专利名称：：血管内膜肥厚抑制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种血管内膜肥厚抑制剂，更具体地说，涉及一种含有2,6-二叔丁基苯酚衍生物作为活性成分的血管内膜肥厚抑制剂。
背景技术：
乐盈VI：已知冠状动脉硬化是诸如心绞痛和心肌梗塞等缺血性心脏疾病的主要病因之一。动脉硬化性内膜肥厚引起的血管腔狭窄使心肌组织的营养及氧的供应不足，从而诱发上述疾病。近年来，作为针对心绞痛和心肌梗塞等缺血性心脏疾病而研究出来的疗法，经皮的冠状动脉形成术(以下简称“PTCA”)通过对位于冠状动脉狭窄部位的气囊进行充气，是一种对血管进行物理性地扩张的方法。不过，人们从该疗法研究初期就已认识到这样一个问题，即在形成术后3至6个月内，在治疗部位发生再狭窄的频率约为40％(见Circulation77，pp.361-371(1988))。迄今为止，人们试图用抗凝固剂、抗血小板剂或对血管中膜平滑肌细胞增生具有抑制作用的药物来预防由动脉硬化性内膜肥厚所引起的狭窄或PTCA后狭窄。因此对这类药物进行了广泛研究(例如见JP2-121922A/90、JP3-83923A/91、JP3-118383A/91、JP4-99775A/92、JP4-154720A/92、JP6-135829A/94、JP6-206842A/94、JP7-25768A/95、JP7-149641A/95和JP7-223958A/95)。不过，已发现还没有一种药物在临床上对由动脉硬化性血管内膜肥厚所引起的血管狭窄或由PTCA后血管内膜肥厚所引起的再狭窄具有充分的抑制作用(见《日本临床》52(增刊)pp.869-872(1994))。发明的公开本发明人为试图解决上述问题而进行了深入研究，结果发现，由通式(1)代表的化合物对血管平滑肌细胞的增生以及气囊损伤肥厚模型的血管内膜肥厚表现出突出的抑制效果其中X代表氧原子或式(2)基团其中n代表一个0至2的整数；R1代表氢原子或酰基；R2代表氢原子、低级烷基或低级链烯基；R3代表低级烷基；R4、R5与R6可以相同或不同，代表氢原子、取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的的炔基、或者取代或非取代的芳基；或者R3与R4可共同构成5元环；或者R5与R6可共同构成环烷基或环烷基的环上任意一个或多个亚甲基被氧原子、硫原子或烷基取代的氮原子取代的杂环；当R3与R4共同构成苯并呋喃环、苯并[b]噻吩环、苯并[b]噻吩-1-氧化物环或苯并[b]噻吩-1,1-二氧化物环时，则R6缺无。由通式(1)代表的化合物对缺血性器官病变如动脉硬化、心肌梗塞及脑中风的治疗和预防有效，这一点已被公开(见JP6-206842A/94、WO94-08930和WO95-27710)。实施发明的最佳方式上述通式(1)中，作为酰基可举出乙酰基、甲酰基、丙酰基、苯甲酰基、苯甲氧基羰基、氨基乙酰基、N-甲基氨基乙酰基和N,N-二甲基氨基乙酰基。低级烷基指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基等。低级链烯基指具有2至6个碳原子的直链或支链链烯基，例如乙烯基、烯丙基、丁烯基和戊烯基等。由R4、R5或R6代表的烷基是具有1至20个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基等。链烯基是具有2至20个碳原子的直链或支链链烯基，例如乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、香叶基和法呢基等。炔基是具有2至20个碳原子的直链或支链炔基，例如乙炔基、丙炔基和丁炔基等。芳基是自芳烃去掉一个氢原子的一价取代基，例如苯基、甲苯基、二甲苯基、联苯基、萘基、蒽基和菲基等。可被取代的烷基、链烯基、炔基或芳基中的取代基包括卤原子、低级烷基、羟基、氨基、烷氧基、芳氧基、硝基和三氟甲基等。由R3与R4构成的5元环包括呋喃环、二氢呋喃环、噻吩环和二氢噻吩环等，它们分别与苯环共同构成苯并呋喃环、二氢苯并呋喃环、苯并噻吩环和二氢苯并噻吩环等。环烷基是具有3至8个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基等。环烷基的环上任意一个或多个亚甲基被氧原子、硫原子或烷基取代的氮原子取代的杂环，该杂环例如四氢吡喃基等。当通式(1)中的X为氧原子时，优选以下取代基，即R1优选为氢原子、乙酰基、苯甲氧基羰基、氨基乙酰基、N-甲基氨基乙酰基或N,N-二甲氨基乙酰基，特优选氢原子、乙酰基或N,N-二甲氨基乙酰基；R2优选为氢原子、甲基或正丙基，特优选氢原子；R3与R4优选共同构成呋喃环或二氢呋喃环，特优选二氢呋喃环；R5优选为氢原子、甲基、正丁基、正戊基、正己基或异戊基，特优选正戊基；R6优选为氢原子、甲基、正丁基、正戊基、正己基或异戊基，特优选正戊基；或者R5与R6优选共同构成环戊基、环己基、环庚基、环辛基或四氢吡喃基，特优选环己基、环庚基或环辛基。当通式(1)中的X为由通式(2)代表的基团时其中n为一个0至2的整数，R1优选为氢原子、乙酰基、苯甲氧基羰基、氨基乙酰基、N-甲基氨基乙酰基或N,N-二甲氨基乙酰基，特优选氢原子、乙酰基或N,N-二甲氨基乙酰基；R2优选为氢原子、甲基或正丙基，特优选氢原子；R3与R4优选共同构成噻吩环或二氢噻吩环，特优选二氢噻吩环；R5优选为氢原子、甲基、正丁基、正戊基、正己基或异戊基，特优选正戊基；R6优选为氢原子、甲基、正丁基、正戊基、正己基或异戊基，特优选正戊基；或者R5与R6优选共同构成环戊基、环己基、环庚基、环辛基或四氢吡喃基，特优选环己基、环庚基或环辛基；n优选为0或1，特优选0。具体用于本发明抑制剂的化合物实例包括4,6-二叔丁基-5-羟基-2,3-二氢苯并呋喃、4,6-二叔丁基-5-羟基-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃、4,6-二叔丁基-5-羟基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃、4,6-二叔丁基-2,2-二乙基-5-羟基-2,3-二氢苯并呋喃、4,6-二叔丁基-2,2-二正丙基-5-羟基-2,3-二氢苯并呋喃、4,6-二叔丁基-2,2-二正丁基-5-羟基-2,3-二氢苯并呋喃、4,6-二叔丁基-5-羟基-2-辛基苯并呋喃、4,6-二叔丁基-5-羟基-2-辛基-2,3-二氢苯并呋喃、2,4,6-三叔丁基-5-羟基-2,3-二氢苯并呋喃、4,6-二叔丁基-2,2-二异丙基-5-羟基-2,3-二氢苯并呋喃、4,6-二叔丁基-2,2-二苯基-5-羟基-2,3-二氢苯并呋喃、4,6-二叔丁基-2,2-二苄基-5-羟基-2,3-二氢苯并呋喃、4,6-二叔丁基-2-氯甲基-5-羟基-2,3-二氢苯并呋喃、4,6-二叔丁基-5-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-2-螺-1’-环戊烷、4,6-二叔丁基-5-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-2-螺-1’-环己烷、4,6-二叔丁基-5-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-2-螺-1’-环庚烷、4,6-二叔丁基-5-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-2-螺-1’-环辛烷、4,6-二叔丁基-5-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-2-螺-4’-四氢吡喃、5-羟基-4,6-二叔丁基-2,2-二甲基-7-丙基-2,3-二氢苯并呋喃、4,6-二叔丁基-5-羟基苯并呋喃、4,6-二叔丁基-5-羟基-2-甲基苯并呋喃、2,4,6-三叔丁基-5-羟基苯并呋喃、2,6-二叔丁基-3-甲基-4-丙氧基苯酚、4-烯丙氧基-2,6-二叔丁基-3-甲基苯酚、1,3-二(3,5-二叔丁基-4-羟基-2-甲基苯氧基)丙烷、4,6-二叔丁基-2,2-二正戊基-5-羟基-2,3-二氢苯并呋喃、4,6-二叔丁基-2,2-二正辛基-5-羟基-2,3-二氢苯并呋喃、4,6-二叔丁基-2,2-二正庚基-5-羟基-2,3-二氢苯并呋喃、4,6-二叔丁基-2,2-二正己基-5-羟基-2,3-二氢苯并呋喃、2,2-二异戊基-4,6-二叔丁基-5-羟基-2,3-二氢苯并呋喃、4,6-二叔丁基-5-羟基-2-甲基-2-(4,8,12-三甲基十三碳-3(E),7(E),11-三烯基)-2,3-二氢苯并呋喃、4,6-二叔丁基-5-羟基-2-甲基-2-(4’,8’,12’-三甲基十三烷基)-2,3-二氢苯并呋喃、4,6-二叔丁基-5-羟基-2-(5-羟基-4-甲基-3(E)-戊烯基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃、4,6-二叔丁基-5-羟基-2-羟甲基-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃、4,6-二叔丁基-5-羟基-2,2-二正戊基-2,3-二氢苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羟基-2-甲基-2,3-二氢苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羟基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羟基苯并[b]噻吩、4,6-二叔丁基-5-羟基-2,3-二氢苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羟基-2,2-二乙基-2,3-二氢苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羟基-2,2-二正丙基-2,3-二氢苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羟基-2,2-二异丙基-2,3-二氢苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羟基-2,2-二正丁基-2,3-二氢苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羟基-2,2-二异戊基-2,3-二氢苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羟基-2,2-二正己基-2,3-二氢苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羟基-2,2-二正庚基-2,3-二氢苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羟基-2,2-二正辛基-2,3-二氢苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羟基-2,2-二苯基-2,3-二氢苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羟基-2,2-二苄基-2,3-二氢苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羟基-2-甲基-2-(4,8,12-三甲基十三碳-3(E),7(E),11-三烯基)-2,3-二氢苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羟基-2-甲基-2-(4,8,12-三甲基十三烷基)-2,3-二氢苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羟基-2-正辛基-2,3-二氢苯并噻吩、2,4,6-三叔丁基-5-羟基-2,3-二氢苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羟基-2,2-二甲基-7-正丙基-2,3-二氢苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羟基-2,3-二氢苯并噻吩-2-螺-1’-环戊烷、4,6-二叔丁基-5-羟基-2,3-二氢苯并噻吩-2-螺-1’-环己烷、4,6-二叔丁基-5-羟基-2,3-二氢苯并噻吩-2-螺-1’-环庚烷、4,6-二叔丁基-5-羟基-2,3-二氢苯并噻吩-2-螺-1'-环辛烷、4,6-二叔丁基-2-甲基-5-羟基苯并[b]噻吩、2,4,6-三叔丁基-5-羟基苯并[b]噻吩、4,6-二叔丁基-2-辛基-5-羟基苯并[b]噻吩、4,6-二叔丁基-5-羟基-2-(N,N-二甲氨基甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羟基-2-羟甲基-2-甲基-2,3-二氢苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羟基-2-甲基-2-(4,8-二甲基-壬-3(E),7-二烯基)-2,3-二氢苯并噻吩、和4,6-二叔丁基-5-羟基-2-甲基-2-(4,8-二甲基壬基)-2,3-二氢苯并噻吩等。用于本发明的由式(1)代表的化合物可按照如JP6-206842A/94或WO95-27710所述的方法进行合成。本发明的血管内膜肥厚抑制剂可用于组成各种药物组合物，该组合物含有有效成分通式(1)化合物以及生理学上无毒的固态或液态药物载体。根据给药途径的不同，该组合物可以制成各种不同的剂型。适宜的剂型包括片剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂、溶液剂、糖浆剂、混悬剂、乳液和注射液。适用的药物载体例如可以使用常用的赋型剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、包衣剂、加溶剂、乳化剂、悬浮剂、稳定剂和溶剂。按照本发明的由式(1)代表的化合物以及上述药物组合物可以口服给药，或经胃肠外途径给药，如静脉内注射或缓释制剂，或经局部途径给药，如通过导管给药。抑制PTCA后再狭窄所需的式(1)化合物的实际剂量取决于病人的年龄、所治疗疾病的严重程度、给药途径等等。不过，一般可接受的对成人有效的每日剂量例如在1至1000mg的范围内，优选为100至300mg。在需要使用该疗法进行治疗时，上述剂量优选分1至3次给病人服用。实施例现在参考下列实施例，将对本发明进行说明，但是，这些实施例不应被理解为对本发明的限制。实施例1至46的化合物按照JP6-206842A/94所述的方法进行合成。实施例14,6-二叔丁基-5-羟基-2,3-二氢苯并呋喃实施例24,6-二叔丁基-5-羟基-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃实施例35-乙酰氧基-4,6-二叔丁基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃实施例44,6-二叔丁基-5-羟基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃实施例55-乙酰氧基-4,6-二叔丁基-2,2-二乙基-2,3-二氢苯并呋喃实施例64,6-二叔丁基-2,2-二乙基-5-羟基-2,3-二氢苯并呋喃实施例74,6-二叔丁基-2,2-二正丙基-5-羟基-2,3-二氢苯并呋喃实施例84,6-二叔丁基-2,2-二正丁基-5-羟基-2,3-二氢苯并呋喃实施例95-乙酰氧基-4,6-二叔丁基-2-(1-辛烯基)苯并呋喃实施例105-乙酰氧基-4,6-二叔丁基-2-辛基苯并呋喃实施例114,6-二叔丁基-5-羟基-2-辛基苯并呋喃实施例124,6-二叔丁基-5-羟基-2-辛基-2,3-二氢苯并呋喃实施例132,4,6-三叔丁基-5-羟基-2,3-二氢苯并呋喃实施例144,6-二叔丁基-2,2-二异丙基-5-羟基-2,3-二氢苯并呋喃实施例154,6-二叔丁基-2,2-二苯基-5-羟基-2,3-二氢苯并呋喃实施例164,6-二叔丁基-2,2-二苄基-5-羟基-2,3-二氢苯并呋喃实施例174,6-二叔丁基-2-氯甲基-5-羟基-2,3-二氢苯并呋喃实施例184,6-二叔丁基-5-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-2-螺-1'-环戊烷实施例194,6-二叔丁基-5-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-2-螺-1’-环己烷实施例204,6-二叔丁基-5-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-2-螺-1'-环庚烷实施例214,6-二叔丁基-5-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-2-螺-1'-环辛烷实施例224,6-二叔丁基-5-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-2-螺-4’-四氢吡喃实施例234-乙酰氧基-3,5-二叔丁基-1-(2-甲基-2-丙烯氧基)-2-丙基苯实施例245-乙酰氧基-4,6-二叔丁基-2,2-二甲基-7-丙基-2,3-二氢苯并呋喃实施例255-羟基-4,6-二叔丁基-2,2-二甲基-7-丙基-2,3-二氢苯并呋喃实施例265-乙酰氧基-4,6-二叔丁基苯并呋喃实施例274,6-二叔丁基-5-羟基苯并呋喃实施例284,6-二叔丁基-5-羟基-2-甲基苯并呋喃实施例292,4,6-三叔丁基-5-羟基苯并呋喃实施例301-乙酰氧基-2,6-二叔丁基-3-甲基-4-丙氧基苯实施例312,6-二叔丁基-3-甲基-4-丙氧基苯酚实施例321-乙酰氧基-4-烯丙氧基-2,6-二叔丁基-3-甲基苯实施例334-烯丙氧基-2,6-二叔丁基-3-甲基苯酚实施例341,3-二(4-乙酰氧基-3,5-二叔丁基-2-甲基苯氧基)丙烷实施例351,3-二(3,5-二叔丁基-4-羟基-2-甲基苯氧基)丙烷实施例364,6-二叔丁基-2,2-二正戊基-5-羟基-2,3-二氢苯并呋喃实施例374,6-二叔丁基-2,2-二正辛基-5-羟基-2,3-二氢苯并呋喃实施例384,6-二叔丁基-2,2-二正庚基-5-羟基-2,3-二氢苯并呋喃实施例394,6-二叔丁基-2,2-二正己基-5-羟基-2,3-二氢苯并呋喃实施例405-乙酰氧基-2,2-二异戊基-4,6-二叔丁基-2,3-二氢苯并呋喃实施例412,2-二异戊基-4,6-二叔丁基-5-羟基-2,3-二氢苯并呋喃实施例425-乙酰氧基-4,6-二叔丁基-2-甲基-2-(4,8,12-三甲基十三碳-3(E),7(E),11-三烯基)-2,3-二氢苯并呋喃实施例434,6-二叔丁基-5-羟基-2-甲基-2-(4,8,12-三甲基十三碳-3(E),7(E),11-三烯基)-2,3-二氢苯并呋喃实施例444,6-二叔丁基-5-羟基-2-甲基-2-(4’,8’,12’-三甲基十三烷基)-2,3-二氢苯并呋喃实施例455-乙酰氧基-4,6-二叔丁基-2-(5-羟基-4-甲基-3(E)-戊烯基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃实施例464,6-二叔丁基-5-羟基-2-(5-羟基-4-甲基-3(E)-戊烯基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃实施例475-乙酰氧基-4,6-二叔丁基-2-羟甲基-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃将按照JP206842A/94合成的4-乙酰氧基-3,5-二叔丁基-2-(2-甲基-2-丙烯基)苯酚10.0g溶于200ml氯仿，向其中加入间氯过苯甲酸11.0g，然后加热回流一昼夜。冷却后，向反应混合物中加入硫代硫酸钠的饱和水溶液，混合物用氯仿萃取。有机层用氯化钠的饱和水溶液洗涤、无水硫酸镁干燥，并浓缩。残余物经硅胶柱层析(含25％乙酸乙酯的正己烷)精制得到7.3g(收率70％)5-乙酰氧基-4,6-二叔丁基-2-羟甲基-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃(旋转异构体混合物)，为无色油状物。1H-NMR(270MHz,CDCl3)δppm:1.30(s,9H),1.37(s,9H),1.38(s,1.5H),1.45(s,1.5H),2.30(s,3H),3.06(d,0.5H,J=15.5Hz),3.16(d,0.5H,J=15.5Hz),3.38(d,0.5H,J=15.5Hz),3.52(d,0.5H,J=15.5Hz),3.58-3.72(m,2H),6.75(s,0.5H),6.76(s,0.5H)MS:334(M+)实施例484,6-二叔丁基-5-羟基-2-羟甲基-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃在氮气氛下，将500mg5-乙酰氧基-4,6-二叔丁基-2-羟甲基-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃在7ml四氢呋喃中的溶液滴加到114mg氢化锂铝在3ml四氢呋喃的悬浮液中。反应混合物加热回流2小时。混合物温度降至室温后，滴加乙酸乙酯，向其中加入10％氢氯酸，用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，并浓缩。残余物经硅胶柱层析(含20％乙酸乙酯的正己烷)精制得到320mg(收率73％)4,6-二叔丁基-5-羟基-2-羟甲基-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃，为白色固体。熔点126-128℃1H-NMR(270MHz,CDCl3)δppm:1.38(s,3H),1.40(s,9H),1.49(s,9H),2.04(bs,1H),3.14(d,1H,J=15.5Hz),3.45(d,1H,J=15.5Hz),3.59(d,2H,J=1.65Hz),4.74(s,1H),6.65(s,1H)IR(cm-1):3648,3448,2960MS:292(M+)实施例49至67的化合物按照WO95-27710所述的方法进行合成。实施例495-乙酰氧基-4,6-二叔丁基-2,2-二正戊基-2,3-二氢苯并噻吩实施例504,6-二叔丁基-5-羟基-2,2-二正戊基-2,3-二氢苯并噻吩实施例514,6-二叔丁基-5-羟基-2-甲基-2,3-二氢苯并噻吩实施例524,6-二叔丁基-5-羟基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并噻吩实施例535-乙酰氧基-4,6-二叔丁基苯并[b]噻吩实施例544,6-二叔丁基-5-羟基苯并[b]噻吩实施例555-乙酰氧基-4,6-二叔丁基二氢苯并[b]噻吩-1,1-二氧化物实施例565-乙酰氧基-4,6-二叔丁基-2,3-二氢苯并噻吩-1,1-二氧化物实施例574,6-二叔丁基-5-羟基-2,3-二氢苯并噻吩实施例584,6-二叔丁基-5-羟基-2,3-二氢苯并噻吩-2-螺-1’-环己烷实施例595-乙酰氧基-4,6-二叔丁基-2-碘甲基-2-甲基-2,3-二氢苯并噻吩实施例605-乙酰氧基-4,6-二叔丁基-2-(N,N-二甲氨基甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并噻吩实施例614,6-二叔丁基-5-羟基-2-(N,N-二甲氨基甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并噻吩实施例625-乙酰氧基-2-乙酰氧基甲基-4,6-二叔丁基-2-甲基-2,3-二氢苯并噻吩实施例634,6-二叔丁基-5-羟基-2-羟甲基-2-甲基-2,3-二氢苯并噻吩实施例644,6-二叔丁基-5-羟基-2-甲基-2-(4,8-二甲基-壬-3(E),7-二烯基)-2,3-二氢苯并噻吩实施例654,6-二叔丁基-5-羟基-2-甲基-2-(4,8-二甲基壬基)-2,3-二氢苯并噻吩实施例664,6-二叔丁基-5-羟基-2-甲基-2-(4,8,12-三甲基十三碳-3(E),7(E),11-三烯基)-2,3-二氢苯并噻吩实施例674,6-二叔丁基-5-羟基-2-甲基-2-(4,8,12-三甲基十三烷基)-2,3-二氢苯并噻吩试验实施例1血管平滑肌细胞的增生抑制作用(体外)为了评价本发明化合物对血清刺激产生的血管平滑肌细胞增生的体外抑制作用，讨论实施例36的化合物对来源于大鼠主动脉的A7r5细胞(ATCC-CRL-1444)的抑制作用。使用含有10％FBS的DMEM培养基，将细胞置于96孔板上，细胞数为5×103个/0.2ml/池，然后进行培养。在开始培养后的第三天，将培养基换成含2％FBS的DMEM培养基，在开始培养后的第四天，将培养基换成含0.2％FBS的DMEM培养基。在含0.2％FBS的DMEM培养基中培养48小时后，除去培养基，加入0.1ml的DMEM培养基和供试化合物，并用血清(2％FBS)刺激细胞增生。供试化合物的乙醇溶液或悬浮向池中加入，加入量为0.5μl/池，使每池中最终的化合物浓度如下表1所示，且所得乙醇浓度为0.5％。在增生刺激后的第16至38小时之间或第38至64小时之间，向池中加入BrdU至最终浓度为10μM，然后测定DNA中吸收的BrdU，作为细胞增生的指标。利用含有抗BrdU抗体的EIA试剂盒测量BrdU的吸收量(5-溴-2’-去氧尿苷标记及检测试剂盒Ⅲ，BohringerMannheimBiochemica公司)。所得结果如下表1所示。表1血管平滑肌细胞的增生抑制作用(1)n=3；平均值±标准偏差如表1所示，实施例36的化合物浓度依赖性地抑制了血清刺激产生的血管平滑肌细胞增生。试验实施例2血管平滑肌细胞的增生抑制作用(体外)为了评价本发明化合物对血清或PDGF刺激产生的血管平滑肌细胞增生的体外抑制作用，用来源于大鼠主动脉的A7r5细胞(ATCC-CRL-1444)对实施例36的化合物进行试验。进一步将该抑制作用与α-生育酚进行比较，据报道α-生育酚也具有血管平滑肌细胞的增生抑制作用(见J.Biol.Chem.266，pp.6188-6194(1991))。使用含有10％FBS的DMEM培养基，将细胞置于96孔板中，细胞数为5×103个/0.2ml/池，然后进行培养。在开始培养后的第三天，将培养基换成含2％FBS的DMEM培养基，在开始培养后的第四天，将培养基换成含0.2％FBS的DMEM培养基。在含0.2％FBS的DMEM培养基中培养48小时后，除去培养基，加入DMEM培养基(0.2ml)和化合物，并用血清或PDGF(PDGF-BB来源于人，BectonDickinsonLabware公司)(2％FBS或PDGF4ng/ml)刺激细胞增生。向池中加入供试化合物的乙醇溶液或悬浮液，加入量为1μl/池，使每池中最终的化合物浓度如下表2所示，且所得乙醇浓度为0.5％。在增生刺激后八小时加入羟基脲，使最终浓度为1.5mM，严格保持与细胞周期同步。再培养14小时后，除去含有羟基脲的培养基，并洗涤细胞，再加入DMEM培养基、供试化合物和增生刺激剂。进一步加入[3H]-胸苷(1μCi/池；20μCi/mmol；NENResearch公司)。测定5小时内[3H]-胸苷的吸收量，作为细胞增生的指标。所得结果如下表2所示。表2血管平滑肌细胞的增生抑制作用(2)n=3；平均值±标准偏差如上表2所示，实施例36的化合物抑制了血清或PDGF刺激产生的血管平滑肌细胞增生。该化合物的抑制作用大于α-生育酚。试验实施例3血管平滑肌细胞的增生抑制作用(体外)为了评价本发明化合物对血清刺激产生的血管平滑肌细胞增生的体外抑制作用，用来源于大鼠主动脉的A7r5细胞(ATCC-CRL-1444)对实施例1、4、20、22、27、31、36、50、52和58的化合物进行试验。使用含有10％FBS的DMEM培养基，将细胞置于96孔板中，细胞数为5×103个/0.2ml/池，然后进行培养。在开始培养后的第三天，将培养基换成含2％FBS的DMEM培养基，在开始培养后的第四天，将培养基换成含0.2％FBS的DMEM培养基。在含0.2％FBS的DMEM培养基中培养24小时后，加入供试化合物。向池中加入每个供试化合物的乙醇溶液或悬浮液，加入量为1μl/池，使每池中最终的化合物浓度如下表3所示，且所得乙醇浓度为0.5％。再培养24小时后，除去培养基，再加入0.2ml的DMEM培养基和供试化合物，用血清(2％FBS)刺激细胞增生。在增生刺激后四十八小时利用试剂盒(Abacus细胞增生试剂盒，美国加州ClontechLab.公司)测量计算池中的酸式磷酸酶活性，作为细胞增生的指标。所得结果如下表3所示。表3血管平滑肌细胞的增生抑制作用(3n=3；平均值±标准偏差如表3所示，所有供试化合物抑制了血清刺激产生的血管平滑肌细胞增生。试验实施例4对内膜肥厚模型的体内作用(1)为了评价本发明化合物对内膜肥厚的体内抑制作用，用兔气囊损伤模型对实施例36的化合物进行试验。胆固醇饲喂的兔(JWCSK雄性，11周龄)每八只为一组，用于制造兔气囊损伤模型。简单地说，用高胆固醇饮食(胆固醇含量1％)自由饲喂兔子2周，然后进行气囊处理。在麻醉下，将动物用气囊导管(3弗伦奇，Baxter公司)剥离(peel)主动脉内膜5次。给动物口服实施例36化合物(200mg/kg)，该化合物是悬浮在1％羧甲基纤维素(CMC)溶液中的。另一方面，对照组动物仅口服1％CMC溶液而没有该化合物。给药每日一次，从气囊处理前1周开始，直至进行解剖评价前一天为止。气囊处理四周后，从主动脉取样，进行ElasticavanGeison染色，在光学显微镜下进行图象解析。图象解析是测量肥厚内膜的厚度和面积。计算得到每只动物的该厚度和面积的平均值。由于试验操作的原因而死亡的动物和血清胆固醇水平在3500mg/dl或以上的动物不在计算之列。每组用于评价的动物数量为5或6只。所得结果如表4所示。表4对气囊损伤模型中内膜肥厚的抑制作用(1)平均值±标准偏差；**P＜0.01如表4所示，从内膜厚度和内膜面积两个参数都反映了实施例36化合物对兔气囊损伤致内膜肥厚模型的内膜肥厚表现出显著的抑制作用。试验实施例5对内膜肥厚的体内作用(2)为了评价本发明化合物对内膜肥厚的体内抑制作用，用兔气囊损伤模型对实施例36化合物进行试验，试验用兔与试验实施例4的区别是兔的周龄不同。进一步将该化合物的抑制作用与普罗布考进行比较，据报道普罗布考也对气囊损伤模型的内膜肥厚具有抑制作用(见Proe.Natl.Acad.Sci.USA89，pp.11312-11316(1992))。胆固醇饲喂的兔(JWCSK雄性，15周龄)每七只为一组，用于制造兔气囊损伤模型。简单地说，用高胆固醇饮食(胆固醇含量1％)自由饲喂兔子2周，然后进行气囊处理。在麻醉下，将动物用气囊导管(4弗伦奇，Baxter公司)剥离主动脉内膜5次。给动物口服实施例36化合物(200mg/kg)，该化合物是悬浮在1％CMC溶液中的。另一方面，对照组动物仅口服1％CMC溶液而没有该化合物。给药每日一次，从气囊处理前1周开始，直至进行解剖评价前一天为止。为了评价气囊损伤的程度，准备一组未经气囊处理的动物(3只)。气囊处理四周后，从主动脉取样，进行ElasticavanGeison染色，在光学显微镜下进行图象解析。图象解析是测量肥厚内膜的厚度和面积。计算得到每只动物的该厚度和面积的平均值。试验操作后死亡的动物和血清胆固醇水平在3500mg/dl或以上的动物不在计算之列。每组用于评价的动物数量为4或5只。所得结果如表5所示。表5对气囊损伤模型中内膜肥厚的抑制作用(2)<tablesid="table2"num="005"><table>对照普罗布考实施例36化合物未经气囊处理内膜厚度(μm)119±1992±1776±16**46±20**内膜面积(mm2)1.32±0.220.97±0.280.81±0.22*0.45±0.21**</table></tables>平均值±标准偏差；*P＜0.05；**P＜0.01从表5中结果可以看出，从内膜厚度和内膜面积两个参数都反映了实施例36化合物对兔气囊损伤诱发内膜肥厚模型的内膜肥厚表现出显著的抑制作用。该抑制作用高于普罗布考。工业实用性按照本发明的血管内膜肥厚抑制剂含有2,6-二叔丁基苯酚衍生物作为有效成分，该抑制剂对由血清或PDGF诱发的培养血管平滑肌细胞增生以及气囊损伤致内膜肥厚模型中的内膜肥厚表现出强烈的抑制作用，可用于治疗和预防PTCA后因血管内膜肥厚而引起的再狭窄。权利要求1．一种血管内膜肥厚抑制剂，该抑制剂含有由通式(1)代表的化合物作为有效成分其中X代表氧原子或通式(2)基团其中n代表一个0至2的整数；R1代表氢原子或酰基；R2代表氢原子、低级烷基或低级链烯基；R3代表低级烷基；R4、R5与R6可以相同或不同，分别代表氢原子、取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的的炔基、或者取代或非取代的芳基；或者R3与R4可共同构成5元环；或者R5与R6共同构成环烷基或环烷基的环上任意一个或多个亚甲基被氧原子、硫原子或烷基取代的氮原子取代的杂环；当R3与R4共同构成苯并呋喃环、苯并[b]噻吩环、苯并[b]噻吩-1-氧化物环或苯并[b]噻吩-1,1-二氧化物环时，R6缺无。2．根据权利要求1的血管内膜肥厚抑制剂，其中含有的有效成分是由通式(1)代表的化合物，通式(1)中X为氧原子；R1为氢原子或酰基；R2为氢原子、低级烷基或低级链烯基；R3与R4共同构成5元环；R5与R6可以相同或不同，分别代表氢原子、取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、或者取代或非取代的芳基；或者R5与R6共同构成环烷基或环烷基的环上任意一个或多个亚甲基被氧原子、硫原子或烷基取代的氮原子取代的杂环；当R3与R4共同构成苯并呋喃环时，R6缺无。3．根据权利要求1的血管内膜肥厚抑制剂，其中含有的有效成分是由通式(1)代表的化合物，通式(1)中X为氧原子；R1为氢原子或酰基；R2为氢原子、低级烷基或低级链烯基；R3与R4共同构成5元环；R5与R6可以相同或不同，分别是具有2至20个碳原子的取代或非取代的烷基、具有2至20个碳原子的取代或非取代的链烯基、具有2至20个碳原子的取代或非取代的炔基、或者取代或非取代的芳基；或者R5与R6共同构成环烷基或环烷基的环上任意一个或多个亚甲基被氧原子、硫原子或烷基取代的氮原子取代的杂环；当R3与R4共同构成苯并呋喃环时，R6缺无。4．根据权利要求1的血管内膜肥厚抑制剂，其中含有的有效成分是由通式(1)代表的化合物，通式(1)中X为氧原子；R1为氢原子；R2为氢原子；R3与R4共同构成5元环；R5与R6可以相同或不同，分别是具有2至20个碳原子的取代或非取代的烷基、具有2至20个碳原子的取代或非取代的链烯基、具有2至20个碳原子的取代或非取代的炔基、或者取代或非取代的芳基；或者R5与R6共同构成环烷基或环烷基的环上任意一个或多个亚甲基被氧原子、硫原子或烷基取代的氮原子取代的杂环；当R3与R4共同构成苯并呋喃环时，R6缺无。5．根据权利要求1的血管内膜肥厚抑制剂，其中含有的有效成分是由通式(1)代表的化合物，通式(1)中X为氧原子；R1为氢原子；R2为氢原子；R3与R4共同构成5元环；R5与R6可以相同或不同，分别是具有2至20个碳原子的取代或非取代的烷基或具有2至20个碳原子的取代或非取代的链烯基；或者R5与R6共同构成环烷基；当R3与R4共同构成苯并呋喃环时，R6缺无。6．根据权利要求1的血管内膜肥厚抑制剂，其中含有的有效成分选自由4,6-二叔丁基-2,2-二正丁基-5-羟基-2,3-二氢苯并呋喃、4,6-二叔丁基-5-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-2-螺-1’-环己烷、4,6-二叔丁基-5-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-2-螺-1’-环庚烷、4,6-二叔丁基-5-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-2-螺-1’-环辛烷、4,6-二叔丁基-2,2-二正戊基-5-羟基-2,3-二氢苯并呋喃、4,6-二叔丁基-2,2-二正己基-5-羟基-2,3-二氢苯并呋喃、2,2-二异戊基-4,6-二叔丁基-5-羟基-2,3-二氢苯并呋喃组成的化合物组。7．根据权利要求1的血管内膜肥厚抑制剂，其中含有的有效成分为4,6-二叔丁基-2,2-二正戊基-5-羟基-2,3-二氢苯并呋喃。8．根据权利要求1的血管内膜肥厚抑制剂，其中含有的有效成分是由通式(1)代表的化合物，其中X为通式(2)基团其中n为0至2的整数；R1为氢原子或酰基；R2为氢原子、低级烷基或低级链烯基；R3与R4共同构成5元环；R5与R6可以相同或不同，分别为氢原子、取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、或者取代或非取代的芳基；或者R5与R6共同构成环烷基或环烷基的环上任意一个或多个亚甲基被氧原子、硫原子或烷基取代的氮原子取代的杂环；当R3与R4共同构成苯并[b]噻吩环、苯并[b]噻吩-1-氧化物环或苯并[b]噻吩-1,1-二氧化物环时，R6缺无。9．根据权利要求1的血管内膜肥厚抑制剂，其中含有的有效成分是由通式(1)代表的化合物，通式(1)中X为硫原子；R1为氢原子或酰基；R2为氢原子、低级烷基或低级链烯基；R3与R4共同构成5元环；R5与R6可以相同或不同，分别为氢原子、取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、或者取代或非取代的芳基；或者R5与R6共同构成环烷基或环烷基的环上任意一个或多个亚甲基被氧原子、硫原子或烷基取代的氮原子取代的杂环；当R3与R4共同构成苯并[b]噻吩环时，R6缺无。10．根据权利要求1的血管内膜肥厚抑制剂，其中含有的有效成分是一种由通式(1)代表的化合物，通式(1)中X为硫原子；R1为氢原子或酰基；R2为氢原子、低级烷基或低级链烯基；R3与R4共同构成一个5元环；R5与R6可以相同或不同，分别为氢原子、取代或非取代的烷基、或者取代或非取代的链烯基；或者R5与R6共同构成环烷基；当R3与R4共同构成苯并[b]噻吩环时，R6缺无。11．根据权利要求1的血管内膜肥厚抑制剂，其中含有的有效成分是一种由通式(1)代表的化合物，通式(1)中X为硫原子；R1为氢原子；R2为氢原子；R3与R4共同构成一个5元环；R5与R6可以相同或不同，分别为取代或非取代的烷基、或者取代或非取代的链烯基；或者R5与R6共同构成环烷基；当R3与R4共同构成苯并[b]噻吩环时，R6缺无。12．根据权利要求1的血管内膜肥厚抑制剂，其中含有的有效成分选自由4,6-二叔丁基-5-羟基-2,2-二正戊基-2,3-二氢苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羟基-2,2-二正丁基-2,3-二氢苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羟基-2,2-二异戊基-2,3-二氢苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羟基-2,2-二正己基-2,3-二氢苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羟基-2,3-二氢苯并噻吩-2-螺-1’-环己烷、4,6-二叔丁基-5-羟基-2,3-二氢苯并噻吩-2-螺-1’-环庚烷、4,6-二叔丁基-5-羟基-2,3-二氢苯并噻吩-2-螺-1’-环辛烷组成的化合物组。13．根据权利要求1的血管内膜肥厚抑制剂，其中含有的有效成分为4,6-二叔丁基-5-羟基-2,2-二正戊基-2,3-二氢苯并噻吩。14．根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13的血管内膜肥厚抑制剂，其中的血管内膜肥厚是发生在经皮的冠状动脉形成术后的冠状动脉再狭窄。15．经皮的冠状动脉形成术后再狭窄抑制剂，该抑制剂含有由通式(1)代表的化合物作为有效成分其中X代表氧原子或通式(2)基团其中n为0至2的整数，R1为氢原子或酰基；R2为氢原子、低级烷基或低级链烯基；R3为低级烷基；R4、R5与R6可以相同或不同，分别代表氢原子、取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的的炔基、或者取代或非取代的芳基；或者R3与R4可共同构成一个5元环；或者R5与R6可共同构成环烷基或环烷基的环上任意一个或多个亚甲基被氧原子、硫原子或烷基取代的氮原子取代的杂环；当R3与R4共同构成苯并呋喃环、苯并[b]噻吩环、苯并[b]噻吩-1-氧化物环或苯并[b]噻吩-1,1-二氧化物环时，R6缺无。16．根据权利要求1的经皮的冠状动脉形成术后再狭窄抑制剂，其中含有的有效成分是一种由通式(1)代表的化合物，通式(1)中X为氧原子；R1为氢原子或酰基；R2为氢原子、低级烷基或低级链烯基；R3与R4共同构成一个5元环；R5与R6可以相同或不同，分别代表氢原子、取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、或者取代或非取代的芳基；或者R5与R6共同构成环烷基或环烷基的环上任意一个或多个亚甲基被氧原子、硫原子或烷基取代的氮原子取代的杂环；当R3与R4共同构成苯并呋喃环时，R6缺无。17．根据权利要求1的经皮的冠状动脉形成术后再狭窄抑制剂，其中含有的有效成分是由通式(1)代表的化合物，通式(1)中X为氧原子；R1为氢原子或酰基；R2为氢原子、低级烷基或低级链烯基；R3与R4共同构成一个5元环；R5与R6可以相同或不同，分别是具有2至20个碳原子的取代或非取代的烷基、具有2至20个碳原子的取代或非取代的链烯基、具有2至20个碳原子的取代或非取代的炔基、或者取代或非取代的芳基；或者R5与R6共同构成环烷基或环烷基的环上任意一个或多个亚甲基被氧原子、硫原子或烷基取代的氮原子取代的杂环；当R3与R4共同构成苯并呋喃环时，R6缺无。18．根据权利要求1的经皮的冠状动脉形成术后再狭窄抑制剂，其中含有的有效成分是由通式(1)代表的化合物，通式(1)中X为氧原子；R1为氢原子；R2代表氢原子；R3与R4共同构成5元环；R5与R6可以相同或不同，分别是具有2至20个碳原子的取代或非取代的烷基、具有2至20个碳原子的取代或非取代的链烯基、具有2至20个碳原子的取代或非取代的炔基、或者取代或非取代的芳基；或者R5与R6共同构成环烷基或环烷基的环上任意一个或多个亚甲基被氧原子、硫原子或烷基取代的氮原子取代的杂环；当R3与R4共同构成苯并呋喃环时，R6缺无。19．根据权利要求1的经皮的冠状动脉形成术后再狭窄抑制剂，其中含有的有效成分是一种由通式(1)代表的化合物，通式(1)中X为氧原子；R1为氢原子；R2代表氢原子；R3与R4共同构成一个5元环；R5与R6可以相同或不同，分别是具有2至20个碳原子的取代或非取代的烷基或具有2至20个碳原子的取代或非取代的链烯基；或者R5与R6共同构成环烷基；当R3与R4共同构成苯并呋喃环时，R6缺无。20．根据权利要求1的经皮的冠状动脉形成术后再狭窄抑制剂，其中含有的有效成分选自由4,6-二叔丁基-2,2-二正丁基-5-羟基-2,3-二氢苯并呋喃、4,6-二叔丁基-5-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-2-螺-1’-环己烷、4,6-二叔丁基-5-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-2-螺-1’-环庚烷、4,6-二叔丁基-5-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-2-螺-1’-环辛烷、4,6-二叔丁基-2,2-二正戊基-5-羟基-2,3-二氢苯并呋喃、4,6-二叔丁基-2,2-二正己基-5-羟基-2,3-二氢苯并呋喃、2,2-二异戊基-4,6-二叔丁基-5-羟基-2,3-二氢苯并呋喃组成的化合物组。21．根据权利要求1的经皮的冠状动脉形成术后再狭窄抑制剂，其中含有的有效成分为4,6-二叔丁基-2,2-二正戊基-5-羟基-2,3-二氢苯并呋喃。22．根据权利要求1的经皮的冠状动脉形成术后再狭窄抑制剂，其中含有的有效成分是由通式(1)代表的化合物，其中X为通式(2)基团其中n为一个0至2的整数，R1为氢原子或酰基；R2为氢原子、低级烷基或低级链烯基；R3与R4共同构成一个5元环；R5与R6可以相同或不同，分别为氢原子、取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、或者取代或非取代的芳基；或者R5与R6共同构成环烷基或环烷基的环上任意一个或多个亚甲基被氧原子、硫原子或烷基取代的氮原子取代的杂环；当R3与R4共同构成苯并[b]噻吩环、苯并[b]噻吩-1-氧化物环或苯并[b]噻吩-1,1-二氧化物环时，R6缺无。23．根据权利要求1的经皮的冠状动脉形成术后再狭窄抑制剂，其中含有的有效成分是由通式(1)代表的化合物，通式(1)中X为硫原子；R1为氢原子或酰基；R2为氢原子、低级烷基或低级链烯基；R3与R4共同构成一个5元环；R5与R6可以相同或不同，分别为氢原子、取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、或者取代或非取代的芳基；或者R5与R6共同构成环烷基或环烷基的环上任意一个或多个亚甲基被氧原子、硫原子或烷基取代的氮原子取代的杂环；当R3与R4共同构成苯并[b]噻吩环时，R6缺无。24．根据权利要求1的经皮的冠状动脉形成术后再狭窄抑制剂，其中含有的有效成分是由通式(1)代表的化合物，通式(1)中X为硫原子；R1为氢原子或酰基；R2为氢原子、低级烷基或低级链烯基；R3与R4共同构成5元环；R5与R6可以相同或不同，分别为氢原子、取代或非取代的烷基、或者取代或非取代的链烯基；或者R5与R6共同构成环烷基；当R3与R4共同构成苯并[b]噻吩环时，R6缺无。25．根据权利要求1的经皮的冠状动脉形成术后再狭窄抑制剂，其中含有的有效成分是由通式(1)代表的化合物，通式(1)中X为硫原子；R1为氢原子；R2为氢原子；R3与R4共同构成5元环；R5与R6可以相同或不同，分别为取代或非取代的烷基、或者取代或非取代的链烯基；或者R5与R6共同构成环烷基；当R3与R4共同构成苯并[b]噻吩环时，R6缺无。26．根据权利要求1的经皮的冠状动脉形成术后再狭窄抑制剂，其中含有的有效成分选自由4,6-二叔丁基-5-羟基-2,2-二正戊基-2,3-二氢苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羟基-2,2-二正丁基-2,3-二氢苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羟基-2,2-二异戊基-2,3-二氢苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羟基-2,2-二正己基-2,3-二氢苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羟基-2,3-二氢苯并噻吩-2-螺-1’-环己烷、4,6-二叔丁基-5-羟基-2,3-二氢苯并噻吩-2-螺-1'-环庚烷、4,6-二叔丁基-5-羟基-2,3-二氢苯并噻吩-2-螺-1'-环辛烷组成的化合物组。27．根据权利要求1的经皮的冠状动脉形成术后再狭窄抑制剂，其中含有的有效成分为4,6-二叔丁基-5-羟基-2,2-二正戊基-2,3-二氢苯并噻吩。28．根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13的经皮的冠状动脉形成术后再狭窄抑制剂，其中的血管内膜肥厚是发生在经皮的冠状动脉形成术后的冠状动脉再狭窄。全文摘要一种血管内膜肥厚抑制剂,该抑制剂含有一种由通式(1)代表的化合物作为有效成分，其中X代表氧原子或通式(2)基团，其中n代表一个0至2的整数,R文档编号A61K31/12GK1204259SQ9619891公开日1999年1月6日申请日期1996年11月8日优先权日1996年11月8日发明者进士修,关森礼子,加藤好章申请人:中外制药株式会社