专利名称：一种重楼总皂苷固体分散体及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种中药固体分散体及其制备方法和应用。
背景技术：
固体分散体主要采用水溶性的高分子材料为载体，也可根据情况加入表面活性剂，应用熔融法、溶剂法和溶剂一熔融法，将难溶性药物以无定形结晶形式分散在另一种固体载体中。不仅可以保持药物在载体中的高度可分散性，使药物具有良好的润湿性，提高难溶性药物溶出速度和溶解度，促进药物吸收，还可以作为速释或缓释制剂、肠溶制剂的中间体。重楼总皂苷主要成分是留体皂苷类化合物，是中药重楼经过乙醇水溶液作为溶剂提取后，通过各种手段分离并富集重楼留体皂苷类成分使其有效成分含量达到30% 70%。其制备方法在文献及其他专利中均有涉及，如专利200610052223. 8，一种重楼总皂苷的制备方法及其用途；专利200810233538. 1，重楼皂苷提取液的除杂纯化方法； 专利200810052092. 2具有抗肿瘤转移作用的重楼总皂苷提取物及其药物制剂；专利 200910070810. 3，具有抗肿瘤转移作用的药物制剂，等等。现代药理研究证明，重楼总皂苷在抗肿瘤方面具有较强的生物活性，可以应用于制备抗肿瘤或抗肿瘤辅助药物。重楼总皂苷水溶性较差，体内难以溶解，限制了吸收过程，局限了其应用于实验研究及临床开发。

发明内容
本发明的目的是针对现有技术中重楼总皂苷的水溶性低、吸收较差的问题，提供一种明显改善重楼总皂苷的水溶性的、生物利用度较高的重楼总皂苷固体分散体。本发明的另一个目的是提供上述重楼总皂苷固体分散体的制备方法。本发明的另一个目的是提供上述重楼总皂苷固体分散体在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明通过以下技术方案实现上述目的一种重楼总皂苷固体分散体，含有重楼总皂苷与载体材料，重楼总皂苷载体材料的质量比为1 2-1 10;所述的载体材料可以为聚乙二醇(PEG)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或泊洛沙姆(Poloxamer)中的任意一种或者几种的混合物。所述聚乙二醇优选PEG4000或PEG6000 ；所述聚乙烯吡咯烷酮优选PVP K30或 PVPK90 ；所述泊洛沙姆优选 Poloxamerl88 或 Poloxamer407。所述重楼总皂苷固体分散体，还添加有表面活性剂，所述表面活性剂的添加量优选为重楼总皂苷与载体材料总重量的十二份之一(1/1 到四分之一(1/4)；所述的表面活性剂优选十二烷基磺酸钠、泊洛沙姆或单硬脂酸甘油酯中的一种或几种的混合物。本发明的重楼总皂苷固体分散体，采用熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法、喷雾干燥法或冷冻干燥法制备。所述熔融法包括如下步骤将载体材料或载体材料和表面活性剂的混合物与重楼总皂苷混勻，加热搅拌至完全熔融，也可将载体材料或载体材料和表面活性剂的混合物表面活性剂加热熔融后，再加入重楼总皂苷搅熔，然后将熔融物在剧烈搅拌下，倾入冰水浴中容器使其迅速冷却成固体，得到的固体置于干燥器中干燥1 5天，或25 70°C真空干燥箱中10 48h，研磨，过60 100目筛，即得重楼总皂苷固体分散体。熔融法中所述载体材料优选POlOXamer407，聚乙二醇4000或聚乙二醇6000 ；所述表面活性剂优选单硬脂酸甘油酯、十二烷基磺酸钠、Poloxamer407。所述溶剂法包括如下步骤将载体材料或载体材料和表面活性剂的混合物与重楼总皂苷混勻，再加入有机溶剂溶解，也可以将载体材料或载体材料和表面活性剂的混合物与重楼总皂苷分别溶于有机溶剂后混合，混勻后采用减压蒸发除去有机溶剂，25 70°C真空干燥箱中10 48h，研磨，过60 100目筛，即得重楼总皂苷固体分散体；所述有机溶剂为无水乙醇或95%乙醇(95%为体积百分比浓度，下同)。溶剂法中所述载体材料优选聚乙二醇4000，聚乙二醇6000或聚乙烯吡咯烷酮 K30 ；所述表面活性剂优选单硬脂酸甘油酯、十二烷基磺酸钠、POlOXamer407。所述溶剂-熔融法包括如下步骤将载体材料或载体材料和表面活性剂的混合物于50 90°C水浴中加热使其熔融，加入用有机溶剂溶解的重楼总皂苷，混勻后采用减压蒸发除去溶剂，25 70°C真空干燥箱中10 48h，研磨，过60 100目蹄，即得重楼总皂苷固体分散体；所选有机溶剂为无水乙醇或95%乙醇。溶剂-熔融法中所述载体材料优选聚乙二醇4000，聚乙二醇6000或聚乙烯吡咯烷酮K30、K90 ；所述表面活性剂优选单硬脂酸甘油酯、十二烷基磺酸钠、POlOXamer407。所述喷雾干燥法包括如下步骤将载体材料或载体材料和表面活性剂的混合物与重楼总皂苷混勻，再加入有机溶剂溶解，也可以将载体材料或载体材料和表面活性剂的混合物与重楼总皂苷分别溶于有机溶剂后混合，混勻后加入不溶于溶剂的辅料再混勻，然后进行喷雾干燥，过60 100目筛， 得重楼总皂苷固体分散体；有机溶剂为无水乙醇或95%乙醇。
喷雾干燥法中所述载体材料优选聚乙二醇4000，聚乙二醇6000或聚乙烯吡咯烷酮K30、K90 ；所述表面活性剂优选单硬脂酸甘油酯、十二烷基磺酸钠、Poloxamer407 ；所述不溶于溶剂的辅料选自糊精或甘露糖。所述冷冻干燥法包括如下步骤将载体材料或载体材料和表面活性剂的混合物加入有机溶剂搅拌溶解后，加入重楼总皂苷溶解混勻，然后进行冷冻干燥，冻干时间为 Μ-4 !，取出，研磨，过60 100目筛，得重楼总皂苷固体分散体；所述有机溶剂为无水乙醇或95%乙醇。 冷冻干燥法中所述载体材料为POlOXamer407，聚乙二醇4000或聚乙二醇 6000，聚乙烯吡咯烷酮K30、K90 ；所述表面活性剂为单硬脂酸甘油酯、十二烷基磺酸钠、 Poloxamer407。本发明的重楼总皂苷固体分散体在制备抗肿瘤药物制剂中的应用是将制得的重楼总皂苷固体分散体与常规的药剂辅料经常规方法制得；可根据需要制成适当的剂型，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、微丸剂、口服液等；通常以口服方式使用，也可以采用其他给药方式。与现有技术相比，本发明具有以下有益效果本发明固体分散体是采用固体分散体技术分散重楼总皂苷，提高了其在水中的溶解度和体外溶出速度，同时可提高及生物利用度，使得重楼总皂苷在肠道能够较好地吸收。 通过体外溶出度试验，体内药效学试验，证明本发明重楼总皂苷固体分散体体外溶出度高于重楼总皂苷常规制剂，药效高于普通制剂。
具体实施例方式以下通过具体的实施例进一步说明本发明的技术方案。实施例1固体分散体载体材料，比例和制备实验本实施例研究了重楼总皂苷与载体材料配比、载体材料种类、制备方法对固体分散体制备的影响。按以下表1和表2进行研究表1因素及水平表
权利要求
1.一种重楼总皂苷固体分散体，其特征在于含有重楼总皂苷与载体材料，重楼总皂苷 载体材料的质量比为1 2-1 10;所述的载体材料选自聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮或泊洛沙姆中的任意一种或者几种的混合物。
2.根据权利要求1所述的重楼总皂苷固体分散体，其特征在于所述重楼总皂苷固体分散体中还添加有表面活性剂，所述表面活性剂的添加量为重楼总皂苷与载体材料总重量的 1/12 1/4 ；所述的表面活性剂选自泊洛沙姆188、十二烷基磺酸钠或单硬脂酸甘油酯中的一种或几种的混合物。
3.根据权利要求1所述的重楼总皂苷固体分散体，其特征在于所述聚乙二醇为 PEG4000或PEG6000 ；所述聚乙烯吡咯烷酮为PVP K30或PVP K90 ；所述泊洛沙姆为 Poloxamer188 或 Poloxamer407。
4.一种重楼总皂苷固体分散体的制备方法，其特征在于将重楼总皂苷与载体材料及其他常规辅料通过熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法、喷雾干燥法或冷冻干燥法制备得到。
5.根据权利要求4所述的重楼总皂苷固体分散体制备方法，其特征在于所述熔融法是将载体材料或载体材料和表面活性剂的混合物与重楼总皂苷混勻，加热搅拌至完全熔融，或将载体材料或载体材料和表面活性剂的混合物表面活性剂加热熔融后，再加入重楼总皂苷搅熔，然后将熔融物在剧烈搅拌下，倾入冰水浴中的容器中迅速冷却成固体，得到的固体置于干燥器中干燥1 5天，或25 70°C真空干燥箱中10 48h，研磨，过60 100 目筛，即得重楼总皂苷固体分散体。
6.根据权利要求4所述的重楼总皂苷固体分散体制备方法，其特征在于所述溶剂法是将载体材料或载体材料和表面活性剂的混合物与重楼总皂苷混勻，再加入有机溶剂溶解，或将载体材料或载体材料和表面活性剂的混合物与重楼总皂苷分别溶于有机溶剂后混合，混勻后采用减压蒸发除去有机溶剂，25 70°C真空干燥箱中10 48h，研磨，过60 100目筛，即得重楼总皂苷固体分散体；所述有机溶剂为无水乙醇或95%乙醇。
7.根据权利要求4所述的重楼总皂苷固体分散体制备方法，其特征在于所述溶剂-熔融法是将载体材料或载体材料和表面活性剂的混合物于50 90°C水浴中加热使其熔融， 加入用有机溶剂溶解的重楼总皂苷，混勻后采用减压蒸发除去溶剂，25 70°C真空干燥箱中10 48h，研磨，过60 100目筛，即得重楼总皂苷固体分散体；所述有机溶剂为无水乙醇或95%乙醇。
8.根据权利要求4所述的重楼总皂苷固体分散体制备方法，其特征在于所述喷雾干燥法是将载体材料或载体材料和表面活性剂的混合物与重楼总皂苷混勻，再加入有机溶剂溶解，或将载体材料或载体材料和表面活性剂的混合物与重楼总皂苷分别溶于有机溶剂后混合，混勻后加入不溶于溶剂的辅料再混勻，然后进行喷雾干燥，过60 100目筛，即得重楼总皂苷固体分散体；有机溶剂为无水乙醇或95%乙醇；所述不溶于溶剂的辅料选自糊精或甘露糖。
9.根据权利要求4所述的重楼总皂苷固体分散体制备方法，其特征在于所述冷冻干燥法是将载体材料或载体材料和表面活性剂的混合物加入有机溶剂搅拌溶解后，加入重楼总皂苷溶解混勻，然后进行冷冻干燥，冻干时间为对-4他，取出，研磨，过60 100目筛，即得重楼总皂苷固体分散体；所述有机溶剂为无水乙醇或95%乙醇。
10.根据权利要求1所述重楼总皂苷固体分散体在制备抗肿瘤药物制剂中的应用。
全文摘要
本发明提供了一种重楼总皂苷固体分散体及其制备方法和应用，所述重楼总皂苷固体分散体含有重楼总皂苷与载体材料，总皂苷载体材料的质量比为1∶2-1∶10；所述的载体材料为聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮或泊洛沙姆中的任意一种或者几种的混合物。所述重楼总皂苷固体分散体的制备方法是将重楼总皂苷与载体材料及其他常规辅料通过熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法、喷雾干燥法或冷冻干燥法制各得到。所述应用是所述重楼总皂苷固体分散体在制备抗肿瘤药物制剂中的应用。木发明固体分散体是采用固体分散体技术分散重楼总皂苷，提高了其在水中的溶解度和体外溶出速度，同时可提高其生物利用度。
文档编号A61P35/00GK102319344SQ201110286590
公开日2012年1月18日 申请日期2011年9月26日 优先权日2011年9月26日
发明者满淑丽, 王洁银, 高文远 申请人:天津大学