专利名称：用于降低眼内压的腺苷A₁激动剂与非选择性β-肾上腺素能受体阻断剂的组合型组合物的制作方法
技术领域：
在此提供了一种药物组合物或一种试剂盒，包括非选择性β -肾上腺素能受体阻断剂与腺苷A1受体激动剂的组合。在此还提供了一种在受试者中使用这种组合或试剂盒来降低眼内压(Ι0Ρ)的方法。在一个具体实施方案中，在此提供了马来酸噻吗洛尔与化合物A的组合，该马来酸噻吗洛尔是以商标Timoptic 销售的。
背景技术：
青光眼是指一组视神经病变，其特征在于视网膜神经节细胞损失和视神经萎缩，其结果是视野损失。该疾病是世界范围内不可逆失明的主要原因，并且是继白内障之后第二大导致失明的主要原因。临床试验已经证明了升高的眼内压(IOP)是青光眼的一个主要风险因素，并且已经验证了降低IOP在青光眼治疗中的作用。根据以下三个参数对青光眼进行分类1)根本原因，即原发性(特发性)或继发性(与一些其他的眼或全身性病况相关)；2)前房角的状态，即开角(流出的水状液到小梁网的通道畅通)或闭角(窄角；小梁网因周边虹膜与角膜并置而阻塞)；以及3)长期性，即急性或慢性。虽然具有清楚的病因学的继发性形式的青光眼确实存在(例如假鳞片样剥脱和色素性播散)，但最常见的青光眼形式是原发性开角型青光眼(P0AG)。高眼压症(OHT)是一种IOP升高但尚未观察到青光眼性结果的病况(贝尔(Bell), 2005)。高眼压症研究证明了，患有OHT的患者具有10%的在5年内发展成青光眼的总风险，并且这一风险可以通过降低IOP的医学治疗机构而减半。因此，对于对这类病症有效的治疗仍然存在需要。发明概述在第一个方面，在此提供了眼用组合，包括i)腺苷A1受体激动剂和ii)非选择性β -肾上腺素能受体阻断剂，该眼用组合用于降低受试者的眼睛中的眼内压。在一个实施方案中，该非选择性β-肾上腺素能受体阻断剂选自噻吗洛尔、左布诺洛尔或倍他洛尔。在另一个实施方案中，该非选择性β-肾上腺素能受体阻断剂类似物是噻吗洛尔。在一个实施方案中，该腺苷A1受体激动剂选自式(I)的化合物
权利要求
1.眼用组合，包括i)腺苷A1受体激动剂和ii)非选择性β-肾上腺素能受体阻断剂，该眼用组合用于降低受试者的眼睛中的眼内压。
2.如权利要求I所述的组合，其中该非选择性肾上腺素能受体阻断剂选自噻吗洛尔、左布诺洛尔、或倍他洛尔。
3.如权利要求I所述的组合，其中该非选择性肾上腺素能受体阻断剂是噻吗洛尔。
4.如权利要求I所述的组合，其中该腺苷A1受体激动剂选自式(I)的化合物
5.如权利要求4所述的组合， 其中A 是-(CH2)nONO2 ； R1是-3到7元单环杂环、-C3-C8单环环烷基、或-C8-C12双环环烷基； R2是-H或卤基；并且 C和D相对于彼此是反式的。
6.如权利要求5所述的组合， 其中 R1是-C3-C8单环环烧基；并且 R2 是-H。
7.如权利要求5所述的组合， 其中 η是I ο
8.如权利要求4所述的组合，其中该式I的化合物选自 化合物A
9.如权利要求I所述的组合，其中该腺苷A1激动剂是化合物A，即硝酸((2R, 3S, 4R, 5R) -5- (6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4- 二羟基四氢呋喃_2_基)甲酯，或其药学上可接受的盐。
10.如权利要求I到9中任何一项所述的组合，其中将该A1激动剂施用到该受试者的眼睛中，与将该非选择性β_肾上腺素能受体阻断剂施用到该受试者的该眼睛中同时地、分开地或相继地进行。
11.如权利要求I所述的组合，该组合是通过每日向该受试者的眼睛施用从I到4次约O. 05mg/ml到约7. Omg/ml的A1激动剂以及约I到2滴的2. 5mg/ml的非选择性β _肾上腺素能受体阻断剂来实现的。
12.如权利要求11所述的组合，该组 合是通过每日向该受试者的眼睛施用从I到2次约20-700 μ g的A1激动剂来实现的。
13.如权利要求11所述的组合，该组合是通过每日向该受试者的眼睛施用从I到2次约20-350 μ g的A1激动剂来实现的。
14.如权利要求I到13中任何一项所述的组合，其中该A1激动剂和该非选择性β-肾上腺素能受体阻断剂是以一滴或多滴的滴眼剂形式局部地给予到该受试者的该眼睛中的。
15.权利要求I到14中任何一项所述的组合用于在受试者中降低IOP以及由升高的 IOP引起的相关疾病和病况的用途。
16.如权利要求15所述的用途，其中人类中的由升高的IOP引起的疾病和病况选自下组，该组由以下各项组成正常眼压性青光眼、0ΗΤ、以及P0AG。
17.试剂盒，包括i)腺苷A1受体激动剂和ii)非选择性β_肾上腺素能受体阻断剂，该试剂盒用于降低受试者的眼睛中的眼内压。
18.如权利要求17所述的试剂盒，其中该非选择性β-肾上腺素能受体阻断剂选自噻吗洛尔、左布诺洛尔、或倍他洛尔。
19.如权利要求17所述的试剂盒，其中该非选择性β-肾上腺素能受体阻断剂是噻吗洛尔。
20.如权利要求17所述的试剂盒，其中该腺苷A1受体激动剂选 自式⑴的化合物
21.如权利要求20所述的试剂盒，其中该式I的化合物选自 化合物A
22.如权利要求17所述的试剂盒，其中该腺苷A1激动剂是化合物A，即硝酸((2R, 3S, 4R, 5R) -5- (6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4- 二羟基四氢呋喃_2_基)甲酯，或其药学上可接受的盐。
23.眼用组合，包括硝酸((2R，3S，4R，5R)-5-(6-(环戊基氨基)_9H_嘌呤-9-基)-3，4- 二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯以及噻吗洛尔或其药学上可接受的盐，该眼用组合用于降低受试者的眼睛中的眼内压。
24.权利要求I到14中任何一项所述的组合用于治疗受试者的眼睛病症的用途。
25.权利要求23所述的眼用组合用于治疗受试者的眼睛病症的用途。
26.如权利要求25所述的用途，其中该眼睛病症选自青光眼、升高的眼内压、以及高眼压症。
27.权利要求I到14中任何一项所述的组合用于制造供治疗受试者的眼睛病症用的药物的用途。
28.如权利要求27所述的用途，其中该眼睛病症选自青光眼、升高的眼内压、以及高眼压症。
29.眼用药物组合物，包括噻吗洛尔、权利要求I和4到9中任何一项所定义的腺苷A1受体激动剂、以及药学上可接受的载剂或赋形剂。
30.如权利要求29所述的药物组合物，其中该药学上可接受的载剂或赋形剂选自下组，该组由以下各项组成眼科学上可接受的防腐剂、表面活性剂、粘度增强剂、渗透促进剂、胶凝剂、疏水性基质、载剂、缓冲剂、氯化钠、以及水。
全文摘要
本发明在此提供了一种药物组合物或一种试剂盒，包括非选择性β-肾上腺素能受体阻断剂与腺苷A1受体激动剂的组合。在此还提供了一种使用这种组合或试剂盒在受试者中降低眼内压(IOP)的方法。在一个具体实施方案中，在此提供了噻吗洛尔与化合物A的组合，该噻吗洛尔是以商标TimopticTM销售的。
文档编号A61K31/7076GK102958526SQ201180014718
公开日2013年3月6日 申请日期2011年3月18日 优先权日2010年3月19日
发明者诺曼·N·基姆, 威廉·K·麦克维卡, 托马斯·G·麦考利 申请人:伊诺泰克制药公司