发明中药滴丸剂200g/粒。实施例2肉桂油滴丸制备方法，包括以下步骤(I)药物与基质的比例1:8，取I份肉桂油原料，与8份的基质混合，其中基质为聚こニ醇4000。(2)在70°C水浴中将基质熔融，然后加入肉桂油原料，顺时针不停的搅拌，搅拌均匀。(3)将搅拌均匀的药液放入滴丸机的滴制罐中，按照滴丸滴制的条件，控制好各个參数，在滴制罐中充分搅拌均匀，等到滴丸机各个控制指标底盘温度70°C、油浴温度70°C、药液温度70°C、滴制温度70°C等达到要求后，參数稳定后开始滴制。(4)滴丸的制剂是在设有密闭储料罐的滴丸制备仪上制备，控制滴制压カ为0. 02Mpa ；(5)选择冷却液为ニ甲基硅油100，冷却温度为8°C，滴丸滴制的速度为18粒/min，管ロ温度30°C，进行滴制，待收缩成型，取出，将冷却液甩干，整粒，干燥，包装。即得本发明中药滴丸剂150g/粒。实施例3肉桂油滴丸制备方法，包括以下步骤
(I)药物与基质的比例1:4，取ー份肉桂油原料，与4份的基质混合，其中基质为聚こニ醇6000。(2)在75°C水浴中将基质熔融，然后加入肉桂油原料，顺时针不停的搅拌，搅拌均匀。(3)将搅拌均匀的药液放入滴丸机的滴制罐中，按照滴丸滴制的条件，控制好各个參数，在滴制罐中充分搅拌均匀，等到滴丸机各个控制指标底盘温度75°C、油浴温度75°C、药液温度75°C、滴制温度75°C等达到要求后，參数稳定后开始滴制。(4)滴丸的制剂是在设有密闭储料罐的滴丸制备仪上制备，控制滴制压カ为0. 02Mpa。(5)选择冷却液为ニ甲基硅油300，冷却温度为8°C，滴丸滴制的速度为15粒/min，管ロ温度35°C，进行滴制，待收缩成型，取出，将冷却液甩干，整粒，干燥，包装。即得本发明中药滴丸剂200g/粒。实施例4肉桂油滴丸制备方法，包括以下步骤(I)药物与基质的比例1:6，取I份肉桂油原料，与6份的基质混合，其中基质为聚こニ醇4000:硬脂酸(5:1)相混合而成。(2)在90°C水浴中将基质熔融，然后加入肉桂油原料，顺时针不停的搅拌，搅拌均匀。 (3)将搅拌均匀的药液放入滴丸机的滴制罐中，按照滴丸滴制的条件，控制好各个參数，在滴制罐中充分搅拌均匀，等到滴丸机各个控制指标底盘温度90°C、油浴温度90°C、药液温度90°C、滴制温度90°C等达到要求后，參数稳定后开始滴制。(4)滴丸的制剂是在设有密闭储料罐的滴丸制备仪上制备，控制滴制压カ为0. 03Mpa。(5)选择冷却液为ニ甲基硅油350，冷却温度为9°C，滴丸滴制的速度为16粒/min，管ロ温度40で，进行滴制，待收缩成型，取出，将冷却液甩干，整粒，干燥，包装。即得本发明中药滴丸剂300g/粒。实施例5肉桂油滴丸制备方法，包括以下步骤(I)药物与基质的比例1:10，取I份肉桂油原料，与10份的基质混合，其中基质为硬脂酸聚烃氧(40)酷。(2)在85°C水浴中将基质熔融，然后加入肉桂油原料，顺时针不停的搅拌，搅拌均匀。(3)将搅拌均匀的药液放入滴丸机的滴制罐中，按照滴丸滴制的条件，控制好各个參数，在滴制罐中充分搅拌均匀，等到滴丸机各个控制指标底盘温度85°C、油浴温度85°C、药液温度85°C、滴制温度85°C等达到要求后，參数稳定后开始滴制。(4)滴丸的制剂是在设有密闭储料罐的滴丸制备仪上制备，控制滴制压カ为0. OlMpa0(5)选择冷却液为ニ甲基硅油500，冷却温度为5°C，滴丸滴制的速度为I. 2粒/min，管ロ温度50°C，进行滴制，待收缩成型，取出，将冷却液甩干，整粒，干燥，包装。即得本发明中药滴丸剂250g/粒。实施例6肉桂油滴丸制备方法，包括以下步骤(I)药物与基质的比例1:7，取I份肉桂油原料，与7份的基质混合，其中基质为聚こニ醇6000:硬脂酸聚烃氧40酷(6:1)相混合而成。(2)在100°C油浴中将基质熔融，然后加入肉桂油原料，顺时针不停的搅拌，搅拌均匀。(3)将搅拌均匀的药液放入滴丸机的滴制罐中，按照滴丸滴制的条件，控制好各个參数，在滴制罐中充分搅拌均匀，等到滴丸机各个控制指标底盘温度100°c、油浴温度 100°c、药液温度100°C、滴制温度100°c等达到要求后，參数稳定后开始滴制。(4)滴丸的制剂是在设有密闭储料罐的滴丸制备仪上制备，控制滴制压カ为0. 02Mpa。(5)选择冷却液为ニ甲基硅油400，冷却温度为6°C，滴丸滴制的速度为18粒/min，管ロ温度30°C，进行滴制，待收缩成型，取出，将冷却液甩干，整粒，干燥，包装。即得本发明中药滴丸剂200g/粒。实施例7肉桂油滴丸制备方法，包括以下步骤(I)药物与基质的比例1:12，取I份肉桂油原料，与12份的基质混合，其中基质为聚こニ醇4000:硬脂酸聚烃氧40酷(8:1)相混合而成。(2)在95°C油浴中将基质熔融，然后加入肉桂油原料，顺时针不停的搅拌，搅拌均匀。(3)将搅拌均匀的药液放入滴丸机的滴制罐中，按照滴丸滴制的条件，控制好各个參数，在滴制罐中充分搅拌均匀，等到滴丸机各个控制指标底盘温度95°C、油浴温度95°C、药液温度95°C、滴制温度95°C等达到要求后，參数稳定后开始滴制。(4)滴丸的制剂是在设有密闭储料罐的滴丸制备仪上制备，控制滴制压カ为0. OlMpa0(5)选择冷却液为ニ甲基硅油450，冷却温度为4°C，滴丸滴制的速度为14粒/min，管ロ温度25°C，进行滴制，待收缩成型，取出，将冷却液甩干，整粒，干燥，包装。即得本发明中药滴丸剂180g/粒。为证实本发明的肉桂油滴丸具有有效的治疗效果，进行以下实验验证。I、对氯化钙诱发大鼠心律失常的影响Wister大鼠50只，雌雄各半，体重250土50g，随机分成5组，每组10只。对照组灌胃同体积的生理盐水；肉桂油滴丸大、中、小剂量组分别灌胃给药103. 2,51. 6,25. 8mg/kg。连续给药7d，每日I次，末次给药Ih后。首先用20%乌拉坦(I. 2g/kg)腹腔注射麻酔，麻酔后仰位固定，分离ー侧颈外静脉，将生物机能实验系统与电脑相连，通过电脑连续监视并记录II导联ECG，先经舌下静脉缓慢推注受试药物(莲心碱冻干粉针3mg/kg，本发明滴丸组分别给药2. 4. 8mg/kg)3min后，由颈静脉恒速推注3. 5%氯化I丐120mg/kg, IOs推完,观察其心律失常情況。实验如表I所示
表I不同剂量组药物抗氯化钙所致心律失常作用(x土s)
权利要求
1.肉桂油在制备抗心律失常、改善心肌缺血和/或耐缺氧的药物中的应用。
2.肉桂油在制备治疗心律失常的药物中的应用。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的治疗心律失常的药物为使冠状动脉和脑动脉灌注压提高的药物。
4.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的治疗心律失常的药物还能够改善心肌缺血。
5.如权利要求2或4所述的应用，其特征在于，所述的治疗心律失常的药物还能够提高缺氧耐受。
6.一种用于治疗心律失常的药物，其特征在干，以质量份数计，包括肉桂油I份和基质4 15份； 所述的基质为聚こニ醇4000、聚こニ醇6000、硬脂酸、硬脂酸聚烃氧(40)酷中的ー种或几种。
7.如权利要求6所述的用于治疗心律失常的药物，其特征在于，所述的基质为4 12份的聚こニ醇6000与硬脂酸0. 4 I. 6份、硬脂酸聚烃氧(40)酯0. 5 I. 5份中的ー种组成； 或者为4 12份的聚こニ醇4000与硬脂酸0. 4 I. 6份、硬脂酸聚烃氧(40)酯0. 5 I.5份中的ー种组成。
8.如权利要求6所述的用于治疗心律失常的药物，其特征在干，以质量份数计，包括肉桂油I份、聚こニ醇6000 8. 5份和硬脂酸0. 5份。
9.如权利要求6所述的用于治疗心律失常的药物，其特征在干，肉桂油和基质被制成滴丸剤。
10.一种用于治疗心律失常的药物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤 1)进行以下质量份配比肉桂油I份，基质4 15份； 所述的基质为聚こニ醇4000、聚こニ醇6000、硬脂酸、硬脂酸聚烃氧(40)酷中的ー种或几种； 2)在70 100°C水浴或者油浴中将基质熔融，然后加入肉桂油，充分搅拌均匀； 3)将搅拌均匀的药液放入滴丸机的滴制罐中充分搅拌均匀，然后在油浴温70 100°C、药液温度70 100°C、滴制温度70 100°C的条件下开始滴制； 4)选择冷却液为ニ甲基硅油，冷却温度为3 12°C，滴丸滴制的速度为12 20粒/min,滴制压カ0. 01 0. 03Mpa,管ロ温度20 50°C ; 待滴丸收缩成型后，取出，将冷却液甩干，整粒，干燥，得到用于治疗心律失常的药物。
全文摘要
本发明公开了肉桂油在制备治疗心律失常的药物的应用及所制备的药物，肉桂油中主要成分肉桂醛能使冠状动脉和脑动脉灌注压相应提高，促进心肌侧支循环开放，从而改变其血液供应，对心肌有保护作用，从而使肉桂油具有抗心律失常的作用。本发明的肉桂油滴丸具有抗心律失常、改善心肌缺血、耐缺氧的作用，可应用于治疗心律失常的药物的制备。
文档编号A61K36/54GK102949446SQ201210493100
公开日2013年3月6日 申请日期2012年11月27日 优先权日2012年11月27日
发明者同卓斌, 朱爱华, 王四旺, 张丽军, 秦永刚, 原燕, 胡少婷, 倪亚会 申请人:陕西中药研究所