专利名称：一种托伐普坦晶体及其药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于有机药物合成技术领域，涉及一种选择性加压素V2受体拮抗剂托伐普坦(Tolvaptan)的结晶形态及其制备方法，以及含有该晶体的药物组合物。
背景技术：
传统治疗等容性或高容量性低钠血症的方法包括限水、应用高渗盐水及去甲金霉素等，但均有明显的副作用，导致其临床应用受限。血管加压素受体拮抗剂(VRAs)主要通过阻断过度产生的(精氨酸加压素)AVP，使净水(非溶质水)排出增加，达到升高血浆渗透压的作用已被美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗等容性低钠血症。对此类药物的进一步研究发现VRAs还可用于治疗由于AVP受体变异导致的肾源性糖尿病(NDI)，甚至可能延缓多囊肾的进展。在FDA批准托伐普坦上市之前，唯一批准在美国销售的vaptan类AVP受体抑制剂是2005年上市的考尼伐坦，可见FDA对此类药物的审查相当严格，而且由于考尼伐坦严重的药物相互作用，仅有注射剂供患者使用，而且用药时间不能超过4天，这就大大限制了其临床应用；尽管托伐普坦在药效上不如考尼伐坦，但其安全性却更胜一筹，而且片剂更方便患者使用。在临床试验中对低钠血症人群，托伐普坦毫无疑问的在治疗持续期间改善了血清钠浓度平衡，抑制了钠浓度的继续降低。患者用药十天之内需在医院接受观察，而十天之后便可回家自行服药，定期回医院接受观察即可，而且，大部分患者在临床试验中用药超过 60天。结合临床试验数据，我们可以看出，患者长期使用托伐普坦具有良好的安全性和耐受性。因此，可以肯定，随着托伐普坦的上市，将会迅速被患者所接受，而成为治疗低钠血症的一线药物。由于无水托伐普坦属于低水溶性，所以在制剂过程中采用了该化合物的无定形来制成片剂，但在无定形的制备过程中将用到大量有机溶剂，而且无定形的干燥也需要较高温度，这都给大生产带来很多困难。有关托伐普坦晶体的报道在中国专利CN101273017曾有描述，熔点为2 227. 5°C的无水结晶物。有关无定形的描述在世界专利W02009051022 中提到其制备方法。在前人研究的基础之上，本发明人在实验中意外地发现托伐普坦新的晶体，不同于已知的构型，为一种新的含0.5个结晶水的托伐普坦晶体。众所周知，化合物均可以两种或多种结晶状态存在，此为物质的本能。结构相同的分子，结晶成不同的固体形式，称为同质多晶体物质。不同的晶体具有不同的晶格能，由此其在固态时展示出不同的物理性能。本发明通过X射线衍射获得了托伐普坦的X射线衍射图谱，从而完成本发明。

发明内容
本发明的一个目的是提供一种含0. 5个结晶水的托伐普坦晶体。本发明的再一个目的是提供含0. 5个结晶水托伐普坦晶体的制备方法。本发明还一个目的是提供含0. 5个结晶水托伐普坦晶体的药物组合物。为实现上述目的，本发明提供如下的技术方案
一种托伐普坦晶体，其特征在于具有

图1所示的托伐普坦结晶粉末的X-射线衍射图；具有图2所示的差式扫描量热法DSC分析图；具有图4所示的红外光谱图特征。本发明所述托伐普坦晶体的制备方法，它是将托伐普坦溶解在有机溶剂中，搅拌加热溶解，然后控温25 40°C，搅拌下滴加托伐普坦重量5-20倍的水，使之固体析出，保持 25 30°C搅拌3-4小时，再降温至0 5°C搅拌4_5小时，过滤，50_60°C真空干燥，得到含 0.5个结晶水的托伐普坦晶体；其中托伐普坦与有机溶剂的重量/体积比为1 1-50;其中所述的有机溶剂为丙酮、丁酮、乙醇的一种或两种的混合溶液。其中所述的混合液为丙酮与乙醇；其体积份数比为1 1-40。优选的体积份数比为1 1-10，更有选为体积份数比为 1 1-4。本发明进一步公开了一种药物组合物，该组合物含有治疗有效量的含0. 5个结晶水托伐普坦晶体和药学上可接受的一种或多种药用载体。其中的组合物为含有15 80mg， 托伐普坦晶体的片剂或胶囊。优选的组合物为含有15 30mg，托伐普坦晶体的片剂或胶
^ ο本发明采用的托伐普坦一般为无水托伐普坦或托伐普坦粗品，所述的托伐普坦粗品即含量为85% 95%的无水托伐普坦。本发明一个典型的实施例中，称取托伐普坦粗品，加入乙醇丙酮=1 4的混合溶液，加热回流至溶解，控温40°C，搅拌滴加托伐普坦重量8倍的水，使之固体析出，再降温2°C搅拌5小时，过滤，真空60°C干燥，得到含0. 5个结晶水的托伐普坦晶体，含量大于 99%。本发明另一个典型的实施例中，称取无水托伐普坦，加入丙酮中，加热回流溶解， 控温30 0C，搅拌滴加托伐普坦重量15倍的水，使之固体析出，再降温0 0C搅拌，3小时过滤， 真空60°C干燥，得到含0. 5个结晶水的托伐普坦晶体，含量大于99%。本发明再一个典型的实施例中，将托伐普坦溶解丁酮溶剂中，搅拌加热溶解，然后控温25 °C，搅拌下滴加托伐普坦重量12倍的水，使之固体析出，保持30 V .搅拌3小时，再降温0°C搅拌5小时，过滤，真空60°C干燥，得到含0. 5个结晶水的托伐普坦晶体，含量大于 99%。本发明再一个典型的实施例中，将托伐普坦溶解在乙醇中，搅拌加热溶解，然后控温40°C，搅拌下滴加托伐普坦重量20倍的水，使之固体析出，再保持30°C搅拌3小时，再降温0-l°C搅拌4小时，过滤，真空60°C干燥，得到含0. 5个结晶水的托伐普坦晶体。本发明制备的0. 5个结晶水托伐普坦晶体，具有如下特征1、X射线粉末衍射仪器日本理学D/MAX-2500X射线衍射仪靶=Cu-Kα 辐射(λ = 1. 5405)，2 θ = 2-40°阶跃角0.04°计算时间0. 5秒管压40KV管流100mA扫描速度8°/min滤片石墨单色器
2 θ 值误差2 θ 值士0. 10
权利要求
1.一种托伐普坦晶体，其特征在于具有图1所示的托伐普坦结晶粉末的X-射线衍射图；具有图2所示的差式扫描量热法DSC分析图；具有图4所示的红外光谱图特征。
2.权利要求1所述托伐普坦晶体的制备方法，其特征在于将托伐普坦溶解在有机溶剂中，搅拌加热，然后控温25 40°C，搅拌下滴加托伐普坦重量5-20倍的水，使之固体析出， 保持25 30°C搅拌3-4小时，再降温至0 5°C，搅拌4_5小时，过滤，50_60°C真空干燥，得到含0.5个结晶水的托伐普坦晶体；其中托伐普坦与有机溶剂的重量/体积比为1 1-50; 其中所述的有机溶剂为丙酮、丁酮、乙醇的一种或两种的混合溶液。
3.权利要求2所述的制备方法，其中所述的混合液为丙酮与乙醇；其体积份数比为 1 1-40。
4.一种药物组合物，其特征在于该组合物含有治疗有效量的权利要求1所述托伐普坦晶体和药学上可接受的一种或多种药用载体。
5.权利要求4所述的药物组合物，其中的组合物为含有15 SOmg托伐普坦晶体的片剂或胶囊。
6.权利要求5所述的药物组合物，其中的组合物为含有15 30mg托伐普坦晶体的片剂或胶囊。
全文摘要
本发明公开了一种含0.5个结晶水的托伐普坦晶体，它具有图1所示的托伐普坦结晶粉末的X-射线衍射图；具有图2所示的差式扫描量热法DSC分析图；具有图4所示的红外光谱图特征。同时本发明进一步公开了含有1-100mg，0.5个结晶水的托伐普坦晶体和药学上可接受的一种或多种药用载体组成的药物组合物。本发明制备的0.5个结晶水托伐普坦晶体，制备工艺简单，重现性好，容易干燥，对光、热、湿稳定，适合长期贮存，更适合工业化大生产。
文档编号A61K31/55GK102558051SQ201110197738
公开日2012年7月11日 申请日期2011年7月15日 优先权日2011年7月15日
发明者张村子, 陈华, 陈滔, 韩建萍 申请人:天津泰普药品科技发展有限公司