专利名称：N-杂芳基-n＇-苯脲衍生物及其生产和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及N-杂芳基-N’-苯脲衍生物或其在药物学上容许的盐类，它对酰基-CoA胆固醇 O-酰基转移酶(ACAT)具有抑制作用。
本发明的化合物可以抑制肠道吸收胆固醇和抑制动脉壁上胆固醇酯的积累，因而具有降低血清胆固醇的作用。因此，这些化合物可用作高胆固醇血、动脉粥样硬化及其引起的不同疾病(例如心脏局部缺血的疾病如心肌梗塞和脑血管的疾病如脑血管梗塞和脑中风)的预防剂和治疗剂。
关于N-杂芳基-N’-苯脲衍生物有以下公开的专利。
公开号为3-7259日本专利公开了以式(A)表示的N-喹啉-N’-苯脲衍生物 (式中，环A、环B和环C可以有取代基，每个m和n是零或整数1)，它们具有抑制ACAT的活性。公开号为3-223254日本专利公开了以式(B)表示的N-喹啉-N-苯脲衍生物 (式中，环A’、环B’和环C’可以有取代基，n是零或整数1，X’是 它们具有抑制ACAT的活性。
J.Ind.Chem.Soc.，1978，55(9)，910-913公开了类似本发明的一些化合物，它们具有以式(C)表示的苯并呋喃骨架
(式中，Re是氢原子或甲基基团)，具有抗微生物活性、抗细菌活性、抗寄生虫活性和抗阿米巴活性。
Farmaco，Ed.Sci.1979，34(6)，507-517介绍了一些具有如式(D)所示的吲哚骨架的化合物 但是并未说明其具有抑制ACAT的活性。
本发明人研究了N-杂芳基衍生物，从而发现以通式(I)表示的化合物 〔式中，R1和R2，可以相同或不同，是氢原子;卤素原子;未取代的C1-C10烷基基团;具有C2-C8二烷基氨基基团作为取代基取代的C1-C6烷基基团;具有环上可以有杂原子的饱和环状氨基基团作为取代基取代的低级烷基基团;C1-C6烷氧基基团;或硝基基团，R1和R2可以一并考虑代表C3-C6的亚烷基基团，R3和R4，可以相同或不同，是氢原子、卤素原子，C1-C6烷基基团、C1-C6卤代烷基团、C1-C6烷氧基基团或C1-C6烷硫基基团，R5、R6和R7，可以相同或不同，是氢原子、卤素原子、C1-C8烷基基团、C1-C6卤代烷基团、C3-C7链烯基基团、C1-C6烷氧基基团、C1-C6烷硫基基团或C2-C8-二烷基氨基基团，X是-O-、-S-或-NR-(其中，R是C1-C6烷基基团、苯磺酰基团或甲苯磺酰基团)〕或其在药物学上容许的盐，是在任何文献中尚未公开的新型化合物，具有优异的抑制ACAT的活性，因此完成本发明。
本发明旨在提供具有优异的抑制ACAT活性的新型N-杂芳基-N’-苯脲衍生物。
本发明的另一个目的是提供一种药物组合物，它用作高胆固醇血、动脉粥样硬化及其引起的某些疾病的预防剂和治疗剂。
本发明还有一个目的，即提供一种制备N-杂芳基-N’-苯脲衍生物的方法。
在上述通式(I)中，卤素原子包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。低级烷基基团包括具有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2一二甲基丙基、正己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1一二甲基丁基、1，2一二甲基丁基、2，2一二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2一三甲基丙基、1，2，2一三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基以及类似的基团。低级卤代烷基团包括三氯甲基基团、三氟甲基基团、1，1，1一三氟乙基基团等。低级烷氧基基团包括甲氧基基团、乙氧基基团、正丙氧基基团、异丙氧基基团、正丁氧基基团、异丁氧基基团、仲丁氧基基团、叔丁氧基基团等。低级烷硫基基团包括甲硫基基团、乙硫基基团、正丙硫基基团、异丙硫基基团、正丁硫基基团、异丁硫基基团、仲丁硫基基团、叔丁硫基基团等。
优选的N-杂芳基-N’-苯脲衍生物是这些化合物，其R1是卤素原子或C1-C10的烷基基团，R2是氢原子或C1-C6的烷基基团，R1和R2可以一并考虑代表C3-C6的亚烷基基团，R3是卤素原子、C1-C4的烷基基团、C1-C4的烷硫基基团或三氟甲基基团，R4是氢原子或卤素原子，R5和R6，可以相同或不同，是卤素原子或C1-C4的烷基基团，R7是氢原子或卤素原子。
更优选的N-杂芳基-N’-苯脲衍生物是这些化合物，其R1是氯原子或C1-C8的烷基基团，R2是卤素原子或C1-C3的烷基基团，R1和R2可以一并考虑代表C3-C4的亚烷基基团，R3是卤素原子、C1-C4的烷基基团或C1-C4的烷硫基基团，R4是氢原子，R5和R6，可以相同，是卤素原子或C1-C4的烷基基团，R7是氢原子。
在本发明的化合物中，特别用作ACAT抑制剂的化合物如下N-〔5-氯代-3-(2-氯苯基)苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二乙基苯基)脲、N-〔5-氯代-3-(2-氯苯基)苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲、N-〔3-(2-氯苯基)-5-己基苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲、N-〔3-(2-氯苯基)-5，7一二甲苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲、N-〔5-氯代-3-(2-甲基苯基)苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二乙基苯基)脲、N-〔3-(2-氯苯基)-5-异丙基-1-苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，6-二乙基苯基)脲、N-〔3-(2-氯苯基)-5-异丙基-1-苯并噻吩-2-基〕-N”-(2，6-二异丙基苯基)脲、N-〔3-(2-氯苯基)-5，6一二甲基-1-苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，6-二乙基苯基)脲、N-(2，6-二乙基苯基)-N’-〔3-(2-甲基苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并〔f〕〔l〕-苯并噻吩-2-基〕脲、N-〔3-(2-氯苯基)-5-氟苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二乙基苯基)脲、N-〔5-氯代-3-(2-氯苯基)苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二甲氨基-6-甲基苯基)脲、
N-〔3-(2-氯苯基)-5-乙基苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲、N-〔3-(2-氯苯基)-5，6一二甲苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二乙基苯基)脲、N-〔5-氯代-3-(2-甲基苯硫基)苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二乙基苯基)脲、N-〔5-氯代-3-(2-氯苯基)-1-苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，6-二乙基苯基)脲、N-〔3-(2-氯苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并〔f〕〔l〕-苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，4-二氟苯基)脲、N-〔3-(2-氯苯基)-6，7一二氢-5H-环戊二烯并〔f〕〔l〕-苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，4，6-三氟苯基)脲、N-〔3-(2-氯苯基)-5，6，7，8一四氢萘并〔2，3-b〕噻吩-2-基〕-N’-(2-异丙基-6-甲基苯基)脲、和N-(2-异丙基-6-甲基苯基)-N’-〔3-(2-甲基苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并〔f〕〔l〕-苯并噻吩-2-基〕脲。
通式(I)的化合物可按下式所示的方法合成
式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和X的定义同上。
具体而言，通式(I)的化合物可以按如下方法制备将通式(II)的化合物与二苯基膦酰基叠氮化物在有机胺(例如在惰性溶剂如苯、甲苯、二甲苯或二噁烷中的三乙胺)的存在下在温度为室温至约150℃下反应，即可得到异氰酸酯(III)，然后，在分离(或不分离)异氰酸酯后，于温度为室温至约150℃下将异氰酸酯与通式(IV)的化合物反应。由于所有的反应都是等摩尔的反应，虽然其中的任一反应剂可以按过量使用，然而进行每一反应所用的反应剂按等摩尔量仍然是足够的。
用于反应中的通式(II)的化合物可以按下列任一方法合成方法A(在X＝0的情况下)通式(II)的化合物可以由式(V)的化合物按照J.Ind.Chem.Soc.33，339(1956)和Brit.705，905介绍的方法或基于它们的一种方法进行合成。
式中，R1、R2、R3和R4的定义同上，R’是低级烷基基团，Y是卤素原子如氯原子或溴原子，Z是重氮基基团。
具体而言，酚(V)通过常规的方法被苯甲酰化为化合物(Ⅶ)，在路易斯酸(例如氯化铝、溴化铝或四溴化钛)的存在下加热化合物(VII)得到羟基二苯酮(VIII)。该反应可以在惰性溶剂(例如二硫化碳或硝基苯)中(或无溶剂)在温度为室温至约180℃的条件下进行。然后，在无机碱(例如碳酸钾、碳酸钠或碳酸锂)存在下，在溶剂(例如二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈或丙酮)中，于温度为室温至约100℃下将化合物(VIII)与化合物(IX)反应，得到化合物(X)。其次，用金属醇盐(例如甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠或叔丁醇钾)在溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃或二噁烷)中，于温度为室温至约80℃下将化合物(X)进行闭环反应，即得到苯并呋喃(XI)。其后，用碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠或氢氧化钾、三氟乙酸)或无机酸(例如盐酸、硫酸或氢溴酸)的水溶液，在溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇或二噁烷)中，于温度为室温至约120℃下水解化合物(XI)，即可得到化合物(IIa)。
式(XI)的化合物也可通过α-重氮苯甲酰乙酸酯(XII)在羧酸铑(II)催化剂(例如乙酸铑)的存在下，在溶剂(例如四氯化碳或乙腈)中，于温度为室温至约50℃下与酚(V)反应，得到化合物(XIII)，然后，将化合物(XIII)与硫酸在温度约为0-10℃下反应而制得。
方法B(在X＝S的情况下)
通式(II)的化合物可以由式(XIV)的化合物按照J.Org.Chem.23，206(1958)中介绍的方法或以其为基础的方法合成。
式中，R1、R2、R3和R4的定义同上。
更具体而言，将化合物(XIV)与苯甲酰氯在路易斯酸(例如氯化铝或四溴化锡)的存在下反应即可得到化合物(XV)。通常，该反可以用或不用溶剂(例如二硫化碳或硝基苯)在温度为室温至约100℃下进行。然后，将化合物(XV)与氯乙酸在温度约为80-130℃进行反应，即可得到苯并噻吩或其衍生物(IIb)。
方法C(在X＝-N-，SO2R″的情况下)
通式(II)的化合物可以由式(XVI)的化合物按照J.Org.Chem.37，3624(1972)中介绍的方法或以其为基础的方法合成。

式中，R1、R2、R3、R4、R’和Y的定义同上，R″是苯基基团或甲苯基基团。
更具体而言，2-氨基二苯酮(XVI)通过常规的方法被转化为化合物(XVIII)，然后，将该化合物与化合物(IX)在金属氢化物(例如氢化钠或氢化钾)的存在下，在溶剂(例如二甲基甲酰胺或二甲亚砜)中，于温度约为0-50℃下进行反应，即可得到化合物(XIX)。然后，将化合物(XIX)与金属醇盐(例如甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠或叔丁醇钾)在普通的溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇)中，于温度为室温至约80℃下反应，即可得到化合物(XX)。其次，将化合物(XX)与卤化剂(例如亚硫酰氯或磷酰氯)在惰性溶剂(例如苯、甲苯或二甲苯)中的有机胺(例如吡啶或三乙胺)存在下，于温度约为0-50℃下进行反应，即可得到化合物(XXI)。其后，用酸或碱水解化合物(XXI)，即可得到化合物(IIc)。
方法D(在X＝-NR-的情况下)通式(Ⅱ)的化合物可以按照J.Org.Chem.37，3624(1972)中介绍的方法或以其为基础的方法，用根据公开号为3-130252日本专利合成的式(XXII)的化合物作为起始原料进行合成。
式中，R1、R2、R3、R4、R’和Y的定义同上，R是低级烷基基团。
更具体而言，化合物(XXIV)是采用与生产化合物(XXI)相同的方法，由化合物(XXII)通过化合物(XXIII)而制得的。所得的化合物(XXIV)用溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇)中的碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠或氢氧化钾)水溶液，于温度为室温至约80℃下水解，即可得到羧酸(XXV)。然后，将该羧酸(XXV)与烷基化剂(例如烷基碘、烷基溴或二烷基硫酸盐)在溶剂(例如二甲基甲酰胺或二甲亚砜)中的金属氢化物(氢化钠或氢化钾)存在下，于温度约为0-50℃下进行反应，即可得到化合物(XXVI)。其后，在碱性条件下将化合物(XXVI)水解，得到化合物(IId)。
按上述生产方法制得的通式I化合物的具体实施例列于表1中。
表中，下列缩写用来代表取代基基团，规定如下Me;甲基，Et;乙基，iPr;异丙基，t-Bu;叔丁基，nHex;正己烷，和Tos;甲苯磺酰。










兹将本发明的实施例、参考实施例、配方实施例和测试实施例叙述于后，但是，不应把这些实施例看作是对本发明范围的限制。(注m.p.表示熔点)实施例1N-〔3-(2-氯苯基)-5-氟苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二乙基苯基)脲(化合物1)在室温下，将0.23毫升三甲胺滴加到搅拌的436mg3-(2-氯苯基)-5-氟苯并呋喃-2-羧酸和溶于4毫升苯中的0.36毫升二苯基膦酰基叠氮化物混合物中。在室温下将所得混合物搅拌30分钟，然后，在回流下加热10分钟。冷却后，添加0.28毫升2，6一二乙基苯胺，继而回流3小时。冷却后，将水添加到反应混合物中，用氯仿萃取。在硫酸镁上干燥萃取物，蒸馏除去溶剂。所得粗产品用硅胶柱色谱(洗脱液氯仿)纯化，即得到400mg化合物1。
产率 61.0%，m.p.218-219℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.08(t，6H)，2.47(q，4H)，7.05-7.15(m，5H)，7.44-7.64(m，5H)，7.89(s，1H)，9.15(s，1H).
实施例2-20介绍的化合物均采用与实施例1相同的方法制得。
实施例2N-〔3-(2-氯苯基)-5-氟苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲(化合物2)产率 40.8%，m.p.230-231℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.10(d，12H)，3.06(m，2H)，7.10-7.22(m，5H)，7.44-7.63(m，5H)，7.88(s，1H)，9.12(s，1H).
实施例3N-〔3-(2-氯苯基)-5-氟苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，4-二氟苯基)脲(化合物3)产率 52.9%，m.p.196-198℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)7.03-7.16(m，5H)，7.46-7.65(m，5H)，8.74(s，1H)，9.31(d，1H).
实施例4N-〔5-氯代-3-(2-氯苯基)苯并呋喃-2-基〕-N’-苯脲(化合物4)产率 54.6%，m.p.193-195℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)6.99(t，1H)，7.23-7.67(m，11H)，8.90(s，1H)，9.07(s，1H).
实施例5N-〔5-氯代-3-(2-氯苯基)苯并呋喃-2-基〕-N’-(2-甲基苯基)脲(化合物5)产率 57.6%，m.p.234-235℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)2.17(s，3H)，6.98(t，1H)，7.15(q，2H)，7.27(d，1H)，7.33(dd，1H)，7.47-7.66(m，4H)，8.16(s，1H)，9.36(s，1H).
实施例6N-〔5-氯代-3-(2-氯苯基)苯并呋喃-2-基〕-N’-(2-异丙烯基苯基)脲(化合物6)产率 25.8%，m.p.191-194℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.99(s，3H)，4.95(s，1H)，5.28(d，1H)，7.04-7.36(m，5H)，7.46-7.72(m，6H)，7.98(s，1H)，9.55(s，1H).
实施例7N-〔5-氯代-3-(2-氯苯基)苯并呋喃-2-基〕-N’-(2-三氟甲基苯基)脲(化合物7)产率 30.1%，m.p.225-226℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)7.28(d，1H)，7.33(dt，2H)，7.45-7.60(m，3H)，7.60-7.72(m，4H)，7.78(t，1H)，8.32(d，1H)，9.80(d，1H).
实施例8N-〔5-氯代-3-(2-氯苯基)苯并呋喃-2-基〕-N’-(2-甲氧基苯基)脲(化合物8)产率 50.8%，m.p.231-232℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)3.85(s，3H)，6.88(t，1H)，7.00(q，2H)，7.25(d，1H)，7.34(dd，1H)，7.47-7.57(m，3H)，7.36-7.66(m，2H)，8.01(d，1H)，8.45(s，1H)，9.64(s，1H).
实施例9N-〔5-氯代-3-(2-氯苯基)苯并呋喃-2-基〕-N’-(2-甲硫基苯基)脲(化合物9)产率 14.1%，m.p.189-191℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)2.40(s，3H)，7.08-7.24(m，2H)，7.28-7.40(m，2H)，7.47-7.54(m，4H)，7.63-7.74(m，3H)，8.35(s，1H)，9.76(s，1H).
实施例10N-〔5-氯代-3-(2-氯苯基)苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，4，6-三甲氧基苯基)脲(化合物10)产率 41.0%，m.p.228-229℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)3.07(s，6H)，3.77(s，3H)，6.22(s，2H)，7.23(d，1H)，7.30-7.36(m，2H)，7.46-7.49(m，2H)，7.53-7.54(m，1H)，7.60-7.62(m，2H)，8.80(br，1H).
实施例11N-〔5-氯代-3-(2-氯苯基)苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二甲基苯基)脲(化合物11)产率 48.2%，m.p.249-251℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)2.11(s，6H)，7.04(s，3H)，7.27(d，1H)，7.34(dd，1H)，7.46(t，1H)，7.56(t，1H)，7.60-7.66(m，2H)，7.98(s，1H)，9.25(s，1H).
实施例12N-〔5-氯代-3-(2-氯苯基)苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二乙基苯基)脲(化合物12)产率 47.6%，m.p.222℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.08(t，6H)，2.47(q，4H)，7.06(d，2H)，7.15(t，1H)，7.27(d，1H)，7.34(dd，1H)，7.45-7.63(m，3H)，7.61-7.66(m，2H)，7.92(s，1H)，9.21(s，1H).
实施例13N-〔5-氯代-3-(2-氯苯基)苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲(化合物13)产率 50.5%，m.p.242-243℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.10(d，12H)，3.06(m，2H)，7.11(d，2H)，7.20-7.35(m，3H)，7.48-7.53(m，3H)，7.62-7.66(m，2H)，7.91(s，1H)，9.18(s，1H).
实施例14N-〔5-氯代-3-(2-氯苯基)苯并呋喃-2-基〕-N’-(2-乙基-6-甲基苯基)脲(化合物14)产率 26.4%，m.p.228-230℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.07(t，3H)，2.10(s，3H)，2.49(q，2H)，7.04-7.08(m，3H)，7.27-7.35(m，2H)，7.45-7.53(m，3H)，7.63-7.65(m，2H)，7.94(s，1H)，9.23(s，1H).
实施例15N-〔5-氯代-3-(2-氯苯基)苯并呋喃-2-基〕-N’-(2-异丙基-6-甲基苯基)脲(化合物15)产率 53.6%，m.p.222-223℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.09(d，6H)，2.10(s，3H)，3.08(m，1H)，7.00-7.20(m，3H)，7.20-7.40(m，2H)，7.40-7.70(m，5H)，7.92(s，1H)，9.27(s，1H).
实施例16N-(2-叔丁基-6-甲基苯基)-N’-〔5-氯代-3-(2-氯苯基)苯并呋喃-2-基〕脲(化合物16)产率 21.8%，m.p.218-220℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.29(s，9H)，2.05(s，3H)，7.09-7.25(m，5H)，7.32-7.65(m，5H)，7.77(d，1H)，9.25(d，1H).
实施例17N-〔5-氯代-3-(2-氯苯基)苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，4-二氟苯基)脲(化合物17)产率 44.1%，m.p.222-223℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)7.04(t，1H)，7.27-7.37(m，3H)，7.47-7.56(m，3H)，7.64-7.67(m，2H)，7.92(m，1H)，8.75(s，1H)，9.36(d，1H).
实施例18N-〔5-氯代-3-(2-氯苯基)苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二溴苯基)脲(化合物18)产率 19.6%，m.p.217-219℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)7.16-7.37(m，3H)，7.45-7.76(m，7H)，9.54(s，1H)，9.35(s，1H).
实施例19N-〔5-氯代-3-(2-氯苯基)苯并呋喃-2-基〕-N’-(2-二甲氨基-6-甲基苯基)脲(化合物19)产率 38.6%，m.p.185-186℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)2.05(s，3H)，2.53(s，6H)，6.83-6.89(m，2H)，7.05(m，1H)，7.25(d，1H)，7.34(m，1H)，7.40-7.50(m，3H)，7.60-7.66(m，2H)，7.80(s，1H)，9.36(s，1H).
实施例20N-(2，6-二异丙基苯基)-N’-(5-甲基-3-苯基苯并呋喃-2-基)脲(化合物20)产率 15.5%，m.p.223-225℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.13(d，12H)，2.41(s，3H)，3.14(m，2H)，7.12-7.23(m，4H)，7.48-7.52(m，5H)，7.68(d，2H)，7.96(s，1H)，8.34(s，1H).
实施例21N-〔3-(2-氯苯基)-5-甲基苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二乙基苯基)脲(化合物21)在室温下，将0.22毫升三甲胺滴加到搅拌的430mg3-(2-氯苯基)-5-甲基苯并呋喃-2-羧酸和溶于6毫升苯中的0.39毫升二苯基膦酰基叠氮化物混合物中。在室温下将所得混合物搅拌35分钟，然后，在回流下加热15分钟。冷却后，添加0.30毫升2，6-二乙基苯胺，继而回流2小时。冷却后，将水添加到反应混合物中，用氯仿萃取。在硫酸镁上干燥萃取物，蒸馏除去溶剂。所得粗产品用硅胶柱色谱(洗脱液氯仿)纯化，即得到446mg化合物21。
产率 68.7%，m.p.214-215℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.08(t，6H)，2.36(s，3H)，2.47(q，4H)，7.05-7.18(m，5H)，7.44-7.50(m，3H)，7.53(m，1H)，7.61(m，1H)，7.85(s，1H)，8.98(s，1H).
实施例22-35中所介绍的化合物均采用与实施例21相同的方法制得。
实施例22N-〔3-(2-氯苯基)-5-甲基苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲(化合物22)产率 52.1%，m.p.232-234℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.10(d，12H)，3.06(m，2H)，7.09-7.13(m，4H)，7.22(t，1H)，7.44-7.48(m，3H)，7.52(m，1H)，7.62(m，1H)，7.84(s，1H)，8.95(s，1H).
实施例23N-〔3-(2-氯苯基)-5-甲基苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，4-二氟苯基)脲(化合物23)产率 72.7%，m.p.179-180℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)2.37(s，3H)，7.01-7.15(m，3H)，7.31(t，1H)，7.45-7.53(m，4H)，7.64(m，1H)，7.93(m，1H)，8.72(s，1H)，9.15(s，1H).
实施例24N-〔3-(2-氯苯基)-5-乙基苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二乙基苯基)脲(化合物24)产率 52.4%，m.p.195-197℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.06(t，6H)，1.17(t，3H)，2.47(q，4H)，2.66(q，2H)，6.99-7.16(m，5H)，7.42-7.54(m，4H)，7.61(m，1H)，7.84(s，1H)，8.97(s，1H).
实施例25N-〔3-(2-氯苯基)-5-乙基苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲(化合物25)产率 47.6%，m.p.233-234℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.09(d，12H)，1.17(t，3H)，2.66(q，2H)，3.06(m，2H)，7.10-7.22(m，5H)，7.44-7.54(m，4H)，7.54-7.61(m，1H)，7.83(s，1H)，8.94(s，1H).
实施例26N-〔3-(2-氯苯基)-5-乙基苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，4-二氟苯基)脲(化合物26)产率 39.6%，m.p.167-168℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.16(t，3H)，2.66(q，2H)，6.98-7.18(m，3H)，7.30-7.32(m，1H)，7.46-7.54(m，4H)，7.63-7.64(m，1H)，7.86-7.94(m，1H)，8.70(s，1H)，9.15(d，1H).
实施例27N-〔3-(2-氯苯基)-5-正己基苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲(化合物27)产率 38.3%，m.p.191-192℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)0.84(t，3H)，1.11(d，12H)，1.21-1.36(m，6H)，1.55(m，2H)，2.63(t，2H)，3.07(m，2H)，7.08-7.15(m，4H)，7.22(t，1H)，7.44-7.49(m，3H)，7.54(m，1H)，7.62(d，1H)，7.85(s，1H)，8.95(s，1H).
实施例28N-〔3-(2-氯苯基)-5-正己基苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，4-二氟苯基)脲(化合物28)产率 68.2%，m.p.149-150℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)0.83(t，3H)，1.2-1.35(m，6H)，1.55(m，2H)，2.63(t，2H)，7.00-7.16(m，2H)，7.16(d，1H)，7.31(m，1H)，7.46-7.63(m，4H)，7.65(m，1H)，7.90(m，1H)，8.71(s，1H)，9.14(d，1H).
实施例29N-〔3-(2-氯苯基)-5-甲氧苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二乙基苯基)脲(化合物29)产率 57.0%，m.p.220-222℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.08(t，6H)，2.47(q，4H)，3.73(s，3H)，6.74(d，1H)，6.90(dd，1H)，7.06(d，1H)，7.16(t，1H)，7.43-7.55(m，4H)，7.62(d，1H)，7.86(s，1H)，8.99(s，1H).
实施例30N-〔3-(2-氯苯基)-5-甲氧苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲(化合物30)产率 37.7%，m.p.216-217℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.11(d，12H)，3.06(m，2H)，3.73(s，3H)，6.75(d，1H)，6.90(dd，1H)，7.11(d，2H)，7.22(t，1H)，7.44-7.57(m，4H)，7.63(d，1H)，7.85(s，1H)，8.96(s，1H).
实施例31N-〔3-(2-氯苯基)-5-甲氧苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，4-二氟苯基)脲(化合物31)产率 42.8%，m.p.190-191℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)3.74(s，3H)，6.74(d，1H)，6.92(dd，1H)，7.04(dt，1H)，7.31(dt，1H)，7.46-7.56(m，4H)，7.65(m，1H)，7.92(m，1H)，8.72(s，1H)，9.17(d，1H).
实施例32N-〔3-(2-氯苯基)-5-二甲氨基甲基-苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲(化合物32)产率 39.7%，m.p.197-199℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.10(d，12H)，2.12(s，6H)，3.07(m，2H)，3.44(s，2H)，7.11-7.25(m，5H)，7.45-7.65(m，5H)，7.86(s，1H)，8.98(s，1H).
实施例33N-〔3-(2-氯苯基)-5-(1-吡咯烷基)-甲基苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲(化合物33)产率 31.3%，m.p.178-179℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.10(d，12H)，1.66(m，4H)，2.40(m，4H)，3.07(m，2H)，3.61(s，2H)，7.10-7.26(m，5H)，7.45-7.65(m，5H)，7.86(s，1H)，8.98(s，1H).
实施例34N-〔3-(2-氯苯基)-5-(1-吗啉代)-甲基苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲(化合物34)产率 26.1%，m.p.133-135℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.11(d，12H)，2.33(s，4H)，3.07(m，2H)，3.52(m，6H)，7.10-7.27(m，5H)，7.45-7.62(m，5H)，7.85(s，1H)，8.98(s，1H).
实施例35N-〔3-(2-氯苯基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基苯并呋喃-2-基〕-2’-(2，6-二异丙基苯基)脲(化合物35)产率 16.1%，m.p.136-137℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.10(d，12H)，2.22(s，3H)，2.40(brs，8H)，3.06(m，2H)，3.52(m，2H)，7.10-7.25(m，6H)，7.44-7.62(m，4H)，7.90(s，1H)，9.04(s，1H).
实施例36N-〔3-(2-氯苯基)-5，6-二甲基苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二甲基苯基)脲(化合物36)在室温下，将0.14毫升三甲胺滴加到搅拌的301mg3-(2-氯苯基)-5，6-二甲基苯并呋喃-2-羧酸和溶于5毫升苯的0.26毫升二苯基膦酰基叠氮化物混合物中。在室温下将所得混合物搅拌15分钟，然后，在回流下加热15分钟。冷却后，添加0.14毫升2，6-二甲基苯胺，继而回流2小时。冷却后，将水添加到反应混合物中，用氯仿萃取。在硫酸镁上干燥萃取物，蒸馏除去溶剂。所得粗产品用硅胶柱色谱(洗脱液氯仿)纯化，即得到279mg化合物36。
产率 66.6%，m.p.252-254℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)2.11(s，6H)，2.26(s，3H)，2.33(s，3H)，7.05(d，4H)，7.37(s，1H)，7.43(m，2H)，7.54(m，1H)，7.62(m，1H)，7.89(s，1H)，8.90(br，1H).
实施例37-59中所介绍的化合物均采用与实施例36相同的方法制得。
实施例37N-〔3-(2-氯苯基)-5，6-二甲基苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二乙基苯基)脲(化合物37)产率 62.6%，m.p.228-230℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.08(t，6H)，2.26(s，3H)，2.33(s，3H)，2.47(q，4H)，7.06(d，3H)，7.14(t，1H)，7.37(s，1H)，7.45(m，2H)，7.52(m，1H)，7.61(m，1H)，7.81(s，1H)，8.88(s，1H).
实施例38N-〔3-(2-氯苯基)-5，6-二甲基苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲(化合物38)产率 41.1%，m.p.249-250℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.09(d，12H)，2.26(s，3H)，2.33(s，3H)，3.06(m，2H)，7.09(m，3H)，7.21(t，1H)，7.37(s，1H)，7.44(m，2H)，7.50(m，1H)，7.61(dd，1H)，7.81(s，1H)，8.85(s，1H).
实施例39N-〔2-〔3-(2-氯苯基)-5，6-二甲基苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲(化合物39)产率 53.5%，m.p.218-221℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.10(d，6H)，2.10(s，3H)，2.26(s，3H)，2.33(s，3H)，3.08(m，1H)，7.06(m，2H)，7.12(m，2H)，7.37(s，1H)，7.43(m，2H)，7.52(m，1H)，7.60(m，1H)，7.84(s，1H)，8.90(s，1H).
实施例40N-〔3-(2-氯苯基)-5，6-二甲基苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，4-二氟苯基)脲(化合物40)产率 54.8%，m.p.205-207℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)2.26(s，3H)，2.33(s，3H)，7.02(m，2H)，7.30(dt，1H)，7.38(s，1H)，7.47(m，4H)，7.61(m，1H)，7.91(m，1H)，8.69(s，1H)，9.06(d，1H).
实施例41N-〔3-(2-氯苯基)-5，7-二甲基苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二甲基苯基)脲(化合物41)产率 65.4%，m.p.243-244℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)2.10(s，6H)，2.32(s，3H)，2.45(s，3H)，6.90(s，1H)，6.95(s，1H)，7.03(s，3H)，7.43(m，2H)，7.51(m，1H)，7.60(m，1H)，7.90(s，1H)，9.00(br，1H).
实施例42N-〔3-(2-氯苯基)-5，7-二甲基苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二乙基苯基)脲(化合物42)产率 63.7%，m.p.223-224℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.07(s，6H)，2.32(s，3H)，2.45(s，3H)，2.47(q，4H)，6.90(s，1H)，6.95(s，1H)，7.05(d，2H)，7.15(t，1H)，7.43(m，2H)，7.50(m，1H)，7.62(m，1H)，7.86(s，1H)，8.98(s，1H).
实施例43N-〔3-(2-氯苯基)-5，7-二甲基苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲(化合物43)产率 84.2%，m.p.208-210℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.09(d，12H)，2.32(s，3H)，2.45(s，3H)，3.06(m，2H)，6.90(s，1H)，6.95(s，1H)，7.10(d，2H)，7.21(t，1H)，7.43(m，2H)，7.50(m，1H)，7.60(m，1H)，7.85(s，1H)，8.96(s，1H).
实施例44N-〔3-(2-氯苯基)-5，7-二甲基苯并呋喃-2-基〕-N’-(2-异丙基-6-甲基苯基)脲(化合物44)产率 69.4%，m.p.227-228℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.08(d，6H)，2.08(s，3H)，2.32(s，3H)，2.45(s，3H)，3.08(m，1H)，6.89(s，1H)，6.95(s，1H)，7.03(m，1H)，7.11(m，2H)，7.43(m，2H)，7.51(m，1H)，7.60(m，1H)，7.86(s，1H)，9.00(s，1H).
实施例45N-〔3-(2-氯苯基)-5，7-二甲基苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，4，6-三甲基苯基)脲(化合物45)产率 73.2%，m.p.248-249℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)2.06(s，6H)，2.20(s，3H)，2.32(s，3H)，2.44(s，3H)，6.84(s，2H)，6.90(s，1H)，6.95(s，1H)，7.42(m，2H)，7.52(m，1H)，7.60(m，1H)，7.80(s，1H)，8.97(br，1H).
实施例46N-〔3-(2-氯苯基)-5，7-二甲基苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，4-二氟苯基)脲(化合物46)产率 71.6%，m.p.212-214℃.
NMR(δ，ppm;CDCl3)2.38(s，3H)，2.55(s，3H)，6.80(s，1H)，6.83-6.92(m，2H)，6.97(d，2H)，7.36-7.42(m，2H)，7.44-7.48(m，1H)，7.52-7.58(m，1H)，8.07-8.17(m，2H).
实施例47N-〔3-(2-氯苯基)-5，7-二甲基苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二氟苯基)脲(化合物47)产率 59.7%，m.p.223-224℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)2.32(s，3H)，2.44(s，3H)，6.90(s，1H)，6.97(s，1H)，7.13(m，2H)，7.31(m，1H)，7.45(m，2H)，7.52(m，1H)，7.63(m，1H)，8.35(s，1H)，9.14(s，1H).
实施例48N-〔3-(2-氯苯基)-5，7-二甲基苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，4，6-三氟苯基)脲(化合物48)产率 60.7%，m.p.235-238℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)2.32(s，3H)，2.44(s，3H)，6.90(s，1H)，6.97(s，1H)，7.24(t，2H)，7.44(m，2H)，7.49(m，1H)，7.61(m，1H)，8.27(s，1H)，9.20(s，1H).
实施例49N-〔3-(2-氯苯基)-5，7-二甲基苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二氟苯基)脲(化合物49)产率 49.2%，m.p.232-236℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)2.32(s，3H)，2.45(s，3H)，6.91(s，1H)，6.97(s，1H)，7.30(t，1H)，7.40-7.56(m，5H)，7.60(dd，1H)，8.46(s，1H)，9.15(s，1H).
实施例50N-〔3-(2-氯苯基)-5，7-二甲基苯并呋喃-2-基〕-N’-(4-二甲氨基苯基)脲(化合物50)产率 60.9%，m.p.240-242℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)2.32(s，3H)，2.45(s，3H)，2.82(s，6H)，6.66(d，2H)，6.88(s，1H)，6.95(s，1H)，7.18(d，2H)，7.45(m，2H)，7.51(m，1H)，7.60(m，1H)，8.47(s，1H)，8.64(s，1H).
实施例51N-〔3-(2-氯苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并〔f〕苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二甲基苯基)脲(化合物51)产率 72.7%，m.p.247-250℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)2.05(m，2H)，2.11(s，6H)，2.88(t，2H)，2.95(t，2H)，7.04(s，3H)，7.09(s，1H)，7.43(m，3H)，7.51(m，1H)，7.60(m，1H)，7.88(s，1H)，8.91(br，1H).
实施例52N-〔3-(2-氯苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并〔f〕苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二乙基苯基)脲(化合物52)产率 71.8%，m.p.264-266℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.08(t，6H)，2.04(m，2H)，2.47(q，4H)，2.87(t，2H)，2.95(t，2H)，7.07(t，3H)，7.14(t，1H)，7.43(m，3H)，7.51(m，1H)，7.61(m，1H)，7.81(s，1H)，8.89(s，1H).
实施例53N-〔3-(2-氯苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并〔f〕苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲(化合物53)产率 67.1%，m.p.245-247℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.09(d，12H)，2.05(m，2H)，2.88(t，2H)，2.95(t，2H)，3.06(m，2H)，7.11(d，3H)，7.20(t，1H)，7.44(m，3H)，7.51(m，1H)，7.61(d，1H)，7.81(s，1H)，8.86(s，1H).
实施例54N-〔3-(2-氯苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并〔f〕苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，4，6-三甲基苯基)脲(化合物54)产率 67.1%，m.p.245-247℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)2.04(m，2H)，2.06(s，6H)，2.20(s，3H)，2.87(t，2H)，2.95(t，2H)，6.84(s，2H)，7.09(s，1H)，7.43(m，3H)，7.50(m，1H)，7.60(m，1H)，7.78(s，1H)，8.90(br，1H).
实施例55N-〔3-(2-氯苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并〔f〕苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，4-二氟苯基)脲(化合物55)产率 65.3%，m.p.208-209℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)2.06(m，2H)，2.88(t，2H)，2.96(t，2H)，7.03(dt，1H)，7.08(s，1H)，7.30(dt，1H)，7.40-7.55(m，4H)，7.63(m，1H)，7.92(m，1H)，8.69(s，1H)，9.07(s，1H).
实施例56N-〔3-(2-氯苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并〔f〕苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，4，6-三氟苯基)脲(化合物56)产率 51.8%，m.p.244-247℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)2.05(m，2H)，2.88(t，2H)，2.96(t，2H)，7.10(s，1H)，7.24(t，2H)，7.40-7.50(m，3H)，7.51(m，1H)，7.62(d，1H)，8.28(s，1H)，9.15(s，1H).
实施例57N-〔5-氯代-3-(2-氟苯基)苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二乙基苯基)脲(化合物57)产率 24.1%，m.p.237-238℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.10(t，6H)，2.49(q，4H)，7.06-7.17(m，3H)，7.31-7.50(m，5H)，7.61-7.66(m，2H)，7.99(s，1H)，9.19(s，1H).
实施例58N-〔5-氯代-3-(2-氟苯基)苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲(化合物58)产率 27.0%，m.p.247-249℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.11(d，12H)，3.08(m，2H)，7.11-7.22(m，3H)，7.33-7.50(m，5H)，7.61-7.66(m，2H)，7.99(s，1H)，9.15(s，1H).
实施例59N-〔5-氯代-3-(2-氟苯基)苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，4-二氟苯基)脲(化合物59)产率 31.5%，m.p.265-266℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)6.98-7.04(m，1H)，7.29-7.51(m，6H)，7.61-7.67(m，2H)，7.82-7.91(m，1H)，8.82(s，1H)，9.36(s，1H).
实施例60N-〔5-氯代-3-(2-甲基苯基)苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二乙基苯基)脲(化合物60)在室温下，将0.30毫升三乙胺滴加到搅拌的573mg5-氯代-3-(2-甲基苯基)苯并呋喃-2-羧酸和溶于6毫升苯中的0.47毫升二苯基膦酰基叠氮化物混合物中。在室温下将所得混合物搅拌30分钟，然后，在回流下加热15分钟。冷却后，添加0.36毫升2，6-二乙基苯胺，继而回流2小时。冷却后，将水添加到反应混合物中，用氯仿萃取。在硫酸镁上干燥萃取物，蒸馏除去溶剂。所得粗产品用硅胶柱色谱(洗脱液氯仿)纯化，即得到219mg化合物60。
产率 25.3%，m.p.233-234℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.06(t，6H)，2.22(s，3H)，2.45(q，4H)，7.02-7.20(m，4H)，7.29-7.37(m，5H)，7.64(d，1H)，7.89(s，1H)，8.99(s，1H).
实施例61-63中所介绍的化合物均采用与实施例60相同的方法制得。
实施例61N-〔5-氯代-3-(2-甲基苯基)苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲(化合物61)产率 21.8%，m.p.254-256℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.10(d，12H)，2.22(s，3H)，3.02(m，2H)，7.10-7.22(m，4H)，7.31-7.38(m，5H)，7.64(d，1H)，7.88(s，1H)，8.94(s，1H).
实施例62N-〔5-氯代-3-(2-甲硫基苯基)苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二乙基苯基)脲(化合物62)产率 41.9%，m.p.208-210℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.08(t，6H)，2.41(s，3H)，2.48(q，4H)，7.05-7.30(m，7H)，7.32-7.43(m，2H)，7.62(d，1H)，7.84(s，1H)，8.98(s，1H).
实施例63N-〔5-氯代-3-(2-甲硫基苯基)苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲(化合物63)产率 43.8%，m.p.213-215℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.09(d，12H)，2.42(s，3H)，3.08(m，2H)，7.11-7.13(m，2H)，7.19-7.36(m，5H)，7.44-7.49(m，2H)，7.62(d，1H)，7.83(s，1H)，8.94(s，1H).
实施例64N-〔5-氯代-3-(2-氯苯基)-1-苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，6-二甲基苯基)脲(化合物64)在室温下，将0.175毫升三乙胺滴加到搅拌的400mg5-氯代-3-(2-氯苯基)-1-苯并噻吩-2-羧酸和溶于3毫升苯中的0.27毫升二苯基膦酰基叠氮化物混合物中。在室温下将所得混合物搅拌15分钟，然后，在回流下加热20分钟。冷却后，添加0.16毫升2，6-二甲基苯胺，在室温下将所得混合物搅拌30分钟，继而回流1小时。冷却后，将水添加到反应混合物中，用氯仿萃取。在硫酸镁上干燥萃取物，蒸馏除去溶剂。所得粗产品用硅胶柱色谱(洗脱液氯仿/己烷＝7/3)纯化，即得到175mg化合物64。
产率 32.2%，m.p.203-204℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)2.27(s，6H)，6.89(d，1H)，7.07(s，3H)，7.20(dd，1H)，7.50-7.61(m，3H)，7.71-7.79(m，1H)，7.87(d，1H)，8.31(s，1H)，9.10(s，1H).
实施例65-86中所介绍的化合物均采用与实施例64相同的方法制得。
实施例65N-〔5-氯代-3-(2-氯苯基)-1-苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，6-二乙基苯基)脲(化合物65)产率 39.0%，m.p.145-147℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.11(t，6H)，2.52(q，4H)，6.91(d，1H)，7.10(s，1H)，7.13(s，1H)，7.17(s，1H)，7.21(dd，1H)，7.54-7.79(m，3H)，7.87(d，1H)，8.25(s，1H)，9.12(s，1H).
实施例66N-〔5-氯代-3-(2-氯苯基)-1-苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲(化合物66)产率 29.8%，m.p.126-127℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.11(d，12H)，3.05(m，2H)，6.90(d，1H)，7.13(d，1H)，7.17(s，1H)，7.22(s，1H)，7.27(d，1H)，7.53-7.61(m，3H)，7.71-7.79(m，1H)，7.87(d，1H)，8.20(s，1H)，9.10(s，1H).
实施例67N-〔5-氯代-3-(2-氯苯基)-1-苯并噻吩-2-基〕-N’-(2-异丙基-6-甲基苯基)脲(化合物67)产率 28.9%，m.p.219-220℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.10(d，6H)，2.16(s，3H)，3.07(m，1H)，6.90(d，1H)，7.05-7.25(m，4H)，7.50-7.62(m，3H)，7.71-7.79(m，1H)，7.87(d，1H)，8.26(s，1H)，9.12(s，1H).
实施例68N-〔5-氯代-3-(2-氯苯基)-1-苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，4-二氟苯基)脲(化合物68)产率 39.1%，m.p.232-233℃.
NMR(δ，ppm;CDCl3)6.75-6.88(m，2H)，7.11(d，1H)，7.21(dd，1H)，7.36-7.41(m，3H)，7.52-7.56(m，1H)，7.59(s，1H)，7.68(d，1H)，7.82(s，1H)，7.92-8.01(m，1H).
实施例69N-〔5-氯代-3-(2-氯苯基)-1-苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，6-二氟苯基)脲(化合物69)产率 48.2%，m.p.239-240℃.
NMR(δ，ppm;CDCl3)6.86(t，2H)，7.00(d，1H)，7.09(dd，1H)，7.01-7.13(m，1H)，7.36-7.42(m，3H)，7.53-7.57(m，1H)，7.59(d，1H)，8.37(s，1H)，8.77(s，1H).
实施例70N-〔5-氯代-3-(2-氯苯基)-1-苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，4，6-三氟苯基)脲(化合物70)产率 37.4%，m.p.230-231℃.
NMR(δ，ppm;CDCl3)6.67(t，2H)，7.12(d，1H)，7.20(dd，2H)，7.28-7.36(m，4H)，7.65(d，1H)，7.95(s，1H).
实施例71N-〔5-氯代-3-(2-氯苯基)-1-苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，6-二氯苯基)脲(化合物71)产率 31.8%，m.p.186-187℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)6.91(d，1H)，7.22(dd，1H)，7.29-7.38(m，1H)，7.50-7.65(m，5H)，7.71-7.81(m，1H)，7.90(d，1H)，8.76(s，1H)，9.28(s，1H).
实施例72N-〔3-(2-氯苯基)-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，6-二乙基苯基)脲(化合物72)产率 81.3%，m.p.125-126℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.11(t，6H)，2.30(s，3H)，2.53(q，4H)，6.80(s，1H)，7.02(d，1H)，7.08-7.22(m，3H)，7.49-7.12(m，3H)，7.70(d，1H)，7.72-7.80(m，1H)，8.21(s，1H)，8.93(s，1H).
实施例73N-〔3-(2-氯苯基)-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲(化合物73)产率 79.3%，m.p.193-194℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.10(d，12H)，2.30(s，3H)，3.06(m，2H)，6.80(s，1H)，7.02(d，1H)，7.17(d，2H)，7.25(d，1H)，7.50-7.75(m，3H)，7.69(d，1H)，7.73-7.80(m，1H)，8.17(s，1H)，8.92(s，1H).
实施例74N-〔3-(2-氯苯基)-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基〕-N’-(2-异丙基-6-甲基苯基)脲(化合物74)产率 68.8%，m.p.203-205℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.12(d，6H)，2.17(s，3H)，2.30(s，3H)，3.08(m，1H)，6.79(s，1H)，7.02(d，1H)，7.06-7.18(m，3H)，7.50-7.62(m，3H)，7.70(d，1H)，7.72-7.80(m，1H)，8.22(s，1H)，8.94(s，1H).
实施例75N-〔3-(2-氯苯基)-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，4-二氟苯基)脲(化合物75)产率 79.3%，m.p.186-187℃.
NMR(δ，ppm;CDCl3)2.30(s，3H)，6.72-6.88(m，2H)，6.97-7.07(m，2H)，7.13(dd，1H)，7.18(s，1H)，7.33-7.42(m，3H)，7.47-7.57(m，1H)，7.69(d，1H)，7.80-7.95(m，1H).
实施例76N-〔3-(2-氯苯基)-5-异丙基-1-苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，6-二乙基苯基)脲(化合物76)产率 69.7%，m.p.135-137℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.11(t，6H)，1.16(d，6H)，2.53(q，4H)，2.87(m，1H)，6.85(s，1H)，7.07-7.22(m，4H)，7.50-7.64(m，3H)，7.70-7.80(m，2H)，8.21(s，1H)，8.92(s，1H).
实施例77N-〔3-(2-氯苯基)-5-异丙基-1-苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲(化合物77)产率 54.6%，m.p.147-149℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.05-1.25(m，18H)，2.86(m，1H)，3.08(m，2H)，6.85(s，1H)，7.08-7.30(m，4H)，7.52-7.65(m，3H)，7.70-7.81(m，2H)，8.18(s，1H)，8.91(s，1H).
实施例78N-〔3-(2-氯苯基)-5-异丙基-1-苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，4-二氟苯基)脲(化合物78)产率 67.5%，m.p.221-222℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.16(d，6H)，2.87(m，1H)，6.83(s，1H)，7.08(dt，1H)，7.15(d，1H)，7.33(dt，1H)，7.45-7.65(m，3H)，7.73-7.81(m，2H)，8.10-8.21(m，1H)，9.13(s，1H)，9.26(s，1H).
实施例79N-〔3-(2-氯苯基)-5，6-二甲基-1-苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，4-二甲基苯基)脲(化合物79)产率 78.3%，m.p.145-147℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)2.14(s，3H)，2.20(s，3H)，2.23(s，3H)，2.29(s，3H)，6.74(s，1H)，6.65-7.00(m，2H)，7.45-7.75(m，6H)，8.36(s，1H)，9.50(s，1H).
实施例80N-〔3-(2-氯苯基)-5，6-二甲基-1-苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，6-二乙基苯基)脲(化合物80)产率 97.3%，m.p.205-206℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.10(t，6H)，2.22(s，3H)，2.30(s，3H)，2.53(q，4H)，6.80(s，1H)，7.08-7.26(m，3H)，7.45-7.65(m，4H)，7.70-7.83(m，1H)，8.20(s，1H)，8.88(s，1H).
实施例81N-〔3-(2-氯苯基)-5，6-二甲基-1-苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲(化合物81)产率 88.4%，m.p.205-207℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.10(d，12H)，2.21(s，3H)，2.29(s，3H)，3.09(m，2H)，6.80(s，1H)，7.13-7.32(m，3H)，7.50-7.63(m，4H)，7.72-7.80(m，1H)，8.15(s，1H)，8.87(s，1H).
实施例82N-〔3-(2-氯苯基)-5，6-二甲基-1-苯并噻吩-2-基〕-N’-(2-异丙基-6-甲基苯基)脲(化合物82)产率 94.3%，m.p.205-206℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.13(d，6H)，2.16(s，3H)，2.20(s，3H)，2.30(s，3H)，3.10(m，1H)，6.79(s，1H)，7.05-7.20(m，3H)，7.45-7.63(m，4H)，7.60-7.72(m，1H)，8.21(s，1H)，8.89(s，1H).
实施例83N-〔3-(2-氯苯基)-5，6-二甲基-1-苯并噻吩-2-基〕-N’-(2-二甲氨基-6-甲基苯基)脲(化合物83)产率 82.8%，m.p.204-206℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)2.15(s，3H)，2.20(s，3H)，2.29(s，3H)，2.56(s，6H)，6.76(s，1H)，6.89(d，2H)，7.07(t，1H)，7.43-7.48(m，1H)，7.53-7.58(m，3H)，7.69-7.73(m，1H)，8.24(s，1H)，9.09(s，1H).
实施例84N-〔3-(2-氯苯基)-5，6-二甲基-1-苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，4-二氟苯基)脲(化合物84)产率 86.0%，m.p.147-150℃.
NMR(δ，ppm;CDCl3)2.25(s，3H)，2.33(s，3H)，6.70-6.92(m，3H)，7.37-7.47(m，3H)，7.52-7.63(m，2H)，8.24(dt，1H)，8.56(s，1H)，8.70(s，1H).
实施例85N-〔3-(2-氯苯基)-5，6-二甲基-1-苯并噻吩-2-基〕-N’-(2-氟代-4-甲基苯基)脲(化合物85)产率 61.2%，m.p.207-208℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)2.21(s，3H)，2.27(s，3H)，2.30(s，3H)，6.77(s，1H)，6.95-7.08(m，2H)，7.45(m，5H)，8.02(t，1H)，9.02(s，1H)，9.18(s，1H).
实施例86N-〔3-(2-氯苯基)-5，6-二甲基-1-苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，4，6-三甲氧苯基)脲(化合物86)产率 80.5%，m.p.215-216℃.
NMR(δ，ppm;CDCl3)2.27(s，3H)，2.35(s，3H)，3.61(s，6H)，3.81(s，3H)，5.81(s，1H)，6.02(s，2H)，6.92(s，1H)，7.22-7.37(m，4H)，7.42-7.49(m，1H)，7.54(s，1H).
实施例87N-〔3-(2-氯苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并〔f〕〔l〕苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，6-二甲基苯基)脲(化合物87)在室温下，将0.175毫升三乙胺滴加到搅拌的400mg3-(2-氯苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并〔f〕〔l〕苯并噻吩-2-羧酸和溶于5毫升苯中的0.27毫升二苯基膦酰基叠氮化物混合物中。在室温下将所得混合物搅拌15分钟，然后，在回流下加热30分钟。冷却后，添加0.155毫升2，6-二甲基苯胺，继而回流2小时。冷却后，将水添加到反应混合物中，用氯仿萃取所需的化合物。在硫酸镁上干燥萃取物，蒸馏除去溶剂。所得粗产品用硅胶柱色谱(洗脱液乙酸乙酯/己烷＝15/85)纯化，得到454mg化合物87。
产率 84.6%，m.p.236-237℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)2.05(m，2H)，2.18(s，6H)，2.85(t，2H)，2.94(t，2H)，6.90-7.50(m，4H)，7.20-7.50(m，4H)，7.55(s，1H).
实施例88-101中所介绍的化合物均采用与实施例87相同的方法制得。
实施例88N-〔3-(2-氯苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并〔f〕〔l〕苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，6-二乙基苯基)脲(化合物88)产率 98.5%，m.p.205-206℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.11(t，6H)，2.01(m，2H)，2.53(q，4H)，2.82(t，2H)，2.91(t，2H)，6.83(s，1H)，7.08-7.25(m，3H)，7.45-7.80(m，5H)，8.17(s，1H)，8.86(s，1H).
实施例89N-〔3-(2-氯苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并〔f〕〔l〕苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲(化合物89)产率 72.9%，m.p.213-214℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.10(d，12H)，2.00(m，2H)，2.81(t，2H)，2.88(t，2H)，3.07(m，2H)，6.81(s，1H)，7.12-7.30(m，3H)，7.48-7.60(m，3H)，7.63(s，1H)，7.72-7.78(m，1H)，8.12(s，1H)，8.83(s，1H).
实施例90N-〔3-(2-氯苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并〔f〕〔l〕苯并噻吩-2-基〕-N’-(2-异丙基-6-甲基苯基)脲(化合物90)产率 79.1%，m.p.200-202℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.13(d，6H)，2.01(m，2H)，2.16(s，3H)，2.82(t，2H)，2.91(t，2H)，3.08(m，1H)，6.83(s，1H)，7.05-7.20(m，3H)，7.45-7.75(m，5H)，8.19(s，1H)，8.88(s，1H).
实施例91N-〔3-(2-氯苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并〔f〕〔l〕苯并噻吩-2-基〕-N’-(2-二甲氨基-6-甲基苯基)脲(化合物91)产率 79.5%，m.p.192-194℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)2.01(m，2H)，2.15(s，3H)，2.56(s，6H)，2.82(t，2H)，2.91(t，2H)，6.81(s，1H)，6.88(d，2H)，7.07(t，1H)，7.44-7.72(m，5H)，8.24(d，1H)，9.08(s，1H).
实施例92N-〔3-(2-氯苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并〔f〕〔l〕苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，4-二氟苯基)脲(化合物92)产率 80.6%，m.p.129-130℃.
NMR(δ，ppm;CDCl3)2.01(m，2H)，2.90(t，2H)，2.99(t，2H)，6.72-6.85(m，2H)，7.03(s，1H)，7.25-7.55(m，6H)，7.62(s，1H)，7.87-7.97(m，1H).
实施例93N-〔3-(2-氯苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并〔f〕〔l〕苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，6-二氟苯基)脲(化合物93)产率 75.2%，m.p.252-253℃.
NMR(δ，ppm;CDCl3)2.01(m，2H)，2.82(t，2H)，2.90(t，2H)，6.82-6.92(m，3H)，7.00-7.11(m，1H)，7.32-7.41(m，3H)，7.51-7.57(m，2H)，8.28(s，1H)，8.56(s，1H).
实施例94N-〔3-(2-氯苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并〔f〕〔l〕苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，4，6-三氟苯基)脲(化合物94)产率 62.3%，m.p.235-236℃.
NMR(δ，ppm;CDCl3)2.01(m，2H)，2.90(t，2H)，3.00(t，2H)，6.50(s，1H)，6.65(t，2H)，7.05(s，2H)，7.35-7.42(m，3H)，7.48-7.53(m，1H)，7.61(s，1H).
实施例95N-〔3-(2-氯苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并〔f〕〔l〕苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，6-二氯苯基)脲(化合物95)产率 72.2%，m.p.158-159℃.
NMR(δ，ppm;CDCl3)2.10(m，2H)，2.90(t，2H)，2.99(t，2H)，6.65(s，1H)，6.87(s，1H)，7.07(t，2H)，7.25-7.53(m，6H)，7.60(s，1H).
实施例96N-〔3-(2-氯苯基)-5，6，7，8-四氢萘并〔2，3-b〕噻吩-2-基〕-N’-(2，6-二乙基苯基)脲(化合物96)产率 93.8%，m.p.178-180℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.12(t，6H)，1.71(m，4H)，2.53(q，4H)，2.72(t，2H)，2.82(t，2H)，6.68(s，1H)，7.06-7.25(m，3H)，7.45-7.60(m，4H)，7.70-7.80(m，1H)，8.18(s，1H)，8.87(s，1H).
实施例97N-〔3-(2-氯苯基)-5，6，7，8-四氢萘并〔2，3-b〕噻吩-2-基〕-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲(化合物97)产率 81.2%，m.p.214-216℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.10(d，12H)，1.71(m，4H)，2.72(t，2H)，2.82(t，2H)，3.07(m，2H)，6.68(s，1H)，7.12-7.33(m，3H)，7.46-7.60(m，4H)，7.70-7.78(m，1H)，8.15(s，1H)，8.86(s，1H).
实施例98N-〔3-(2-氯苯基)-5，6，7，8-四氢萘并〔2，3-b〕噻吩-2-基〕-N’-(2-异丙基-6-甲基苯基)脲(化合物98)产率 95.8%，m.p.138-140℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.13(d，6H)，1.71(m，4H)，2.17(s，2H)，2.71(t，2H)，2.81(t，2H)，3.09(m，1H)，6.68(s，1H)，7.02-7.18(m，3H)，7.45-7.60(m，4H)，7.70-7.78(m，1H)，8.20(s，1H)，8.88(s，1H).
实施例99N-〔3-(2-氯苯基)-5，6，7，8-四氢萘并〔2，3-b〕噻吩-2-基〕-N’-(2，4-二氟苯基)脲(化合物99)产率 71.6%，m.p.134-135℃.
NMR(δ，ppm;CDCl3)1.80(m，4H)，2.78(t，2H)，2.90(t，2H)，6.72-6.93(m，3H)，7.12(br，2H)，7.33-7.58(m，5H)，7.88-8.01(m，1H).
实施例100N-〔3-(2，4-二氯苯基)-5-硝基-1-苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲(化合物100)产率 48.9%，m.p.145-146℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.10(d，12H)，3.07(m，2H)，7.17-7.35(m，3H)，7.64-7.82(m，3H)，8.00-8.08(m，2H)，8.14-8.22(m，2H)，9.37(s，1H).
实施例101N-〔3-(2，4-二氯苯基)-5-硝基-1-苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，4-二氟苯基)脲(化合物101)产率 19.3%，m.p.261-263℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)7.10(t，1H)，7.35(t，1H)，7.60-7.82(m，3H)，7.98-8.25(m，4H)，9.10(s，1H)，9.60(d，1H).
实施例102N-〔3-(2-氯苯基)-5，6-二甲氧基-1-苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，6-二乙基苯基)脲(化合物102)在室温下，将0.15毫升三乙胺滴加到搅拌的500mg3-(2-氯苯基)-5，6-二甲氧基-1-苯并噻吩-2-羧酸和溶于5毫升苯中的0.32毫升二苯基膦酰基叠氮化物混合物中。在室温下将所得混合物搅拌15分钟，然后，在回流下加热30分钟。冷却后，添加0.245毫升2，6-二乙基苯胺，继而回流2小时。冷却后，将水添加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取。在硫酸镁上干燥萃取物，蒸馏除去溶剂。所得粗产品用硅胶柱色谱(洗脱液乙酸乙酯/己烷＝3/7)纯化，即得到554mg化合物102。
产率 78.3%，m.p.229-231℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.11(t，6H)，2.53(q，4H)，3.63(s，3H)，3.80(s，3H)，6.49(s，1H)，7.06-7.22(m，3H)，7.45(s，1H)，7.48(m，3H)，7.70-7.78(m，1H)，8.14(s，1H)，8.80(s，1H).
实施例103-119中所介绍的化合物均采用与实施例102相同的方法制得。
实施例103N-〔3-(2-氯苯基)-5，6-二甲氧基-1-苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲(化合物103)产率 96.3%，m.p.135-137℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.10(d，12H)，3.09(m，2H)，3.64(s，3H)，3.82(s，3H)，6.50(s，1H)，7.12-7.32(m，3H)，7.45(s，1H)，7.52-7.63(m，3H)，7.73-7.80(m，1H)，8.12(s，1H)，8.80(s，1H).
实施例104N-〔3-(2-氯苯基)-5，6-二甲氧基-1-苯并噻吩-2-基〕-N’-(2-异丙基-6-甲基苯基)脲(化合物104)产率 83.2%，m.p.134-137℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.13(d，6H)，2.17(s，3H)，3.09(m，1H)，3.63(s，3H)，3.80(s，3H)，6.49(s，1H)，7.03-7.18(m，3H)，7.45(s，1H)，7.48-7.60(m，3H)，7.70-7.78(m，1H)，8.16(s，1H)，8.82(s，1H).
实施例105N-〔3-(2-氯苯基)-5，6-二甲氧基-1-苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，4-二氟苯基)脲(化合物105)产率 85.4%，m.p.186-187℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)3.62(s，3H)，3.82(s，3H)，6.46(s，1H)，7.07(dt，1H)，7.32(dt，1H)，7.45-7.62(m，4H)，7.70-7.78(m，1H)，8.08-8.20(m，1H)，9.06(s，1H)，9.15(d，1H).
实施例106N-〔3-(2，4-二氯苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并〔f〕〔l〕苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲(化合物106)产率 41.4%，m.p.220-222℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.10(d，12H)，2.02(m，2H)，2.83(t，2H)，2.91(t，2H)，3.07(m，2H)，6.87(s，1H)，7.16(d，2H)，7.22-7.30(m，1H)，7.54(d，1H)，7.60-7.68(m，2H)，7.92(s，1H)，8.04(s，1H)，8.90(s，1H).
实施例107N-〔3-(2，4-二氯苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并〔f〕〔l〕苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，4-二氟苯基)脲(化合物107)产率 57.1%，m.p.201-202℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)2.02(m，2H)，2.83(t，2H)，2.90(t，2H)，6.85(s，1H)，7.07(td，1H)，7.33(td，1H)，7.45-7.73(m，3H)，7.91(s，1H)，8.07-8.20(m，1H)，8.99(s，1H)，9.21(s，1H).
实施例108N-(2，6-二乙基苯基)-N’-〔3-(2-氟苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并〔f〕〔l〕苯并噻吩-2-基〕脲(化合物108)产率 78.4%，m.p.223-225℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.11(t，6H)，2.02(m，2H)，2.51(q，4H)，2.84(t，2H)，2.91(t，2H)，6.98(s，1H)，7.10-1.20(m，3H)，7.40-7.60(m，4H)，7.64(s，1H)，8.20(s，1H)，8.97(s，1H).
实施例109N-(2，6-二乙基苯基)-N’-〔3-(2-甲基苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并〔f〕〔l〕苯并噻吩-2-基〕脲(化合物109)产率 70.3%，m.p.188-191℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.09(t，6H)，2.01(m，2H)，2.13(s，3H)，2.53(q，4H)，2.82(t，2H)，2.91(t，2H)，6.80(s，1H)，7.05-7.55(m，7H)，7.64(s，1H)，8.25(s，1H)，8.71(s，1H).
实施例110N-(2，6-二异丙基苯基)-N’-〔3-(2-甲基苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并〔f〕〔l〕苯并噻吩-2-基〕脲(化合物110)产率 83.7%，m.p.197-199℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.13(d，12H)，2.01(m，2H)，2.12(s，3H)，2.82(t，2H)，2.91(t，2H)，3.08(m，2H)，6.80(s，1H)，7.11-7.52(m，7H)，8.19(s，1H)，8.68(s，1H).
实施例111N-(2-异丙基-6-甲基苯基)-N’-〔3-(2-甲基苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并〔f〕〔l〕苯并噻吩-2-基〕脲(化合物111)产率 87.8%，m.p.210-213℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.12(d，6H)，2.01(m，2H)，2.12(s，3H)，2.16(s，3H)，2.81(t，2H)，2.91(t，2H)，3.03-3.15(m，1H)，6.79(s，1H)，7.03-7.52(m，7H)，7.63(s，1H)，8.24(s，1H)，8.71(s，1H).
实施例112N-(2，4-二氟苯基)-N’-〔3-(2-甲基苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并〔f〕〔l〕苯并噻吩-2-基〕脲(化合物112)产率 89.0%，m.p.185-186℃.
NMR(δ，ppm;CDCl3)2.10(m，2H)，2.12(s，3H)，2.88(t，2H)，2.99(t，2H)，6.71-6.86(m，2H)，6.98(s，1H)，7.03(d，1H)，7.15-7.35(m，5H)，7.63(s，1H)，7.80-7.93(s，1H).
实施例113N-(2，6-二乙基苯基)-N’-〔3-(2-三氟甲基苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并〔f〕〔l〕苯并噻吩-2-基〕脲(化合物113)产率 81.5%，m.p.202-204℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.08(t，6H)，2.00(m，2H)，2.50(q，4H)，2.79(t，2H)，2.90(t，2H)，6.64(s，1H)，7.05-7.20(m，3H)，7.50(d，1H)，7.62(s，1H)，7.77(t，1H)，7.88(t，1H)，8.00(d，1H)，8.06(s，1H)，8.71(s，1H).
实施例114N-(2，6-二异丙基苯基)-N’-〔3-(2-三氟甲基苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并〔f〕〔l〕苯并噻吩-2-基〕脲(化合物114)产率 74.7%，m.p.217-220℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.10(d，12H)，2.00(m，2H)，2.79(t，2H)，2.91(t，2H)，3.05(m，2H)，6.64(s，1H)，7.10-7.28(m，3H)，7.50(d，1H)，7.61(s，1H)，7.77(t，1H)，7.89(t，1H)，7.95-8.05(m，2H)，8.68(s，1H).
实施例115N-(2，4-二氟苯基)-N’-〔3-(2-三氟甲基苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并〔f〕〔l〕苯并噻吩-2-基〕脲(化合物115)产率 79.2%，m.p.132-135℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)2.00(m，2H)，2.79(t，2H)，2.91(t，2H)，6.64(s，1H)，7.06(td，1H)，7.30(td，1H)，7.46(d，1H)，7.66(s，1H)，7.78(t，1H)，7.87(t，1H)，8.01(d，1H)，8.08-8.18(m，1H)，8.98(s，1H)，9.06(s，1H).
实施例116N-(2，6-二乙基苯基)-N’-〔3-(2-甲氧苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并〔f〕〔l〕苯并噻吩-2-基〕脲(化合物116)产率 89.0%，m.p.205-206℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.11(t，6H)，2.01(m，2H)，2.53(q，4H)，2.81(t，2H)，2.90(t，2H)，3.80(s，3H)，6.97(s，1H)，7.10-7.50(m，7H)，7.59(s，1H)，8.33(s，1H)，8.60(s，1H).
实施例117N-(2，6-二乙基苯基)-N’-〔3-(2-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢萘并〔2，3-b〕噻吩-2-基〕脲(化合物117)产率 81.5%，m.p.202-204℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.10(t，6H)，1.72(m，4H)，2.12(s，3H)，2.52(q，4H)，2.69(t，2H)，2.81(t，2H)，6.66(s，1H)，7.05-7.53(m，8H)，8.24(s，1H)，8.69(s，1H).
实施例118N-(2，6-二异丙基苯基)-N’-〔3-(2-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢萘并〔2，3-b〕噻吩-2-基〕脲(化合物118)产率 74.7%，m.p.217-220℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.10(d，12H)，1.72(m，4H)，2.12(s，3H)，2.69(t，2H)，2.81(t，2H)，3.06(m，2H)，6.66(s，1H)，7.10-7.53(m，8H)，8.20(s，1H)，8.68(s，1H).
实施例119N-(2，4-二氟苯基)-N’-〔3-(2-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢萘并〔2，3-b〕噻吩-2-基〕脲(化合物119)产率 79.3%，m.p.132-135℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.72(m，4H)，2.07(s，3H)，2.69(t，2H)，2.82(t，2H)，6.63(s，1H)，7.06(td，1H)，7.31-7.50(m，5H)，7.52(s，1H)，8.08-8.20(m，1H)，9.07(s，1H)，9.15(s，1H).
实施例120N-(2，4-二氟苯基)-N’-〔3-苯基-1-(对甲苯磺酰)-3-苯基吲哚)-2-基〕脲(化合物120)在室温下，将0.39毫升三乙胺滴加到搅拌的1.05g1-(对甲苯磺酰)-3-苯基吲哚-3-羧酸和溶于10毫升苯中的0.60毫升二苯基膦酰基叠氮化物混合物中。在室温下将所得混合物搅拌15分钟，然后，在回流下加热30分钟。冷却后，添加0.285毫升2，4-二氟苯胺，在室温下搅拌30分钟，继而回流2小时。冷却后，将水添加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取。在硫酸镁上干燥萃取物，蒸馏除去溶剂。所得粗产品用硅胶柱色谱(洗脱液乙酸乙酯/己烷＝1/3)纯化，即得到780mg化合物120。
产率 55.8%，m.p.244-246℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)2.28(s，3H)，6.94-7.08(m，1H)，7.22-7.57(m，11H)，7.77-7.91(m，3H)，8.08(d，1H)，8.72(s，2H).
实施例121-125中所介绍的化合物均采用与实施例120相同的方法制得。
实施例121N-〔3-(2-二氯苯基)-5，7-二甲基-1-(对甲苯磺酰)吲哚-2-基〕-N’-(2-异丙基-6-甲基苯基)脲(化合物121)产率 62.1%.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.06(d，6H)，2.03(s，3H)，2.23(s，3H)，2.30(s，3H)，2.60(s，3H)，3.08(m，1H)，6.55(s，1H)，6.90-7.60(m，12H)，7.83(s，1H)，8.55(s，1H).
实施例122N-〔3-(2-氯苯基)-5，7-二甲基-1-(对甲苯磺酰)吲哚-2-基〕-N’-(2，4-二氟苯基)脲(化合物122)产率 59.0%，m.p.240-241℃.
NMR(δ，ppm;CDCl3)2.27(s，3H)，2.35(s，3H)，2.76(s，3H)，6.71(s，1H)，6.75-6.88(m，1H)，7.02-7.47(m，12H)，7.80-7.90(m，1H).
实施例123N-〔3-(2-氯苯基)-5，7-二甲基-1-甲基吲哚-2-基〕-N’-(2-异丙基-6-甲基苯基)脲(化合物123)产率 21.5%，m.p.263-264℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.10(d，6H)，2.16(s，3H)，2.27(s，3H)，2.72(s，3H)，3.10(m，1H)，3.90(s，3H)，6.72(s，1H)，6.82(s，1H)，7.02-7.18(m，3H)，7.35-7.45(m，3H)，7.55-7.63(m，1H)，7.75(broad，1H)，8.30(s，1H).
实施例124N-〔3-(2-氯苯基)-5，7-二甲基-1-甲基吲哚-2-基〕-N’-(2，4-二氟苯基)脲(化合物124)产率 59.0%，m.p.240-241℃.
NMR(δ，ppm;CDCl3)2.35(s，3H)，2.78(s，3H)，3.97(s，3H)，6.62(s，2H)，6.72-6.82(m，2H)，6.88(s，1H)，7.06(s，1H)，7.26-7.35(m，2H)，7.41-7.50(m，2H)，7.67-7.78(m，1H).
实施例125N-〔3-(2-氯苯基)-5，7-二甲基-1-甲基吲哚-2-基〕-N’-(4-二甲氨基苯基)脲(化合物125)产率 44.5%，m.p.255-256℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)2.29(s，3H)，2.73(s，3H)，2.82(s，6H)，3.85(s，3H)，6.66(d，2H)，6.73(s，1H)，7.20(d，2H)，7.31-7.42(m，3H)，7.57(d，1H)，7.98(s，1H)，8.40(s，1H).
参考实施例13-(2-氯苯基)-5-氟苯并呋喃-2-羧酸1)2-氯苯甲酸-4-氟苯酯(化合物A)在室温下，将40.9g2-氯苯甲酰氯滴加到搅拌的25g溶于40毫升吡啶和30毫升甲苯中的4-氟苯酚中。在室温下将所得混合物搅拌16小时。将冰水添加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取。用1N HCl洗涤乙酸乙酯层4次，在硫酸镁上干燥。蒸馏除去溶剂。所得粗产品从己烷中重结晶，即得到49.1g化合物A。产率87.8%。
2)2-氯代-5-氟代-2-羟基二苯酮(化合物B)在130℃下，将1.47g粉状氯化铝一点一点地添加到搅拌的2.5g化合物A的溶液中，再继续搅拌一小时。冷却后，将1N HCl和氯仿添加到反应混合物中，分离有机相。用氯仿萃取水相。在硫酸镁上干燥化合的有机相。蒸馏除去溶剂。所得粗产品从己烷中重结晶，即得到1.41g化合物B。产率56.3%。
3)6-(2-氯苯甲酰)-2，4-二甲基苯氧基乙酸乙酯(化合物C)在室温下，将0.53毫升溴乙酸乙酯滴加到溶于10毫升二甲基甲酰胺中的1.0g化合物B和1.1g碳酸钠的搅拌混合物中。在室温下将所得混合物搅拌16小时后，将不溶物过滤掉。将水和乙酸乙酯添加到滤液中，用乙酸乙酯萃取水相。用饱和氯化钠水溶液洗涤化合有机相3次，在硫酸镁上干燥。蒸馏除去溶剂。所得粗产品用硅胶柱色谱(洗脱液乙酸乙酯/己烷＝1/4)纯化，即得到1.06g化合物C。产率78.7%。
4)3-(2-氯苯基)-5-氟苯并呋喃-2-羧酸乙酯(化合物D)在室温下，将溶于10毫升四氢呋喃中的3.4g化合物C滴加到由0.23gNa和10毫升乙醇制得的乙醇钠的搅拌溶液中，在回流下，将所得混合物加热30分钟。冷却后，将该反应混合物倒入冰水中，用1NHCl酸化，用氯仿萃取3次。用饱和氯化钠水溶液洗涤化合有机相3次，在硫酸镁上干燥。蒸馏除去溶剂。所得粗产品用硅胶柱色谱(洗脱液乙酸乙酯/己烷＝1/6)纯化，即得到0.89g化合物D。产率27.9%。
5)3-(2-氯苯基)-5-氟苯并呋喃-2-羧酸将溶于30毫升乙醇和4毫升水中的3.69g化合物D和1.95g粉状氢氧化钾的混合物在回流下加热6小时。冷却后，加入冰水，将所得混合物用己烷洗涤。用1NHCl酸化水相，用氯仿萃取，在硫酸镁上干燥。蒸馏除去溶剂。得到3.14g3-(2-氯苯基)-5-氟苯并呋喃-2-羧酸。产率93.3%。
下列化合物采用与参考实施例1相同的方法制得(1)5-氯代-(2-氯苯基)苯并呋喃-2-羧酸，(2)3-(2-氯苯基)-5-甲基苯并呋喃-2-羧酸，(3)3-(2-氯苯基)-5-乙基苯并呋喃-2-羧酸，(4)3-(2-氯苯基)-5-正己基苯并呋喃-2-羧酸，(5)3-(2-氯苯基)-5-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸，(6)3-(2-氯苯基)-5-二甲氨基甲基-苯并呋喃-2-羧酸，(7)3-(2-氯苯基)-5-(1-吡咯烷甲基)-苯并呋喃-2-羧酸，(8)3-(2-氯苯基)-5-(1-吗啉代甲基)-苯并呋喃-2-羧酸，(9)3-(2-氯苯基)-(4-甲基-1-哌嗪基-甲基)苯并呋喃-2-羧酸，(10)3-(2-氯苯基)-5，6-二甲基苯并呋喃-2-羧酸，(11)3-(2-氯苯基)-5，7-二甲基苯并呋喃-2-羧酸，(12)3-(2-氯苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并〔f〕苯并呋喃-2-羧酸，(13)5-氯代-3-(2-氟苯基)苯并呋喃-2-羧酸，(14)5-氯代-3-(2-甲基苯基)苯并呋喃-2-羧酸，(15)5-氯代-3-(2-甲硫基苯基)苯并呋喃-2-羧酸。
参考实施例25-甲基-3-苯基苯并呋喃-2-羧酸1)α-(4-甲基苯基)苯甲酰基乙酸乙酯(化合物E)将溶于40毫升四氯化碳的7.66gα-重氮苯甲酰乙酸乙酯、3.8g对甲酚和150mg乙酸铑(II)的混合物在温度为40-50℃下搅拌2小时。冷却后，将不溶物过滤掉，蒸馏除去溶剂。所得粗产品用硅胶柱色谱(洗脱液氯仿/己烷＝1/2)纯化，即得到2.59g化合物E。产率24.7%。
2)5-甲基-3-苯基苯并呋喃-2-羧酸将溶于5毫升浓硫酸的1.79g化合物E的混合物在冰冷却下搅拌1小时。将反应混合物倒入冰水中，用氯仿萃取，然后，相继用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥。蒸馏除去溶剂，剩余物从己烷中结晶出来，得到1.30g5-甲基-3-苯基苯并呋喃-2-羧酸乙酯(化合物F)。产率等于或小于77.3%。除使用化合物F之外，可按参考实施例1中步骤5的相同方法制得3-苯基-5-甲基苯并呋喃-2-羧酸。
参考实施例35－氯代－3－(2－氯苯基)－1－苯并噻吩－2－羧酸1)5-氯代-2-甲硫基-2-氯二苯酮(化合物G)在室温下，将54.7mL2-氯苯甲酰氯滴加到57.9g氯化铝中，在室温下将所得混合物搅拌30分钟，然后，在室温下，滴加24.0g4-氯苯基甲基硫醚，连续搅拌16小时。将反应混合物倒入冰水中，用醚萃取，然后，用水和碳酸氢钠水溶液洗涤。将萃取物在硫酸镁上干燥，蒸馏除去溶剂。所得粗产品用硅胶柱色谱(洗脱液乙酸乙酯/己烷＝1/19)纯化，即得到13.1g5-氯代-2-甲硫基-2-氯二苯酮(化合物G)。产率31.5%。
2)5-氯代-3-(2-氯苯基)-1-苯并噻吩-2-羧酸将4.9g化合物G和7.8g氯乙酸的混合物在120℃下搅拌10小时。冷却后，将水添加到反应混合物中，所生成的沉淀通过过滤收集。将沉淀物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤。在硫酸镁上干燥该溶液，蒸馏除去溶剂。所得粗产品用醚洗涤即得到4.45g5-氯代-3-(2-氯苯基)-1-苯并噻吩-2-羧酸。产率83.3%。
下列化合物采用与参考实施例3相同的方法制得(1)3-(2-氯苯基)-5-甲基-1-苯并噻吩-2-羧酸，
(2)3-(2-氯苯基)-5-异丙基-1-苯并噻吩-2-羧酸，(3)3-(2-氯苯基)-5，6-二甲基-1-苯并噻吩-2-羧酸，(4)3-(2-氯苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并〔f〕〔l〕苯并噻吩-2-羧酸，(5)3-(2-氯苯基)-5，6，7，8-四氢萘并〔2，3-b〕噻吩-2-羧酸，(6)3-(2，4-二氯苯基)-5-硝基-1-苯并噻吩-2-羧酸，(7)3-(2-氯苯基)-5，6-二甲氧基-1-苯并噻吩-2-羧酸，(8)3-(2，4-二氯苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并〔f〕〔l〕苯并噻吩-2-羧酸，(9)3-(2-甲基苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并〔f〕〔l〕苯并噻吩-2-羧酸，(10)3-(2-三氟甲基苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并〔f〕〔l〕苯并噻吩-2-羧酸，(11)3-(2-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢萘并〔2，3-b〕噻吩-2-羧酸。
参考实施例43-苯基-1-(对甲苯磺酰基吲哚)-2-羧酸1)2-(对甲苯磺酰氨基)二苯酮(化合物H)在冰冷却下，将14.5g对甲苯磺酰氯添加到溶于7.5毫升吡啶中的15.0g2-氨基二苯酮中。在室温下将所得混合物搅拌16小时。将2N HCl添加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取。用水洗涤萃取物，在硫酸镁上干燥。蒸馏除去溶剂。所得粗产品从异丙醇中重结晶，即得到22.0g化合物H。产率82.4%。
2)N-(2-苯甲酰基苯基)-N-(对甲苯磺酰)-氨基乙酸叔丁酯(化合物I)在冰冷却下，将溶于5毫升二甲基甲酰胺中的0.56g63%的氢化钠添加到溶于10毫升二甲基甲酰胺中的5.0g化合物H的搅拌溶液中，将该混合物搅拌30分钟。然后，在相同的温度下，滴加2.3毫升溴乙酸叔丁酯，连续搅拌16小时。将水添加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取所需化合物。用水洗涤萃取物，在硫酸镁上干燥。蒸馏除去溶剂。所得粗产品用己烷洗涤，即得到6.31g化合物I。产率95.4%。
3)3-苯基-1-(对甲苯磺酰)吲哚-2-羧酸叔丁酯(化合物J)在室温下，将0.39g甲醇钠添加到溶于175毫升甲醇中的2.30g化合物I的搅拌溶液中，将该混合物搅拌16小时。蒸馏除去甲醇，向剩余物中加水，继而用乙酸乙酯萃取。将萃取物在硫酸镁上干燥，蒸馏除去溶剂。所得粗产品溶于5毫升苯中，继而向其中滴加1.41毫升吡啶，然后在室温下加入0.52g亚硫酰氯，将所得混合物在室温下搅拌1小时。将水添加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取。将萃取物在硫酸镁上干燥，蒸馏除去溶剂。所得粗产品用硅胶柱色谱(洗脱液乙酸乙酯/己烷＝1/4)纯化，即得到2.55g化合物J。产率80.2%。
4)3-苯基-1-(对甲苯磺酰)吲哚-2-羧酸在冰冷却下，将2.20g三氯乙酸添加到溶于10毫升二氯甲烷中的2.55g化合物J的搅拌溶液中，将该混合物搅拌16小时。向反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取所需化合物。将萃取物在硫酸镁上干燥，蒸馏除去溶剂。所得粗产品用硅胶柱色谱(洗脱液乙酸乙酯/己烷＝3/7)纯化，即得到2.10g3-苯基-1-(对甲苯磺酰)吲哚-2-羧酸。产率94.1%。
5，7-二甲基-3-苯基-1-(对甲苯磺酰)吲哚-2-羧酸采用与参考实施例4相同的方法制得。
参考实施例53-(2-氯苯基)-1，5，7-三甲基吲哚-2-羧酸1-(2-氯苯甲酰基)-3-(2-氯苯基)-5，7-二甲基吲哚-2-羧酸甲酯(化合物K)采用与参考实施例4中化合物I和J相同的方法制得。将0.96g化合物K溶于20毫升甲醇中，继而向其中添加4.2毫升2N的氢氧化钠，所得混合物在回流下加热2小时。冷却后，用2NHCl酸化该混合物，接着用乙酸乙酯萃取。将萃取物在硫酸镁上干燥，蒸馏除去溶剂。将所得粗产品溶于2毫升二甲基甲酰胺中，然后在室温下添加溶于1.5毫升二甲基甲酰胺中的0.26g63%的氢化钠。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，然后滴加0.4毫升碘甲烷，搅拌2小时。向反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取。将萃取物在硫酸镁上干燥，蒸馏除去溶剂。所得粗产品用己烷洗涤即得到0.41g3-(2-氯苯基)-1，5，7-三甲基吲哚-2-羧酸甲酯(化合物L)。
3-(2-氯苯基)-1，5，7-三甲基吲哚-2-羧酸除了使用化合物L外采用与参考实施例1相同的方法制得。
本发明的化合物是作为高胆甾醇血和动脉粥样硬化的预防剂和治疗剂，通过口服或不经肠道(肌内、皮下或静脉注射)给药。对人给药时，优选口服方式。由于本发明的化合物本身可用作ACAT的抑制剂，可将它们含在组合物中作为活性剂，其含量通常为0.01-100%(以重量计)。虽然这些化合物的剂量随病情、年龄、性别、体重、给药方式等条件而变化，然而对成年人通常的每日剂量为0.1-1000mg。
当本发明的化合物配制成药品时，采用常规的制备方法将其制成粉末、颗粒、药片、糖衣药丸、胶囊、药丸、悬浮液、溶液、乳液、安瓿、注射剂、等渗液或类似的形式。当制备口服固体药品时，将赋形剂和任选的结合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、分散剂、口味改进剂、气味改进剂等添加到活性组分中，采用常规的方法，将所生成的混合物制成药片、糖衣药片、颗粒、胶囊或类似的形式。赋形剂包括例如乳糖、葡萄糖、山梨醇、玉米淀粉和甘露糖醇。结合剂包括例如聚(乙烯醇)类、聚(乙烯醚)类、乙基纤维素、阿拉伯胶、明胶、羟丙基纤维素和聚(乙烯吡咯烷酮)类。崩解剂包括例如碳酸钙、柠檬酸钙、糊精、淀粉和明胶粉。润滑剂包括例如硬脂酸镁、滑石和聚(乙二醇)类。气味改进剂包括例如可可粉、薄荷醇和薄荷油。如有必要，可在药片和颗粒上适当地覆以糖霜、明胶或类似物。当制备针剂时，如有必要，可将pH调节剂、缓冲剂、表面活性剂、增溶剂、溶剂、稳定剂、防腐剂等添加到活性组分中，并可用常规的方法将所得的混合物制成用于皮下的、肌肉内的或静脉内的针剂。
兹将配方实施例叙述于后，但是，这些实施例并不意味着对本发明的范围有任何限制。配方实施例中所用的“份数”均以重量计。
配方实施例1通过将下列组分均匀混合和细粉碎或粒化制成药粉本发明的每一种化合物 10份硬脂酸镁 10份乳糖 80份配方实施例2通过将下列组分均匀地混合、粉碎和制粒，接着过筛即可制成药粒本发明的每一种化合物 50份淀粉 10份乳糖 15份乙基纤维素 20份聚(乙烯醇) 5份水 30份配方实施例3通过将配方实施例2中所得的颗粒99份与1份硬脂酸钙混合，然后模压所得混合物即可制成直径为10mm的药片。
配方实施例4除了使用下列组分外，按照与配方实施例2相同的方法制备颗粒本发明的每一种化合物 95份聚(乙烯醇) 5份水 30份将10份结晶纤维素添加到90份所得的颗粒中，将所得的混合物模压成直径为8mm的药片。然后，用适量的糖浆、明胶和沉淀碳酸钙以及着色剂的混合悬浮液将该药片制成糖衣药丸。
配方实施例5通过混合、加热并将下列组分灭菌制备针剂本发明的每一种化合物 0.5份非离子型表面活性剂 2.5份生理盐水 97份配方实施例6将配方实施例1所得的粉末装入市场上可购买到的胶囊包装壳中即可制成胶囊。
兹将测试实施例叙述于后，以证明本发明的有效性。
测试实施例1对酰基-CoA胆固醇 酰基转移酶(ACAT)的抑制活性测试所用的酶根据Heider等〔J.Lipid，Res.24，1127(1983)〕的方法制备。将白兔的investinal粘液搅匀，通过逐级离心分离得到微粒体部分。将该微粒体部分悬浮于0.154M的磷酸盐缓冲溶液(pH7.4)中，使用前在-80℃下贮存。
ACAT活性是通过Helgerud等〔J.Lipid，Res.22，271(1981)〕的修订方法测定的，即测定作为指标的参入胆固醇酯的〔1-14C〕油-CoA放射性。至于每一种被测试化合物的抑制ACAT活性，其抑制率根据下列公式计算。测试结果列于表2。
抑制率(%)＝ (〔给定溶剂对照组的ACAT活性〕-〔用测试化合物治疗组的ACAT活性〕)/(〔给定溶剂对照组的ACAT活性〕) ×100

测试实施例2按高胆固醇饮食喂养的仓鼠的血清胆固醇降低活性将10星期龄的雄性叙利亚仓鼠分为3组。第一组(正常组)喂普通饮食4天。第二组(对照组)喂高胆固醇饮食(含0.5%胆固醇和8.0%椰子油)4天。第三组(治疗组)喂高胆固醇饮食，并用一种化合物治疗4天。在上述喂料开始的同时，将悬浮于0.5%羧甲基纤维素溶液中的化合物注入治疗组，其剂量为每日每公斤体重30mg(以化合物计)，共4天。0.5%羧甲基纤维素溶液也以上述同样的方式注入正常组和对照组。最后注入之后24小时，采集血液，用酶的方法测定血清中的胆固醇浓度。血清胆固醇总浓度的降低率根据三组试验所得的值按下列公式计算。所得结果列于表3。
胆固醇降低率(%)＝ ((A)-(B))/((A)-(C)) ×100式中A对照组血清胆固醇浓度。
B治疗组血清胆固醇浓度。
C正常组血清胆固醇浓度。
表3化合物No. 降低率(%)
12 55.037 59.380 85.9109 71.5测试实施例3对巨噬细胞中胆固醇酯化的抑制效果测试是采用Goldstein等〔Pro.Nat.Acad.Sci.USA 71，4288(1974)〕修订的方法进行的。J774 A.1细胞，小鼠巨噬细胞样的细胞束悬浮于Dulbe毫升o’s modified Eagle’s培养基(DMEM)，其中含10%胎儿小牛血清(FCS)，按每2mL含有3×105细胞的比例植入6-坑培养皿中。在37℃，95%空气/5%CO2调湿的气氛中将该细胞培养24小时。用1mL含10%FCS和50μg/mL乙酰化的人低密度脂蛋白(AcLDL)的DMEM置换该培养基，接着培养16小时。5微升每种化合物被溶于二甲亚砜中，并将该溶液加入到培养基中，随后再培养2小时。然后，将〔114C〕油酸酯(2×106dpm/坑)牛血清白蛋白配合物加入培养基中。培养2小时后，收集细胞，通过测定参入细胞中的胆固醇酯的放射性测定出胆固醇化活性。采用添加〔3H〕胆甾醇油酸酯测定胆固醇酯的回收率，并用该回收率校正酯化活性。至于抑制被测试化合物的胆固醇酯化活性，其抑制率根据下列公式计算。测试结果列于表4。
胆固醇酯化抑制率(%)＝ ((B)-(A))/((B)) ×100式中，A装载AcLDL细胞(被测试的化合物添加至此)的胆固醇酯化活性。
B装载AcLDL细胞(二甲亚砜添加至此)的胆固醇酯化活性。
表4化合物No. 1 0.1μM 抑制率(%)12 99.5 93.080 96.9 85.3〔本发明的效果〕本发明的N-杂芳基-N’-苯脲衍生物具有抑制ACAT活性，可以用作高胆固醇血、动脉粥样硬化和它们所引起的不同疾病的预防剂和治疗剂。
权利要求
1.一种以通式(Ⅰ)表示的N-杂芳基-N′-苯脲衍生物 [式中，R1和R2，可以相同或不同，是氢原子；卤素原子；未取代的C1-C10烷基基团；具有C2-C8二烷基氨基基团作为取代基取代的C1-C6烷基基团；具有环上可以有杂原子的饱和环状氨基基团作为取代基取代的C1-C6烷基基团；C1-C6烷氧基基团；或硝基基团，R1和R2可以一并考虑代表C3-C6的亚烷基基团，R3和R4，可以相同或不同，是氢原子、卤素原子，C1-C6烷基基团、C1-C6卤代烷基团、C1-C6烷氧基基团或C1-C6烷硫基基团，R5、R6和R7，可以相同或不同，是氢原子、卤素原子、C1-C8烷基基团、C1-C6卤代烷基团、C3-C7链烯基基团、C1-C6烷氧基基团、C1-C6烷硫基基团或C2-C8-二烷基氨基基团，X是-O-、-S-或-NR-(其中，R是C1-C6烷基基团、苯磺酰基团或甲苯磺酰基团)]或其在药物学上容许的盐。
2.一种N-杂芳基-N’-苯脲衍生物，其中R1是卤素原子或C1-C10的烷基基团，R2是氢原子或C1-C6的烷基基团，R1和R2可以一并考虑代表C3-C6的亚烷基基团，R3是卤素原子、C1-C4的烷基基团、C1-C4的烷硫基基团或三氟甲基基团，R4是氢原子或卤素原子，R5和R6，可以相同或不同，是卤素原子或C1-C4的烷基基团，R7是氢原子或卤素原子。
3.根据权利要求1或2的一种N-杂芳基-N’-苯脲衍生物，其中R1是氯原子或C1-C8的烷基基团，R2是卤素原子或C1-C3的烷基基团，R1和R2可以一并考虑代表C3-C4的亚烷基基团，R3是卤素原子、C1-C4的烷基基团或C1-C4的烷硫基基团，R4是氢原子，R5和R6，可以相同，是卤素原子或C1-C4的烷基基团，R7是氢原子。
4.一种酰基-CoA胆固醇 O-酰基转移酶抑制剂，它包括以通式(I)表示作为活性组分的化合物 〔式中，R1和R2，可以相同或不同，是氢原子;卤素原子;未取代的C1-C10烷基基团;具有C2-C8二烷基氨基基团作为取代基取代的C1-C6烷基基团;具有环上可以有杂原子的饱和环状氨基基团作为取代基取代的C1-C6烷基基团;C1-C6烷氧基基团;或硝基基团，R1和R2可以一并考虑代表C3-C6的亚烷基基团，R3和R4，可以相同或不同，是氢原子、卤素原子，C1-C6烷基基团、C1-C6卤代烷基团、C1-C6烷氧基基团或C1-C6烷硫基基团，R5、R6和R7，可以相同或不同，是氢原子、卤素原子、C1-C6烷基基团、C1-C6卤代烷基团、C3-C7链烯基基团、C1-C6烷氧基基团、C1-C6烷硫基基团或C2-C8-二烷基氨基基团，X是-O-、-S-或-NR-(其中，R是C1-C6烷基基团、苯磺酰基团或甲苯磺酰基团)〕或其在药物学上容许的盐，和一种在药物学上容许的载体。
5.根据权利要求4的一种酰基-CoA胆固醇 O-酰基转移酶抑制剂，其中，R1是卤素原子或C1-C10的烷基基团，R2是氢原子或C1-C6的烷基基团，R1和R2可以一并考虑代表C3-C6的亚烷基基团，R3是卤素原子、C1-C4的烷基基团、C1-C4的烷硫基基团或三氟甲基基团，R4是氢原子或卤素原子，R5和R6，可以相同或不同，是卤素原子或C1-C4的烷基基团，R7是氢原子或卤素原子。
6.根据权利要求4或5的一种酰基-CoA胆固醇 O-酰基转移酶抑制剂，其中，R1是氯原子或C1-C8的烷基基团，R2是氢原子或C1-C3的烷基基团，R1和R2可以一并考虑代表C3-C4的烷基基团或C1-C4的烷硫基基团R5和R6，可以相同，是卤素原子或C1-C4的烷基基团，R7是氢原子。
7.一种生产通式(I)表示的化合物的方法 〔式中，R1和R2，可以相同或不同，是氢原子;卤素原子;未取代的C1-C10烷基基团;具有C2-C8二烷基氨基基团作为取代基取代的C1-C6烷基基团;具有环上可以有杂原子的饱和环状氨基基团作为取代基取代的C1-C6烷基基团;C1-C6烷氧基基团;或硝基基团，R1和R2可以一并考虑代表C3-C6的亚烷基基团，R3和R4，可以相同或不同，是氢原子、卤素原子，C1-C6烷基基团、C1-C6卤代烷基团、C1-C6烷氧基基团或C1-C6烷硫基基团，R5、R6和R7，可以相同或不同，是氢原子、卤素原子、C1-C8烷基基团、C1-C6卤代烷基团、C3-C7链烯基基团、C1-C6烷氧基基团、C1-C6烷硫基基团或C2-C8-二烷基氨基基团，X是-O-、-S-或-NR-(其中，R是C1-C6烷基基团、苯磺酰基团或甲苯磺酰基团)〕它包括以通式(II)表示的化合物与二苯基膦酰基叠氮化物反应 (式Ⅱ中，R1、R2、R3、R4和X的定义同上)生成以通式(III)表示的化合物 (式Ⅲ中，R1、R2、R3、R4和X的定义同上)然后将该化合物(分离后或不经分离)与通式(IV)表示的化合物反应 (式Ⅳ中，R5、R6和R7的定义同上)
全文摘要
本发明公开了一种以通式(I)表示的N-杂芳基-N′-苯脲衍生物，式中，R
文档编号A61P43/00GK1100417SQ94101930
公开日1995年3月22日 申请日期1994年2月26日 优先权日1993年2月27日
发明者永峰政志, 山本健二, 松井良光, 堀内谦治, 吉田正德 申请人:日本农药株式会社