专利名称：内皮素受体拮抗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及式I化合物及其盐 其中X 是饱和的、完全或部分不饱和的3-至4-元亚烷基链，其中1-3个碳原子可以被N置换和/或1-2个碳原子可以被1-2个氧原子和/或1-2个硫原子置换，但是其中最多3个碳原子被置换，并且其中还可以出现亚烷基链和/或其中的氮可以被A，R8和/或NR4R4′一-、二-或三-取代，并且其中亚烷基链的CH2基团还可以被C＝O基团置换，A 是具有1-6个碳原子的烷基，其中一个或两个CH2基团可以被O或S原子置换，或者被-CR4＝CR4′-基团置换，并且还有1-7个氢原子可以被F置换，R1是H或A，R2是COOR4、CN、1H-四唑-5-基或CONHSO2R8，R3是Ar，R4和R4′彼此独立地为H、具有1-6个碳原子的烷基或苄基，Ar 是未取代的或者被R5、R6或R7一-、二-或三取代的苯基或萘基，或者是下式基团 该基团是未取代的或者在苯基部分被R5或R6一取代或二取代，R5、R6和R7彼此独立地为R4、OR4、Hal、CF3、OCF3、OCHF2、OCH2F、NO2、NR4R4′、NHCOR4、CN、NHSO2R4、COOR4、COR4、CONHSO2R8、O(CH2)nR2、OPh、O(CH2)nOR4或S(O)mR4，R8是未取代的或者被A、OR1、NR4R4′或Hal一-、二-或三取代的苯基或萘基，E 是CH2或O，D 是羰基或[C(R4R4′)]n，Hal是F、Cl、Br或I，m 是0、1或2，n 是1或2。
在WO93/08799中公开了具有1，2-二氢化茚和茚母核结构的类似化合物，在WO94/14434中公开了具有吲哚环系的类似化合物，在EP0526708A1中公开了嘧啶衍生物，并且在EP0617001A1中公开了苯基和萘基化合物。
本发明是基于发现了具有有用性质的新化合物，特别是那些可用于生产药物的化合物。
已发现式I化合物及其盐具有非常有用的药学性质及良好的耐受性。特别是， 它们显示出内皮素受体拮抗性质，因此可以用于治疗例如下列疾病高血压、心机能不全、冠心病、肾、脑和心肌局部缺血、肾机能不全、脑梗塞、蛛网膜下出血、动脉硬化、肺高压、炎症、哮喘、前列腺增生、内毒素休克以及服用例如环孢菌素等物质后引起的并发症，并且这些化合物还可以治疗与内皮素活性有关的其它疾病。
这些化合物尤其对内皮素亚型ETA和ETB具有高亲和力。这些作用可以在体外或体内经常规方法测定，例如下列文献所述方法P.D.Stein等，J.Med.Chem.37，1994，329-331和E.Ohlstein等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA91，1994，8052-8056。
测定降压作用的合适方法在例如下列文献中已有描述M.K.Bazil等，J.Cardiovasc.Pharmacol.22，1993，897-905和J.Lange等，Lab Animal20，1991，Appl.Note1016。
式I化合物可以用作人用和兽用药的活性成分，特别是用于预防和/或治疗心脏、循环和血管疾病，尤其是高血压和心机能不全。
本发明涉及式I化合物及其盐，以及这些化合物及其盐的制备方法，其特征在于(a)将式II化合物直接与式III化合物反应，或者在将羟基转化为阴离子之后与式III化合物反应 其中R1和X如权利要求1所定义， 其中Q 是Cl、Br、I或游离的或活性官能改性的OH基团和R2和R3如权利要求1所定义，和/或通过下列方法，将式I化合物中R1、R2和/或R3基团中的一个或多个转化为一个或多个其它的R1、R2和/或R3基团i)将硝基还原成氨基，ii)将酯基水解成羧基，iii)通过还原胺化作用将氨基转化为烷基化的氨基，iv)将羧基转化为磺酰氨基羰基，和/或将式I的碱或酸转化为其盐。
所有几次出现的基团例如R4和R8的含义是彼此独立的。
在上式中，A具有1-6个碳原子，优选1、2、3或4个碳原子。A优选为甲基，也可以是乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还可以是戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基或1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基。
E优选为O，还优选为CH2。
D优选为CH2，羰基也是同样优选的。
X优选为 -CO-NH-CO，-CO-NH-CH2-，-NH-CH＝CH-，-O-CH＝CH-，-N＝CH-O-，-N＝CH-NH-，-NH-NH-CO-，-NH-N＝N-，-NH-CO-CH2-，-NH-CO-O-，-N＝CH-S-，-NH-CO-S，-NH-CO-NH-，-O-NH-CO-，-NH-O-CO-，-N＝CH-CH＝CH-，-CH＝N-CH＝CH-，-N＝N-CH＝CH-，-N＝CH-N＝CH-，-N＝CH-CH＝N-，-N＝N-N＝CH-，-NH-CO-CH＝CH-，-NH-CH＝CH-CO-，-NH-CO-CH2-CH2-，-NH-CH2-CH2-CO-，-NH-CO-N＝CH-，-N＝CH-NH-CO-，-NH-CO-NH-CO-，-NH-CO-NH-CH2-，-CH＝N-N＝CH-，还优选为-CH＝N-NH-CO-，-CO-NH-NH-CO-，-N＝N-NH-CO-，-O-CO-NH-CH2- or -O-CO-NH-CO-m尤其是0，还优选为1和2。
n优选为1，还优选为2。
Hal优选F、Cl或Br，也可以是I。
Ar是未取代的苯基，优选-如上所述-一取代的苯基，特别优选的是苯基、邻-、间-或对-甲苯基、邻-、间-或对-乙基苯基、邻-、间-或对-丙基苯基、邻-、间-或对-异丙基苯基、邻-、间-或对-叔丁基苯基、邻-、间-或对-三氟甲基苯基、邻-、间-或对-羟基苯基、邻-、间-或对-硝基苯基、邻-或间-氨基苯基、邻-、间-或对-(N-甲氨基)苯基、邻-、间-或对-乙酰氨基苯基、邻-、间-或对-(三氟甲氧基)苯基、邻-、间-或对-氰基苯基、邻-、间-或对-甲氧基苯基、邻-、间-或对-乙氧基苯基、邻-、间-或对-羧基苯基、邻-、间-或对-甲氧羰基苯基、邻-、间-或对-乙氧羰基苯基、邻-、间-或对-苄氧羰基苯基、邻-、间-或对-(羧甲氧基)苯基、邻-、间-或对-(甲氧羰基甲氧基)苯基、邻-、间-或对-(甲氧羰基乙氧基)苯基、邻-、间-或对-(N，N-二甲氨基)苯基、邻-、间-或对-(N-乙氨基)苯基、邻-、间-或对-(N，N-二乙氨基)苯基、邻-、间-或对-氟苯基、邻-、间-或对-溴苯基、邻-、间-或对-氯苯基、邻-、间-或对-(二氟甲氧基)苯基、邻-、间-或对-(氟甲氧基)苯基、邻-、间-或对-甲酰基苯基、邻-、间-或对-乙酰基苯基、邻-、间-或对-丙酰基苯基、邻-、间-或对-丁酰基苯基、邻-、间-或对-戊酰基苯基、邻-、间-或对-(苯磺酰氨基羰基)苯基、邻-、间-或对-苯氧基苯基、邻-、间-或对-甲硫基苯基、邻-、间-或对-甲基亚磺酰基苯基、邻-、间-或对-甲磺酰基苯基、邻-、间-或对-苄氧基苯基、邻-、间-或对-氰基甲氧基苯基、还优选2，3-亚甲基二氧苯基、3，4-亚甲基二氧苯基、2，3-亚乙基二氧苯基、3，4-亚乙基二氧苯基、2，3-(2-氧代亚甲基二氧)苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-(二氟甲氧基)-(羧基甲氧基)苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-甲氧基-(羧基甲氧基)苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-羟基-(羧基甲氧基)苯基。Ar还优选2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢-2-氧代呋喃基、还优选2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基、2-氯-3-甲基-、2-氯-4-甲基-、2-氯-5-甲基-、2-氯-6-甲基-、2-甲基-3-氯-、2-甲基-4-氯-、2-甲基-5-氯-、2-甲基-6-氯-、3-氯-4-甲基-、3-氯-5-甲基-或3-甲基-4-氯苯基、2-溴-3-甲基-、2-溴-4-甲基-、2-溴-5-甲基-、2-溴-6-甲基-、2-甲基-3-溴-、2-甲基-4-溴-、2-甲基-5-溴-、2-甲基-6-溴-、3-溴-4-甲基-、3-溴-5-甲基-或3-甲基-4-溴苯基、2，4-或2，5-二硝基苯基、2，5-或3，4-二甲氧基苯基、3-硝基-4-氯苯基、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基、2-硝基-4-N，N-二甲氨基或3-硝基-4-N，N-二甲氨基苯基、3-羧基-2-甲氧基-、3-羧基-4-甲氧基-或3-羧基-5-甲氧基苯基、2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基、2，4，6-三叔丁基苯基，还优选2-硝基-4-(三氟甲基)苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、2，5-二甲基苯基、2-羟基-3，5-二氯苯基、2-氟-5-或4-氟-3-(三氟甲基)苯基、4-氯-2-或4-氯-3-(三氟甲基)苯基、2-氯-4-或2-氯-5-(三氟甲基)苯基、4-溴-2-或4-溴-3-(三氟甲基)苯基、对碘苯基、2-硝基-4-甲氧基苯基、2，5-二甲氧基-4-硝基苯基、3，5-二羧基苯基、2-氯-3-硝基-5-羧基苯基、4-氯-3-羧基苯基、2-甲基-5-硝基苯基、2，4-二甲基-3-硝基苯基、3，6-二氯-4-氨基苯基、4-氟-3-氯苯基、4-氟-3，5-二甲基苯基、2-氟-4-溴苯基、2，5-二氟-4-溴苯基、2，4-二氯-5-甲基苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、3-氯-4-乙酰氨基苯基、4-羟基-3-羧基苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2，4，6-三异丙基苯基或萘基。
基团R2优选为甲酯基、乙酯基、丙酯基、丁酯基、苄酯基，还优选氰基、1H-四唑-5-基或羧基，特别优选的是苯磺酰氨基羰基或4-烷基苯磺酰氨基羰基。
R8是未取代的苯基，优选-如上所述-一取代的苯基，特别优选的是苯基、邻-、间-或对-甲苯基、邻-、间-或对-乙基苯基、邻-、间-或对-丙基苯基、邻-、间-或对-异丙基苯基、邻-、间-或对-叔丁基苯基、邻-、间-或对-羟基苯基、邻-或间-氨基苯基、邻-、间-或对-(N-甲氨基)苯基、邻-、间-或对-甲氧基苯基、邻-、间-或对-乙氧基苯基、邻-、间-或对-(N，N-二甲氨基)苯基、邻-、间-或对-(N-乙氨基)苯基、邻-、间-或对-(N，N-二乙氨基)苯基、邻-、间-或对-氟苯基、邻-、间-或对-溴苯基、邻-、间-或对-氯苯基，还优选2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基、2-氯-3-甲基-、2-氯-4-甲基-、2-氯-5-甲基-、2-氯-6-甲基-、2-甲基-3-氯-、2-甲基-4-氯-、2-甲基-5-氯-、2-甲基-6-氯-、3-氯-4-甲基-、3-氯-5-甲基-或3-甲基-4-氯苯基、2-溴-3-甲基-、2-溴-4-甲基-、2-溴-5-甲基-、2-溴-6-甲基-、2-甲基-3-溴-、2-甲基-4-溴-、2-甲基-5-溴-、2-甲基-6-溴-、3-溴-4-甲基-、3-溴-5-甲基-或3-甲基-4-溴苯基、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基、2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基、2，4，6-三叔丁基苯基、2，5-二甲基苯基、2-羟基-3，5-二氯苯基、3，6-二氯-4-氨基苯基、4-氟-3-氯苯基、4-氟-3，5-二甲基苯基、2-氟-4-溴苯基、2，5-二氟-4-溴苯基、2，4-二氯-5-甲基苯基、2，4，6-三异丙基苯基，还优选萘基或5-二甲氨基-1-萘基(丹酰)。
式I化合物可以具有1个或多个手性中心，因此以多种立体异构形式出现。式I化合物包括所有这些形式。
因此，本发明尤其涉及那些其中至少一个上述基团具有上述优选含义之一的式I化合物。某些优选基团的化合物可以用下列式Ia至Ig表示，这些结构式与式I相对应，其中未详细描述的基团与式I下给出的含义相同，只是其中在Ia中，X是-CO-NH-CO-；在Ib中，X是-O-CH＝N-；在Ic中，X是-N＝CH-CH＝CH-；在Id中，X是NH-CO-S-，并且Ar是 基团；在Ie中，X是-N＝C(A)-N(R4)-；在If中，X是-N＝C(A)-N(R4)-，并且Ar是 基团；在Ig中，X是-CO-NH-CO-，并且Ar是 基团；
式I化合物及用于制备式I化合物的起始物质可以如文献所述、按照本身已知的方法制备(例如采用标准方法，例如Houben-Weyl，Methodender organischen Chemie[Medhods of Organic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart；尤其是EP0617001A1)，即在已知的、适用于上述反应的反应条件下进行制备。在这种情况下，也可以进行本身已知的、而在此未详细述及的变化。
如果需要，也可以就地制备起始物质，即不将其从反应混合物中分离，而立即进行下一步反应，得到式I化合物。
优选通过式II化合物与式III化合物反应制备式I化合物。
在式III化合物中，Q优选为Cl、Br、I或活性酯化OH基团，例如具有1-6个碳原子的烷基磺酰氧基(优选甲磺酰氧基)或具有6-10个碳原子的芳基磺酰氧基(优选苯磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基)。
通常，该反应在酸结合剂(优选碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或者其他的碱金属或碱土金属优选钾、钠、钙或铯的弱酸盐)存在下，在惰性溶剂中进行。使用附加的有机碱例如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉或者过量的式II的酚或式III的烷基化衍生物也是有利的。根据所使用的条件，反应时间为几分钟至14天，反应温度为约0℃至150℃，通常为20℃至130℃。
合适的惰性溶剂是，例如烃如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二恶烷；乙二醇醚例如乙二醇一甲醚或乙二醇一乙醚(甲基乙二醇或乙基乙二醇)、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮例如丙酮或丁酮；酰胺例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈例如乙腈；亚砜例如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸例如甲酸或乙酸；硝基化合物例如硝基甲烷或硝基苯；酯例如乙酸乙酯或上述溶剂的混合物。
式II的起始化合物一般是已知，而式III化合物一般是新的。
但是，这些化合物可以通过本身已知的方法制备。因此，例如，通过苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-羟基乙酸乙酯与三溴化磷反应，可以制备苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-溴乙酸甲酯。该反应可以方便地在0℃至约200℃、优选30℃至80℃的温度下。合适的惰性溶剂是上面已经提及的那些。
还可以通过将一个或多个R1、R2和/或R3基团转化为一个或多个其它的R1、R2和/或R3基团，将式I化合物转化为另一个式I化合物，例如将硝基(例如在阮内镍或披钯碳上、在惰性溶剂例如甲醇或乙醇中)还原成氨基和/或将酯基水解成羧基和/或通过还原胺化作用将氨基转化为烷基化的胺和/或将羧基转化为磺酰氨基羰基。
游离氨基还可以按常规方法，使用酰氯或酸酐进行酰化，或者使用未取代的或取代的烷基卤进行烷基化，上述反应优选在惰性溶剂例如二氯甲烷或THF中和/或在碱例如三乙胺或吡啶存在下，在-60℃至30℃的温度下进行。
如果需要，可以按照已知方法，通过溶剂分解或氢解将式I化合物中的官能修饰氨基和/或羟基释出。因此，例如，可以将含有NHCOR4或COOR4基团的式I化合物转化为相应的、含有NH2或HOOC基团的式I化合物。COOR4基团可以在0-100℃的温度下，例如用氢氧化钠或氢氧化钾水溶液、水-THF或水-二噁烷水解。
式I的碱可以用酸转化为相应的酸加成盐，例如通过将等量的碱与酸在惰性溶剂例如乙醇中反应，然后蒸发。适用于该反应的酸尤其是产生生理学可接受的盐的酸。因此可以使用无机酸，例如硫酸、硝酸、氢卤酸如盐酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸、氨基磺酸，以及有机酸，特别是脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环的一元羧酸或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘一磺酸和萘二磺酸以及十二烷基硫酸。与生理学不可接受的酸的盐例如苦味酸盐可用于分离和/或纯化式I化合物。
相反，可以用碱(例如氢氧化钠或氢氧化钾或者碳酸钠或碳酸钾)将式I化合物转化为相应的金属盐，尤其是碱金属或碱土金属盐，或者转化为相应的铵盐。
本发明还涉及式I化合物和/或其生理学可接受的盐用于制备药物制剂的用途，特别是通过非化学途径。在本文中，可将其与至少一种固体、液体和/或半液体赋形剂或助剂以及如果需要与一种或多种其它活性化合物结合配制成适合的剂型。
本发明还涉及药物制剂，它含有至少一种式I化合物和/或一种其生理学可接受的盐。
这些制剂可以用作人用药或兽药。可能的赋形剂是是适合于肠道(例如口服)或非肠道或局部施用、并且不与该新化合物反应的有机物质或无机物质，例如水、植物油、苄醇、二元醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、碳水化合物(如乳糖或淀粉)、硬脂酸镁、滑石和凡士林。片剂、丸剂、包衣片、胶囊、粉末、颗粒、糖浆、汁液或滴剂特别适用于口服，栓剂适于直肠施用，溶液、优选油溶液或水溶液以及混悬液、乳液或植入物适用于非肠道施用，油膏、乳膏或粉末适用于局部施用。还可以将该新化合物冻干，所得冻干物用于例如制备注射用制剂。所述制剂可以是无菌的和/或含有助剂例如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、用于调节渗透压的盐、缓冲物质、着色剂、调味剂和/或一种或多种其他活性化合物例如一种或多种维生素。
式I化合物及其生理学可接受的盐可用于控制疾病，特别是高血压和心机能不全。
在本文中，本发明物质通常优选施用的剂量为每剂量单位约1-500mg，特别是5-100mg。每公斤体重的日剂量优选为约0.02-10mg。当然，对于每位患者的具体剂量由很多因素决定，例如所用具体化合物的功效、患者的年龄、体重、总的健康状况、性别、饮食、用药时间和给药途径、排泄速度、联合用药以及所治疗的具体疾病的严重程度。优选口服施用。
在上下文中，所有温度均以℃表示。在下列实施例中，“常规操作”是指如果需要加入水，如果需要根据最终产物的组成将混合物的pH调节至2-10，并且用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取该混合物，分离有机相，用硫酸钠干燥并蒸发，残余物在硅胶上经色谱和/或经结晶纯化。Rf值是在硅胶上、用9∶1的乙酸乙酯/甲醇作洗脱剂测得的。质谱(MS)EI(电子冲击电离质谱)M+FAB(快原子轰击质谱)(M+H)+实施例1向1.7g 5-羟基-1，3-二氢异吲哚-1，3-二酮和4.52克2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-溴-N-(4-叔丁基苯磺酰)乙酰胺在100mlDMF中的溶液中加入3.3g碳酸铯。在室温搅拌该混合物2小时，进行常规操作，得到2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(1，3-二氢-1，3-二氧代异吲哚-5-基氧)-N-(4-叔丁基苯磺酰)乙酰胺，熔点215℃，该化合物的钾盐FAB 575，熔点为171℃。
相应地，由苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基溴乙酸甲酯与下列化合物反应5-羟基-1，3-二氢异吲哚-1，3-二酮5-羟基-N-甲基-1，3-二氢异吲哚-1，3-二酮5-羟基-N-氨基-1，3-二氢异吲哚-1，3-二酮5-羟基-6-丙基-1，3-二氢异吲哚-1，3-二酮5-羟基-1，3-二氢-1-异吲哚酮5-羟基吲哚6-羟基-2-甲基苯并噁唑6-羟基苯并咪唑6-羟基-2，3-二氢-1H-吲唑-3-酮6-羟基-1H-苯并三唑5-羟基-1-甲基-2-丙基苯并咪唑7-羟基-6-丙基吲哚8-羟基喹啉8-羟基-7-甲基喹啉8-羟基-7-丙基喹啉
5-羟基苯并呋喃4-羟基-2-甲基吲哚5-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯得到下列2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(T-基氧)乙酸甲酯，其中T是1，3-二氢-1，3-二氧代异吲哚-5，EI355N-甲基-1，3-二氢-1，3-二氧代异吲哚-5N-氨基-1，3-二氢-1，3-二氧代异吲哚-56-丙基-1，3-二氢-1，3-二氧代异吲哚-51，3-二氢-1-异吲哚酮-5吲哚-5，EI3252-甲基-苯并恶唑-6 EI342苯并咪唑-62，3-二氢-1H-吲唑-3-酮-61H-苯并三唑-61-甲基-2-丙基苯并咪唑-56-丙基吲哚-7喹啉-8，EI3377-甲基喹啉-87-丙基喹啉-8苯并呋喃-52-甲基吲哚-41，3-苯并间二氧杂环戊烯-5。实施例2在常压和20℃，在1g阮内镍上，将1g 2-(4-硝基苯基)-2-(1，3-二氢-1，3-二氧代异吲哚-5-基氧)-N-(4-叔丁基苯磺酰)乙酰胺在25ml甲醇中的溶液氢化至完全。将该混合物过滤，除去溶剂，得到2-(4-氨基苯基)-2-(1，3-二氢-1，3-二氧代异吲哚-5-基氧)-N-(4-叔丁基苯磺酰)乙酰胺。实施例3在室温下，用30ml 5N氢氧化钠溶液处理10g 2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(1，3-二氢-1，3-二氧代异吲哚-5-基氧)乙酸甲酯在300ml甲醇中的溶液3小时。对该混合物进行常规操作，得到2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(1，3-二氢-1，3-二氧代异吲哚-5-基氧)乙酸，非晶态(软化点为87℃)，FAB342。
类似地，通过下列2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(T-基氧)乙酸甲酯的水解，其中T是N-甲基-1，3-二氢-1，3-二氧代异吲哚-5N-氨基-1，3-二氢-1，3-二氧代异吲哚-56-丙基-1，3-二氢-1，3-二氧代异吲哚-51，3-二氢-1-异吲哚酮-5吲哚-52-甲基-苯并恶唑-6苯并咪唑-62，3-二氢-1H-吲唑-3-酮-61H-苯并三唑-61-甲基-2-丙基苯并咪唑-56-丙基吲哚-7喹啉-87-甲基喹啉-87-丙基喹啉-8苯并呋喃-52-甲基吲哚-41，3-苯并间二氧杂环戊烯-5，得到下列2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(T-基氧)乙酸，其中T是N-甲基-1，3-二氢-1，3-二氧代异吲哚-5N-氨基-1，3-二氢-1，3-二氧代异吲哚-5，FAB357，熔点148℃6-丙基-1，3-二氢-1，3-二氧代异吲哚-51，3-二氢-1-异吲哚酮-5，熔点201℃吲哚-5，非晶态，FAB312，熔点120℃2-甲基-苯并噁唑-6，熔点174℃苯并咪唑-62，3-二氢-1H-吲唑-3-酮-61H-苯并三唑-61-甲基-2-丙基苯并咪唑-56-丙基吲哚-7喹啉-8，钠盐，熔点＞300℃，FAB3467-甲基喹啉-87-丙基喹啉-8，钠盐，熔点＞300℃苯并呋喃-52-甲基吲哚-4，熔点193℃1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5，熔点184℃，FAB317。实施例4用1ml新蒸馏的乙醛处理6g 2-(4-氨基苯基)-2-(1，3-二氢-1，3-二氧代异吲哚-5-基氧)-N-(4-叔丁基苯磺酰)乙酰胺和0.5g四氯化钛在100ml甲醇中的溶液。然后加入4g氰基硼氢化钠，并搅拌该混合物30小时。加入半浓盐酸，对该混合物进行常规操作，得到2-(4-乙氨基苯基)-2-(1，3-二氢-1，3-二氧代异吲哚-5-基氧)-N-(4-叔丁基苯磺酰)乙酰胺。实施例5
将1g 2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(1，3-二氢-1，3-二氧代异吲哚-5-基氧)乙酸和0.71g羰基二咪唑在100ml THF中的溶液在60℃加热2小时。然后加入0.93g 4-叔丁基苯磺酰胺和0.67g1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，并在次温度下再搅拌该混合物1小时。进行常规操作后，得到2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(1，3-二氢-1，3-二氧代异吲哚-5-基氧)-N-(4-叔丁基苯磺酰)乙酰胺，熔点215℃。
类似地，通过4-叔丁基苯磺酰胺与下列2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(T-基氧)乙酸反应，其中T是N-甲基-1，3-二氢-1，3-二氧代异吲哚-5N-氨基-1，3-二氢-1，3-二氧代异吲哚-56-丙基-1，3-二氢-1，3-二氧代异吲哚-51，3-二氢-1-异吲哚酮-5吲哚-52-甲基-苯并噁唑-6苯并咪唑-62，3-二氢-1H-吲唑-3-酮-61H-苯并三唑-61-甲基-2-丙基苯并咪唑-56-丙基吲哚-7喹啉-87-甲基喹啉-87-丙基喹啉-8苯并呋喃-5，得到下列2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(T-基氧)-N-(4-叔丁基苯磺酰)乙酰胺，其中T是N-甲基-1，3-二氢-1，3-二氧代异吲哚-5
N-氨基-1，3-二氢-1，3-二氧代异吲哚-56-丙基-1，3-二氢-1，3-二氧代异吲哚-51，3-二氢-1-异吲哚酮-5吲哚-52-甲基-苯并噁唑-6苯并咪唑-62，3-二氢-1H-吲唑-3-酮-61H-苯并三唑-61-甲基-2-丙基苯并咪唑-56-丙基吲哚-7喹啉-87-甲基喹啉-87-丙基喹啉-8苯并呋喃-5。
类似地，通过4-异丙基苯磺酰胺与下列2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(T-基氧)乙酸反应，其中T是1，3-二氢-1，3-二氧代异吲哚-5N-甲基-1，3-二氢-1，3-二氧代异吲哚-5N-氨基-1，3-二氢-1，3-二氧代异吲哚-56-丙基-1，3-二氢-1，3-二氧代异吲哚-51，3-二氢-1-异吲哚酮-5吲哚-52-甲基-苯并噁唑-6苯并咪唑-62-3-二氢-1H-吲唑-3-酮-61H-苯并三唑-61-甲基-2-丙基苯并咪唑-5
6-丙基吲哚-7喹啉-87-甲基喹啉-87-丙基喹啉-8苯并呋喃-51，3-苯并间二氧杂环戊烯-5，得到下列2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(T-基氧)-N-(4-异丙基苯磺酰)乙酰胺，其中T是1，3-二氢-1，3-二氧代异吲哚-5，熔点159℃N-甲基-1，3-二氢-1，3-二氧代异吲哚-5N-氨基-1，3-二氢-1，3-二氧代异吲哚-56-丙基-1，3-二氢-1，3-二氧代异吲哚-51，3-二氢-1-异吲哚酮-5，FAB509，熔点＞300℃吲哚-52-甲基-苯并噁唑-6，FAB509苯并咪唑-62，3-二氢-1H-吲唑-3-酮-61H-苯并三唑-61-甲基-2-丙基苯并咪唑-56-丙基吲哚-7喹啉-87-甲基喹啉-87-丙基喹啉-8苯并呋喃-51，3-苯并间二氧杂环戊烯-5，FAB520。实施例6
按照与实施例1类似的方法，通过5-羟基-1，3-二氢异吲哚-1，3-二酮与下列M-溴乙酸甲酯反应，其中M是苯基1，4-苯并二噁烷-5-基1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基2-甲氧基苯基3-甲氧基苯基4-甲氧基苯基2，3-二甲氧基苯基2，4-二甲氧基苯基2，5-二甲氧基苯基3，4-二甲氧基苯基3，5-二甲氧基苯基2-羧基甲氧基苯基3-羧基甲氧基苯基4-羧基甲氧基苯基2-二氟甲氧基苯基3-二氟甲氧基苯基4-二氟甲氧基苯基2-甲氧基-3-羧基甲氧基苯基2-甲氧基-4-羧基甲氧基苯基2-羧基甲氧基-3-甲氧基苯基2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基2-二氟甲氧基-3-羧基甲氧基苯基2-二氟甲氧基-4-羧基甲氧基苯基2-羧基甲氧基-3-二氟甲氧基苯基2-羧基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基，得到下列2-(M)-2-(1，3-二氢-1，3-二氧代异吲哚-5-基氧)乙酸甲酯，其中M是苯基1，4-苯并二噁烷-5-基1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基2-甲氧基苯基3-甲氧基苯基4-甲氧基苯基，FAB3422，3-二甲氧基苯基2，4-二甲氧基苯基2，5-二甲氧基苯基3，4-二甲氧基苯基3，5-二甲氧基苯基2-羧基甲氧基苯基3-羧基甲氧基苯基4-羧基甲氧基苯基2-二氟甲氧基苯基3-二氟甲氧基苯基4-二氟甲氧基苯基2-甲氧基-3-羧基甲氧基苯基2-甲氧基-4-羧基甲氧基苯基2-羧基甲氧基-3-甲氧基苯基2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基2-二氟甲氧基-3-羧基甲氧基苯基2-二氟甲氧基-4-羧基甲氧基苯基2-羧基甲氧基-3-二氟甲氧基苯基2-羧基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基。
按照与实施例3类似的方法，通过将上面提及的化合物水解，得到下列2-(M)-2-(1，3-二氢-1，3-二氧代异吲哚-5-基氧)乙酸，其中M是苯基1，4-苯并二噁烷-5-基1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基2-甲氧基苯基3-甲氧基苯基4-甲氧基苯基，FAB3422，3-二甲氧基苯基2，4-二甲氧基苯基2，5-二甲氧基苯基3，4-二甲氧基苯基3，5-二甲氧基苯基2-羧基甲氧基苯基3-羧基甲氧基苯基4-羧基甲氧基苯基2-二氟甲氧基苯基3-二氟甲氧基苯基4-二氟甲氧基苯基2-甲氧基-3-羧基甲氧基苯基2-甲氧基-4-羧基甲氧基苯基2-羧基甲氧基-3-甲氧基苯基2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基2-二氟甲氧基-3-羧基甲氧基苯基2-二氟甲氧基-4-羧基甲氧基苯基2-羧基甲氧基-3-二氟甲氧基苯基2-羧基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基。
按照与实施例5类似的方法，通过最后提及的乙酸与4-叔丁基苯磺酰胺反应，得到下列2-(M)-2-(1，3-二氢-1，3-二氧代异吲哚-5-基氧)-N-(4-叔丁基苯磺酰)乙酰胺，其中M是苯基1，4-苯并二噁烷-5-基1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基2-甲氧基苯基3-甲氧基苯基4-甲氧基苯基，熔点154℃2，3-二甲氧基苯基2，4-二甲氧基苯基2，5-二甲氧基苯基3，4-二甲氧基苯基3，5-二甲氧基苯基2-羧基甲氧基苯基3-羧基甲氧基苯基4-羧基甲氧基苯基2-二氟甲氧基苯基3-二氟甲氧基苯基4-二氟甲氧基苯基2-甲氧基-3-羧基甲氧基苯基2-甲氧基-4-羧基甲氧基苯基2-羧基甲氧基-3-甲氧基苯基2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基2-二氟甲氧基-3-羧基甲氧基苯基2-二氟甲氧基-4-羧基甲氧基苯基2-羧基甲氧基-3-二氟甲氧基苯基2-羧基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基。
下列实施例涉及药物制剂实施例A注射小瓶将100g式I的活性化合物和5g磷酸氢二钠在3升双蒸水中的溶液，用2N盐酸调节至pH6.5，无菌过滤，分装到注射小瓶中并在无菌条件下冻干，将小瓶无菌密封。每个注射小瓶含有5mg活性化合物。实施例B栓剂将20g式I的活性化合物与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔融，并将该混合物倒入模子中，使其冷却。每粒栓剂含有20mg活性化合物。实施例C溶液用在940ml双蒸水中的1g式I活性化合物、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g氯苄烷胺制备溶液。调节该溶液的pH至6.8，配制为1升，并通过辐射灭菌。该溶液可以以滴眼剂的形式使用。实施例D油膏将500mg式I的活性化合物与99.5g凡士林在无菌条件下混合。实施例E片剂采用常规方法，将1kg式I的活性化合物、4kg乳糖、1.2kg土豆淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁的混合物压成片，如此得到的片剂每片含有10mg活性化合物。实施例F包衣片剂按照与实施例E类似的方法压片，然后采用常规方法，用蔗糖、土豆淀粉、滑石、黄蓍胶和着色剂包衣层进行包衣。实施例G胶囊采用常规方法，将2kg式I的活性化合物装入硬明胶胶囊中，如此得到的胶囊每粒含有20mg活性化合物。实施例H安瓿将1kg式I的活性化合物在60升双蒸水中的溶液无菌过滤，分装到安瓿中，并在无菌条件下冻干，将安瓿无菌密封。每只安瓿含有10mg活性化合物。
权利要求
1.式I化合物及其盐 其中X 是饱和的、完全或部分不饱和的3-至4-元亚烷基链，其中1-3个碳原子可以被N置换和/或1-2个碳原子可以被1-2个氧原子和/或1-2个硫原子置换，但是其中最多3个碳原子被置换，并且其中还可以出现亚烷基链和/或其中的氮可以被A，R8和/或NR4R4′一-、二-或三-取代，并且其中亚烷基链的CH2基团还可以被C＝O基团置换，A 是具有1-6个碳原子的烷基，其中一个或两个CH2基团可以被O或S原子置换，或者被-CR4＝CR4′-基团置换，并且还有1-7个氢原子可以被F置换，R1是H或A，R2是COOR4、CN、1H-四唑-5-基或CONHSO2R8，R3是Ar，R4和R4′彼此独立地为H、具有1-6个碳原子的烷基或苄基，Ar 是未取代的或者被R5、R6或R7一-、二-或三取代的苯基或萘基，或者是下式基团 该基团是未取代的或者在苯基部分被R5或R6一取代或二取代，R5、R6和R7彼此独立地为R4、OR4、Hal、CF3、OCF3、OCHF2、OCH2F、NO2、NR4R4′、NHCOR4、CN、NHSO2R4、COOR4、COR4、CONHSO2R8、O(CH2)nR2、OPh、O(CH2)nOR4或S(O)mR4，R8是未取代的或者被A、OR1、NR4R4′或Hal一-、二-或三取代的苯基或萘基，E 是CH2或O，D 是羰基或[C(R4R4′)]n，Hal是F、Cl、Br或I，m 是0、1或2，n 是1或2。
2.按照权利要求1的式I化合物a)2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(1，3-二氢-1，3-二氧代异吲哚-5-基氧)乙酸；b)2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(1，3-二氢-1，3-二氧代异吲哚-5-基氧)-N-(4-叔丁基苯磺酰)乙酰胺；c)2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(1，3-二氢-1，3-二氧代异吲哚-5-基氧)-N-(4-异丙基苯磺酰)乙酰胺；d)2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(7-丙基喹啉-8-基氧)乙酸；e)2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(7-丙基喹啉-8-基氧)-N-(4-叔丁基苯磺酰)乙酰胺；f)2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(6-丙基吲哚-7-基氧)乙酸；g)2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(1-甲基-2-丙基苯并咪唑-4-基氧)乙酸。
3.权利要求1的式I化合物及其盐的制备方法，其特征在于(a)将式II化合物直接与式III化合物反应，或者在将羟基转化为阴离子之后与式III化合物反应 其中R1和X如权利要求1所定义， 其中Q 是Cl、Br、I或游离的或活性官能改性的OH基团和R2和R3如权利要求1所定义，和/或例如通过下列方法，将式I化合物中R1、R2和/或R3基团中的一个或多个转化为一个或多个其它的R1、R2和/或R3基团i)将硝基还原成氨基，ii)将酯基水解成羧基，iii)通过还原胺化作用将氨基转化为烷基化的氨基，iv)将羧基转化为磺酰氨基羰基，和/或将式I的碱或酸转化为其盐。
4.药物制剂的制备方法，其特征在于将权利要求1的式I化合物和/或一种其生理学可接受的盐与至少一种固体、液体或半液体赋形剂或助剂结合在一起配制成适合的剂型。
5.药物制剂，其特征在于该制剂含有至少一种权利要求1的式I化合物和/或一种其生理学可接受的盐。
6.用于控制疾病的权利要求1的式I化合物和其生理学可接受的盐。
7.权利要求1的式I药物和其生理学可接受的盐用作内皮素受体拮抗剂。
8.权利要求1的式I化合物和/或其生理学可接受的盐用于制备药物的用途。
9.权利要求1的式I化合物和/或其生理学可接受的盐用于控制疾病的用途。
全文摘要
新的式I化合物及其盐具有内皮素受体拮抗性质，其中R
文档编号A61K31/53GK1149583SQ96111668
公开日1997年5月14日 申请日期1996年8月14日 优先权日1995年8月16日
发明者D·多斯科, M·奥伯沃德, W·迈德斯奇, W·克劳迪亚, C·J·斯克米格斯, M·科里斯塔勒 申请人:默克专利股份有限公司