专利名称：注射用复方甘草酸单铵s冻干粉组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，尤其涉及一种注射用复方甘草酸单铵S冻干粉组合物及其制备方法。
背景技术：
病毒性肝炎是由几种不同的嗜肝病毒(肝炎病毒)引起的以肝脏炎症好久和坏死病变为主的一组感染性疾病，是法定乙类传染病，具有传染性较强、传播途径复杂、流行面广泛、发病率高等特点；部分乙型、丙型和丁型肝炎患者可演变成慢性，并可发展为肝硬化和原发性肝细胞癌，对人民健康危害甚大。病毒性肝炎是世界范围内流行的疾病，病理上以肝细胞变性、坏死、炎症反应为特 点。病毒性肝炎是由肝炎病毒感染引起的疾病。目前已确定的肝炎病毒有甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒及戊型肝炎病毒五种。病毒性肝炎发病机制较复杂，不同类型的病毒引起疾病的机制也不尽相同。甲型及戊型病毒性肝炎分别由甲型肝炎病毒(HAV)和戊型肝炎病毒(HEV)感染引起，HAV/HEV经口进入体内后，经肠道进入血流并到达肝脏，随后通过胆汁排入肠道并出现粪便中。病毒侵犯的主要器官是肝脏。HAV引起肝细胞损伤的机制尚未明确，一般认为HAV不直接引起肝细胞病变，肝脏损害是HAV感染肝细胞的免疫病理反应所引起的；戊型肝炎早期肝脏的炎症主要有HEV直接致细胞病变，而在病毒清除期肝细胞的病变主要由HEV诱导的免疫反应引起。乙肝病毒对肝脏的损害机制较复杂，多数学者认为不是直接的，而是通过免疫应答介导肝细胞坏死及炎症，其中细胞毒性T细胞(CTL)通过溶细胞机制及非溶细胞机制造成肝脏的病变；其实CTL直接造成肝细胞损伤仅占肝细胞病变的一小部分，而细胞因子如TNF- a及细胞凋亡信号Fas/FasL的激活起很大作用。TNF — a及INF-Y在免疫清除病毒中起重要作用。另外NK细胞及NKT细胞的溶细胞机制也起协同作用。丙型病毒性肝炎的发病机制复杂，其发生、发展及转归取决于病毒和机体免疫系统间的相互作用。其中丙型肝炎病毒(HCV)抗原特异性CTL在其中发挥重要作用，细胞凋亡是丙肝肝细胞损伤的机制之一，此外，调节性T细胞也参与整个疾病过程。

发明内容
本发明的目的在于提供一种注射用复方甘草酸单铵S冻干粉组合物及其制备方法，该组合物在临床上能高效快速的治疗病毒性肝炎。本发明的具体技术方案为一种注射用复方甘草酸单铵S冻干粉组合物，其特征在于，该组合物的主药为质量百分比，0. 1% 99. 9%的甘草酸单铵S、0. 1% 99. 9%的盐酸半胱氨酸、0. 1% 99. 9%的甘氨酸、0. 1% 99. 9%的门冬氨酸和0. 1% 99. 9%的鸟氨酸。一种以上述组合物的主药制备注射用冻干粉针的方法，其特征在于，具体操作步骤为(I)称取处方量的甘草酸单铵S、盐酸半胱氨酸、甘氨酸、门冬氨酸、鸟氨酸、无水亚硫酸钠、依地酸钙钠、磷酸盐；(2)先将称好的甘草酸单铵、甘氨酸、门冬氨酸加入8000ml的注射用水中，搅拌使溶解后放冷至40°C ；(3)加入处方量的盐酸半胱氨酸、鸟氨酸、依地酸钙钠、无水亚硫酸钠，搅拌使溶解；(4)用10%氢氧化钠溶液调节PH至6. 5 ;(5)加入处方量的磷酸二氢钠、磷酸氢二钠，搅拌使溶解；
(6)按体积的0. 2%加入活性炭，600C搅拌30分钟，脱炭过滤；(7)经0. 45Mm和0. 22Mm除菌循环过滤30分钟；(8)注射用水定容至10000ml ；(9)取样进行中间体检测；(10)用无菌不锈钢桶装精滤后的药液，并送至灌装间百级层流罩下；(11)经含量测定后进行灌装，确定装量，装量差异合格后半扣上冻干用丁基胶塞进入冻干箱，进行冷冻干燥处理。甘草酸单铵对肝脏固醇代谢酶有较强的亲和力，从而阻碍皮质醇与醛固酮的灭活，使用后显示明显的皮质激素样效应，如抗炎作用、抗过敏及保护膜结构等作用；无明显皮质激素样副作用。甘草酸单铵S可促进胆色素代谢，减少谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)释放；诱生Y-IFN及白细胞介素II，提高NK细胞活性和0KT4/0KT8比值和激活网状内皮系统；抑制肥大细胞释放组织胺；抑制细胞膜磷脂酶A2 (PL-A2)和前列腺素E2 (PGE2)的形成和肉芽肿性反应；抑制自由基和过氧化脂的产生和形成，降低脯氨羟化酶的活性；调节钙离子通道，保护溶酶体膜及线粒体，减轻细胞的损伤和坏死；促进上皮细胞产生黏多糖。盐酸半胱氨酸在体内可转换为蛋氨酸，是一种必需氨基酸，在人体内可合成胆碱和肌酸。胆碱是一种抗脂肪肝物质，对由砷剂、巴比妥类药物、四氯化碳等有机物质引起的中毒性肝炎，蛋氨酸有治疗和保护肝功能作用。在生理和病理条件下，尿素的合成及谷氨酰胺的合成会受到鸟氨酸、门冬氨酸和其他二羧基化合物的影响。鸟氨酸几乎涉及尿素循环的活化和氨的解毒的全过程。在此过程中形成精氨酸，继而分裂出尿素形成鸟氨酸。门冬氨酸参与肝细胞内核酸的合成，以利于修复被损坏的肝细胞。另外，由于门冬氨酸对肝细胞内三羧酸循环代谢过程的间接促进作用，促进了肝细胞内的能量生成，使得被损伤的肝细胞的各项功能得以恢复。由于门冬氨酸、鸟氨酸能直接参与肝细胞的代谢，并能激活肝脏解毒功能中的两个关键酶，因而能够协助清除对人体有害的自由基，增强肝脏的排毒功能，迅速降低过高的血氨，促进肝细胞自身的修复和再生，从而有效地改善肝功能，恢复机体的能量平衡。门冬氨酸、鸟氨酸和甘草酸单铵、盐酸半胱氨酸、甘氨酸合用，能够更快速的达到解毒，治疗病毒性肝炎的目的。本发明用冻干工艺生产注射用复方甘草酸单铵S冻干粉组合物有以下优点1)液体加工方便，简化了无菌作业过程；2)提高了制剂的稳定性；3)无需经过热处理就能去除产品中的水分；4)增强了制剂的复水(溶解)性。
具体实施例方式为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。实施例一、注射用复方甘草酸单铵S组合物冻干粉针的制备，以1000支计I.处方
复方甘草酸单铵SOg 盐酸半胱氨酸60g
甘氨酸SOUg
门冬氨酸2og
鸟氨酸25g
无水亚硫酸钠20g
依地酸钙钠乙Og
磷酸二氢钠L 3g
磷酸氢二钠5. Og
注射用水加至IOOOOml无水亚硫酸钠为抗氧剂，依地酸钙钠为络合剂，磷酸盐为PH缓冲剂。2.制备工艺称取处方量的甘草酸单铵S、盐酸半胱氨酸、甘氨酸、门冬氨酸、鸟氨酸、无水亚硫酸钠、依地酸钙钠、磷酸盐，先将称好的甘草酸单铵、甘氨酸、门冬氨酸加入8000ml的注射用水中，搅拌使溶解后放冷至40°C，加入处方量的盐酸半胱氨酸、鸟氨酸、依地酸钙钠、无水亚硫酸钠，搅拌使溶解。用10%氢氧化钠溶液调节PH至6. 5后,加入处方量的磷酸二氢钠、磷酸氢二钠，搅拌使溶解。按体积的0.2%加入活性炭，60°C搅拌30分钟，脱炭过滤。经0. 45Mm、0. 22Mm除菌循环过滤30分钟。注射用水定容至10000ml。取样进行中间体检测。用无菌不锈钢桶装精滤后的药液，并送至灌装间百级层流罩下。经含量测定后进行灌装，确定装量，装量差异合格后半扣上冻干用丁基胶塞进入冻干箱，进行冷冻干燥处理。实施例二、注射用复方甘草酸单铵S组合物冻干粉针的制备，以1000支计I.处方复方甘草酸单铵SOg
盐酸半胱氨酸60g
甘氨酸800
门冬氨酸o()g
鸟氨酸50g
无水亚硫酸钠2Ug
依地酸钙钠2. Og
磷酸二氢钠Z ig
磷酸氢二钠5. Og
注射用水加至I(M)OOm I无水亚硫酸钠为抗氧剂，依地酸钙钠为络合剂，磷酸盐为PH缓冲剂。2.制备工艺称取处方量的甘草酸单铵S、盐酸半胱氨酸、甘氨酸、门冬氨酸、鸟氨酸、无水亚硫酸钠、依地酸钙钠、磷酸盐，先将称好的甘草酸单铵、甘氨酸、门冬氨酸加入8000ml的注射用水中，搅拌使溶解后放冷至40°C，加入处方量的盐酸半胱氨酸、鸟氨酸、依地酸钙钠、无水亚硫酸钠，搅拌使溶解。用10%氢氧化钠溶液调节PH至6. 5后,加入处方量的磷酸二氢钠、磷酸氢二钠，搅拌使溶解。按体积的0.2%加入活性炭，60°C搅拌30分钟，脱炭过滤。经0. 45Mm、0. 22Mm除菌循环过滤30分钟。注射用水定容至10000ml。取样进行中间体检测。用无菌不锈钢桶装精滤后的药液，并送至灌装间百级层流罩下。经含量测定后进行灌装，确定装量，装量差异合格后半扣上冻干用丁基胶塞进入冻干箱，进行冷冻干燥处理。实施例三、注射用复方甘草酸单铵S组合物冻干粉针的制备，以1000支计I.处方
复方甘草酸单铵SOg
盐酸半胱氨酸60g
甘氨酸H()()g
门冬氣酸()g 4氨酸15()g
无水亚硫酸钠20g
依地酸钙钠2. Og
磷酸二氢钠2. 3g
磷酸氢二钠5. Og
注射用水加至IOOOOmI无水亚硫酸钠为抗氧剂，依地酸钙钠为络合剂，磷酸盐为PH缓冲剂。2.制备工艺 称取处方量的甘草酸单铵S、盐酸半胱氨酸、甘氨酸、门冬氨酸、鸟氨酸、无水亚硫酸钠、依地酸钙钠、磷酸盐，先将称好的甘草酸单铵、甘氨酸、门冬氨酸加入8000ml的注射用水中，搅拌使溶解后放冷至40°C，加入处方量的盐酸半胱氨酸、鸟氨酸、依地酸钙钠、无水亚硫酸钠，搅拌使溶解。用10%氢氧化钠溶液调节PH至6. 5后，力口入处方量的磷酸二氢钠、磷酸氢二钠，搅拌使溶解。按体积的0. 2%加入活性炭，60°C搅拌30分钟，脱炭过滤。经0. 45Mm、0. 22Mm除菌循环过滤30分钟。注射用水定容至10000ml。取样进行中间体检测。用无菌不锈钢桶装精滤后的药液，并送至灌装间百级层流罩下。经含量测定后进行灌装，确定装量，装量差异合格后半扣上冻干用丁基胶塞进入冻干箱，进行冷冻干燥处理。临床研究资料一般资料病毒性肝炎患者均是安徽医科大学第一附属医院住院患者，均符合2000年修订的《病毒性肝炎防治方案》诊断标准。150例入选对象为1)病程6个月以上；2)肝功能异常血清胆红素(TB)超过正常值上限2倍以上5倍以下，丙氨酸氨基转肽酶(ALT)超过正常值上限2倍以上10倍以下；3)入选患者需签署知情通知书。中男83例，女67例；年龄24 62岁，平均41岁，随机分为治疗组与对照组，每组30例，两组病例在性别、年龄方面经均衡检验具有可比性；两组CHB合并高胆红素血症患者，肝炎病毒标志物HBsAg、抗-HBc、HBeAg均阳性，治疗前心电图、肾功能及血尿便常规检查均正常。治疗方法150例患者分为对照组和治疗组两大组，共5小组，每小组30例患者。两大组患者均使用甘利欣、维生素C、氨基酸制剂护肝治疗，在此治疗基础上，对照组2加用门冬氨酸鸟氨酸I. Og,治疗组加用注射用复方甘草酸单铵S组合物实施例一、二、三，每日I次分别加入静点中，疗程6周。实验室检查肝功能检查中的血清总胆红素(TB)、谷氨酸氨基转移酶(ALT)、y -谷氨酰转肽酶(Y -GT)、白蛋白(ALB)等，应用日立-7170大生化分析仪测定，肝炎标志物用ELISA或RIS检测。疗效标准观察患者治疗前、治疗3周及6周时临床症状及体征变化，并检测肝功能。显效指治疗后临床症状消失，黄疸消退，ALT、y-GT, TBIL恢复正常；有效指临床症状改善，黄疸明显减轻，ALT、y_GT、TBIL指标下降> 50% ;无效指临床症状和体征无改善，ALT、y -GT、TBIL指标下降< 50%或加重。治疗结果见下表治疗前后肝功能及治愈率比较
权利要求
1.一种注射用复方甘草酸单铵S冻干粉组合物，其特征在于，该组合物的主药为质量百分比，O. 1% 99. 9%的甘草酸单铵S、0. 1% 99. 9%的盐酸半胱氨酸、O. 1% 99. 9%的甘氨酸、O. 1% 99. 9%的门冬氨酸和O. 1% 99. 9%的鸟氨酸。
2.一种以权利要求I所述组合物的主药制备注射用冻干粉针的方法，其特征在于，具体操作步骤为 (1)称取处方量的甘草酸单铵S、盐酸半胱氨酸、甘氨酸、门冬氨酸、鸟氨酸、无水亚硫酸钠、依地酸钙钠、磷酸盐； (2)先将称好的甘草酸单铵、甘氨酸、门冬氨酸加入8000ml的注射用水中，搅拌使溶解后放冷至40°C ； (3)加入处方量的盐酸半胱氨酸、鸟氨酸、依地酸钙钠、无水亚硫酸钠，搅拌使溶解； (4)用10%氢氧化钠溶液调节PH至6.5 ; (5)加入处方量的磷酸二氢钠、磷酸氢二钠，搅拌使溶解； (6)按体积的O.2%加入活性炭，60°C搅拌30分钟，脱炭过滤； (7)经O.45Mm和O. 22Mm除菌循环过滤30分钟； (8)注射用水定容至10000ml； (9)取样进行中间体检测； (10)用无菌不锈钢桶装精滤后的药液，并送至灌装间百级层流罩下； (11)经含量测定后进行灌装，确定装量，装量差异合格后半扣上冻干用丁基胶塞进入冻干箱，进行冷冻干燥处理。
全文摘要
一种注射用复方甘草酸单铵S冻干粉组合物及其制备方法，涉及医药领域，具体步骤为将称好的甘草酸单铵、甘氨酸、门冬氨酸加入8000ml的注射用水中，搅拌使溶解后放冷至40℃；加入处方量的盐酸半胱氨酸、鸟氨酸、依地酸钙钠、无水亚硫酸钠，搅拌使溶解；用10%氢氧化钠溶液调节PH至6.5；加入处方量的磷酸二氢钠、磷酸氢二钠，搅拌使溶解；加入活性炭，60℃搅拌30分钟，脱炭过滤；经0.45μm 和0.22μm除菌循环过滤30分钟；注射用水定容至10000ml；取样检测；将滤后的药液送至灌装间；经含量测定后进行灌装，确定装量后进入冻干箱，进行冷冻干燥处理。本发明的优点液体加工方便，简化了无菌作业过程；提高了制剂的稳定性；无需经过热处理就能去除产品中的水分；增强了制剂的复水(溶解)性。
文档编号A61K9/19GK102670633SQ20121017013
公开日2012年9月19日 申请日期2012年5月29日 优先权日2012年5月29日
发明者汪六一, 汪金灿 申请人:海南卫康制药(潜山)有限公司