专利名称：包含木兰树皮提取物或其合成类似物的口腔护理组合物的制作方法
包含木兰树皮提取物或其合成类似物的口腔护理组合物
相关串请的交叉引用本申请要求2010年2月24日提交的美国临时专利申请号61/307，673的优先权，特此通过 引用将其全文并入本文。
背景在木兰提取物的活性成分或其合成类似物和用于配制木兰提取物的传统口腔组合物的递送媒介的组分之间经常有不期望的相互作用，这种相互作用减低这种口腔组合物的有效性能。因此，存在提高木兰提取物的一种或多种活性成分或 其合成类似物的溶解性和它们与口腔组合物的其它组分之间的积极的相互作用的需要。还存在提高木兰提取物的一种或多种活性成分或它们的合成类似物在口腔组合物中的递送的需要。
概沭本发明的一些实施方案提供提高木兰提取物中发现的一种或多种活性成分中的至少一种或其合成类似物的溶解性的方法，包括将聚乙二醇和一种或多种活性成分中的至少一种或所述其合成类似物混合。在一些实施方案中，在木兰提取物中发现的一种或多种活性成分中的至少一种选自木兰酚、和厚朴酚、四氢木兰酚(5，5’-二丙基联苯基-2，2’-二醇)、四氢和厚朴酚(3’，5- 二丙基联苯基-2，4’ -二醇)、正丁基木兰酚(5，5’ - 二丁基联苯基-2，2’-二醇)。在一些实施方案中，所述其合成类似物选自异丙基木兰酚、异丁基木兰酚；和二氯木兰酚。
在其它的实施方案中，本发明提供包含在木兰提取物中发现的一种或多种活性成分中的至少一种或其合成类似物；聚乙二醇；和口腔可接受的载体的口腔组合物。
一些实施方案提供口腔组合物，包括约O. 05-约10%重量的聚乙二醇；约 O. 05-约5%重量的木兰提取物中发现的一种或多种活性成分的至少一种或其合成类似物。
进一步的实施方案提供治疗或预防口腔病症的方法，包括提供包含以下的组合物约O. 05-约10%重量的聚乙二醇；约0. 05-约5%重量的木兰提取物中发现的一种或多种活性成分或其合成类似物；和口腔可接受的载体；和将该组合物施用到有需要的受试者的口腔。
在一些实施方案中，将组合物每天施用到口腔一周时间。在一些实施方案中，将该组合物施用到口腔最多2周。在一些实施方案中，将该组合物施用到口腔持续超过2周时间。
发明详沭本实施方案的方法和组合物通过提供良好增溶、安全和对哺乳动物受试者的细菌感染和/或炎症高度有效的口腔组合物赋予超过现有技术组合物的优点。
本文引用的每篇文献特此通过引用全文并入。
本说明书全文所用的表述“载体”或“水性载体”或“口腔可接受的载体”表示任何用于本文的安全和有效的材料。这种材料包括水、溶剂等，其可包含湿润剂例如甘油、山梨醇、木糖醇等。载体或口腔可接受的载体也可包括另外的洁齿剂组分，例如增稠剂、离子活性成分、缓冲剂、防牙垢剂、研磨抛光材料、过氧化物源、碱金属碳酸氢盐、表面活性剂、二氧化钛、着色剂、调味系统、甜味剂、抗微生物剂、草本制剂、脱敏剂、减污剂和其混合物。
除非另有说明，本文所用的所有的百分比和比例都是按照口腔护理组合物的重量计。除非另有说明，所有的测量都在25°c进行。
在此说明书和权利要求书全文中，公开某个数值(例如温度、组分的重量百分比等)意指该数值加或减本领域普通技术人员理解的另外的数值，这取决于一般与该数值有关的变量和测量误差度。例如，给定用于测量温度的仪器，本领域普通技术人员理解给定的温度包括最高10%的变化。
本发明的一些实施方案提供了用于提高木兰提取物中发现的一种或多种活性成分中的至少一种或其合成类似物在口腔组合物中的溶解性的方法。在一些实施方案中，该方法包括混合有效量的聚乙二醇和木兰提取物中发现的一种或多种活性成分的至少一种或其合成类似物。在一些实施方案中，该活性成分选自木兰酚、和厚朴酚、四氢木兰酚、四氢!和厚朴酌· (3’, 5- 二丙基联苯基-2，4’ - 二醇)、5，5’ - 二正丁基联苯基-2，2’ - 二醇、正丁基木兰酚(5，5’ - 二丁基联苯基-2，2’ -二醇)。在一些实施方案中，口腔可接受的载体不包含聚乙二醇作为湿润剂。在其它实施方案中，口腔可接受的载体包含聚乙二醇。
一些实施方案包括通过混合约O. 05-约10%重量的聚乙二醇和木兰提取物中发现的一种或多种活性成分或其合成类似物；和口腔可接受的载体来制备增溶的口腔组合物的方法。在一些实施方案中，聚乙二醇构成约O.1-约5%重量的组合物。在其它实施方案中， 木兰提取物中发现的一种或多种活性成分的至少一种或其合成类似物存在的量是组合物的约O. 05-约5%重量，优选组合物的约O.1-约3%重量。
本发明进一步的实施方案提供口腔组合物，其包含(i)有效量的聚乙二醇；(ii) 木兰提取物中发现的一种或多种活性成分中的至少一种或其合成类似物；和(iii) 口腔可接受的载体。
在一些实施方案中，组合物用于抑制口腔组织中的炎症细胞介质在口腔中由感染、环境毒素或创伤引起的炎症位点的过量产生。在一些实施方案中，有效量的木兰提取物中发现的一种或多种活性成分中的至少一种或其合成类似物充分减少促炎症介质的水平或活性，以减少哺乳动物受试者中的浓度到被治疗的受试者口腔组织中的基础水平，而没有不必要地抑制所有胞间介质的活性。
在一些实施方案中，木兰提取物中发现的一种或多种活性成分中的至少一种或其合成类似物的存在量为给予活性物的人或低等动物受试者中具有期望的治疗或预防效果所需，而没有过度的不良副作用(例如毒性、刺激性或过敏反应)，以本发明的方式使用时具有相称的合理的收益/风险比。活性成分的具体的安全和有效量将随以下因素改变，比如被治疗的具体病症、受试者的健康状况、共同疗法(如有)的特性、所用的具体化合物、 具体的剂型、采用的载体和期望的给药方案。本领域技术人员采用本文提供的指引将能够确定用于组合物和方法中的活性成分的安全和有效量。
在高度敏感的组织中，高浓度的木兰可潜在的引起刺激性和加重炎症，而不是减弱它。尽管其它炎症潜在性依赖于个体受试者的体质和对刺激物的反应以及其它和治疗相关的变量，但优选以非刺激性的浓度将木兰提取物中发现的一种或多种活性成分中的至少一种提供给受试者。“非刺激性”指的是将口腔组合物和哺乳动物受试者的口腔接触不会增加酸痛、疼痛、发红或糙度，也不会使口腔组织的炎症加重或恶化。
此外，木兰提取物中发现的一种或多种活性成分中的至少一种或其合成类似物的浓度将依赖递送形式、给药方案、最终益处、病理学和/或对其给药的受试者的个体治疗要求而改变，并且因此预料木兰提取物中发现的一种或多种活性成分的量可改变。此外，活性成分的浓度通常依赖于口腔组合物的形式。例如，漱口液通常具有相对低浓度的活性成分， 而洁齿剂、凝胶或牙粉根据分散的容易性具有较高的浓度以达到相同的递送剂量。同样，糖果组合物通常具有相对高浓度的活性成分以使当它们溶解或被咀嚼时能充分分散。
本文所用的术语“糖果组合物”包括口香糖和口腔可溶解的片剂、珠和锭剂。唾液溶解锭剂或口香糖产品，且促进和口腔表面的接触延长以便在该产品被使用时，锭剂、片剂、珠或口香糖形式中的活性成分充分递送到目标口腔表面。
本文所指的表述“木兰的提取物”或“木兰提取物”指的是来自木兰科 (Magnoliaceae)植物例如凹叶木兰(Magnolia officinalis)(下文称为“木兰”)的干燥的皮层、或树皮的提取物，或这种提取物的合成或半合成等价物或其活性组分。在一些实施方案中，口腔组合物包含木兰的提取物。优选木兰皮层(凹叶木兰的树皮)的提取物包含以下活性化合物木兰酚、和厚朴酚、四氢木兰酚(5，5’-二丙基联苯基-2，2’-二醇)和四氢和厚朴酚(3’，5- 二丙基联苯基-，2，4’ - 二醇)，它们已经在体外测试中表明对抗代表性口腔细菌(变异链球菌CS、具核梭杆菌if. /wc/eaia )、小韦荣球菌(K parvula) > 内氏放线菌(/1. /7<35·7 /7￡/ )、牙銀P卜啉单胞菌(P. gingivitis')、的杀菌特性。应该注意的是木兰科的任何植物都适用于提取用于本实施方案的活性成分。
在一些实施方案中，木兰提取物包含抗微生物有效浓度的化合物，其选自木兰酚、和厚朴 酚、四氢木兰酚、四氢和厚朴酚(3’，5- 二丙基联苯基-，2，4’ - 二醇)和正丁基木兰酚(5，5’-二丁基联苯基-2，2’-二醇)，和其两种或更多种的组合。在其它实施方案中， 口腔组合物包含选自以下的一种或多种活性成分木兰提取物、木兰酚、和厚朴酚、四氢木兰酚、四氢和厚朴酚(3’，5- 二丙基联苯基-，2，4’ - 二醇)、正丁基木兰酚(5，5’ - 二丁基联苯基-2，2’ - 二醇)和其两种或更多种的组合，其量有效治疗哺乳动物受试者中与细菌和/ 或炎症相关的口腔病症。
在一些实施方案中，木兰提取物能通过萃取(extraction)的方式制备。在一个萃取方法中，干燥压碎的木兰树皮的粉末形式依序与乙醇、二氯甲烷和环己烷接触以在各步骤形成浓缩的糊剂，最后的糊剂形式溶于约50°C -60°C的加热的石油醚中，然后真空干燥， 最终的提取得到包含约5-约10%重量的和厚朴酚和约15-约25%重量的木兰酚的提取物。
在另一个萃取方法中，从干燥的木兰植物树皮制备木兰提取物，且可以通过采用合适的溶剂萃取树皮而制备。优选的溶剂包括甲醇、乙醇、二氯甲烷、己烷环己烷、戊烷、石油醚、氯仿、盐酸、二氯乙烷和氢化氟代烷，例如1，I, I, 2-四氟乙烷或HFA-13A。通常一份植物组织(干基)用5-50份，优选15份-30份的溶剂采用萃取装置萃取，其中溶剂与树皮接触以获得浓缩的糊剂，然后用不同的溶剂对浓缩的糊剂进行一个或多个额外萃取步骤， 以在延长的时间(优选约6小时-约1-2天，更优选约I天)进一步浓缩初始得到的糊剂。 在一个简化的萃取方法中，干燥压碎的木兰树皮粉末形式和氢化氟代烷(例如1，I, I, 2-四氟乙烷(HFA-13A))接触以形成浓缩的最终提取，得到包含5-50%和厚朴酚和5-50%木兰酚的提取物。
此外，四氢木兰酚(5，5’-二丙基联苯基-2，2’-二醇)和四氢和厚朴酚(3’，5-二丙基联苯基-2，4’ - 二醇)分别是木兰酚与和厚朴酚的氢化类似物，它们通常发现于木兰的提取物中，因此可包括在口腔组合物中。此外，5，5’-二丁基联苯基-2，2’-二醇(木兰 ) 的同系物)也可以包括在口腔组合物中，且该化合物的合成可通过本领域普通技术人员的传统有机合成方法实现。四氢木兰酚(5，5’ - 二丙基联苯基-2，2’ -二醇)、四氢和厚朴 ) (3’, 5- 二丙基联苯基-2，4’ - 二醇)和5，5’ - 二正丁基联苯基-2，2’ - 二醇(木兰酌■的同系物)的结构表示如下
在另一个萃取方法中，木兰提取物通过米用二氧化碳(CO2)通过超临界流体萃取 (SPE)分离。超临界流体是具有气体和液体的“正常”相之间性质的气体。压力变化控制超临界流体的特性，依据应用，其可从较气体样性能变为较液体样性能。超临界流体采用容易得到的、不贵的和环境安全的溶剂(CO2和H2O)。二氧化碳没有毒性、没有爆炸性、容易得到且容易从萃取的产物中除去。SFE的过程温度通常是低到中。因此，SFE制备几乎不含溶剂的产物，而且进一步避免任何潜在的变质反应。·
此外，在其它提取方法学中有可能存在的天然污染物通常不存在于SFE萃取的产物中。例如，化合物例如马兜铃酸(Aristocholic acid)和生物碱例如木兰箭毒素 (magnocurine)和筒箭毒碱被维持在低浓度(例如通常低于O. 0002%)。因此，在通过SFE 萃取木兰的实施方案中，提取物基本不含通过加热和水带来的化学改变、溶剂残余物和其它人工制品。
本文所用的固体或液体材料的“提取”或“提取”指的是将材料和合适的材料例如溶剂接触以去除期望从材料中提取的物质。这种提取可以通过本领域技术人员已知的传统手段进行，例如通过采用提取装置例如Soxhlet装置，其将固体材料保留在支持容器中，并允许溶剂流过材料；或通过将溶剂和材料混合在一起，然后通过例如过滤或沉降和倾析来分离液体和固体相或两个不混溶的液体相。
在各种提取方法中，本发明的木兰提取物可包含2-95%的木兰酚。在一些实施方案中，木兰酚以5-50%存在于提取物中。在其它实施方案中，木兰酚可以30-50%存在于提取物中。在某些实施方案中，和厚朴酚可以2-95%存在于提取物中。在进一步的实施方案中，和厚朴酚可以5-50%存在于提取物中。在其它实施方案中，和厚朴酚可以30-50%存在于提取物中。
在某些实施方案中，优选木兰提取物中发现的一种或多种活性成分中的至少一种包含木兰酚、和厚朴酚或其组合。木兰酚与和厚朴酚是非离子性的羟基联苯基化合物，其结构表示如下/\
权利要求
1.一种口腔组合物，包括 约O. 05-约10%重量的聚乙二醇； 约O. 05-约5%重量的木兰提取物中发现的一种或多种活性成分中的至少一种或其合成类似物，其选自木兰酚、和厚朴酚、四氢木兰酚、四氢和厚朴酚、5，5’ - 二正丁基-联苯基-2，2’ - 二醇、异丙基木兰酚、异丁基木兰酚和二氯木兰酚；和口腔可接受的载体。
2.权力要求I的组合物,其中聚乙二醇存在的量为组合物的约O.1%-约5%重量。
3.权力要求I或权利要求2的组合物，其中一种或多种活性成分中的至少一种存在的量为组合物的约O. 1%-约3%重量。
4.任一前述权利要求的组合物，其中一种或多种活性成分中的至少一种是异丙基木兰酚。
5.任一前述权利要求的组合物，其中一种或多种活性成分中的至少一种是木兰酚。
6.任一前述权利要求的组合物，其中一种或多种活性成分中的至少一种是和厚朴酚。
7.任一前述权利要求的组合物，其中一种或多种活性成分中的至少一种是四氢木兰酚。
8.任一前述权利要求的组合物，其中一种或多种活性成分中的至少一种是四氢和厚朴酚。
9.任一前述权利要求的组合物，其中一种或多种活性成分中的至少一种是5，5’- 二正丁基_联苯基_2，2’ - 二醇。
10.一种治疗或预防口腔疾病或病症的方法，包括 提供包含以下的组合物 约O. 05-约10%重量的聚乙二醇； 约O. 05-约5%重量的木兰提取物中发现的一种或多种活性成分中的至少一种或其合成类似物，其选自木兰酚、和厚朴酚、四氢木兰酚、四氢和厚朴酚、5，5’ - 二正丁基-联苯基-2，2’ - 二醇、异丙基木兰酚、异丁基木兰酚和二氯木兰酚；和口腔可接受的载体；和施用所述组合物到有需要的受试者的口腔。
11.权利要求10的方法，其中组合物每天施用至少一周时间。
全文摘要
本文公开了提高木兰提取物中发现的一种或多种活性成分或其合成类似物在口腔组合物中的溶解性和递送的方法。
文档编号A61K8/34GK103025305SQ201180010910
公开日2013年4月3日 申请日期2011年2月24日 优先权日2010年2月24日
发明者杨英, S.皮莱, 费林, R.苏布拉曼亚姆, 徐国锋 申请人:高露洁-棕榄公司