专利名称：一种注射用盐酸克林霉素制剂的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种抗生素类注射用药物制剂盐酸克林霉素的新型制备方法。特别涉及一种治疗革兰氏阳性菌引起的感染性疾病。背景资料盐酸克林霉素(ClindamycinHydrochloride)化学名 6-(1-甲基-反 _4_ 丙基-L-2-吡咯烷甲酰胺基)-1-硫代-7 (S)-氯-6，7，8-三脱氧-L-苏式-α -D-半乳糖辛吡喃糖苷盐酸盐。是林可霉素7位上的羟基被氯取代后所得的衍生物，属于抗生素类药物。 于1966年被Magerlein等人合成。其抗菌活性较林可霉素增强了 4_8倍。本品对革兰氏阳性需氧菌、链球菌、葡萄球菌具有抗菌活性，对多种厌氧菌、衣原体、支原体、疟原虫和弓形虫也具有抗菌活性。核糖体的50s亚单位，通过抑制肽链的延长而抑制细菌蛋白质的合成，通过去除细菌表面A蛋白质和绒毛状外衣，使其易被吞噬和杀灭；同时对机体免疫系统有增强免疫调节作用，增强多型核白细胞的吞噬和杀菌功能，改变细菌表面活性和抑制细菌毒素的产生。克林霉素在多形核白细胞和巨噬细胞内积聚，使浓度超过细胞外40倍，这也许是克林霉素具有较强杀灭细胞内细菌能力的原因，克林霉素可有效的减少或防止多糖一蛋白复合物的形成，使细菌不易粘附到骨组织，从而易被巨噬细胞和抗生素所杀灭。克林霉素主要用于治疗金黄色葡萄球菌等革兰氏阳性球菌和各种厌氧菌引起的感染。人医临床使用治疗扁桃体炎和咽炎，突出优点是对β溶血性链球菌和其它细菌产生 β-内酰胺酶稳定，不象青霉素那样可引起严重过敏。Brook等分别用青霉素、红霉素、克林霉素治疗急性扁桃体炎，一年后发现青霉素14例中12例有反复，红霉素14例8例反复，而克林霉素中15例仅1反复。用于治疗肺部感染，近年来引起肺部感染的厌氧菌中产生β 内酰胺酶的菌株如脆弱杆菌，某些产黑素类杆菌相对为多，克林霉素对绝大多数产酶菌株均有较强的抗菌活性，在肺组织中的浓度又高，是目前治疗厌氧菌引起的肺部感染的最佳药物。在骨关节感染方面，克林霉素在治疗敏感菌所致的急慢性骨髓炎和关节炎时疗效显著。用于治疗痤疮也有很高疗效。用于治疗心内膜炎、脓毒症、口腔感染、糖尿病及妇科感染等。目前，国内市场上有各种剂型的盐酸克林霉素，包括胶囊、水针剂、输液剂、冻干粉针、无菌分装粉针剂。但是盐酸克林霉素在水溶液中稳定性较差，尤其是对光和热特别敏感，导致其对贮存条件和运输条件有较高的要求，然而由于目前国内的运输条件普遍达不到相对较高的要求，就直接影响到了药品的质量和安全保证。相比较其他的剂型而言，冻干粉针具备以下优点①许多热敏性的物质不会发生变性或失活。②在低温下干燥时，物质中的一些挥发性成分损失很小。③在冻干过程中，微生物的生长和酶的作用无法进行，因此能保持原来的性状。④由于在冻结的状态下进行干燥，因此体积几乎不变，保持了原来的结构，不会发生萎缩现象。⑤由于物料中水分在预冻以后以冰晶的形态存在，原来溶于水中的无机盐类溶解物质被均勻地分配在物料之中。升华时，溶于水中的溶解物质就析出，避免了一般干燥方法中因物料内部水分向表面迁移所携带的无机盐在表面析出而造成表面硬化的现象。⑥干燥后的物质疏松多孔，呈海绵状，加水后溶解迅速而完全，几乎立即恢复原来的性状。⑦由于干燥在真空下进行，氧气极少，因此一些易氧化的物质得到了保护。⑧干燥能排除95% 99%以上的水分，使干燥后产品能长期保存而不致变质。相比较专利CN200510051490. 9和专利CN200810132054. 8而言，本产品不仅从工艺上解决了其不稳定的缺点，更是避免了添加其他辅助剂，保证了产品的单一和稳定，杜绝了一些由于添加辅助剂而导致的副作用。目前已经证实了辅助剂甘露醇等的添加会对药物产生一定的副作用和不良反应。加入辅助剂的作用本身就是为了在冻干过程中起到一个药物的支架作用，用以保证冻干产品的稳定，所以本品通过对冻干工艺进行摸索，通过对工艺的流程进行改进，解决了其必须使用辅助剂才能得到稳定产品的缺点，得到更稳定和单一的产品。

发明内容
本发明的目的在于提供一种新型工艺上的盐酸克林霉素冻干粉针的制备方法。有效的改善目前其他剂型存在的缺点和冻干工艺存在的缺陷。1、本发明所述的冻干工艺制备步骤如下1)称取处方量的盐酸克林霉素，加处方量80 %的注射用水加热溶解，加水至全量，搅拌均勻。2)称取处方量0. 1% (W/V)活性炭，加入上述溶液中搅拌，保温(约80°C )吸附 15min，粗滤脱炭，用0. 45um、0. 22um微孔滤膜组成的复合微孔滤膜过滤器滤至澄明。3)取上述澄明的液体进行含量测定、澄明度和PH值检查，并将含量控制在标准之内，PH控制在3. 0 5. 5，合格后灌封于IOml玻璃瓶中，冷冻、干燥，无菌密封，压盖，贴标签，包装。2、上述步骤幻中的活性炭用量为经过多次筛选得出的数值，一般活性炭用量范围为0.1 0.3% (W/V)。我们分别以活性炭用量为0. 1%、0. 2%、0. 3%进行了试验，结果如下照处方称取原料用适量注射用水溶解并稀释，分成4组，一组不加活性炭，另外三组分别加入活性炭化！^川^^川^^，搅拌均勻，保温(约80°C )吸附约15分钟，用 0. 45um的微孔滤膜滤至澄明，分装于IOml玻瓶中，每瓶細1，冷冻，干燥，密封，压盖。测定
其澄明度和含量，结果如下
权利要求
1.一种注射用盐酸克林霉素制剂，其特征在于只选用盐酸克林霉素用于制备，从冻干工艺上着手进行改进。避免因需要作为冻干骨架的辅助剂加入而导致的副作用和不良反应。其中所述的冻干工艺主要包括①预冻将分装好的药液置于-40°C预冻3小时；②升华抽真空至15Pa，升温加热12小时至-25°C，保温约沈小时至基本干燥，再升温2小时至 0°C。③再干燥升温2小时至30°C，保温3小时，即得冻干制剂。 其制备步骤包含(1)准备常规处理配液所用管道、容器具后，以注射用水洗涤清洁；西林瓶、胶塞先粗洗后漂洗，然后烘干、灭菌、冷却备用。(2)配液先称取处方量盐酸克林霉素置于配液灌中，加入处方量80%的注射用水搅拌使充分溶解再补充注射用水至全量。(3)脱色加入药用炭，室温下搅拌吸附约40分钟得盐酸克林霉素混悬液，取样，测定药液的PH值及含量。(4)过滤分装所配药液pH值和含量合格后，经0.22 μ m微孔滤膜精滤除菌，得盐酸克林霉素澄清溶液，药液滤至无菌储液瓶内，检查药液澄清度和可见异物合格后，分装半加塞。(5)冷冻干燥①预冻将分装好的药液置于-40°C预冻3小时；②升华抽真空至 15Pa,升温加热12小时至-25°C，保温约沈小时至基本干燥，再升温2小时至0°C。③再干燥升温2小时至30°C，保温3小时，即得冻干制剂。(6)压塞、轧盖、包装、检验、入库。
2.根据权利要求1所述的注射用盐酸克林霉素制剂，其特征在于过滤用活性炭的用量为 0. 1%。
3.根据权利要求1所述的注射用盐酸克林霉素制剂，其特征在于低温干燥所控制的时间在26小时。
全文摘要
本发明公开了一种能同时提高稳定性和专一性的注射用盐酸克林霉素制剂的制备方法。该制剂只采用盐酸克林霉素作为原料，不添加任何辅助剂，以此来保证药品的有效性和稳定性。其制备方法为将盐酸克林霉素置于配液灌中，加入注射用水搅拌至溶解，调节pH值，补充注射用水至全量，经脱色、精滤、分装、冷冻干燥得冻干制剂。其中冻干过程中采用时间和温度的控制来调整冻干的药品性状的稳定。
文档编号A61K31/7056GK102302506SQ20111025707
公开日2012年1月4日 申请日期2011年9月1日 优先权日2011年9月1日
发明者刘浏, 徐林华, 梅媛, 王萍, 陈杰枫 申请人:武汉普生制药有限公司